Donepezil Accord 5 mg

Donepezil Accord 5 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Donepezil Accord 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Donepezil Accord 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab donepesiilvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 5 mg donepesiilvesinikkloriidile. Abiaine: 98 mg laktoosmonohüdraati
10 mg:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab donepesiilvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 10 mg donepesiilvesinikkloriidile. Abiaine: 196 mg laktoosmonohüdraati
INN. Donepezilum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
5 mg: valged kuni valkjad ümmargused kaldservaga kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud "5" ja teine külg on sile.
10 mg: kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud "10" ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis Täiskasvanud ja eakad patsiendid

Ravi alustatakse annusega 5 mg ööpäevas (annustamine üks kord ööpäevas). Donepezil Accord'i tuleb võtta sisse suu kaudu õhtul vahetult enne magama heitmist. Annusega 5 mg/ööpäevas tuleb jätkata vähemalt ühe kuu jooksul, et oleks võimalik hinnata varaseimat kliinilist vastust ravile ja saavutada donepesiilvesinikkloriidi tasakaalukontsentratsioon plasmas. Kui pärast ühekuulist ravi annusega 5 mg ööpäevas hinnatakse patsiendi kliinilist seisundit, võib Donepezil Accord'i annust suurendada kuni 10 mg-ni ööpäevas (annustamine üks kord ööpäevas). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 10 mg. Suuremaid annuseid kui 10 mg ööpäevas ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.
Ravi peab alustama ja jälgima Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemustega arst. Diagnoos tuleb panna vastavalt aktsepteeritud juhistele (nt DSM IV, RHK 10). Ravi donepesiiliga tohib alustada ainult siis, kui on olemas hooldaja, kes jälgib, et patsient võtaks ravimit regulaarselt. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni kestab ravitoime. Seetõttu tuleb donepesiili kliinilist kasu regulaarselt uuesti hinnata. Ravitoime puudumisel tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Individuaalset vastust donepesiilile ei saa ennustada.
Pärast ravi lõpetamist esineb Donepezil Accord'i kasuliku toime järk-järguline vähenemine. Neeru- ja maksakahjustus:
Neerukahjustusega patsientidel võib järgida samasugust annustamisskeemi, kuna see seisund ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi kliirensit.
Kuna kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral võib ekspositsioon suureneda (vt lõik 5.2), tuleb annust suurendada vastavalt individuaalsele taluvusele. Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta.
Lapsed ja noorukid:
Donepezil Accord'i ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus donepesiilvesinikkloriidi, piperidiini derivaatide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Donepezil Accord'i kasutamist raske Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse, muud tüüpi dementsuse või muud tüüpi mälukahjustusega (nt ealine kognitiivsete võimete vähenemine) patsientidel ei ole uuritud.
Anesteesia
Donepezil Accord kui koliinesteraasi inhibiitor võimendab tõenäoliselt suktsinüülkoliini tüüpi lihaseid lõõgastavat toimet anesteesia ajal.
Kardiovaskulaarsed seisundid
Oma farmakoloogilise toime tõttu võivad koliinesteraasi inhibiitorid omada vagotoonilist toimet südame löögisagedusele (nt bradükardia). Selle toime potentsiaal võib olla eriti oluline selliste patsientide korral, kellel esineb siinussõlme nõrkuse sündroom või teised supraventrikulaarsed südame erutusjuhtehäired, nagu sinuatriaalne või atrioventrikulaarne blokaad.
On teatatud minestamisest ja krampidest. Selliste patsientide uurimisel tuleb arvestada südame blokaadi või pikkade siinuspauside esinemise võimalusega.
Seedetrakti häired
Patsiente, kellel on suurenenud risk haavandite tekkeks, nt varasema haavandtõve anamneesiga patsiendid või samaaegselt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) kasutavad patsiendid, tuleb haavandtõve sümptomite suhtes jälgida. Siiski ei täheldatud Donepezil Accord'iga teostatud kliinilistes uuringutes peptiliste haavandite ega seedetrakti verejooksude esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga.
Suguelundid ja kuseteed
Ehkki Donepezil Accord'i kliinilistes uuringutes seda ei täheldatud, võivad kolinomimeetikumid põhjustada uriini äravoolutakistust kusepõiest.
Neuroloogilised seisundid
Krambid: Arvatakse, et kolinomimeetikumid võivad põhjustada generaliseerunud krampe. Samas võib suurenenud krambivalmidus olla ka Alzheimeri tõve ilming.
Kolinomimeetikumid võivad süvendada või esile kutsuda ekstrapüramidaalseid sümptomeid.
Pulmonaalsed seisundid Kuna koliinesteraasi inhibiitorid omavad kolinomimeetilisi toimeid, tuleb neid määrata ettevaatusega patsientidele, kellel on anamneesis bronhiaalastma või obstruktiivne kopsuhaigus. Donepezil Accord'i samaaegset manustamist teiste atsetüülkoliini esteraasi inhibiitorite ja kolinergilise süsteemi agonistide või antagonistidega tuleks vältida.
Raske maksakahjustus
Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta.
See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, Lapp laktaasi puudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Suremus vaskulaarse dementsuse kliinilistes uuringutes
Viidi läbi kolm 6-kuulise kestusega kliinilist uuringut, milles uuriti isikuid, kes vastasid tõenäolise või võimaliku vaskulaarse dementsuse (VaD) suhtes NINDS-AIREN'i kriteeriumidele. NINDS-AIREN'i kriteeriumid on mõeldud selleks, et teha kindlaks patsiendid, kellel dementsus näib olevat tingitud vaid vaskulaarsetest põhjustest ja välistamaks Alzheimeri tõvega patsiente. Esimeses uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidi saanud grupis 2/198 (1,0%), 10 mg donepesiilvesinikkloriidi saanud grupis 5/206 (2,4%) ja platseebogrupis 7/199 (3,5%). Teises uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidi saanute grupis 4/208 (1,9%), 10 mg donepesiilvesinikkloriidi saanute grupis 3/215 (1,4%) ja platseebogrupis 1/193 (0,5%). Kolmandas uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidi saanud grupis 11/648 (1,7%) ja platseebogrupis 0/326 (0%). Suremuse määr kolmes VaD uuringus kõikides donepesiilvesinikkloriidi saanute gruppides kokku (1,7%) oli arvuliselt suurem kui patseebogrupis (1,1%), kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Enamik surmajuhtudest donepesiilvesinikkloriidi või platseebot saanud patsientidel näib olevat põhjustatud mitmesugustest veresoontega seotud põhjustest, mida oligi oodata selles eakate populatsioonis, kellel põhihaiguseks on vaskulaarne haigus. Kõikide tõsiste surmaga mitte lõppenud ja surmaga lõppenud vaskulaarsete juhtude analüüs ei näidanud erinevust esinemismääras donepesiilvesinikkloriidi saanute ja platseebogrupi vahel. Alzheimeri tõve ühendatud uuringutes (n=4146), samuti siis, kui need uuringud ühendati teiste dementsuse uuringutega, sealhulgas vaskulaarse dementsuse uuringutega (kokku n=6888), ületas suremuse määr platseebogruppides arvuliselt suremuse donepesiilvesinikkloriidi gruppides.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Donepesiilvesinikkloriid ja/või ükski selle metaboliitidest ei inhibeeri teofülliini, varfariini, tsimetidiini ega digoksiini metabolismi inimesel. Digoksiini või tsimetidiini samaaegne manustamine ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi metabolismi. In vitro uuringud on näidanud, et tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja vähemal määral ka 2D6 osalevad donepesiili metabolismis. In vitro ravimite koostoimeuuringutes on selgunud, et ketokonasool ja kinidiin, mis on vastavalt CYP3A4 ja 2D6 inhibiitorid, inhibeerivad donepesiili metabolismi. Seetõttu need ja ka teised CYP3A4 inhibiitorid nagu itrakonasool ja erütromütsiin ja CYP2D6 inhibiitorid nagu fluoksetiin võivad donepesiili metabolismi inhibeerida. Uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas ketokonasool donepesiili keskmisi kontsentratsioone u 30% võrra. Ensüümide indutseerijad nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin ja alkohol võivad langetada donepesiili taset plasmas. Kuna inhibeeriva või indutseeriva toime tugevus ei ole teada, tuleb selliseid ravimikombinatsioone kasutada ettevaatusega. Donepesiilvesinikkloriid võib mõjutada antikolinergilise toimega ravimite toimet. Esineb ka sünergismi võimalus samaaegse ravi korral selliste ravimitega nagu suktsinüülkoliin, teised neuromuskulaarse ülekande blokaatorid, kolinergilised agonistid või südame erutusjuhtesse toimivad beeta-adrenoblokaatorid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus:
Puuduvad adekvaatsed andmed donepesiili kasutamise kohta rasedatel naistel.
Loomkatsed ei ole näidanud teratogeenset toimet, kuid on näidanud peri- ja postnataalset toksilisust
(vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada.
Donepezil Accord'i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge vajaduse korral.
Imetamine:
Donepesiil eritub rottide piima. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima; imetavatel naistel ei ole uuringuid läbi viidud. Seetõttu ei tohi donepesiili võtvad naised last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Donepesiil omab kerget kuni mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Dementsus võib kahjustada autojuhtimise võimet või raskendada masinate käsitsemise võimet. Veelgi enam, donepesiil võib peamiselt ravi alguses või annuse suurendamisel tekitada väsimust, pearinglust ja lihaskrampe. Raviarst peab regulaarselt hindama donepesiilravi saava patsiendi võimet jätkata autojuhtimist või käsitseda keerulisi masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, lihaskrambid, väsimus, iiveldus, oksendamine ja unetus.
Kõrvaltoimed, millest on teatatud vähemalt üksikjuhtudel, on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduste alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10 000 kuni < /1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

4.9 Üleannustamine

Hinnanguliselt on donepesiilvesinikkloriidi keskmised letaalsed annused pärast ühekordset suukaudset manustamist hiirtel ja rottidel vastavalt 45 mg/kg ja 32 mg/kg ehk umbes 225 ja 160 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel (10 mg ööpäevas). Loomadel on uuringute käigus täheldatud annusest sõltuvaid kolinergilise stimulatsiooni nähtusid, mille hulka kuulusid spontaansete liigutuste vähenemine, lamav asend, vaaruv kõnnak, pisaravool, kloonilised krambid, hingamisdepressioon, süljevoolus, pupillide ahenemine, tõmblused ja kehapinna temperatuuri langus.
Koliinesteraasi inhibiitorite üleannustamine võib viia kolinergilise kriisi tekkeni, mida iseloomustavad raske iiveldus, oksendamine, süljevool, higistamine, bradükardia, hüpotensioon, hingamisdepressioon, kollaps ja krambid. Võimalik on progresseeruv lihasnõrkus, mis võib lõppeda surmaga, kui haaratud on hingamislihased.
Nagu iga üleannustamise korral, tuleb ka siin rakendada üldisi toetavaid meetmeid. Antidoodina võib Donepezil Accord'i üleannustamise korral kasutada tertsiaarseid antikolinergilisi aineid nagu atropiin. Atropiinsulfaadi intravenoosne annus tuleb tiitrida vastavalt kliinilisele vastusele: algannus 1,0...2,0 mg intravenoosselt, järgmised annused vastavalt kliinilisele vastusele.
Teiste kolinomimeetikumide manustamisel koos kvaternaarsete antikolinergiliste ainetega, nagu glükopürrolaat, on registreeritud atüüpilisi vastuseid vererõhu ja südame löögisageduse osas. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid on dialüüsi (hemodialüüsi, peritoneaaldialüüsi või hemofiltratsiooni) abil organismist elimineeritavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: dementsusevastased ained, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA02
Donepesiilvesinikkloriid on atsetüülkoliinesteraasi, aju peamise koliinesteraasi, spetsiifiline ja pöörduva toimega inhibiitor. In vitro inhibeerib donepesiilvesinikkloriid seda ensüümi üle 1000 korra tugevamalt kui butürüülkoliini esteraasi - ensüümi, mis esineb peamiselt väljaspool kesknärvisüsteemi.
Alzheimeri tõvest tingitud dementsus
Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel, kes osalesid kliinilistes uuringutes, põhjustas Donepezil Accord'i 5 mg või 10 mg üksikannuse ööpäevane manustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes atsetüülkoliini esteraasi aktiivsuse inhibeerimise mõõdetuna pärast manustamist vastavalt 63,6% ja 77,3% (mõõdetuna erütrotsüütide membraanides). On tõestatud, et atsetüülkoliini esteraasi inhibeerimine erütrotsüütides donepesiilvesinikkloriidi poolt on vastavuses muutustega ADAS-cog-l, tundlikul skaalal, mille abil uuritakse kognitsiooni valitud aspekte. Donepesiilvesinikkloriidi potentsiaali aluseks oleva neuropatoloogia kulu muutmiseks ei ole uuritud. Seega ei ole alust arvata, et Donepezil Accord omaks toimet haiguse progressioonile.
Donepezil Accord-ravi efektiivsust on hinnatud neljas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, neist 2 uuringus kestusega 6 kuud ja 2 uuringus kestusega 1 aasta.
6-kuulises kliinilises uuringus tehti pärast donepesiilravi lõppu analüüs, kasutades kombinatsiooni kolmest efektiivsuse kriteeriumist: ADAS-Cog (kognitiivse võimekuse mõõtmine), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (üldise funktsionaalse võimekuse mõõtmine) ja Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ühiskondliku elu, kodu, harrastuste ja enesehooldusega toimetuleku võime mõõtmine).
Patsiente, kes vastasid allpooltoodud kriteeriumidele, loeti ravile vastanuiks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Maksimaalne plasmatase saavutatakse ligikaudu 3.. .4 tundi pärast suukaudset manustamist. Plasmakontsentratsioonid ja kontsentratsioonikõvera-alune pindala suurenevad proportsionaalselt annusega. Lõplik dispositsiooni poolväärtusaeg on umbes 70 tundi, seega saavutatakse üks kord ööpäevas manustatavate annuste korduva manustamisega järk-järgult tasakaaluseisund. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse umbes 3 nädala jooksul pärast ravi alustamist. Kui tasakaalukontsentratsioon on saavutatud, varieeruvad donepesiilvesinikkloriidi kontsentratsioon plasmas ja sellega seotud farmakodünaamiline aktiivsus päeva lõikes vähe. Toit ei mõjutanud donepesiilvesinikkloriidi imendumist.
Jaotumine
Donepesiilvesinikkloriid seondub inimesel ligikaudu 95% ulatuses plasmavalkudega. Aktiivse metaboliidi 6-O-desmetüüldonepesiili seonduvus plasmavalkudega ei ole teada. Donepesiilvesinikkloriidi jaotumist keha erinevatesse kudedesse ei ole lõplikult uuritud. Siiski leiti tervetel meessoost vabatahtlikel läbi viidud massitasakaalu uuringus, et 240 tundi pärast 14C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg ühekordse annuse manustamist oli umbes 28% vereplasma radioaktiivsusest leidmata. See viitab sellele, et donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid võivad püsida organismis kauem kui 10 päeva.
Metabolism/eritumine
Donepesiilvesinikkloriid eritub uriiniga nii muutumatul kujul kui ka metaboliseerituna tsütokroom P450 süsteemi kaudu paljudeks metaboliitideks, millest kõik ei ole veel identifitseeritud. Pärast 14C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg-se ühekordse annuse manustamist esines vereplasma radioaktiivsus, väljendatuna protsentides manustatud annusest, eelkõige muutumatu donepesiilvesinikkloriidina (30%), 6-O-desmetüüldonepesiilina (11% - ainus metaboliit, mille aktiivsus sarnaneb donepesiilvesinikkloriidi omale), donepesiil-cis-N-oksiidina (9%), 5-O- desmetüüldonepesiilina (7%) ja 5-O-desmetüüldonepesiili glükuroniidkonjugaadina (3%). Ligikaudu 57% kogu manustatud radioaktiivsusest avastati uriinist (17% muutumatult donepesiilina) ja 14,5% väljaheitest, mis lubab oletada, et peamisteks eliminatsiooniteedeks on biotransformatsioon ja eritumine uriiniga. Puuduvad tõendid, mis viitaksid donepesiilvesinikkloriidi ja/või mõne selle metaboliidi enterohepaatilisele retsirkulatsioonile.
Donepesiili kontsentratsioonid plasmas vähenevad poolväärtusajaga umbes 70 tundi. Sugu, rass ja suitsetamine anamneesis ei oma kliiniliselt olulist mõju donepesiilvesinikkloriidi kontsentratsioonile plasmas. Donepesiili farmakokineetikat ei ole tervetel eakatel ega Alzheimeri tõve või vaskulaarse dementsusega patsientidel formaalselt uuritud. Siiski sarnanesid patsientide keskmised plasmatasemed suuresti noortel tervetel vabatahtlikel mõõdetud näitajatega.
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid donepesiili tasakaalukontsentratsioonid suurenenud, keskmine AUC 48% ja Cmax 39% võrra (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ulatuslikud katseloomadel tehtud uuringud on näidanud, et see ühend põhjustab mõningaid muid toimeid kui oodatud farmakoloogilised toimed, mis on kooskõlas selle toimimisega kolinergilise stimulaatorina (vt lõik 4.9). Donepesiil ei ole mutageenne bakteri- ega imetajate rakkudel teostatud mutatsioonitestides. In vitro täheldati mõningast klastogeenset toimet ilmselt rakkudele toksilistes kontsentratsioonides, mis ületavad enam kui 3000 korda plasma tasakaalukontsentratsioone. Mingeid klastogeenseid ega genotoksilisi toimeid in vivo hiire mikronukleuste mudelis ei täheldatud. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes ei leitud rottidel ega hiirtel tõendeid onkogeense potentsiaali kohta.
Donepesiilvesinikkloriid ei omanud toimet rottide fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne rottidel ega küülikutel, kuid siiski omas vähest toimet järglaste surnult sündimisele ja enneaegselt sündinud järglaste elulemusele, kui seda oli manustatud tiinetele rottidele annuses, mis ületas 50 korda inimesel kasutatavat annust (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Mikrokristalne tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos, väheasendatud Magneesiumstearaat
Tableti kate 5 mg
Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 Talk(E553b)
10 mg
Hüpromelloos (E464) Makrogool 400 Talk(E553b) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium blister ja HDPE pudel polüpropüleenist korgi ja tihendkorgiga.
Pakendi suurus:
HDPE pudel: 100 tabletti.
PVC/alumiinium blister: 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 ja 120 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House 319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4 HF Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg: 674710 10 mg: 674610

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

03.03.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2010.