Ciprofloxacin Claris

Ciprofloxacin Claris

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ciprofloxacin Claris, 2mg/ml, infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

100 mg/50 ml, infusioonilahus:
1 ml infusioonilahust sisaldab 2 mg tsiprofloksatsiini (2,544 mg tsiprofloksatsiinlaktaadina). Üks 50 ml viaal või mitte-PVC kott sisaldab 100 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiinlaktaadina). Abiaine: 50 ml sisaldab 7,7 mmol (177 mg) naatriumi.
200 mg/100 ml, infusioonilahus:
1 ml infusioonilahust sisaldab 2 mg tsiprofloksatsiini (2,544 mg tsiprofloksatsiinlaktaadina). Üks 100 ml viaal või mitte-PVC kott sisaldab 200 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiinlaktaadina). Abiaine: 100 ml sisaldab 15,4 mmol (354 mg) naatriumi.
400 mg/200 ml, infusioonilahus:
1 ml infusioonilahust sisaldab 2 mg tsiprofloksatsiini (2,544 mg tsiprofloksatsiinlaktaadina).
Üks 200 ml pudel või mitte-PVC kott sisaldab 400 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiinlaktaadina).
Abiaine: 200 ml sisaldab 30,8 mmol (708 mg) naatriumi.
INN: Ciprofloxacinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.
Selge värvitu kergelt kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tsiprofloksatsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud raskete ja/või eluohtlike infektsioonide ravi, kui suukaudne ravi ei ole võimalik või usaldusväärne:
- kuseteede tüsistunud infektsioonid
- alumiste hingamisteede infektsioonid, sealhulgas gram-negatiivsetest aeroobsetest bakteritest põhjustatud pneumoonia, tsiprofloksatsiin ei ole esmavaliku ravim Streptococcus pneumoniae infektsiooni ravis.
- naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid
- osteomüeliit
Lapsed ja noorukid:
Kuseteede tüsistunud infektsioonide ja püelonefriidi ravis teise ja kolmanda rea ravimina 1...17 aastastel lastel ja noorukitel, Pseudomonas aeruginosa infektsiooniga seotud tsüstilise fibroosi pulmonaarse ägenemise ravi 5..17 aastastel lastel ja noorukitel.
Tsiprofloksatsiini kasutamine kuseteede tüsistunud infektsioonide ja püelonefriidi ravis pediaatrilistel patsientidel peab piirduma tsiprofloksatsiinile tundlike organismide poolt tekitatud infektsioonidega, kus tsiprofloksatsiin on tundlikkustestide põhjal osutunud valikravimiks. Ravi peab alustama lastel ja
noorukitel esinevate raskete infektsioonide ravis kogenud arst pärast kasu/riski suhte hoolikat hindamist, liigeste ja neid ümbritsevate kudede võimalike kõrvaltoimete tõttu (vt lõik 4.4 ja 5.1). Segainfektsiooni korral anaeroobidega tuleb tsiprofloksatsiini kombineerida teiste, anaeroobidesse toimivate antibiootikumidega.
Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke ravijuhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Infusioonilahus tuleb manustada 60 minuti jooksul infusioonina.
Seoses paiksete reaktsioonide tekke suurenenud ohuga tohib suuremaid intravenoosseid annuseid manustada ainult suure või tsentraalveeni kaudu. Segamine teiste lahustega: vt lõik 6.2 ja 6.6. Ravi kestus sõltub infektsiooni raskusest, kliinilisest vastusest ravile ja bakterioloogilisest leiust. Üldreeglina tuleb ägedaid ja kroonilisi infektsioone (nt osteomüeliit ja prostatiit jne), kus patogeen on tsiprofloksatsiinile teadaolevalt tundlik, ravida veel vähemalt 3 päeva pärast seda kui infektsiooni nähud ja sümptomid on taandunud.
Täiskasvanud:
Täiskasvanute annuseks on 200...400 mg tsiprofloksatsiini 2 korda päevas.
Väga raskete, eluohtlike või taastekkeliste infektsioonide puhul võib annust suurendada kuni 400 mg 3 korda päevas. Ööpäevane maksimaalne annus on 1200 mg.
Osteomüeliit:
Enne ravi alustamist tuleb läbi viia bakterioloogilise tundlikkuse test. Sarnaselt teistele antibiootikumidele, tuleb patsienti kogu ravi ajal algselt tundlike tüvede resistentseks muutumise suhtes jälgida, eriti P. aeruginosa ja S. aureus (vt vastavat infot lõigust 5.1). Ravi keskmine pikkus on 4...6 nädalat. Kui on vajalik pikem ravikuur, tuleb vähemalt 2 kuu möödudes ravivajadust uuesti hinnata.
Neerufunktsiooni häire:
2
Patsientidel kreatiniini kliirensiga vahemikus 31...60 ml/minutis/1,73 m või seerumi kreatiniini
sisaldusega vahemikus 124...174 ^mol/l, on ööpäevane maksimaalne intravenoosne annus 800 mg.
2
Kui kreatiniini kliirens on 175 ^mol/l, on ööpäevane maksimaalne intravenoosne annus 400 mg.
Hemo- või peritoneaaldialüüsil olevatel patsientidel on samuti ööpäevane maksimaalne intravenoosne annus 400 mg. Dialüüsi päeval manustatakse annus pärast protseduuri.
Maksafunktsiooni häire:
Maksafunktsiooni languse korral ei ole annust vaja muuta.
Maksa ^ja neerufunktsioonilangus:
Annust kohaldatakse vastavalt neerufunktsioonile. Annust on kõige parem kohaldada toimeaine sisalduse jälgimisega veres.
Eakad:
Kuna eakatel on plasmasisaldus kõrgem, on soovitatav manustada annus lähtuvalt kreatiniini kliirensist ja haiguse raskusest.
Lapsed:
Pseudomonas aeruginosa poolt põhjustatud alumiste hingamisteede äge infektsioon 5...17-aastastel tsüstilise fibroosiga lastel ja noorukitel. Intravenoosselt 15 mg/kg kehakaalu kohta kaks korda päevas või 10 mg/kg kehakaalu kohta 3 korda päevas (maksimaalselt 1200 mg/päevas).
Kuseteede tüsistunud infektsioonid japüelonefriit:
Kuseteede tüsistunud infektsiooni või püelonefriidi korral on annuseks 6...10 mg/kg i.v iga 8 tunni järel maksimaalselt 400 mg/annuses või 10...20 mg/kg suukaudselt iga 12 tunni järel, maksimaalselt 750 mg annuses.
Kuseteede tüsistunud infektsiooni või püelonefriidi ravi kestvus on 10...21 päeva. Annustamist neeru ja/või maksafunktsioonilangusega lastele ei ole uuritud.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus tsiprofloksatsiini, kinoliinkarboksüülhappe derivaatide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
- Alla 5-aastased lapsed. Tsiprofloksatsiini kasutamise ohutust ja efektiivsus lastel vt lõik 4.4
- Lapsed ja kasvueas noorukid , v.a juhul kui ravitakse tsüstilise fibroosi pulmonaarset ägenemist 5...17-aastastel lastel.
- Rasedus ja imetamine
- Fluorokinoloonravist põhjustatud kõõlusekahjustuste anamneesiga patsiendid
- Tsiprofloksatsiini ja tisanidiini koosmanustamine

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerud _ja kuseteed:
Teatatud on tsiprofloksatsiiniga seotud kristalluuriast. Kogu ravikuuri ajal tuleb tagada patsiendi küllaldane hüdreeritus ning vältida uriini muutumist leeliseliseks.
Maksafunktsiooni häired:
Seoses tsiprofloksatsiini kasutamisega on teatatud maksanekroosist kuni eluohtliku maksapuudulikkuseni (vt lõik 4.8). Mistahes maksahaiguse nähtude tekkimisel (nt anoreksia, ikterus, tume uriin, pruritus või pinge kõhus), tuleb ravi katkestada.
Vere ^ja lümfisüsteemi häired:
Patsientidel, kellel on perekonnaanamneesis või endal glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus, võivad kinoloonid tekitada hemolüütilisi reaktsioone ja seega tuleb selliste patsientide puhul tsiprofloksatsiini kasutada ettevaatusega.
Kesknärvisüsteem:
Sarnaselt teistele fluorokinoloonidele, tuleb ka tsiprofloksatsiini kasutamisel arvestada spetsiifiliste kõrvaltoimetega kesknärvisüsteemile. Epilepsia või teiste kesknärvisüsteemi kahjustustega patsientidel (nt alanenud krambilävi, anamneesis epileptilised krambid, vähenenud ajuverevarustus, ajustruktuurimuutused või insult), tohib tsiprofloksatsiini kasutada ainult pärast hoolikat kasu ja riski suhte kaalumist, sest võimalikud kesknärvisüsteemi nähud asetavad need patsiendid kõrge riskigrupiga patsientide hulka.
Mõnikord ilmnevad kõrvaltoimed juba pärast tsiprofloksatsiini esimest manustamist. Mõnedel juhtudel depressioon ja enesevigastuslik käitumine. Kui sellised reaktsioonid tekivad, tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga koheselt lõpetada ning raviarsti informeerida.
Südamehäired:
Kuna tsiprofloksatsiini manustamisest on väga harvadel juhtudel seostatud QT-intervalli pikenemisega (vt lõik 4.8), on torsade de pointes rütmihäire ohuga patsientide ravimisel vajalik ettevaatus.
Kasutamine lastel
Noorloomadel on tsiprofloksatsiini kasutamisel tekkinud keharaskust kandvate liigeste artropaatiad. Ohutusandmete põhjal, mis saadi randomiseeritud kaksikpime-uuringust tsiprofloksatsiini kasutamisel lastel (tsiprofloksatsiin: n = 335, keskmine vanus = 6,3 aastat; võrdlusravimid: n=349, keskmine vanus 6,2 aastat; vanusevahemik 1 kuni 17 aastat) ilmnes 42. päevaks ravimiga kahtlustatavalt seotud artropaatia (eristatud liigestega seotud kliinilistest nähtudest ja sümptomitest), mille esinemissagedus oli vastavalt 7.2% ja 4.6%. Ravimsõltuva artropaatia esinemissagedus 1-aastase jälgimise lõpus oli vastavalt 9.0% ja 5.7%. Ravimsõltuva artropaatia esinemissageduse suurenemine ajas ei olnud
gruppide vahel statistiliselt oluline. Liigeste ja ümbritsevate kudede võimalike kõrvaltoimete tõttu tohib ravi alustada ainult pärast kasu/riski suhte hoolikat kaalumist.
Tsiprofloksatsiini kasutamist teistel näidustustel, kui P. aeruginosa infektsiooniga seotud tsüstilise fibroosi pulmonaalse ägenemise ravi (5.. ,17-aastased lapsed), kuseteede tüsistunud infektsioonide ja püelonefriidi ravi (1.. .17-aastased lapsed) ning (kokkupuute-järgselt) siberi katku kopsuvormi ravi, ei ole uuritud ning kliiniline kogemus on vähene. Tsiprofloksatsiini kasutamisel tuleb järgida ametlikke kehtivaid ravijuhised.
Seedetrakt:
Kui ravi ajal tsiprofloksatsiini või teiste kinoloonidega tekib rakse ka püsib kõhulahtisus, võiks kaaluda et tegemist on pseudomembranoosse enterokoliidiga (see on eluohtlik ja võib olla fataalse lõppega). Tsiprofloksatsiini manustamine tuleb koheselt lõpetada ja alustada asjakohase raviga. Antiperistaltilisi ravimeid ei tohiks kasutada. Ajutiselt võib tõusta transaminaaside või alkaalse fosfataasi kontsentratsioon või tekkida kolestaatiline ikterus, eriti eelneva maksakahjustusega patsientidel.
Skeleti-lihassüsteem:
Kui mistahes näidustusel tekib tendiniit (nt valulik turse), tuleb tsiprofloksatsiini või teiste kinoloonide manustamine koheselt lõpetada, vabastada haige jäse koormusest ja konsulteerida arstiga. Väga harva on teatatud kõõluse osalisest või täielikust rebendist (eriti Achilleuse kõõluse), peamiselt eakamatel patsientidel, keda on eelnevalt kortikosteroididega süsteemselt ravitud.
Tsiprofloksatsiin võib põhjustada Myasthenia gravise sümptomite ägenemist. Seetõttu tuleb arstiga konsulteerida, kui mistahes sümptomid viitavad Myasthenia gravis'e ägenemisele.
Valgustundlikkus:
Tsiprofloksatsiin ja teised fluorokinoloonid võivad harvadel juhtudel tekitada fotosensitiivsust. Seetõttu tuleks tsiprofloksatsiini saavatel patsientidel ravi ajaks soovitada hoidumist pikaajalisest päikese või UV-kiirguse käes viibimisest. Kui see ei ole võimalik, tuleb kasutada vastavaid kaitsekreeme. Kui tekib valgustundlikus, tuleb ravi katkestada.
Ülitundlikkus:
Tsiprofloksatsiin võib põhjustada tõsiseid ning eluohtlikke ülitundlikkusreaktsioone, mis võivad aegajalt tekkida ka tsiprofloksatsiini esimese annuse järel. Ravi tuleb kohe katkestada ning pöörduda arsti poole. Anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon võib väga harvadel juhtudel areneda eluohtlikuks šokiks, mõnikord juba pärast tsiprofloksatsiini esimesest manustamist. Sellisel juhul tuleb tsiprofloksatsiin-ravi koheselt lõpetada ja alustada sobiva šokiraviga.
Paiksed reaktsioonid:
Tsiprofloksatsiini intravenoosse infusiooni korral on kirjeldatud paikseid reaktsioone. Need reaktsioonid tekivad sagedamini, kui infusiooni aeg on 30 minutit või vähem. Need võivad avalduda paiksete nahareaktsioonidena, mis kaovad kiiresti pärast infusiooni lõppu. Kui reaktsiooni uuesti ei teki ega ägene, ei ole edasine intravenoosne manustamine vastunäidustatud.
Kuna tsiprofloksatsiin toimib vähesel määral ka Mycobacterium tuberculosis' esse, võivad tsiprofloksatsiinravi ajal võetud külvid anda vale negatiivseid tulemusi.
Tsiprofloksatsiin sisaldab 15,4 mmol (354 mg) naatriumi 100 ml infusioonilahuses. Sellega peavad arvestama kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Probenetsiid
Probenetsiid inhibeerib tsiprofloksatsiini renaalset ekskretsiooni, mille tagajärjel tsiprofloksatsiini sisaldus vereplasmas suureneb.
CYP1A2
Tsiprofloksatsiin pärsib isoensüümi CYP1A2 ja seetõttu võib sama ensüümi vahendusel metaboliseeritavate ainete (nt teofülliini, klosapiini, takriini, ropinirooli, tisanidiini) sisaldus veres suureneda. Seetõttu tuleb neid ravimeid samaaegselt tsiprofloksatsiiniga võtvaid patsiente hoolikalt jälgida üleannustamise sümptomite osas. Vajadusel määrata ainete, eelkõige teofülliini sisaldust plasmas, ja vajadusel korrigeerida annuseid. Teofülliini ja tsiprofloksatsiini vaheline koostoime võib olla ka eluohtlik.
Teised ksantiini derivaadid
Tsiprofloksatsiini ja kofeiini või pentoksüfülliini (okspentifülliini) koosmanustamine suurendab nende ksantiinide sisaldust vereseerumis.
Fenütoiin
Tsiprofloksatsiini ja fenütoiini üheaegse manustamise tagajärjel võib fenütoiini kontsentratsioon vereseerumis tõusta või langeda, seetõttu on soovitatav ravimi kontsentratsiooni jälgida.
Metotreksaat
Samaaegne tsiprofloksatsiinravi võib pärssida metotreksaadi tubulaarset transporti neerudes, mis võib suurendada metotreksaadi sisaldust seerumis ja sellega seotud toksiliste reaktsioonide riski. Seetõttu tuleb metotreksaatravil olevaid patsiente hoolikalt jälgida, kui samaaegselt kasutatakse tsiprofloksatsiini.
Tsüklosporiin
Tsiprofloksatsiini ja tsüklosporiini samaaegse manustamise korral on üksikjuhtudel täheldatud mööduvat kreatiniinisisalduse tõusu vereplasmas. Seetõttu tuleb nendel patsientidel regulaarselt (2 korda nädalas) kontrollida kreatiniinisisaldust vereplasmas.
Suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin)
Tsiprofloksatsiin võib sarnaselt teistele kinoloonidele tugevdada kumariini derivaatide, sh varfariini toimet. Kui neid ravimeid kasutatakse koos, tuleb määrata protrombiini aega (PT) ja teha vajadusel teisi verehüübivust hindavaid analüüse. Vajadusel võib kohandada antikoagulandi annust.
Glibenklamiid
Tsiprofloksatsiini ja glibenklamiidi üheaegne manustamine võib tugevdada glibenklamiidi toimet (hüpoglükeemia).
MSPVAd
Loomkatsetes on selgunud, et samaaegne väga suures annuses kinolooni ja teatud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-te) (aga mitte atsetüülsalitsüülhappe) manustamine võib vallandada krampe
Meksiletiin
Tsiprofloksatsiini ja meksiletiini üheaegse manustamise tagajärjel võib meksiletiini kontsentratsioon suureneda.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud. Tsiprofloksatsiini kasutamise kohta raseduse ajal on andmeid vähe. Praeguseks ei ole seoses tsiprofloksatsiini või teiste kinoloonide kasutamisega raseduse esimesel trimestril kaasasündinud väärarengute või muude kõrvaltoimete suurenenud tekkeriskist teada. Loomkatsed ei ole näidanud mingeid tõendeid teratogeensete toimete kohta. Juveniilses ja prenataalses eas tsiprofloksatsiini saanud loomadel on täheldatud kõhrearengu häireid. Kuna vastav risk inimesel ei ole teada, ei tohi tsiprofloksatsiini raseduse ajal kasutada (vt lõik 4.3).
Imetamine
Tsiprofloksatsiin eritub rinnapiima. Artropaatia ja teiste potentsiaalselt toksiliste raskete kõrvaltoimete tekke riski tõttu vastsündinule, on tsiprofloksatsiin imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsiprofloksatsiinil on vähene kuni mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui tekivad kesknärvisüsteemi puudutavad kõrvaltoimed, nt pearinglus, on autojuhtimine ja masinate käsitsemine keelatud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid on kirjeldatud 5...14%-l tsiprofloksatsiini saavatest patsientidest. Ravimi kõige sagedasemad kõrvaltoimed on seotud seedetrakti ja kesknärvisüsteemiga.
Teatatud on järgmistest kõrvaltoimetest:
Selles lõigus toodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiselt:
Väga sage (>1/10) Sage (>1/100 kuni 1/1,000 kuni 1/10,000 kuni <1/1,000)
Väga harv (<1/10,000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevatele andmetele tuginedes)
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Infektsioonid_ja infestatsioonid Aeg-ajalt: moniliaas
Vere ^ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: eosinofiilia, leukopeenia.
Harv: leukopeenia (granulotsütopeenia), aneemia, leukotsütoos, protrombiini väärtuste muutused,
trombotsütopeenia, trombotsüteemia (trombotsütoos).
Väga harv: hemolüütiline aneemia, pantsütopeenia, agranulotsütoos.
Immuunsüsteemi häired
Harv: tursed (perifeerne, angioödeem, näoturse), allergilised reaktsioonid, ravimpalavik, anafülaktoidne (anafülaktiline) reaktsioon.
Väga harv: šokiga kaasuv kopsuturse (anafülaktiline; eluohtlik), sügelus, lööve, seerumtõvelaadne reaktsioon.
Ainevahetus- _ja toitumishäired Harv: hüperglükeemia.
Psühhiaatrilised häired
Harv: ärevus, öised hirmuunenäod, depressioon, hallutsinatsioonid. Väga harv: psühhootilised reaktsioonid.
Närvisüsteemi häired:
Sage: maitsetundlikkuse muutused, pearinglus, peavalu, unetus, agiteeritus, segasus.
Harv: isu kaotus (isu langus), paresteesia (perifeerne paralgeesia), treemor (värinad), krambid,
migreen.
Väga harv: parosmia (lõhnatundlikkuse muutus), anosmia (tavaliselt pärast ravi pöörduv), grand mal krambid, kõikuv kõnnak, koljusisese rõhu tõus.
Silma kahjustused
Harv: nägemishäired (nt diploopia, kromatopsia).
Kõrva ^ja labürindi kahjustused
Harv: tinnitus, mööduv kuulmiskadu (eelkõige kõrgetel sagedustel).
Südamehäired: Harv: tahhükardia.
Väga harvadel juhtudel on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, QT-intervalli pikenemisest ja torsades de pointes tekkest. Neid kõrvalnähte on sagedamini tekkinud eelsoodumuse korral QT-intervalli pikenemisele.
Vaskulaarsed häired: Aeg-ajalt: (trombo)flebiit.
Harv: sünkoop (minestamine), vasodilatatsioon (kuumahood).
Väga harv: vaskuliit (petehhiad, hemorraagilised villid, paapulid, koorikute moodustumine).
Respiratoorsed, rindkere _ja mediastiinumi häired: Harv: düspnoe, kõriturse.
Seedehäired
Sage: iiveldus, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: oksendamine, düspepsia, flatulents, anoreksia, kõhuvalu. Harv: pseudomembranoosne koliit, moniliaas (oraalne). Väga harv: moniliaas (seedetreaktis), pankreatiit.
Maksa _ja sapiteede häired Harv: ikterus, kolestaatiline ikterus
Väga harv: hepatiit, maksarakkude nekroos (väga harva progresseerub eluohtlikuks maksapuudulikkuseks).
Naha _ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve
Aeg-ajalt: pruritus, makulopapuloosne lööve, urtikaaria. Harv: valgustundlikus.
Väga harv: erythema nodosum, erythema multiforme (minor), Stevens-Johnsoni sündroom, epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom).
Lihas-skeleti _ja sidekoe kahjustused
Aeg-ajalt: artralgia (liigesevalu)
Sage: artropaatia (lastel - vt lõik 4.4)
Harv: lihasevalu, liigese kahjustused (turses liigesed)
Väga harv: tendiniit (eriti Achilleuse kõõlus), kõõluse osaline või täielik rebend (eriti Achilleuse kõõlus), müasteenia sümptomite ägenemine.
Neerude _ja kuseteede häired
Harv: äge neerupuudulikkus, mööduv neerufunktsiooni häire, vaginaalne moniliaas, hematuuria, kristalluuria, interstitsiaalne nefriit.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: asteenia (üldine nõrkuse tunne, väsimus), süstekoha reaktsioonid. Harv: transpiratsioon.
Uuringud:
Aeg-ajalt: seerumi kreatiniini sisalduse tõus, vereuurea sisalduse tõus, maksanäitajate muutused (ALAT ja ASAT tõus), bilirubineemia ja alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemise. Väga harv: amülaasi/lipaasi sisalduse tõus.

4.9 Üleannustamine

Ägeda peroraalse üleannustamise korral on esinenud pöörduvat nefrotoksilisust.
Üleannuse korral kuni 12 g on teatatud kergetest toksilisuse sümptomitest. Üleannustamise sümptomid on pearinglus, treemor, peavalu, väsimus, krambid, hallutsinatsioonid, segasus, seedehäired, maksa ja neerude töö häired, kristalluuria, hematuuria.
Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja kasutada sümptomaatilist toetavat ravi. Tuleb tagada piisav hüdreeritus. Ainult väike kogus tsiprofloksatsiini (<10%) eemaldub organismist hemo- või peritoneaaldialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antibakteriaalsed kinoloonid, fluorokinoloonid. ATC kood: J01MA02
Toimemehhanism:
Tsiprofloksatsiin toimib in vitro paljudesse gramnegatiivsetesse aeroobsetesse bakteritesse, k.a P. aeruginosa. Samuti toimib ta grampositiivsetesse organismidesse, nt stafülokokid ja streptokokid. Anaeroobid on üldiselt vähem tundlikud. Tsiprofloksatsiinil on kiire bakteritsiidne toime nii bakterite kasvufaasis kui puhkeolekus. Bakterite kasvufaasis leiab aset kromosoomide osaline lahtikeerdumine ja avanemine. Ensüüm DNA-güraas mängib selles olulist rolli. Tsiprofloksatsiin inhibeerib DNA- güraasi, mille tagajärjel inhibeeritakse DNA süntees.
Resistentsuse mehhanism
Resistentsus tsiprofloksatsiinile tekib tavaliselt aeglaselt ja järk-järgult genoomi mutatsioonil („mitme-astmeline" tüüp).
Teatatud on plasmiidide poolt vahendatud kinoloonide resistentsusest, mida on seostatud qnr- geenidega kinoloonidele-resistentsete E.coli and Klebsiella spp kliiniliste tüvede puhul. Lähtuvalt oma toimemehhanismist ei ole tsiprofloksatsiinil ristuvat resistentsust teiste oluliste, keemiliselt erinevatesse gruppidesse kuuluvate ainetega nagu beeta-laktaam antibiootikumid, aminoglükosiidid, tetratsükliinid, makroliidid ja polüpeptiidid, sulfoonamiidid, trimetoprim ja nitrofurantoiin.
Kinoloonide klassi siseselt on täheldatud ristuvat resistentsust. Resistentsuse teket tsiprofloksatsiinile ja teistele fluorokinoloonidele on täheldatud stafülokokkidel, eriti metitsilliin-resistentse S. aureus, P. aeruginosa, E.coli ja E. faecalis korral (vt tundlikkuse tabel).
Kõige suurema riskiga on pikaaegset ravi saavad patsiendid (nt tsüstilise fibroosi, osteomüeliidi korral), või patsiendid, kes on infektsioonidele eriti vastuvõtlikud (nt teatud neutropeenilistel patsientidel selektiivne profülaktika, kunstlik hingamine). Resistentsete tüvede protsent võib olla paikselt väga suure varieeruvusega. Seetõttu on soovitatav resistentsust kontrollida.
Murdepunktid:
Vastavalt EUCAST on aeroobsetele bakteritele tsiprofloksatsiini korral määratud järgmised murdepunktid:
• Enterobacteriaceae: 1 ^g/ml resistentsetele mikroorganismidele
• Pseudomonas spp. 1 ^g/ml resistentsetele mikroorganismidele;
• Acinetobacter spp. 1 ^g/ml resistentsetele mikroorganismidele
• S. pneumonia 2 ^g/ml resistentsetele mikroorganismidele;
• Staphylococcus spp. 1 ^g/ml resistentsetele mikroorganismidele;
• H. influenza and M. catarrhalis 0,5 ^g/ml resistentsetele mikroorganismidele;
• Neisseria gonorrhoeae: 0,06 ^g/ml resistentsetele mikroorganismidele;
• N. meningitidis: 0,06 ^g/ml resistentsetele;
• Liigiga mitteseotud murdepunktid on 1 ^g/ml resistentsetele mikroorganismidele.
Omandatud resistentsuse esinemismäär võib teatud tüvede puhul varieeruda nii geograafiliselt ja ajas, mistõttu on vajalik teada resistentsuse lokaalset staatust, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Kui lokaalsest reistentsusest tingituna on teatud infektsioonide ravis kasutatavate antibiootikumide efektiivsus küsitav, tuleb küsida eksperdi nõuannet.
Muu informatsioon:
Uuringus inhalatsiooni teel siberikatkuga nakatatud Reesus-ahvidega näitas, et 8/9st loomast elas katse üle tingimusel, et neid oli alates 1. päevast pärast siberikatkuga nakatamist ravitud tsiprofloksatsiiniga kaks korda päevas 30 päeva jooksul. Selles uuringus määratud Bacillus anthrax tüvede MIK oli 0,08 ^g/ml. Kuna tsiprofloksatsiini MIC teiste 70 Bacillus anthrax tüvede puhul on vahemikus
0,03.. .0.06 ^g/ml, tundub tõenäoline, et tsiprofloksatsiin võiks olla efektiivne ka nende teiste tüvede suhtes, peale selle, mida uuriti antud katses. Siiski ei ole piisavalt kliinilisi andmeid otsuse tegemiseks, kas tsiprofloksatsiin on efektiivne siberi katku ravim inimesel. Raviarstid peavad siberi katkuravi korral järgima kehtivat riiklikku ja/või rahvusvahelise kokkuleppe dokumente.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Suukaudse manustamise järgselt imendub tsiprofloksatsiin kiiresti ja efektiivselt. Plasmakontsentratsiooni maksimum, mis saabub 0,5.2 tundi pärast 50.1000 mg suukaudset manustamist p.o. varieerub vahemikus 0,3.5,9 mg/l. Ühelt poolt annuse ja ning teiselt poolt
plasmakontsentratsiooni ja AUC vahel on lineaarne korrelatsioon. Tsiprofloksatsiini biosaadavus pärast suukaudset manustamist on vahemikus 70.85 %.
Kui samaaegselt võetakse alumiinium- või magneesiumhüdroksiidi sisaldavaid antatsiide ja kaltsiumi ja rauasooli, on biosaadavus väiksem.
Korduvmanustamisel (kaks korda päevas) ei teki ravimi kuhjumist. 12 tundi pärast 200 mg i.v manustamist on plasmakontsentratsioon ikka kõrgem kui MIK-väärtused enamiku kliiniliselt oluliste patogeenide jaoks (ligikaudu 0,1 ^g/ml).
Jaotumine:
Tasakaalukontsentratsioonil on tsiprofloksatsiini jaotusruumala vahemikus 1,7.2,7 l/kg. See suhteliselt kõrge jaotusruumala viitab heale kudedesse ja kehavedelikesse penetreerumisele. Nii kehtib see põie, neerude, sapipõie ja maksakoe kohta.
Sisaldus kopsukoes, günekoloogilistes kudedes ja prostata koes ja vedelikus on samuti märkimisväärselt kõrgem kui vereseerumis.
Tsiprofloksatsiini sisaldus villivedelikus, lümfis, ninasekreedis, peritoneaalvedelikus, süljes ja rasvkoes on umbes pool vereseerumi kontsentratsioonist. Tsiprofloksatiini kontsentratsioon mädas moodustab 50.70% vereseerumis olevast kontsentratsioonist.
Loomkatsed on näidanud, et tsiprofloksatsiin läbib platsentaarbaijääri ja eritub rinnapiima. Tsiprofloksatsiini plasmavalkudega seonduvus on vahemikus 16%...28% ning ei sõltu kontsentratsioonist ega pH-st (määratuna ultrafiltratsioonil).
Biotransformatsioon:
Tsiprofloksatsiin eritub valdavalt muutumatul kujul. Osa konverteeritakse desetüleen-, sulfo-, okso- ja formüültsiprofloksatsiiniks. Kõik metaboliid on aktiivsed, kuid vähesemal määral kui tsiprofloksatsiin.
Eliminatsioon:
Pärast suukaudset manustamist eritub tsiprofloksatsiin muutumatul kujul umbes 70% ulatuses, ja pärast i.v manustamist umbes 77% ulatuses. Pärast suukaudset manustamist eritub 45% muutumatul kujul uriiniga ja 25% roojaga. Pärast i.v manustamist eritub 62% muutumatul kujul uriiniga ja 15% roojaga. Pärast suukaudset manustamist eritub 19% tsiprofloksatsiinist uriini ja roojaga metaboliitidena ja i.v manustamist 12%. Metaboliitidena eritumise suurem number suukaudse manustamise korral viitab mõningasele esmasele maksapassaažile, kus tekib peamiselt sulfotsiprofloksatsiin.
Tsiprofloksatsiini totaalne kliirens on annusest sõltumatu ning ei muutu ka korduvmanustamise käigus. Renaalne kliirens moodustab kogukliirensist 60.70% ning on umbes 3 korda kõrgem kreatiniini kliirensist. Reaalne kliirens tekib läbi glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarse sekretsiooni.
Tsiprofloksatsiini eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast ühekordset või korduvat suukaudset manustamist on vahemikus 3,4.6,9 tundi. Pärast ühekordset või korduvat i.v annustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg vahemikus 3.4,6 tundi.
Patsientide erirühmad:
Tõsise neerufunktsiooni häirega patientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud faktor 2 võrra. Tsiprofloksatsiini eliminatsiooni aeg ei muutu eaga.
Tsiprofloksatsiini farmakokineetika tsüstilise fibroosiga lastel erineb farmakokineetikast ilma tsüstilise fibroosita lastel, annustamissoovitused on olemas ainult tsüstilise fibroosiga laste jaoks. Suukaudne manustamine 20 mg/kg kaks korda päevas tsüstilise fibroosiga lastele annab sarnase ekspositsiooni, mis saavutatakse täiskasvanutel 750 mg suukaudse annusega kaks korda päevas.
Lapsed
Farmakokineetilised andmed lastel on piiratud. Lastel teostatud uuringus selgus, et Cmax ja AUC ei olnud vanusest sõltuvad (üle 1-aastastel). Korduvannuste manustamisel (10 mg/kg kolm korda päevas) ei täheldatud märkimisväärset Cmax ja AUC suurenemist. 10-l raske sepsisega alla 1-aastasel lapsel oli pärast 1-tunnist intravenoosset infusiooni annuses 10 mg/kg Cmax 6,1 mg/l (vahemikus 4,6.8.3 mg/l) ning 1 kuni 5-aastastel lastel 7,2 mg/l (vahemikus 4,7.11,8 mg/l). AUC väärtused olid vastavates vanusegruppides 17,4 mg*h/l (vahemikus 11,8.32,0 mg*h/l) ja 16,5 mg*h/l (vahemikus
11,0.23,8 mg*h/l). Need väärtused on samas vahemikus kui täiskasvanutel terapeutiliste annuste manustamisel. Erinevate infektsioonidega pediaatriliste patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on ennustatav keskmine poolväärtusaeg lastel umbes 4.5 tundi ja suukaudse suspensiooni biosaadavus 50.80%.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Tsiprofloksatsiin võib sarnaselt teistele güraasi inhibiitoritele soodustada liigeskahjustuste teket noorloomadel kasvuperioodil.
Liigeskahjustuse ulatus sõltub east, liigist ja annusest; kahjustust saab vähendada liigese koormuse vähendamisega. Uuringud täiskasvanud loomadega (rotid, koerad) ei näidanud liigeskõhrekahjustusi. Uuringus noorte taksikoertega põhjustas tsiprofloksatsiin terapeutilistes annustes pärast kahe-nädalast ravi raskeid liigese kahjustusi, mida täheldati ka veel 5 kuu möödumisel.
Tsiprofloksatsiin on potentsiaalselt neurotoksiline ja põhjustab suurte annuste manustamisel uuringutes pöörduvaid defekte. Mutageensuse uuringutes ei ole tsiprofloksatsiinil mutageensust täheldatud. Sellegipoolest on tsiprofloksatsiin nagu teisedki kinoloonid loomadel fototoksiline, kui neid manustada inimestele manustatavates annustes. Tsiprofloksatsiini fototoksilisus, fotomutageensus ja fotokartsinogeensus on võrreldav teiste güraasi inhibiitorite omaga. Teisi prekliinilisi toimeid täheldati ainult annustel, mis tunduvalt ületasid maksimaalset inimesel kasutatavat annust, mistõttu oht inimesele ei ole märkimisväärne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Piimhape Naatriumkloriid
Vesinikkloriidhape (pH kohaldamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ciprofloxacin Claris 2mg/ml on kokkusobimatu selliste süstelahustega mis on füüsikaliselt või keemiliselt ebastabiilsed lahuse pH 3,9.4.5 juures (nt penitsilliinid, hepariin), Kui ei ole teisiti tõestatud, tuleb infusioonid teha alati eraldi. Sobivate lahuste kohta vt lõik 6.6

6.3 Kõlblikkusaeg

Klaasist viaalid/pudelid: 36 kuud. Mitte-PVC kotid: 24 kuud.
Pärast esmakordset avamist:
Üheannuseline viaal. Kasutada kohe pärast avamist.
Pärast lahjendamist:
Pärast lahjendamist kasutada 42 tunni jooksul.
Mikrobioloogilisest vaatepunktist lähtudes tuleb valmistatud infusioonilahus otsekohe ära kasutada. Kui lahust otsekohe ei kasutata, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel.

6.4 Säilitamise eritingimused

Viaalid/pudelid: Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis ega sügavkülmas. Hoida viaalid/pudelid välispakendis, valguse eest kaitstult.
Mitte-PVC kott: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte hoida külmkapis ega sügavkülmas. Hoida kott välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tüüp II läbipaistev klaas, seestpoolt silikoonitud, värvitud pudelid silikoonitud halli bromobutüülkummist korgiga, sisaldab 50 ml, 100 ml või 200 ml Ciprofloxacin Claris 2 mg/ml infusioonilahust.
Pakendi suurus: Üks viaal/pudel papp-karbis.
Mitte-PVC kotid, mis sisaldavad 50 ml, 100 ml või 200 ml Ciprofloxacin Claris 2 mg/ml infusioonilahust.
Pakendi suurus: Üks kott välispakendis.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt võõrosakeste ja värvuse suhtes kontrollida. Kasutada tohib ainult selget ja osistevaba lahust.
Ciprofloxacin Claris 2 mg/ml infusioonilahus sobib kokku Ringeri lahusega, 0,9% naatriumkloriid lahusega, 5% ja 10% glükoosilahusega, glükoosi/soola ja fruktoosi 10% lahusega.
Ravimit ei tohi segada teiste infusioonilahuste ja süstelahustega, mis on pH väärtuste 3,9...4,5 juures füüsikaliselt või keemiliselt ebastabiilsed (vt lõik 6.2).
Ravim tuleb manustada veeni 30.60 minuti jooksul. 200 ml annus (400 mg) tuleb infündeerida 60 minuti jooksul.
Ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele vahetult pärast kasutamist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Claris Lifesciences (UK) Limited, Crewe Hall, Golden Gate Lodge, Crewe, Cheshire, CW1 6UL Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

681210

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

21.04.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2010.