CONVULEX

CONVULEX

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CONVULEX 300 MG/ML, 300 mg/ml suukaudne lahus, tilgad

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml Convulex lahust (= 30 tilka) sisaldab 300 mg naatriumvalproaati. INN. Acidum valproicum Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus, tilgad. Värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Epilepsia:
Soovitatav algannus on 15 mg/kg ööpäevas, mida suurendatakse 5...10 mg/kg kaupa 1-nädalaste intervallide järel, kuni patsient on krambivaba.
5...15 kg 10...20 kg 20...30 kg 30...50 kg
Kehakaal Keskmine ööpäevane annus
150...450 mg (15...45 tilka) 300...600 mg (30...60 tilka) 600...900 mg (60...90 tilka)
900...1500 mg (90...150 tilka)
50 kg või enam 1200...2100 mg (120...210 tilka)
Reeglina tuleb ööpäevane annus jagada mitmeks väiksemaks annuseks. Monoteraapia puhul valproehappega võib ööpäevase koguannuse manustada ka üks kord päevas õhtul (maksimaalselt 15 mg/kg päevas).
Näidustatud võib olla ravimi sisalduse määramine veres (nt ravimi manustamise kontrollimiseks, võimaliku mürgistuse kindlaks tegemiseks; vt 5.2).
Eelnevalt ravi saanud patsientidel tuleb eelmise krambivastase ravimi annust vähendada järk¬järgult.
Suuremate annuste manustamiseks on saadaval Convulex 500 mg kapslid. Manustamisviis: 
Tilgad tuleb sisse võtta koos poole klaasi magustatud veega, söögi ajal või pärast sööki. Täpseks annustamiseks on pakendisse lisatud gradueeritud mõõtesüstal.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus valproehappe suhtes, maksa- või pankreasefunktsiooni häired.
Eriti ettevaatlik peab olema järgmistel juhtudel:
- anamneesis maksa- või pankreasehaigused või luuüdi kahjustus,
- hemorraagiline diatees,
- neerufunktsiooni häired,
- kaasasündinud ensüümidefektid,
- rasked epilepsiahoogude tüübid,
- vaimse arengu peetusega lapsed,
- orgaaniline ajukahjustus,
- alla 3-aastased lapsed (neil on eriti suur oht maksakahjustuse tekkeks; vt 4.8).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsiooni testid, hüübimisnäitajate (veritsusaeg, Quicki test, plasma fibrinogeen, trombotsüütide arv, trombotsüütide agregatsioon, tromboelastogramm) ning seerumi amülaasi- ja lipaasisisalduse määramine tuleb teha enne ravi alustamist ning samuti pärast iga annuse suurendamist ning 2-kuuliste intervallidega ravi ajal.
Ravi tuleb otsekohe lõpetada juhul, kui tekib üks järgnevalt nimetatud seisunditest: hüpofibrinogeneemia, hüübimishäired, maksaensüümide aktiivsuse kolmekordistumine, alkaalse fosfataasi aktiivsuse või seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine, toksilise hepatiidi sümptomid ja nähud (kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides koos kliiniliste sümptomitega). Kui ainult maksaensüümide aktiivsus on veidi suurenenud, tuleb annust vähendada ning kontrollida nii maksafunktsiooni kui hüübimisnäitajaid.
Pankrease funktsiooni (amülaasi, lipaasi) tuleb kontrollida enne ravi alustamist ja korduvalt ravi ajal valproehappega ning eriti juhul, kui esinevad ebaselge kõhuvalu, orgaanilise kahjustuse sümptomid või hemorraagilised häired. Pankreatiidi esimeste nähtude ilmnemisel (kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides koos kliiniliste sümptomitega) tuleb ravi otsekohe lõpetada.
Regulaarselt tuleb kontrollida ka neerufunktsiooni ja seerumi ammoniaagisisaldust.
Verejooksuohu võimaliku suurenemise tõttu peab olema ettevaatlik seoses kirurgiliste sekkumiste ja hambaraviprotseduuridega.
Convulex põhjustab väga sageli märgatavat kehakaalu tõusu. Kõiki patsiente tuleks sellest ravi alguses teavitada ja kohandada vastavaid meetmeid kaalutõusu minimaliseerimiseks. Convulex-ravi ajal tuleks jälgida kehakaalu.
Rasedus. Valproehapet soovitatakse kasutada raseduse ajal ainult tõsise vajaduse korral või juhul, kui on tekkinud resistentsus teiste ravivõimaluste suhtes, kuna valproehappel on täheldatud potentsiaalset teratogeenset toimet lootele. Epilepsiaravi jätkamisel raseduse ajal tuleks kaaluda võimalikku kasu ja riski suhet.
Epilepsiaga fertiilses eas naistele peab olema tagatud adekvaatne nõustamine ja informatsioon rasedusega seotud riskidest (vt 4.6).
Valproehappe kasutamise järsk lõpetamine võib viia krambihoogude sageduse suurenemiseni.
Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine: Antiepileptilisi ravimeid erinevate näidustuste puhul kasutanud patsientidel on teatatud enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk vähesel määral suurenenud.
Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.
Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude osas ja vajadusel rakendada sobivat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise ilmnemisel arsti poole.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valproehape tõrjub fenütoiini, fenobarbitaali ja diasepaami välja seosest plasmavalkudega, mille tagajärjel suureneb nende ainete vaba tase. Valproehape pärsib diasepaami metabolismi. Suureneb primidooni sisaldus seerumis. Etosuktsimiidi toime tugevneb. Fenütoiin, fenobarbitaal ja primidoon põhjustavad valproehappe kliirensi kiirenemist ja plasmakontsentratsiooni vähenemist. Karbamasepiini samaaegsel manustamisel võib valproehappe plasmakontsentratsioon kas suureneda või väheneda. Harvadel juhtudel võib klonasepaami samaaegne kasutamine esile kutsuda absansiseisundi. Kombinatsioonravi puhul teiste krambivastaste ravimitega on vajalik ravimite sisalduse määramine veres.
Felbamaadi samaaegne kasutamine põhjustab valproehappe plasmakontsentratsiooni suurenemist. Lamotrigiini samaaegsel manustamisel suureneb selle eliminatsiooni poolväärtusaeg.
Valproehape potentseerib teatud ravimite (nt barbituraatide, primidooni, neuroleptikumide ja antidepressantide) ning alkoholi kesknärvisüsteemi pärssivat toimet.
Trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainete (atsetüülsalitsüülhappe), kumariinitüüpi antikoagulantide ja hepariini toime tugevneb.
Mitmete uuringute andmetel tõrjuvad salitsülaadid valproehappe välja seosest seerumi albumiiniga ja mõjutavad selle metabolismi, mille tagajärjeks võivad olla valproehappe toksilised kontsentratsioonid (see on kliiniliselt oluline eriti lastel).
Hepatotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine võib potentseerida valproehappe võimalikke kõrvaltoimeid maksale.
Suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole koostoimeid kirjeldatud. Toime laboratoorsetele analüüsidele:
Valproehape eritub osaliselt uriiniga keto-metaboliidina, mis võib põhjustada uriini ketokehade testi valepositiivse vastuse saamist diabeetikutel.
Sõltuvalt plasmakontsentratsioonist võib valproehape põhjustada kilpnäärmehormoonide väljatõrjumist seosest valkudega ja nende kiiremat metaboliseerumist, nii võivad kilpnäärmefunktsiooni testide tulemused anda ekslikult alust hüpotüreoidismi kahtluseks.

4.6 Rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised
• Epilepsia. Enne valproaadiga ravi alustamist peavad epilepsiaga fertiilses eas naised saama põhjaliku spetsialisti konsultatsiooni. Tuleb hoolikalt kaaluda ravist loodetava kasu ja võimaliku ohu suhet lootele . Kui valproaadiga ravi on osutunud vajalikuks, tuleb rakendada ettevaatusabinõud võimaliku teratogeense riski vähendamiseks.
• Bipolaarsed meeleoluhäired. Raseduse planeerimisel tuleb valproaatravist loobuda.
Rasedus.
Epilepsiaravi saavatel naistel on raseduse ajal valproaadi kasutamine seotud järgnevate riskidega:
Epilepsia ja antiepileptikumidega seotud risk.
Lastel, kelle emad on raseduse ajal kasutanud krambivastaseid ravimeid, esineb väärarendeid 2.3 korda sagedamini tavalisest (umbes 3%-l). Kombineeritud krambivastase ravi korral on väärarendite risk suurem. Väärarenditest kõige sagedamini on esinenud huulelõhet ja südameveresoonkonna väärarengud. Väga harva on kirjeldatud arengupeetust, kuid selle esinemisel ei saa välistada ka muid geneetilisi, ümbruskonnalisi või sotsiaalseid põhjusi.
Olenemata ülalnimetatud riskidest, järsk antiepileptilise ravi ärajätmine on lubamatu, kuna on seotud krambihoogude taasilmnemise riskiga ning sellest tulenevalt ebasoodsa toimega nii emale kui lootele.
Naatriumvalproaadiga seotud risk.
Loomuuringutes hiirte, rottide ja küülikutega on tõestatud ravimi teratogeenne toime. On teatatud väärarendite suuremast esinemissagedusest (sh neuraaltoru arenguhäired, näo düsmorfia, jäsemete malformatsioonid, kardiovaskulaarsed ja mitmeid elundsüsteeme haaravad arenguhäired) lastel, kelle emad on epilepsia raviks raseduse ajal kasutanud valproaati.
Mõned andmed seostavad valproaadi kasutamist raseduse ajal laste arengupeetuse - eriti verbaalse IQ peetuse - tekkeriskiga (sageli seostatud näo-koljuluu düsmorfiatega).
Seda arvestades:
- Kui rasedus on planeeritud, on veelkord võimalus antiepileptilise ravi näidustus üle vaadata.
- Rasedust planeerivatele naistele tuleb juba enne rasestumist soovitada täiendavat foolhappe manustamist, mis vastavas annuses (5 mg päevas) võimaldab neuraaltoru defektide tekkeriski vähendada.
- Eelistatud on monoteraapia minimaalses toimivas päevaannuses, jagatuna mitmeks manustamiskorraks.
- Eelistada tuleb ravimite prolongeeritud toimeajaga vorme.
- Kui ravi valproaadiga on olnud efektiivne, ei tohiks seda raseduse ajal katkestada.
- Rakendada tuleb prenataalset monitooringut, jälgimaks loodet võimalike neuraaltoru ja muude arenguhäirete suhtes.
Vastsündinu riskid. Üksikjuhtudel on vastsündinul, kelle ema kasutas raseduse ajal valproaati, tekkinud hemorraagiline sündroom. Hemorraagiline sündroom oli seotud hüpofibrinogeneemiaga, mis mõnedel juhtudel esines koos teiste hüübimisfaktorite defitsiidiga. Kirjeldatud on ka letaalset afibrinogeneemiat. Sündroomi tuleb eristada fenobarbitaali ja ensüüminduktoritega seotud vitamiin K-st sõltuvate hüübimisfaktorite puudulikkusega. Vastsündinul tuleb määrata fibrinogeeni, hüübivusteste ja trombotsüütide arvu.
Imetamine.
Valproaadi eritumine rinnapiima on vähene (kontsentratsioon rinnapiimas on 1.10% plasmakontsentratsioonist); olemasolevatel andmetel ei ole vastsündinutel ravimi kliinilisi toimeid täheldatud

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Reaktsioonikiirus võib väheneda eriti koostoimes alkoholiga ja ravi alguses, mis võib mõjutada patsientide autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Vältida tuleb alkoholi tarvitamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Convulex-tilgad on üldiselt hästi talutavad. Kõrvaltoimeid esineb harva ja sagedamini juhul, kui ravimi plasmakontsentratsioon ületab 100 mg/l või kui Convulex'i kasutatakse kombinatsioonraviks. Sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on seotud seedetraktiga. Iiveldust, oksendamist ja isutust esineb põhiliselt ravi alguses ning need kaovad tavaliselt pärast annuse kohandamist ja ravimi manustamisel söögi ajal või pärast sööki. Kirjeldatud on ka söögiisu suurenemist, kehakaalu tõusu, maovalu, maospasme, kõhulahtisust ja kõhukinnisust.
Harvaesinevateks kõrvaltoimeteks on sedatsioon, pearinglus, peavalu, depressiivsed seisundid, agressiivsus, tahtmatud liigutused, hüperaktiivsus, toonilised krambid, ataksia, koordinatsioonihäired, treemor, asterixis (motoorikahäire asendi korduva järsu muutmisega), düsartria, nüstagmid ja kahelinägemine. Erandjuhtudel on täheldatud segasusseisundeid, stuuporit ja koomat mõned päevad pärast terapeutilise plasmakontsentratsiooni saavutamist; neil juhtudel kahtlustati paradoksaalset toimet eelnevate psüühikahäiretega patsientidel.
Valproehappe kasutamisel kirjeldatud hematoloogilisteks muutusteks on trombotsütopeenia, trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine, neutropeenia, lümfotsütoos, hüpofibrinogeneemia,
äärmiselt harvadel juhtudel ka aneemia ja luuüdi depressioon. Kirjeldatud on ka hüperammoneemiat, seerumi glütsiinisisalduse suurenemist ja karnitiinisisalduse vähenemist.
Väga harva on tekkinud allergilised nahareaktsioonid. Üksikjuhtudel on täheldatud täppverevalumeid, soodumust hematoomide tekkeks ja mööduvat juuste väljalangemist. Kirjeldatud on ka Reye-taolise sündroomi esinemist.
Ravi ajal täheldatakse sageli muutusi maksafunktsiooni laboratoorsete näitajate osas (GOT, GPT, LAP, gamma-GT, alkaalse fosfataasi, bilirubiini taseme tõus), mis tavaliselt normaliseeruvad pärast annuse kohandamist. Kui tekivad maksakahjustuse kliinilised sümptomid (korduvad ülakõhuvaevused, oksendamine, isutus, väsimus, jõuetus, ikterus, astsiit, hepaatiline entsefalopaatia), tuleb ravi otsekohe lõpetada.
Väga harva on kirjeldatud esimesel kuuel ravikuul tekkivat rasket maksakahjustust, mis ei sõltu annusest.
Surmaga lõppeva maksakahjustuse tekke oht leiti olevat märkimisväärselt suurenenud alla 2-aastastel lastel, kes said raviks mitut krambivastast ravimit või kellel esinesid kaasasündinud ainevahetushäired, rasked krambihood ja vaimse arengu peetus või orgaaniline ajukahjustus.
Väga harvadel juhtudel on kirjeldatud pankrease haigusi (ägedat pankreatiiti) kõrge amülaasi- ja lipaasisisaldusega plasmas ning sümptomitega, mis sarnanevad ülalkirjeldatutega.
Tekkida võivad tursed ning harva düsmenorröa ja galaktorröa.

4.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise korral võib tekkida kooma, millega kaasnevad arefleksia ja tsentraalne hingamisdepressioon.
Üleannustamise raviks teha maoloputus, manustada aktiveeritud sütt ja teha hemoperfusioon. Hingamisaparaati kasutada ainult intensiivravi tingimustes. Kirjeldatud on naloksooni edukat kasutamist antidoodina.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AG01
Valproehape on küllastunud üheahelaline rasvhape, mis erineb oma struktuurilt teisest - rõngakujulistest - epilepsiavastastest ravimitest.
Farmakoloogiliselt näib valproehappe toime olevat tingitud mõjust gammaaminovõihappe (GABA) metabolismile. Glutamiinhappe dekarboksülaasi aktiveerimine ja GABA transaminaasi inhibeerimine põhjustavad GABA kontsentratsiooni olulist suurenemist sünaptosoomides ja sünapsipilus. Inhibeeriva neurotransmitterina takistab GABA aktsioonipotentsiaali pre- ja postsünaptilist levikut ning seeläbi konvulsiivse aktiivsuse levikut. Valproehappe psühhotroopse toime tulemuseks on parem visuomotoorne koordinatsioon ja kontsentratsioonivõime.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Toimeaine imendub seedetraktist. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 1...3 tundi pärast manustamist. Toit ei mõjuta imendunud toimeaine kogust. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 2... 4 päeva möödudes, sõltuvalt manustamisintervallist. Epilepsiaga patsientidel on terapeutiline vahemik 50... 100 mg/l (ligikaudu 300...600 pmol/l) ning afektiivse psühhoosi või migreeniga patsientidel 50...125 mg/l (300...750 pmol/l).
Seonduvus plasmavalkudega on umbes 80...95%. Valproehappe kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus on korrelatsioonis seondumata ravimi kontsentratsiooniga plasmas. Ainult 1...3% manustatud annusest eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Põhiosa ravimist glükuroniseeritakse ja oksüdeeritakse maksas. Metaboliidid erituvad neerude kaudu. Plasma poolväärtusaeg jääb vahemikku 9...16 tundi ja on maksakahjustusega patsientidel pikenenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetest on ilmnenud, et valproehappel on teratogeenne toime. Inimese terapeutilisest annusest tunduvalt suuremad annused põhjustasid hiirte ja rottide järglastel skeleti väärarenguid, eeskätt roiete ja lülide osas, kuid leiti ka näo deformatsioone ja neuraaltoru defekte.
Kroonilise toksilisuse uuringutes, mille käigus manustati rottidele 250 mg/kg ja koertele 90 mg/kg ületavaid annuseid, täheldati testiste atroofiat, seemnejuha degeneratsiooni ja ebapiisavat spermatogeneesi, samuti patoloogilisi muutusi kopsudes ja eesnäärmes.
Mutageensustestid bakteriaalsetes süsteemides ning rottidel ja hiirtel olid negatiivsed. Pikaajalised kartsinogeensusuuringud viidi läbi rottide ja hiirtega. Äärmiselt suuri annuseid saanud isastel rottidel täheldati nahaaluste fibrosarkoomide esinemissageduse suurenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahhariinnaatrium, apelsini aroomiaine, naatriumkloriid (pH reguleerimiseks), puhastatud vesi.

6.2 Sobimatus

Ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg 60 kuud.

Kõlblikkusaeg pärast esimest avamist: 3 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml keeratava korgiga klaaspudelis. Polüetüleenist mõõtesüstal (mg ja ml skaala) polüstüreenist kolviga.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gerot Pharmazeutika Ges.m.b.H, Arnethg. 3, A-1160 Wien, Austria.

8. MÜÜGILOA NUMBER

450904

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

13.08.2004/19.08.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009