CO-NORTIVAN

CO-NORTIVAN

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CO-NORTIVAN 80/12,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid CO-NORTIVAN 160/12,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid CO-NORTIVAN 160/25 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 80 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Iga tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi Iga tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi. INN. Valsartanum, Hydrochlorothiazidum
tablett sisaldab 29,72 mg
tablett sisaldab 71,94 mg 0,5 mg letsitiini (sisaldab sojaõli) ja 0,56 mg päikeseloojangukollast FCF
Abiained:
Iga CO-NORTIVAN 80/12,5 mg õhukese polümeerikattega
laktoosmonohüdraati ja 0,25 mg letsitiini (sisaldab sojaõli).
Iga CO-NORTIVAN 160/12,5 mg õhukese polümeerikattega
laktoosmonohüdraati (E110).
Iga CO-NORTIVAN 160/25 mg õhukese polümeerikattega laktoosmonohüdraati ja 0,5 mg letsitiini (sisaldab sojaõli).
tablett sisaldab 59,44 mg
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
CO-NORTIVAN 80/12,5 mg: roosat värvi ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (11 x 5,8 mm), mille ühele küljele on kirjutatud „V" ja teisele küljele „H".
CO-NORTIVAN 160/12,5 mg: punast värvi ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (15 x 6 mm), mille ühele küljele on kirjutatud „V" ja teisele küljele „H". CO-NORTIVAN 160/25 mg: oranži värvi ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (15 x 6 mm), mille ühele küljele on kirjutatud „V" ja teisele küljele „H".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.
CO-NORTIVAN fikseeritud annuste kombinatsioon on näidustatud patsientidele, kellel ei saavutata vererõhu piisavat langust valsartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine
CO-NORTIVAN'i soovitatav annus on üks õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas. Soovitatav võib olla üksikkomponentide annuse tiitrimine. Kõikidel juhtudel tuleb üksikkomponentide 
annust suurendada järk-järgult järgmise annuseni, et vähendada hüpotensiooni ja teiste kõrvaltoimete riski.
Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile patsientidel, kellel ei saavutata vererõhu piisavat langust valsartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga, tingimusel, et järgitakse soovitatavat üksikkomponentide annuse tiitrimise järj ekorda.
CO-NORTIVAN'i toimel saavutatud kliinilist ravivastust tuleb hinnata pärast ravi alustamist ja kui ei saavutata vererõhu langust, võib annust suurendada ükskõik kumma komponendi annuse suurendamise teel maksimaalse annuseni 320 mg/25 mg.
Antihüpertensiivne toime avaldub põhiliselt 2 nädala jooksul.
Enamikel patsientidel saabub maksimaalne toime 4 nädala jooksul. Kuid mõned patsiendid võivad selleks vajada 4...8 nädalat kestvat ravi. Sellega tuleb annuse tiitrimise ajal arvestada.
Manustamisviis
CO-NORTIVAN'i võib võtta koos toiduga või ilma ja seda tuleb manustada koos veega.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus
Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens > 30 ml/min) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on CO-NORTIVAN vastunäidustatud raske neerukahjustuse korral (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).
Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel ei tohi valsartaani annus
ületada 80 mg (vt lõik 4.4). Raske maksakahjustusega patsientidele on CO-NORTIVAN vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).
Eakad
Annuste kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.
Pediaatrilised patsiendid
CO-NORTIVAN'i kasutamine alla 18-aastastel lastel ei ole soovitatav ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus valsartaani, hüdroklorotiasiidi, teiste sulfoonamiidi maapähkliõli või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
- Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas.
- Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), anuuria.
- Refraktoorne hüpokaleemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia hüperurikeemia.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Elektrolüütide sisalduse muutused seerumis
derivaatide, sojaõli,
ja sümptomaatiline
Valsartaan
Samaaegne kasutamine koos kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimitega, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust (hepariin jt), ei ole soovitatav. Vajaduse korral tuleb jälgida kaaliumitaset.
Hüdroklorotiasiid 
Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga, on täheldatud hüpokaleemia teket. Soovitatav on sageli kontrollida kaaliumitaset seerumis.
Ravi tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga, on seostatud hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosiga. Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat. Tiasiiddiureetikumid vähendavad kaltsiumi eritumist. See võib viia hüperkaltseemia tekkeni.
Nagu kõigi diureetikumravi saavate patsientide puhul, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata seerumis elektrolüütide sisaldust.
Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid
Patsiente, kes saavad tiasiiddiureetikume, sealhulgas hüdroklorotiasiidi, tuleb jälgida vedelike või elektrolüütide tasakaalu häirete kliiniliste sümptomite tekkimise osas.
Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel (nt kes saavad diureetikumide suuri annuseid) võib ravi alustamisel CO-NORTIVAN'iga harvadel juhtudel tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Organismi naatriumi- ja/või vedelikupuudus tuleb korrigeerida enne ravi alustamist CO- NORTIVANiga.
Patsiendid, kellel on raske krooniline südamepuudulikkus või teised seisundid, mis stimuleerivad reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi
Patsientide puhul, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südamepuudulikkusega patsiendid), on ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemia ning harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkusega. CO-NORTIVAN'i kasutamise ohutust raske kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.
Seega ei saa välistada, et reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tõttu võib ka CO- NORTIVAN'i kasutamist seostada neerufunktsiooni kahjustuste tekkega. Nendele patsientidele ei tohi CO-NORTIVANi manustada.
Neeruarteri stenoos
CO-NORTIVAN'i ei tohi kasutada hüpertensiooni raviks ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel, sest neil võib suureneda vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisaldus.
Primaarne hüperaldosteronism
Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi CO-NORTIVAN'iga ravida, sest nende reniini- angiotensiini süsteem ei ole aktiveeritud.
Aordi- ja mitraalklapi stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia
Nagu kõigi teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema aordi- või mitraalklapi stenoosi või hüpertroofilise obstruktiivse kardiomüopaatiaga (HOMC) patsientidega.
Neerukahjustus
Annust ei ole vaja kohandada neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on > 30 ml/min (vt lõik 4.2). CO-NORTIVAN'i kasutamisel neerukahjustusega patsientidel soovitatakse regulaarselt määrata seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisaldust.
Neeru transplantatsioon
Käesoleval hetkel ei ole kogemusi valsartaan/hüdroklorotiasiidi ohutu kasutamise kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidel.
Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel tuleb CO-NORTIVAN'i kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Süsteemne erütematoosne luupus
Tiasiiddiureetikumide, sealhulgas hüdroklorotiasiidi, kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.
Teised metaboolsed häired
Tiasiiddiureetikumid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad muuta glükoositaluvust ja suurendada kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisaldust seerumis. Diabeediga patsientidel võib olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid.
Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid
Valgustundlikkus
Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA kiirguse eest.
Rasedus
Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-dega) ei tohi raseduse ajal alustada. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamiseks kindlaks määratud ohutusprofiil. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi AIIRA-ga otsekohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Üldine
Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on varem esinenud ülitundlikkust teiste angiotensiin II retseptorite antagonistide suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes tekivad suurema tõenäosusega allergia ja astmaga patsientidel.
Galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-
galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.
Letsitiin
Kui patsient on ülitundlik maapähkli või soja suhtes, ei tohi ta seda ravimit kasutada.
CO-NORTIVAN 160/12,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad ka päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi vastastikkuse mõjuga seotud koostoimed
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Liitium
Samaaegsel manustamisel koos AKE inhibiitorite ja tiasiididega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga, on teatatud liitiumi seerumikontsentratsioonide ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Selle kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav, kuna valsartaani ja liitiumi samaaegse kasutamise kohta kogemused puuduvad. Kui osutub vajalikuks seda kombinatsiooni kasutada, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumitaset seerumis.
Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik Teised antihüpertensiivsed ravimid
CO-NORTIVAN võib suurendada teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet (nt AKE inhibiitorid, beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid).
Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin)
Võimalik on pressoorsete amiinide toime nõrgenemine, mis siiski ei takista nende kasutamist.
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d), kaasa arvatud selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 gpäevas) ja mitteselektiivsedMSPVA-d
MSPVA-de toimel võib nõrgeneda nii angiotensiin II antagonistide kui ka hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivne toime, kui neid kasutatakse samaaegselt. Peale selle võib CO-NORTIVAN'i ja MSPVA-de samaaegne kasutamine viia neerufunktsiooni halvenemise ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemiseni. Seepärast on soovitatav ravi algul jälgida neerufunktsiooni, samuti tagada patsiendi piisav hüdratsioon.
Valsartaaniga seotud koostoimed
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumi sisaldavad toidulisandid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja teised ained, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust
Kui osutub vajalikuks kasutada koos valsartaaniga kaaliumisisaldust mõjutavat ravimit, on soovitatav jälgida vereplasma kaaliumisisaldust.
Koostoimed puuduvad
Ravimi koostoime uuringutes valsartaaniga ei ole leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgnevalt loetletud ravimitega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid. Digoksiinil ja indometatsiinil võivad esineda koostoimed CO-NORTIVAN'is sisalduva hüdroklorotiasiidiga (vt hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimeid).
Hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed
Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik
Ravimid, mis on seotud kaaliumikaotuse ja hüpokaleemiaga (nt kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhape ja selle derivaadid).
Kui neid ravimeid määratakse koos hüdroklorotiasiidi-valsartaani kombinatsiooniga, on soovitatav jälgida plasma kaaliumitaset. Need ravimid võivad tugevdada hüdroklorotiasiidi hüpokaleemilist toimet vere kaaliumisisaldusele (vt lõik 4.4).
Ravimid, mille manustamise tagajärjel võib tekkida torsade de pointes
- Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid).
- III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid).
- Mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool).
- Muud (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, ketanseriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.)
Hüpokaleemia ohu tõttu tuleb hüdroklorotiasiidi manustada ettevaatlikult koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsade de pointes'i tekke.
Digitaalise glükosiidid
Tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib esineda soovimatu toimena, mis soodustab digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.
Kaltsiumisoolad ja D-vitamiin
Tiasiiddiureetikumide, sealhulgas hüdroklorotiasiidi, manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist.
Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ja insuliin)
Ravi tiasiididega võib mõjutada glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeedivastase ravimi annuse korrigeerimine.
Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.
Beetablokaatorid ja diasoksiid
Tiasiiddiureetikumide, sealhulgas hüdroklorotiasiidi, samaaegne kasutamine koos beetablokaatoritega võib suurendada hüperglükeemia tekkeohtu. Tiasiiddiureetikumid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad tugevdada diasoksiidi hüperglükeemilist toimet.
Podagra ravis kasutatavad ravimid (probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool) Urikosuuriliste ravimite annuse kohandamine võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis. Võib osutuda vajalikuks probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sealhulgas hüdroklorotiasiidi, samaaegne manustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide tekkimist allopurinooli suhtes.
Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen)
Antikolinergilised ained võivad tõenäoliselt seedetrakti motoorikat ja mao tühjenemist aeglustades suurendada tiasiidi tüüpi diureetikumide biosaadavust.
Amantadiin
Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.
Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud
Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi, imendumine väheneb ioonvahetusvaikude juuresolekul. Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)
Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müelosupressiivset toimet.
Mittedepolariseerivad skeletilihaste lõõgastajad (nt tubokurariin)
Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võimendavad kuraare derivaatide toimet.
Tsüklosporiin
Samaaegne ravi tsüklosporiiniga võib suurendada hüperurikeemia ja podagra tüüpi tüsistuste tekkeohtu.
Alkohol, anesteetikumid ja uinutid Ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda.
Metüüldopa
Patsientidel, kes said samaegset ravi metüüldopa ja hüdroklorotiasiidiga, on teatatud hemolüütilise aneemia üksikjuhtudest.
Karbamasepiin
Hüdroklorotiasiidi koos karbamasepiiniga saavatel patsientidel võib tekkida hüponatreemia. Neid patsiente tuleb seetõttu informeerida hüponatreemiliste reaktsioonide tekkevõimalusest ning neid vastavalt jälgida.
Joodi sisaldavad kontrastained
Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk, eriti suuri joodiannuseid sisaldavate preparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Angiotensiin II retseptori antagonistide (AIIRA-de) kasutamine raseduse esimese trimestri jooksul ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri jooksul (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega raseduse esimese trimestri ajal ei ole olnud veenvad; siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori inhibiitoritega (AIIRA-d), võivad samasugused riskid selle ravimite klassi jaoks olemas olla. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga otsekohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga.
Teadaolevalt on AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimesele fetotoksiline (põhjustab neerutalitluse häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3). Kui kokkupuude AIIRA-dega on aset leidnud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerutalitluse ja kolju ultraheliuuring.
Imikuid, kelle emad on raseduse ajal AIIRA-sid võtnud, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4) suhtes.
Hüdroklorotiasiid
Kogemused hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta (eelkõige raseduse esimese trimestri jooksul) on piiratud. Loomkatsete tulemused ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Lähtudes hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisest toimemehhanismist võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril ohustada loote-platsenta perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul kahjulikke toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.
Imetamine
Valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima. Seetõttu ei soovitata CO-NORTIVAN'i imetamise ajal kasutada. Eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid, mille imetamiseaegne ohutusprofiil on paremini kindlaks tehtud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku imetamisel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

CO-NORTIVAN'i toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sõidukijuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvesse võtta, et mõnikord võib ilmneda pearinglust või roidumust.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevalt on organsüsteemi klasside kaupa toodud kliinilistes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud, mida esineb sagedamini valsartaani pluss hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes platseeboga, ning üksikud turustamisjärgsed teated. Ravi ajal valsartaani/hüdroklorotiasiidiga võivad tekkida kõrvaltoimed, mida teadaolevalt esineb mõlema komponendi eraldi kasutamisel, kuid mida ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes.
Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedasem esimesena, järgmise klassifikatsiooni alusel: väga sage (>1/10); sage (>1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Kõrvaltoimete esinemissagedus valsartaan/hüdroklorotiasiidiga 
Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt
Närvisüsteemi häired
Väga harv Aeg-ajalt Teadmata
Silma kahjustused
Aeg-ajalt
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt
Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt Hüpotensioon
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt Köha
Teadmata Mittekardiogeenne kopsuturse
Seedetrakti häired
Väga harv
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Aeg-ajalt Väga harv
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt Väsimus
Uuringud
Teadmata Seerumi kusihappesisalduse suurenemine, seerumi
bilirubiini- ja kreatiniinisisalduse suurenemine, hüpokaleemia, hüponatreemia, vere uurealämmastiku taseme tõus, neutropeenia
Täiendav teave üksikute koostisainete kohta
Mõlema üksikkomponendi puhul eelnevalt teatatud kõrvaltoimed võivad olla ka CO-NORTIVAN'i kõrvaltoimeteks, isegi kui neid ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes või ravimi müügiletuleku järgsel perioodil.
Dehüdratsioon
Pearinglus
Paresteesia
Sünkoop
Ähmane nägemine Tinnitus
Kõhulahtisus
Lihasvalu Liigesvalu
Neerufunktsiooni halvenemine
Tabel 2. Kõrvaltoimete esinemissagedus valsartaaniga
Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata
Immuunsüsteemi häired
Teadmata
Ainevahetus- ja toitumishäired
Teadmata
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt
Vaskulaarsed häired
Teadmata Seedetrakti häired
Aeg-ajalt
Maksa ja sapiteede häired Teadmata
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Teadmata
Neerude ja kuseteede häired
Hemoglobiinisisalduse vähenemine, hematokriti langus, trombotsütopeenia
Muud ülitundlikkus-/allergilised reaktsioonid, sealhulgas seerumtõbi
Seerumi kaaliumisisalduse tõus
Vertiigo
Vaskuliit
Kõhuvalu
Maksafunktsiooni näitajate tõus Angioödeem, lööve, sügelus (pruritus) 
Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv
Väga harv
Immuunsüsteemi häired
Väga harv
Psühhiaatrilised häired
Harv
Närvisüsteemi häired
Harv
Südame häired
Harv
Vaskulaarsed häired
Teadmata Neerupuudulikkus
Tabel 3. Kõrvaltoimete esinemissagedus hüdroklorotiasiidiga
Hüdroklorotiasiidi on laialdaselt kasutatud palju aastaid, sageli suuremates kui CO-NORTIVAN'is sisalduvates annustes. Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud patsientidel, keda raviti tiasiiddiureetikumide, sealhulgas hüdroklorotiasiidi, monoteraapiaga.
Sage
Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga Agranulotsütoos, leukopeenia, hemolüütiline aneemia, luuüdi depressioon
Ülitundlikkusreaktsioonid
Depressioon, unehäired
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Peavalu
Südame rütmihäired
Posturaalne hüpotensioon
Väga harv
Seedetrakti häired
Sage Harv
Väga harv
Maksa ja sapiteede häired
Harv
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage Harv
Väga harv
Respiratoorne distress, sh pneumoniit ja kopsuturse
Söögiisu kaotus, kerge iiveldus ja oksendamine Kõhukinnisus, ebamugavustunne seedetraktis Pankreatiit
Urtikaaria või muud lööbe vormid Fotosensibilisatsioon
Nekrotiseeriv vaskuliit ja toksiline epidermaalne nekrolüüs, naha erütematoosse luupuse taolised reaktsioonid, naha erütematoosse luupuse reaktiveerumine
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage Impotentsus
Intrahepaatiline kolestaas või ikterus

4.9 Üleannustamine

Sümptomid
Valsartaani üleannustamine võib põhjustada märgatavat hüpotensiooni, mis võib viia teadvuse hägustumise, vereringe kollapsi ja/või šokiseisundini. Lisaks võivad tekkida järgnevad hüdroklorotiasiidkomponendi üleannustamisest tingitud nähud ja sümptomid: iiveldus, unisus, hüpovoleemia ja elektrolüütide tasakaaluhäired, mis on seotud südame rütmihäirete ja lihasspasmidega.
Ravi
Ravimeetmed sõltuvad manustamisajast ning sümptomite tüübist ja raskusastmest, millest tähtsaim on vereringe stabiliseerimine.
Hüpotensiooni ilmnemisel tuleb patsient panna lamavasse asendisse ja asendada kiiresti soola- ja vedelikukaotus.
Suure seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole valsartaan eemaldatav hemodialüüsi teel, samas kui hüdroklorotiasiid on dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid, valsartaan ja diureetikumid; ATC-kood: C09DA03.
Valsartaan/hüdroklorotiasiid CO-NORTIVAN 80 mg/12,5 mg
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (14,9/11,3 mmHg) võrreldes 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (5,2/2,9 mmHg) ja 25 mg hüdroklorotiasiidiga (6,8/5,7 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (60%) kui 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (25%) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi (27%) kasutamisel.
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 80 mg valsartaani kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (9,8/8,2 mmHg) võrreldes 80 mg valsartaani (3,9/5,1 mmHg) ja 160 mg valsartaaniga (6,5/6,2 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (51%) kui 80 mg valsartaani (36%) ja 160 mg valsartaani (37%) kasutamisel.
Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud faktoriaalse ülesehitusega uuringus, kus võrreldi valsartaani/hüdroklorotiasiidi erinevaid annusekombinatsioone vastavate üksikkomponentidega, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni (16,5/11,8 mmHg) kasutamisel võrreldes platseebo (1,9/4,1 mmHg) ning nii 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg) kui ka 80 mg valsartaaniga (8,8/8,6 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel (64%) võrreldes platseebo (29%) ja hüdroklorotiasiidiga (41%).
CO-NORTIVAN 160 mg/12,5 mg ja 160 mg/25 mg
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (12,4/7,5 mmHg) võrreldes 25 mg hüdroklorotiasiidiga (5,6/2,1 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (vererõhk 20 mmHg või diastoolse vererõhu langus >10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (50%) kui 25 mg hüdroklorotiasiidi (25%) kasutamisel.
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 160 mg valsartaani kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust nii valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) kui ka valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) kombinatsiooni kasutamisel võrreldes 160 mg valsartaaniga (8,7/8,8 mmHg). Vererõhu languse erinevus 160/25 mg ja 160/12,5 mg annuste vahel oli ka statistiliselt oluline. Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/25 mg (68%) ja 160/12,5 mg (62%) valsartaani/hüdroklorotiasiidi kui 160 mg valsartaani (49%) kasutamisel.
Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud faktoriaalse ülesehitusega uuringus, kus võrreldi valsartaani/hüdroklorotiasiidi erinevaid annusekombinatsioone vastavate üksikkomponentidega, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) ja 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) kombinatsiooni kasutamisel võrreldes platseebo (1,9/4,1 mmHg) ning vastavate monoteraapiatega, st 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hüdroklorotiasiidi (12,7/9,3 mmHg) ja 160 mg valsartaaniga (12,1/9,4 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/25 mg (81%) ja 160/12,5 mg (76%) valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes platseebo (29%) ja vastavate monoteraapiatega, st 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (41%), 25 mg hüdroklorotiasiidi (54%) ja 160 mg valsartaaniga (59%).
Valsartaani + hüdroklorotiasiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis seerumi kaaliumisisalduse annusest sõltuv vähenemine. Seerumi kaaliumisisalduse vähenemine tekkis sagedamini hüdroklorotiasiidi annuses 25 mg kui 12,5 mg saanud patsientidel. Valsartaani/hüdroklorotiasiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes nõrgenes hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust langetav toime valsartaani kaaliumi säästva toime mõjul.
Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasulik toime kardiovaskulaarsele suremusele ja haigestumusele on praegu teadmata.
Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.
Valsartaan
Valsartaan on suukaudselt aktiivne spetsiifiline angiotensiin II (Ang II) retseptorite antagonist. Ta toimib selektiivselt retseptori alatüübile ATb mis vastutab angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Valsartaani poolt põhjustatud ATi-retseptorite blokaadile järgnev Ang II sisalduse suurenemine plasmas võib stimuleerida blokeerimata AT2-retseptoreid, mis ilmselt tasakaalustab AT1-retseptorite toimet. Valsartaan ei näita mingit osalist agonistlikku aktiivsust AT1-retseptoritel ja tal on palju suurem (ligikaudu 20 000 korda) afiinsus AT1-retseptori suhtes võrreldes AT2-retseptoriga. Teadaolevalt ei seo ega blokeeri valsartaan teisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis.
Valsartaan ei inhibeeri AKE-t, mida tuntakse ka kininaas II-na, mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lagundab bradükiniini. Kuna puudub toime AKE-le ja bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli kuiva köha esinemissagedus valsartaaniga ravitud patsientidel oluliselt väiksem (p <0,05) kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel AKE inhibiitorravi ajal oli esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5%-l valsartaani saanud uuringus osalejatest ja 19,0%-l tiasiiddiureetikumi saanud uuringus osalejatest, võrreldes 68,5% AKE inhibiitoriga ravitud uuringus osalejaga (p < 0,05).
Valsartaani manustamise tulemusena hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk ilma pulsisageduse muutumiseta. Pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist saabub enamikel patsientidest antihüpertensiivse toime algus 2 tunni jooksul ja maksimaalne vererõhu langus saavutatakse 4...6 tunni jooksul. Pärast annustamist püsib antihüpertensiivne toime enam kui 24 tundi. Korduval manustamisel ükskõik millistes annustes saabub maksimaalne vererõhu langus üldiselt 2...4 nädala jooksul ja see püsib pikaajalise ravi ajal. Kombineerimisel hüdroklorotiasiidiga saavutatakse märkimisväärne täiendav vererõhu langus.
Valsartaani järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina hüpertensiooni ega kõrvaltoimeid. II tüüpi diabeediga ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel vähendas valsartaan albumiini eritumist uriiniga. Uuringus MARVAL (mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga, Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hinnati albumiini uriiniga eritumise vähenemist valsartaani kasutamisel (80...160 mg üks kord päevas), võrreldes amlodipiiniga (5...10 mg üks kord päevas) 332-l II tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 265 meest), kellel oli mikroalbuminuuria (valsartaan: 58 mikrogrammi/min; amlodipiin: 55,4 mikrogrammi/min), normaalne või kõrge vererõhk ning neerufunktsioon säilinud (vere kreatiniinitase < 120 mikromol/l). Pärast 24-nädalast ravi oli albumiini uriiniga eritumine vähenenud valsartaani kasutamisel (p < 0,001) 42% võrra (-24,2 mikrogrammi/min; 95% CI: -40,4 kuni -19,1) võrra ja amlopidiini kasutamisel ligikaudu 3% (-1,7 mikrogrammi/min; 95% CI: -5,6 kuni 14,9) võrra, kuigi vererõhu langus oli mõlemas rühmas sarnane. Uuringus DROP (proteinuuria vähendamine Diovaniga, The Diovan Reduction of Proteinuria) uuriti täiendavalt valsartaani efektiivsust albumiini uriiniga eritumise vähendamisel 391 hüpertensiivsel patsiendil (vererõhk = 150/88 mm Hg), kellel oli II tüüpi diabeet ja albuminuuria (keskmiselt = 102 mikrogrammi/min; 20...700 mikrogrammi/min) ning neerufunktsioon säilinud (keskmine seerumi kreatiniinitase = 80 mikromol/l). Patsiendid randomiseeriti valsartaani 3 annuse järgi (160, 320 või 640 mg üks kord päevas) rühmadesse ja said ravi 30 nädalat. Uuringu eesmärk oli määrata kindlaks valsartaani optimaalne annus albumiini uriiniga eritumise vähendamiseks hüpertensiivsetel patsientidel, kellel oli II tüüpi diabeet. 30 nädala möödumisel vähenes albumiini uriiniga eritumine protsentides oluliselt: valsartaan 160 mg kasutamisel 36%, võrreldes uuringu algusega (95% CI: 22...47%) ja valsartaan 320 mg kasutamisel 44% võrra (95% CI: 31...54%). Järeldati, et 160...320 mg valsartaani vähendas II tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel albumiini eritumist uriiniga kliiniliselt olulisel määral.
Hüdroklorotiasiid
Tiasiiddiureetikumi toimekoht on peamiselt neeru distaalsetes kogumistorukestes. On näidatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses kogumistorukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl-sümporteri inhibeerimise, konkureerides ehk Cl- saidi pärast ja mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: otseselt suurendades naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumikadu uriiniga ning väheneb kaaliumisisaldus seerumis. Reniini-aldosterooni lüli vahendab angiotensiin II, seega on valsartaani samaaegsel manustamisel seerumi kaaliumisisalduse langus vähem väljendunud kui hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Valsartaan/hüdroklorotiasiid
Manustamisel koos valsartaaniga väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne saadavus ligikaudu 30%. Hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta märkimisväärselt valsartaani kineetikat. Sellel täheldatud koostoimel ei ole mõju valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombineeritud kasutamisele, sest kontrollitud kliinilised uuringud on näidanud selget antihüpertensiivset toimet, mis on suurem kui kummagi toimeaine eraldi kasutamisel või platseebo puhul.
Valsartaan Imendumine
Maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas täheldati 2...4 tunni jooksul pärast valsartaani suukaudset manustamist ainsa ravimina. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Valsartaani manustamisel koos toiduga väheneb valsartaani kontsentratsioonikõvera alune piirkond (AUC) ligikaudu 40% ja maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) plasmas ligikaudu 50%, kuigi 8 tundi pärast manustamist ei erine valsartaani plasmakontsentratsioonid patsientide gruppides, kes võtsid ravimit toiduga või tühja kõhuga. See AUC vähenemine ei ole seotud toime kliiniliselt olulise vähenemisega, seetõttu võib valsartaani manustada kas toiduga või ilma.
Jaotumine
Intravenoosse manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult seerumi valkudega (94...97%), põhiliselt seerumi albumiiniga.
Biotransformatsioon
Valsartaan ei läbi olulist biotransformatsiooni, sest metaboliitidena väljub vaid ligikaudu 20% annusest. Plasmas on leitud väheses kontsentratsioonis hüdroksümetaboliiti (alla 10% valsartaani kõveraalusest pindalast). See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.
Eritumine
Valsartaanil on multieksponentsiaalne lagunemiskineetika (t'/га < 1 tund ja t'AB ligikaudu 9 tundi). Valsartaan elimineerub eelkõige roojaga (ligikaudu 83% annusest) ja uriiniga (ligikaudu 13% annusest), põhiliselt muutumatul kujul. Pärast intravenoosset manustamist on valsartaani plasmakliirens ligikaudu 2 l tunnis ja neerukliirens 0,62 l tunnis (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.
Hüdroklorotiasiid Imendumine
Pärast suukaudse annuse manustamist imendub hüdroklorotiasiid kiiresti (tmax ligikaudu 2 tundi) ja imendumine on sarnane nii suspensiooni kui ka tablettide manustamisel. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 60...80%. Toidu samaaegsel manustamisel on kirjeldatud nii hüdroklorotiasiidi süsteemse saadavuse suurenemist kui ka vähenemist võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Need toimed on vähe väljendunud ja neil on minimaalne kliiniline tähtsus. Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne annusega. Hüdroklorotiasiidi farmakokineetika ei muutu korduval manustamisel ja manustamisel üks kord ööpäevas on kumulatsioon minimaalne.
Jaotumine
Jaotumise ja eritumise osas on üldjuhul kirjeldatud kahefaasilist kineetikat. Näiv jaotusruumala on 4.8 l/kg.
Vereringes leiduv hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kumuleerub ka erütrotsüütidesse, kus selle sisaldus on ligikaudu 1,8 korda suurem kui plasmas.
Eritumine
Üle 95% hüdroklorotiasiidi imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse. Terminaalne poolväärtusaeg on 6...15 tundi.
Patsientide erirühmad
Eakad
Mõnel eakal uuringus osalejal täheldati valsartaani mõnevõrra suuremat süsteemset ekspositsiooni kui noortel uuringus osalejatel; see ei olnud siiski kliiniliselt oluline.
Piiratud andmed viitavad sellele, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiivsetel eakatel isikutel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.
Neerukahjustus
CO-NORTIVAN'i soovitatavat annust ei ole vaja kohandada patsientidel kreatiniini kliirensiga 30.70 ml/min.
Puuduvad andmed CO-NORTIVAN'i kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja dialüüsi saavatel patsientidel. Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega ega ole dialüüsiga eemaldatav, samas kui hüdroklorotiasiid on dialüüsiga eemaldatav.
Hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse. Nagu on oodata aine puhul, mis eritub peaaegu eranditult neerude kaudu, on neerufunktsioonil märkimisväärne toime hüdroklorotiasiidi kineetikale (vt lõik 4.3).
Maksakahjustus
Farmakokineetika uuringus, kus osalesid kerge (n = 6) kuni mõõduka (n =5 ) maksafunktsiooni häirega patsiendid, suurenes valsartaani ekspositsioon ligikaudu 2 korda võrreldes tervete vabatahtlikega.
Puuduvad andmed valsartaani kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõik 4.3). Maksahaigus ei mõjuta märkimisväärselt hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni kuus kuud kestnud uuringutes hinnati valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni võimalikku toksilisust pärast suukaudset manustamist rottidele ja küünisahvidele. Uuringus ei leitud midagi, mis võiks välistada terapeutiliste annuste kasutamise inimestel.
Muutused, mida täheldati kombinatsiooni korduvtoksilisuse uuringutes, olid kõige tõenäolisemalt tingitud valsartaani koostisosast. Toksilisuse märklaudorgan oli neer, reaktsioon oli enam väljendunud küünisahvil kui rotil. Kombinatsioon viis neerukahjustuseni (nefropaatia koos tubulaarse basofiiliaga, plasma uurea-, kreatiniini- ja seerumi kaaliumitaseme suurenemine, uriinimahu suurenemine ja uriinis sisalduvate elektrolüütide hulga suurenemine, kui rottidele manustati valsartaani 30 mg/kg/ööpäevas + hüdroklorotiasiidi 9 mg/kg/ööpäevas ja küünisahvidele vastavalt 10 mg + 3 mg/kg/ööpäevas), arvatavasti neerude hemodünaamika muutmise teel. Rottidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,3 ja 1,2 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. (Arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil.)
Valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suured annused põhjustasid langust vere punaliblede näitajates (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit, alates annusest 100 mg + 31 mg/kg/ööpäevas rottidel ja 30 + 9 mg/kg/ööpäevas küünisahvidel). Rottidel kasutatud annused on vastavalt 3,0 ja 12 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. (Arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil.)
Küünisahvidel täheldati maolimaskesta kahjustusi (alates annusest 30 + 9 mg/kg/ööpäevas). Kombinatsioon viis ka neerudes aferentsete arterioolide hüperplaasia tekkeni (annuses 600 + 188 mg/kg/ööpäevas rottidel ja alates annusest 30 + 9 mg/kg/ööpäevas küünisahvidel). Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. Rottidel kasutatud annused on vastavalt 18 ja 73 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. (Arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil.)
Ülalmainitud toimed esinevad nähtavasti valsartaani suurte annuste farmakoloogiliste toimete tõttu (angiotensiin II poolt indutseeritud reniini vabanemise inhibeerimise blokaad koos reniini tootvate rakkude stimulatsiooniga) ning need ilmnevad ka AKE inhibiitoritega. Nendel leidudel ei tundu olevat tähtsust valsartaani terapeutiliste annuste kasutamisel inimestel.
Valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ei ole uuritud mutageensuse, kromosoomi aberratsioonide ega kartsinogeensuse suhtes, sest puuduvad tõendid koostoimete kohta kahe toimeaine vahel. Siiski, need uuringud viidi läbi valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga eraldi ning need ei näidanud mingeid märke mutageensusest, kromosoomi aberratsioonidest ega kartsinogeensusest.
Rottidel, kes said emasloomale toksilisi annuseid (600 mg/kg/ööpäevas) gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need annused rottidel (600 mg/kg/ööpäevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Sarnaseid leide on täheldatud valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel rottidel ja küülikutel. Embrüo/loote arengu (II segmendi) uuringutes, kus valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutati rottidel ja küülikutel, ei täheldatud teratogeensuse ilminguid; siiski on täheldatud emaslooma mürgistusega seotud fetotoksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu
Mikrokristalne tselluloos Laktoosmonohüdraat Kroskarmelloosnaatrium Povidoon K29-32 Talk
Magneesiumstearaat Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Tableti kate 80/12,5 mg tabletid: Polüvinüülalkohol Talk
Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350
Letsitiin (sisaldab sojaõli) (E322) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)
160/12,5 mg tabletid:
Polüvinüülalkohol
Talk
Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Letsitiin (sisaldab sojaõli) (E322) Punane raudoksiid (E172) Päikeseloojangukollane FCF (E110)
160/25 mg tabletid:
Polüvinüülalkohol
Talk
Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Letsitiin (sisaldab sojaõli) (E322) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blister: 30 kuud. Tabletipurk: 3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister:
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Tabletipurk:
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/Al blister:
7, 14, 28, 30, 56, 98 ja 280 tabletti.
PE tabletipurk:
7,14, 28, 30, 56, 98 ja 280 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömröi üt 19-21. H-1103. Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBRID

CO-NORTIVAN 80/12,5 mg: 615609 CO-NORTIVAN 160/12,5 mg: 615709 CO-NORTIVAN 160/25 mg: 615809

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

06.02.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009