Cytarabine Accord

Cytarabine Accord

1.    RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cytarabine Accord 100 mg/ml süste- või infusioonilahus

2.    KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 100 mg tsütarabiini.
Üks 1 ml viaal sisaldab 100 mg tsütarabiini. Üks 5 ml viaal sisaldab 500 mg tsütarabiini. Üks 10 ml viaal sisaldab 1000 mg tsütarabiini. INN. Cytarabinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.    RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus.
Selge värvitu lahus, mis on praktiliselt osakestevaba.

4.    KLIINILISED ANDMED

4.1    Näidustused

Ägeda müeloidse leukeemia remissiooni saavutamine täiskasvanutel. Ägedad leukeemiad
täiskasvanutel ja lastel.

4.2    Annustamine ja manustamisviis

Intravenoosne infusioon või süstimine või subkutaanne süstimine.
Tsütarabiini ei tohi manustada intratekaalselt.
Soovitatavaid annuseid kehakaalu suhtes võib nomogrammide abil konverteerida annusteks keha
pindala suhtes.
1. Remissiooni saavutamine:
a)    Pidev ravi:
i)    Kiire süstimine - sobiv algannus on 2 mg/kg ööpäevas. Manustada 10 päeva. Iga päev tuleb kontrollida vereanalüüsi. Kui antileukeemilist toimet ei leita ja toksilisust ei ilmne, võib annust suurendada 4 mg-ni/kg ööpäevas ja jätkata ravi, kuni ilmneb ravivastus või toksilisuse nähud. Praktiliselt kõikidel patsientidel tekib nende annuste juures toksilisus.
ii)    0,5...1,0 mg/kg/ööpäevas võib manustada kuni 24 tundi kestva infusioonina. Enamusel patsientidest on rahuldavad tulemused saadud ühetunnise infusiooniga. Pärast 10-päevast ravi võib ööpäevast annust suurendada annuseni 2 mg/kg ööpäevas vastavalt toksilisusele. Jätkata kuni toksilisuse tekke või remissiooni saavutamiseni.
b)    Tsükliline ravi:
Viiel järjestikusel päeval manustatakse 3...5 mg/kg ööpäevas intravenoosselt. Pärast kahe- kuni üheksapäevast ravivaba perioodi tehakse järgmine kuur. Jätkata kuni toksilisuse tekke või remissiooni saavutamiseni.
Esimestest luuüdi paranemise märkidest on teatatud 7...64 (keskmiselt 28) päeva pärast ravi algust.
Kui patsiendil ei teki adekvaatse ravikuuri järgselt toksilisuse nähte ega remissiooni, on üldiselt õigustatud suuremate annuste ettevaatlik manustamine. Reeglina taluvad patsiendid suuri annuseid paremini, kui neid manustada kiire intravenoosse süstena (mitte aeglase infusiooni teel). See erinevus on tingitud tsütarabiini kiirest metabolismist ja sellest tingituna suure annuse lühikesest toimeajast.
2. Säilitusravi:
Tsütarabiini või teiste ravimite indutseeritud remissiooni võib säilitada 1 mg/kg annuse manustamisega üks või kaks korda nädalas intravenoosselt või subkutaanselt.
Lapsed:
Lapsed näivad taluvat suuremaid annuseid kui täiskasvanud ja annusvahemike soovituste korral tuleks lastele manustada suuremaid ning täiskasvanutele väiksemaid annuseid.
Eakad patsiendid:
Ei ole andmeid, mis viitaksid annuste muutmise vajalikkusele eakatel patsienditel. Siiski ei talu eakad patsiendid ravimi toksilisust sama hästi kui nooremad patsiendid ja seetõttu tuleb erilist tähelepanu pöörata ravim-indutseeritud leukopeeniale, trombotsütopeeniale ja aneemiale ning näidustuse puhul tuleb alustada sobiva toetava raviga.

4.3    Vastunäidustused

Ülitundlikkus tsütarabiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Tsütarabiin-ravi ei tohiks kaaluda patsientidel, kellel on eelnevalt olnud ravim-indutseeritud luuüdi supressioon, välja arvatud juhtudel, kui arsti arvates pakub ravi parima prognoosi patsiendile. Tsütarabiini ei tohi kasutada mitte-maliigsete haiguste ravis, välja arvatud immunosupressioon.

4.4    Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused:
Tsütarabiin on tugev luuüdi supressant. Eelneva ravim-indutseeritud luuüdi supressiooni korral tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Ravimit saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima, ravi alguses tuleb leukotsüütide ja trombotsüütide arvu määrata iga päev. Luuüdi uuringuid tuleb teha sageli pärast blastide kadumist perifeersest verest.
Raviasutused peavad olema valmis luuüdi supressiooni võimalike fataalsete tüsistuste raviks (granulotsütopeeniast ja muudest organismi kaitsevõime kahjustustest tingitud infektsioonid ja trombotsütopeeniast tingitud sekundaarsed hemorraagiad). Tsütarabiin-ravi ajal on tekkinud anafülaktilisi reaktsioone. On teatatud ühest anafülaksia juhust, mis viis ägeda kardiopulmonaalse seiskuseni ja vajas elustamist. See tekkis vahetult pärast tsütarabiini intravenoosset manustamist.
Pärast mõnede eksperimentaalsete tsütarabiini annustamise skeemide kasutamist on teatatud rasketest ja mõnikord fataalsetest KNS-i, gastrointestinaalse ja pulmonaarse toksilisuse nähtudest (mis erinevad konventsionaalsete tsütarabiini manustamise skeemide puhul tekkivatest nähtudest). Need reaktsioonid sisaldavad pöörduvat korneaalset toksilisust; tserebraalset ja tserebellaarset funktsioonihäiret, mis on tavaliselt pöörduv; unisust; krampe; raskeid gastrointestinaalseid haavandeid, kaasa arvatud intestinaalne tsüstoidne pneumatoos, mis viib peritoniidi tekkeni; sepsist ja maksa abstsesse; ja kopsuturset.
Tsütarabiin on loomkatsetes kartsinogeenne. Sarnase toime võimalikkusega tuleb arvestada pikaaegset ravi saavate patsientide korral.
Ettevaatusabinõud:
Tsütarabiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Sagedased trombotsüütide ja leukotsüütide arvu määramised on kohustuslikud. Ravi tuleb katkestada või modifitseerida, kui ravim-indutseeritud luuüdi supressiooni tõttu on trombotsüütide arv langenud alla 50 000 või polümorfonukleaarrakkude arv alla 1000 kuupmillimeetris. Vormelementide arv perifeerses veres võib jätkata vähenemist pärast ravimi manustamise lõpetamist ja saavutada madalaima taseme viiendal kuni seitsmendal ravivabal päeval. Näidustuse korral võib ravi alustada uuesti, kui on kindlad viited luuüdi taastumisele (järjestikes positiivsetes luuüdi uuringutes). Patsiendid, kelle ravi ei alustata enne 'normaalsete' perifeerse vere väärtuste saavutamist, võivad kontrolli alt pääseda.
Ägeda mittemüeloidse lümfoleukeemiaga täiskasvanud patsientidel on tekkinud tsütarabiini, daunorubitsiini ja asparaginaasi suurte annuste manustamisel perifeersed motoorsed ja sensoorsed neuropaatiad. Suuri tsütarabiini annuseid saavaid patsiente tuleb jälgida neuropaatia sümptomite suhtes, sest pöördumatute neuroloogiliste häirete vältimiseks võib vajalikuks osutuda manustamisskeemi muutmine.
Suurte tsütarabiini annuste manustamisskeemi puhul on teatatud raskest ja mõnikord fataalsest pulmonaarse toksilisuse, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi ja kopsuturse tekkimisest.
Intravenoossete annuste kiirel manustamisel tekib patsientidel sageli iiveldus ja patsiendid võivad oksendada mitme tunni jooksul. See probleem on vähem tõsine ravimi infusiooni korral.
Tsütarabiini konventsionaalsete annuste ja teiste ravimitega kombineerimise korral on teatatud kõhuvalu (peritoniit) ja peiteverele positiivse koliidi ning kaasneva neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkimisest. Patsiendid on paranenud mitteoperatiivsete ravimeetodite kasutamisel. Lastel, kellel on diagnoositud AML, on teatatud pärast intratekaalset ja intravenoosset tsütarabiini konventsionaalsete annuste manustamist (kombinatsioonis teiste ravimitega) hilinenud progresseeruva astsendeeruva paralüüsi tekkest, mis viib surmani.
Inimese maks näib detoksifitseerivat olulise fraktsiooni manustatud annusest. Halvenenud maksafunktsiooniga patsientidel tuleb ravimit kasutada ettevaatusega ja väiksemates annustes.
Tsütarabiin-ravi saavatel patsientidel tuleb perioodiliselt kontrollida luuüdi, maksa- ning neerufunktsiooni.
Selle ravimi ohutus imikutel ei ole kindlaks tehtud.
Nagu teised tsütotoksilised ravimid, võib tsütarabiin indutseerida neoplastiliste rakkude kiirest lagunemisest tingitud sekundaarset hüperurikeemiat. Arst peab jälgima patsiendi kusihappe taset veres ja olema valmis selle probleemi kontrollimiseks vajaminevate toetavate ja farmakoloogiliste meetmete kasutamiseks.
Immunosupressiivsed toimed/tõusnud vastuvõtlikkus infektsioonidele.
Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine kemoterapeutiliste ainete (kaasa arvatud tsütarabiin) tõttu immunokompromiteeritud patsientidele võib viia raskete või fataalsete infektsioonide tekkeni. Tsütarabiin-ravi saavatel patsientidel tuleb vältida elusvaktsiinidega vaktsineerimist. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine tohib manustada; siiski võib vastus sellistele vaktsiinidele olla alanenud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

5-fluorotsütosiini ei tohi manustada koos tsütarabiiniga, sest 5-fluorotsütosiini terapeutiline toime sellise ravi korral kaob.
Patsientidel, kes said beeta-atsetüüldigoksiinii ja kemoteraapiat, mis koosnes tsüklofosfamiidist, vinkristiinist ja prednisoonist koos tsütarabiini või prokarbasiiniga või ilma, täheldati digoksiini tasakaalukontsentratsiooni ja renaalse glükosiidi eritumise pöörduvat langust. Digitoksiini tasakaalukontsentratsioon püsis muutumatuna. Seetõttu on plasma digoksiini taseme jälgimine näidustatud patsientidel, kelle ravis kasutatakse sarnaseid kombineeritud kemoteraapia skeeme. Digitoksiini kasutamist võib pidada selliste patsientide puhul alternatiivseks võimaluseks.
Gentamütsiini ja tsütarabiini in vitro koostoime uuring näitas tsütarabiiniga seotud antagonismi K. pneumonia tüvede tundlikkuse suhtes. Tsütarabiin-ravi saavatel patsientidel, keda ravitakse K. pneumoniae infektsiooni tõttu gentamütsiiniga, võib ravivastuse puudumine viidata antiakteriaalse ravi ümberhindamise vajalikkusele.

4.6    Rasedus ja imetamine

Rasedus
Tsütarabiin on teadaolevalt teratogeenne mõnedel loomaliikidel. Tsütarabiini kasutamist naistel, kes on rasedad või planeerivad rasedust, võib kaaluda ainult pärast oodatava kasu ja kahju hoolikat kaalumist. Nii mehed kui naised peavad kasutama efektiivseid kontratseptiivseid meetodeid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi.
Imetamine
Seda ravimit ei tohi tavaliselt manustada rasedatele või imetavatele naistele.

4.7    Toime reaktsioonikiirusele Tsütarabiin ei oma toimet reaktsioonikiirusele.

Siiski võib kemoteraapiat saavate patsientide autojuhtimise või masinate käsitsemise võime olla halvenenud ja patsiente tuleks hoiatada selle võimalikkusest ning vajadusel soovitada nende toimingute sooritamise vältimist.

4.8    Kõrvaltoimed

Tsütarabiin-raviga seoses on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest:
Sagedused on määratletud järgnevalt: Väga sage (>1/10) Sage (>1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10 000 kuni <1/1000)
Väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Tsütarabiini kõrvaltoimed on annusest sõltuvad. Kõige sagedamini esineb seedetrakti kõrvaltoimeid. Tsütarabiin on toksiline luuüdi suhtes ja põhjustab hematoloogilisi kõrvaltoimeid.
Südame häired Aeg-ajalt: perikardiit. Väga harv: arütmiad.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: aneemia, megaloblastoos, leukopeenia, trombotsütopeenia.
Närvisüsteemi häired
Sage: suurte annuste puhul tserebellaarne või tserebraalne haaratus teadvuse hägunemise, düsartria ja nüstagmide tekkimisega. Aeg-ajalt: peavalu.
Silma kahjustused
Sage: pöörduv hemorraagiline konjuktiviit (fotofoobia, põletustunne, nägemishäired, suurenenud pisaravool), keratiit.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: pneumoonia, düspnoe, kurguvalu.
Seedetrakti häired
Sage: düsfaagia, kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, oraalne/anaalne põletik või haavandumine.
Aeg-ajalt: ösofagiit, söögitoru haavandumine, intestinaalne tsüstoidne pneumatoos, nekrotiseeriv koliit.
Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: neerukahjustus, uriini retentsioon.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: pöörduvad naha kõrvaltoimed, nagu erüteem, bulloosne dermatiit, urtikaaria, vaskuliit, alopeetsia.
Aeg-ajalt: naha haavandumine, sügelemine, peopesade ja jalataldade põletav valu. Väga harv: neutrofiilne ekriinne hidradeniit.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: müalgia, artralgia.
Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: anoreksia, hüperurikeemia.
Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt: sepsis (immunosupressioon), süstekoha tselluliit.
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt: lentiigo.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: palavik, tromboflebiit süstekohal. Aeg-ajalt: rindkere valu.
Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: anafülaksia.
Maksa ja sapiteede häired
Sage: pöörduvad toimed maksale koos ensüümide taseme tõusuga. Aeg-ajalt: ikterus.
Tsütarabiin (Ara-C) sündroom
6...12 tundi pärast ravi alustamist võib tekkida palavik, müalgia, luuvalu, hootine rindkere valu, eksanteem, konjuktiviit ja iiveldus. Profülaktikaks ja raviks võib kaaluda kortikosteroidide manustamist. Kui need osutuvad efektiivseteks, võib ravi tsütarabiiniga jätkata.
Närvisüsteemi häired
Pärast ravi suurte tsütarabiini annustega tekivad 8...37% ravitud patsientidest tserebraalse või tserebellaarse toime nähud, nagu isiksuse muutused, teadvuse taseme muutused, düsartria, ataksia, treemor, nüstagmid, peavalu, segasus, unisus, pearinglus, kooma, krambid jne. Eakatel (> 55-aastased) võib sagedus olla suurem. Teised soodustavad faktorid on kahjustunud maksa- ja neerufunktsioon, eelnev KNS-i ravi (nt kiiritusravi) ja alkoholi kuritarvitamine. KNS-i häired on enamikel juhtudel pöörduvad.
KNS-i toksilisuse risk tõuseb, kui tsütarabiin-ravi - suurte annuste i.v. manustamisel - kombineeritakse teise KNS-ile toksilise ravimeetodiga, nt kiiritusravi või suurte annuste kasutamisel.
Seedetrakti häired
Lisaks tavalistele sümptomitele (vt tabel) võivad eriti tsütarabiini suurte annuste kasutamisel tekkida raskemad reaktsioonid. Teatatud on intestinaalse perforatsiooni või iileusega nekroosi ja peritoniidi tekkest.
Suurte annuste kasutamise puhul on teatatud maksa abstsesside, hepatomegaalia, Budd-Chiari sündroomi (hepaatiline venoosne tromboos) ja pankreatiidi tekkest.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Tekkida võivad kopsuturse/ARDS kliinilised nähud, eriti suurte annuste kasutamise korral. Reaktsioon on tõenäoliselt põhjustatud alveolaarsete kapillaaride kahjustusest. Sageduse hindamine on raskendatud (10...26% erinevates publikatsioonides), sest patsientidel on tavaliselt tekkinud relaps, kus reaktsiooni tekkimist võivad mõjutada muud faktorid.
Muud
Tsütarabiin-ravi järgselt on teatatud kardiomüopaatia ja rabdomüolüüsi tekkest. Teatatud on ühest anafülaksia juhust, mis viis kardiopulmonaalse seiskuseni ja vajas elustamist. Anafülaksia tekkis vahetult pärast tsütarabiini intravenoosset manustamist.
Seedetrakti kõrvaltoimed on väiksemad, kui tsütarabiini manustatakse infusioonina. Hemorraagilise konjunktiviidi profülaktikaks on soovitatav kasutada paikseid glükokortikoide.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral: ravi katkestamine, järgnevalt luuüdi supressiooni ravi, kaasa arvatud täisvere või trombotsüütide ülekanne ja antibiootikumid vastavalt vajadusele.
Tsütarabiin on elimineeritav hemodialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1    Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: pürimidiini analoogid ATC-kood: L01BC01
Tsütarabiin, pürimidiini nukleosiidi analoog, on antineoplastiline aine, mis inhibeerib deoksüribonukleiinhappe sünteesi. Samuti on sellel antiviraalsed ja immunosupresseerivad omadused. Täpsemad tsütotoksilisuse mehhanismi in vitro uuringud viitavad sellele, et tsütarabiini primaarne toime seisneb deoksütsütidiini sünteesi inhibeerimises, kuigi selle tsütostaatilistes ja tsütotsiidsetes toimetes võib oma osa olla ka tsütidüülsete kinaaside inhibeerimisel ja aine inkorporeerimisel nukleiinhapetesse.

5.2    Farmakokineetilised omadused

Tsütarabiin deamineeritakse maksas ja neerudes arabinofuranosüüluratsiiliks. Pärast intravenoosset manustamist inimesele eritub uriini kaudu 12...24 tunni jooksul ainult 5,8% manustatud annusest muutumatul kujul, 90% annusest eritub deamineeritud ainena. Tsütarabiini metabolism näib olevat kiire, peamiselt maksas ning võib-olla ka neerudes. Pärast ühekordsete suurte intravenoossete annuste manustamist alaneb ravimi tase veres enamustel patsientidel mittemääratavatele tasemetele 15 minuti jooksul. Mõnedel patsientidel ei leita tsirkuleerivat ravimit juba 5 minutit pärast süstimist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lisaks eelnevates ravimi omaduste kokkuvõtte osades äratoodud prekliinilistele ohutusandmetele ei ole täiendavaid ravimi määrajale olulisi ohutusandmeid teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1    Abiainete loetelu

Makrogool 400
Trometamool
Süstevesi

6.2    Sobimatus

Sobimatu hepariini, insuliini, metotreksaadi, 5-fluorouratsiili, naftsilliini, oksatsilliini, penitsilliin G, metüülprednisoloonsuktsinaadiga.
Ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on nimetatud lõigus 6.6.

6.3    Kõlblikkusaeg

2 aastat.
Valmislahuse stabiilsus:
Keemilist ja füüsikalist stabiilsust naatriumkloriidi süstelahuses (0,9%) ja glükoosi süstelahuses (5%) on näidatud kuni 24 tundi temperatuuril kuni 25°C ja kuni 72 tundi temperatuuril 2...8°C.
Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleks ravim kasutada ära koheselt. Kui ravimit ei kasutata koheselt, vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja ja see ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4    Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
Mitte hoida külmkapis.

6.5    Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml
Süstelahus 2 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist viaalis, mis on suletud 13 mm halli kummikorgi ja 13 mm alumiiniumist äratõmmatava läbipaistva sinise pitseriga.
5 ml
Süstelahus 5 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist torukujulises viaalis, mis on suletud 20 mm halli kummikorgi ja 20 mm alumiiniumist äratõmmatava läbipaistva sinise pitseriga.
10 ml
Süstelahus 10 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist torukujulises viaalis, mis on suletud 20 mm halli kummikorgi ja 20 mm alumiiniumist äratõmmatava läbipaistva sinise pitseriga.
Pakendi suurused 1 x 1 ml viaal, 5 x 1 ml viaal 1 x 5 ml viaal, 5 x 5 ml viaal 1 x 10 ml viaal
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kõik kasutamata jäänud ained või jäätmematerjalid tuleb kahjutuks teha vastavalt kohalikele nõuetele.
Enne kasutamist tuleb Cytarabine Accord 100 mg/ml viaale soojendada temperatuurini kuni 55°C 30 minuti jooksul koos põhjaliku loksutamisega ning lasta jahtuda toatemperatuurini.
Avamise järgselt tuleb viaali sisu koheselt ära kasutada ja mitte säilitada.
Tsütarabiini infusiooniks kasutatakse tavaliselt süstevett, 0,9% füsioloogilist lahust või 5%
glükoosilahust. Enne teiste ainetega segamist tuleb kindlaks teha ravimite kokkusobivus.
Tsütarabiini sisaldavad infusioonilahused tuleb koheselt ära kasutada.
Hävitamine:
Hävitamiseks asetada kõrge riskiga (tsütotoksiliste ainete) jäätmete jäätmekotti ja põletada 1100 °C juures. Mahaloksutamisel piirata saastatud alale juurdepääs, kasutada tuleb asjakohaseid kaitsemeetmeid, kaasa arvatud kindad ja kaitseprillid. Levikuala piirata ja kuivatada imaiva paberi/materjaliga. Saastunud pindu võib puhastada ka 5% naatriumhüpokloritiga. Saastunud ala tuleb puhastada rohke veega. Saastunud materjal asetada lekkekindlasse tsütotoksiliste ainete jäätmekotti ja põletada 1100 °C juures.

7.    MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik

8.    MÜÜGILOA NUMBER 679710

9.    ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV 21.04.2010

10.    TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2010.