Eloxatin

Eloxatin

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eloxatin 5 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Infusioonilahuse kontsentraadi 1 ml sisaldab 5 mg oksaliplatiini. 10 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50 mg oksaliplatiini. 20 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 100 mg oksaliplatiini. 40 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 200 mg oksaliplatiini.
INN. Oxaliplatinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat Selge, värvitu vedelik

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5 FU) ja foolhappega (FA) on näidustatud:
• III staadiumi (Dukes C) käärsoole vähi adjuvantravi pärast kasvaja algkolde täielikku resektsiooni
• Metastaatilise kolorektaalse vähi ravi

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine
AINULT TÄISKASVANUTELE
Soovitatav oksaliplatiini annus adjuvantraviks on 85 mg/m2 intravenoosselt iga 2 nädala järel, kokku 12 tsüklit (6 kuud).
Soovitatav oksaliplatiini annus metastaatilise kolorektaalse vähi ravis on 85 mg/m2 intravenoosselt iga 2 nädala järel.
Manustatavat annust tuleb reguleerida vastavalt patsiendi taluvusele (vt lõik 4.4). Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine (nt 5-FU).
Oksaliplatiini manustatakse 2...6 tunni vältel intravenoosse infusioonina 250...500 ml 5% glükoosilahuses, kontsentratsioonis 0,2...0,70 mg/ml. 0,70 mg/ml on suurim kliinilises praktikas olev kontsentratsioon oksaliplatiini annuse 85 mg/m2 korral.
Oksaliplatiini kasutatakse peamiselt kombinatsioonis 5-fluorouratsiili püsiinfusioonil põhinevate raviskeemidega. Kahenädalase ravitsükli jaoks kasutatakse 5-fluorouratsiili raviskeemi, kombineerides boolusena ja pideva infusioonina manustamist.
Riskirühmad
- Neerufunktsiooni häire
Oksaliplatiini ei ole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).
Mõõduka neerukahjustuse korral võib ravi alustada tavalise soovitatava annusega (vt lõik 4.4). Kerge renaalse düsfunktsiooni korral pole annuse korrigeerimine vajalik.
- Maksapuudulikkus
Oksaliplatiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel. Oksaliplatiini ägeda toksilisuse suurenemist ei leitud patsientide alarühmal, kel ravi alguses esinesid kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides. Patsientidel, kellel esines kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides, ei muudetud ka kliinilise arengu käigus spetsiaalselt annust.
- Eakad patsiendid
Raske toksilisuse suurenemist ei ole täheldatud ei oksaliplatiini monoteraapia ega kombinatsiooni korral 5-fluorouratsiiliga üle 65-aastastel patsientidel. Seetõttu ei ole spetsiaalne annuse kohandamine eakatel patsientidel vajalik.
- Pediaatrilised patsiendid
Oksaliplatiini kasutamiseks lastel pole vastavat näidustust. Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsuse kohta soliidtuumorite ravis pediaatrilisel populatsioonil pole piisavalt andmeid (vt lõik 5.1 ja 5.2).
Manustamisviis
Oksaliplatiini manustatakse intravenoosse infusioonina. Oksaliplatiini manustamine ei nõua hüperhüdratsiooni.
250.500 ml 5% glükoosilahusega lahjendatud oksaliplatiini kontsentratsioonis mitte vähem kui 0,2 mg/ml tuleb manustada tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2.6 tunni jooksul. Oksaliplatiin peab alati eelnema 5-fluorouratsiili manustamisele.
Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon viivitamatult katkestada.
Kasutusjuhend
Oksaliplatiini tuleb enne kasutamist lahjendada. Infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamisel infusioonilahuseks tohib kasutada ainult 5% glükoosi (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Oksaliplatiin on vastunäidustatud patsientidel:
- kellel esineb ülitundlikkus oksaliplatiini suhtes;
- kes toidavad last rinnaga;
- kellel esineb enne esimest ravitsüklit müelosupressioon, millele viitab algne neutrofiilide arv <2x109/l ja/või trombotsüütide arv <100x109/l;
- kellel esineb perifeerne sensoorne neuropaatia funktsionaalsete häiretega enne esimest ravitsüklit;
- kellel esineb raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oksaliplatiini tohib kasutada ainult onkoloogiaosakondades ja seda tohib manustada ainult kogenud onkoloogi kontrolli all.
Mõõduka neerutalitluse häiretega patsientidel tuleb informatsiooni piiratuse tõttu ravimi manustamist kaaluda alles pärast patsiendi kasu ja riski hindamist. Sel juhul tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida ja annust vastavalt toksilisusele korrigeerida.
Patsiente, kellel esinevad anamneesis allergilised reaktsioonid plaatinaühendite vastu, tuleb jälgida allergiliste sümptomite tekke suhtes. Anafülaksiale sarnaste sümptomite tekkimisel tuleb infusioon kiiresti katkestada ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Oksaliplatiini uuesti kasutamine on vastunäidustatud.
Oksaliplatiini sattumisel väljapoole veresoont tuleb infusioon viivitamatult katkestada ja alustada sobivat paikset sümptomaatilist ravi.
Oksaliplatiini neurotoksilisust tuleb tähelepanelikult jälgida, eriti kui ravimit manustatakse koos teiste spetsiifiliselt neurotoksiliste ravimitega. Enne iga manustamist ja edaspidi perioodiliselt tuleb läbi viia neuroloogiline läbivaatus.
Patsientidele, kellel tekib äge larüngofarüngeaalne düsesteesia (vt lõik 4.8) 2-tunnise infusiooni ajal või mõne tunni jooksul pärast seda, tuleb järgmine kord oksaliplatiini manustada 6-tunnise infusioonina.
Kui esinevad neuroloogilised sümptomid (paresteesiad, düsesteesiad), peab järgnev soovitatav oksaliplatiini annuse korrigeerimine põhinema nende sümptomite kestusel ja raskusastmel:
- Kui sümptomid kestavad kauem kui 7 päeva ja on probleeme tekitavad tuleb järgmist oksaliplatiini annust vähendada 85-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise ravi korral) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi korral).
- Kui paresteesia ilma funktsionaalsete häireteta kestab järgmise tsüklini, tuleb järgmist oksaliplatiini annust vähendada 85-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise ravi korral) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi korral).
- Kui paresteesia koos funktsionaalsete häiretega kestab kuni järgmise ravitsüklini, tuleb oksaliplatiinravi katkestada.
- Kui sümptomid paranevad pärast oksaliplatiinravi katkestamist, võib kaaluda ravi taasalustamist.
Patsiente peab informeerima perifeerse sensoorse neuropaatia sümptomite püsimise võimalusest pärast ravi lõppu. Lokaalsed mõõdukad paresteesiad või funktsionaalset aktiivsust häirida võivad paresteesiad võivad püsida kuni kolm aastat pärast adjuvantravi lõppu.
Gastrointestinaalne toksilisus, mis väljendub iivelduse ja oksendamisena, vajab profülaktilist ja/või pidevat antiemeetilist ravi (vt lõik 4.8).
Dehüdratsioon, paralüütiline iileus, sooleobstruktsioon, hüpokaleemia, metaboolne atsidoos ja neerupuudulikkus võivad olla põhjustatud raskest kõhulahtisusest või oksendamisest, eriti siis, kui oksaliplatiini kombineeritakse 5-fluorouratsiiliga.
Kui esineb hematoloogiline toksilisus (neutrofiilid <1,5x109/l või trombotsüüdid <50 x109/l), tuleb järgmist ravitsüklit edasi lükata kuni hematoloogilised väärtused on taastunud. Enne ravi algust ja enne iga järgmist ravitsüklit tuleb teha üldvereanalüüs koos leukotsüütide arvu loendamisega.
Patsiente peab teavitama kõhulahtisuse/oksendamise, mukosiidi/stomatiidi ja neutropeenia tekke riskist pärast oksaliplatiini/5-fluorouratsiili manustamist, et nad teaksid kiiresti oma arstiga sobiva ravi saamiseks ühendust võtta.
Kui tekib mukosiit/stomatiit koos neutropeeniaga või ilma, tuleb järgmist ravitsüklit edasi lükata, kuni mukosiit/stomatiit paraneb 1. astmeni või vähem ja/või kuni neutrofiilide arv on >1,5 x 109/l.
Oksaliplatiini kombineerimisel 5-fluorouratsiiliga (koos foolhappega või ilma) tuleb 5-fluorouratsiili toksiliste toimete korral rakendada tavalist annuse korrigeerimist.
Kui tekivad 4. astme kõhulahtisus, 3. .4. astme neutropeenia (neutrofiilid <1,0x109/l), 3. .4. astme trombotsütopeenia (trombotsüüdid <50x109/l), tuleb oksaliplatiini annust vähendada 85-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise ravi korral) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi korral) lisaks vajadusel 5-fluorouratsiili annuse vähendamisele.
Seletamatute respiratoorsete sümptomite tekkimisel nagu mitteproduktiivne köha, düspnoe, krepitatsioonid või radioloogilised kopsuinfiltraadid tuleb ravi oksaliplatiiniga katkestada, kuni edasised kopsu-uuringud välistavad interstitsiaalse kopsuhaiguse (vt lõik 4.8).
Väga harva võivad tekkida ravimist indutseeritud hepatovaskulaarsed häired. Sellega tuleb arvestada, kui kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajatest või portaalset hüpertensiooni ei ole võimalik seostada maksa metastaasidega.
Raseduse ajal kasutamise kohta vt lõik 4.6.
Prekliinilistes uuringutes ilmnes oksaliplatiinil genotoksilisi toimeid. Seega ei soovitata oksaliplatiinravi saavatel meespatsientidel ravi ajal ega 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu last eostada. Meestel soovitatakseenne ravi konsulteerida sperma konserveerimise osas, kuna oksaliplatiinil võib olla viljakust vähendav efekt, mis võib olla pöördumatu.
Naised ei tohi oksaliplatiinravi ajal rasestuda ning peaksid kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Patsientidel, kes on saanud ühekordse oksaliplatiini 85 mg/m2 annuse vahetult enne 5-fluorouratsiili manustamist, ei leitud 5-fluorouratsiili plasmataseme muutusi.
In vitro ei ole täheldatud olulist muutust oksaliplatiini seondumises plasmavalkudega järgmiste ravimite kasutamisel: erütromütsiin, salitsülaadid, granisetroon, paklitakseel ja naatriumvalproaat.

4.6 Rasedus ja imetamine

Senini puudub informatsioon kasutamise ohutuse kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Seega ei soovitata oksaliplatiini kasutada raseduse ajal ega fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Oksaliplatiini kasutamisele võib mõelda ainult patsiendi nõusolekul pärast patsiendile lootele mõjuva riski kohta info andmist.
Ravi ajal ja naised 4 kuu jooksul, mehed 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu peavad kasutama sobivat rasestumisvastast vahendit.
Eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Imetamine on oksaliplatiinravi ajal vastunäidustatud. Oksaliplatiinil võib olla viljakust vähendav toime (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski võib oksaliplatiinravi ajal suureneda risk uimasuse, iivelduse ja oksendamise, samuti muude tasakaalu mõjutavate neuroloogiliste sümptomite tekkeks, mis võivad mõjutada vähesel või mõõdukal määral autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
Nägemishäired, eriti mööduv nägemiskadu (pöörduv pärast ravi katkestamist) võivad mõju avaldada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada nende sümptomite võimalikust ohust, kui juhitakse autot või käsitsetakse masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Oksaliplatiini kõige sagedasemad kõrvaltoimed kasutamisel kombinatsioonis 5- fluorouratsiili/foolhappega (5-FU/FA) olid gastrointestinaalsed (diarröa, iiveldus, oksendamine ja mukosiit), hematoloogilised (neutropeenia, trombotsütopeenia) ja neuroloogilised (äge ja annusega kumuleeruv perifeerne sensoorne neuropaatia). Need kõrvaltoimed olid sagedasemad ja raskemad, kui oksaliplatiini manustati koos 5-FU/FA-ga võrreldes ainult 5-FU/FA manustamisega.
Allpool tabelis toodud esinemissagedused on saadud kliinilistest uuringutest metastaatilise ja adjuvantravina kasutamisel (vastavalt 416 ja 1108 patsienti oksaliplatiin+5-fluorouratsiil/foolhappe rühmas) ning turuletoomise järgsetest kasutamiskogemustest.
Järgmised kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide kaupa esinemissageduse järjekorras (väga sage >1/10; sage >1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000;, väga harv (<1/10000), esinemissagedus ei ole teada (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).
Ravitsüklite vahelisel ajal tavaliselt taanduvate sümptomite kestus pikeneb ravitsüklite arvu suurenedes.
Valu ja/või funktsioonihäirete teke viitab vajadusele annust kohandada või isegi ravi katkestada, sõltuvalt sümptomite kestusest (vt lõik 4.4).
Funktsionaalsed häired seisnevad täpsust nõudvate liigutuste sooritamise raskenemises ning võivad olla sensoorse kahjustuse tagajärjeks. Püsivate sümptomite esinemise risk kumulatiivse annusega 850 mg/m2 (10 ravitsüklit) on umbes 10% ja kumulatiivse annusega 1020 mg/m2 (12 ravitsüklit) 20%.
Enamusel juhtudest neuroloogilised nähud ja sümptomid taanduvad või kaovad täielikult ravi lõpetamisel. 6 kuud pärast käärsoole adjuvantravi lõpetamist olid 87% patsientidest sümptomid kadunud või esinesid kergel kujul. Pärast kuni 3 aastast jälgimisperioodi esines umbes 3% patsientidest kas püsiv mõõdukas lokaalne paresteesia (2,3%) või funktsionaalset aktiivsust häiriv paresteesia (0,5%).
Teatatud on ägedatest neurosensoorsetest ilmingutest (vt lõik 5.3). Need sümptomid tekivad tavaliselt oksaliplatiini infusiooni ajal mõne tunni jooksul ning sageli külma mõjul. Nad väljenduvad tavaliselt mööduva paresteesia, düsesteesia ja hüpoesteesiana. Farüngolarüngeaalse düsesteesia äge sündroom esineb 1...2% patsientidest ja seda iseloomustab düsfaagia või düspnoe/lämbumistunne ilma respiratoorse distressita (puudub tsüanoos või hüpoksia), või larüngospasm või bronhospasm (puudub striidor või hingeldus). Kuigi sellistel juhtudel on manustatud antihistamiinseid aineid ja bronhodilataatoreid, taanduvad need sümptomid kiiresti ka ilma ravita. Infusiooni pikendamine aitab vähendada selle sündroomi esinemissagedust (vt lõik 4.4).
Lisaks on esinenud ka järgmisi sümptomeid: lõualuu kramp/lihaskrambid/lihaste tahtmatud kokkutõmbed/lihastõmblused/müokloonus, koordinatsiooni häired/ebanormaalne kõnnak/ataksia/ tasakaaluhäired, surutustunne rinnus või kõris/rõhumistunne/düskomfort/valu.
Kraniaalnärvi düsfunktsiooni korral võivad esineda kas koos või isoleeritult sellised nähud nagu nt
ptoos, diploopia; afoonia/düsfoonia/hääle kähedus, mida on vahel kirjeldatud kui häälepaelte
paralüüsi; ebanormaalne keeletunnetus või düsartria, mida on mõnikord kirjeldatud kui afaasiat;
kolmiknärvi neuralgia/näovalu/silmavalu, nägemisteravuse langus, nägemisvälja häired.
Harva on teatatud oksaliplatiiniga ravi ajal sellistest neuroloogilistest sümptomitest nagu düsartria,
süvakõõluste reflekside kadumine ja Lhermitte's nähud. Üksikjuhtudel on esinenud nägemisnärvi
neuriiti.
Turustamisjärgne kogemus, esinemissagedus teadmata Krambid
Maksa ja sapiteede häired
Väga harv (<1/10 000)
Maksa sinusoidide obstruktsiooni sündroom, tuntud ka kui veno-oklusiivne maksahaigus, või sellise maksahäirega seotud patoloogilised ilmingud nagu pelioosne hepatiit, sülmeline regeneratiivne hüperplaasia, perisinusoidaalne fibroos. Kliiniliseks manifestatsiooniks võib olla portaalne hüpertensioon ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus.
Neerude ja kuseteede häired
Väga harv (<1/10 000)
Äge tubulaarne nekroos, äge interstitsiaalne nefriit ja äge neerupuudulikkus. 4.9 Üleannustamine
Oksaliplatiinile ei tunta antidooti. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvaltoimete süvenemist. Tuleb alustada hematoloogiliste näitajate jälgimist ja rakendada sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised antineoplastilised ained, plaatina ühendid, ATC kood: L01XA 03.
Oksaliplatiin on antineoplastiline ravim, mis kuulub uude plaatinal põhinevate ühendite klassi, milles plaatina aatom moodustab kompleksi 1,2-diaminotsükloheksaaniga („DACH") ja oksalaatrühmaga. Oksaliplatiin on ainus enantiomeer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-tsükloheksaan-1,2-diamiin-kAf kW] [etaanedioato(2-)-kO:, kO2] plaatina].
Oksaliplatiinil on ulatuslik nii in vitro tsütotoksiline kui ka in vivo kasvajavastane toime erinevates kasvaja mudelsüsteemides, kaasa arvatud inimese kolorektaalse vähi mudelid. Oksaliplatiinil on ka in vitro ja in vivo toime erinevates tsisplatiinile resistentsetes mudelites.
Sünergistlik tsütotoksiline toime esineb kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga nii in vitro kui in vivo. Oksaliplatiini toimemehhanismi uuringud, kuigi see mehhanism ei ole päris selge, näitavad, et oksaliplatiini biotransformatsiooni tulemusena tekkivad akvaderivaadid mõjuvad DNA-le, moodustades nii ahelatevahelisi kui ahelasiseseid sidemeid, mille tulemusel DNA süntees katkeb ja avaldub tsütotoksiline ja kasvajavastane toime.
Metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel on oksaliplatiini (85mg/m2 iga kahe nädala järel) efektiivsust kombinatsioonis 5-fluorouratsiili/foolhappega näidatud kolmes kliinilises uuringus.
- Esimese rea raviks, 2-rühmalisse võrdlevasse III faasi EFC2962 uuringusse randomiseeriti 420 patsienti, kes said kas ainult 5-fluorouratsiili/foolhapet (LV5FU2, N=210) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5-flurouratsiili/foolhappega (FOLFOX4, N=275).
- Eelnevalt ravitud patsientide 3-rühmalisse võrdlevasse III faasi EFC4584 uuringusse randomiseeriti 821 patsienti, kes pärast ravi irinotekaani (CPT-11) + 5-fluorouratsiili/foolhappe kombinatsiooniga said kas ainult 5-fluorouratsiili/foolhapet (LV5FU2, N=275), oksaliplatiini monoteraapiat (N=275) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5-flurouratsiili/foolhappega (FOLFOX4, N=271).
- Mittekontrollitud II faasi EFC2964 uuringusse kaasati patsiente, keda oli ravitud ainult 5- fluorouratsiili/foolhappega ja keda nüüd raviti oksaliplatiini ja 5-flurouratsiili/foolhappe kombinatsiooniga (FOLFOX4, N=57).
Kaks randomiseeritud kliinilist uuringut, EFC2962 esmases ravis ja EFC4584 eelnevalt ravitud patsientidega, näitasid oluliselt suuremat ravivastust ja pikenenud progressioonivaba elulemust (PFS)/aega progresseerumiseni (TTP) võrreldes ainult 5-flurouratsiili/foolhappega. EFC4584 uuringus 3 aasta haigusevaba elulemuse, mis oli MOSAIC uuringu esmaseks tulemusnäitajaks, analüüsi ajal oli FOLFOX4 rühmas 85,1% patsientidest veel elus võrreldes 83,8%-ga LV5FU2 rühmas. Ülekantuna üldisesse suremuse riski langusesse 10% FOLFOX4 rühma kasuks pole statistiliselt oluline erinevus (riskimäär =0,90).
Arvud olid vastavalt 92,2% versus 92,4% II staadiumi (Dukes B2) alagrupis (riskimäär =1,01) ja 80,4% versus 78,1% III staadiumi (Dukes C) alagrupis (riskimäär =0,87) FOLFOX4 ja LV5FU2 raviskeemis.
Oksaliplatiini monoteraapiana on uuritud pediaatrilisel populatsioonil kahes I faasi uuringus (69 patsienti) ja kahes II faasi uuringus (90 patsienti). Kokku on ravitud 159 soliidtuumoriga pediaatrilist patsienti (7 kuu kuni 22 aasta vanused). Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsuse kohta soliidtuumorite ravis pediaatrilisel populatsioonil pole piisavalt andmeid. Patsientide sisselülitamine mõlemasse II faasi uuringusse peatati kasvaja vastuse puudumise pärast.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Individuaalsete aktiivsete ühendite farmakokineetikat ei ole kindlaks määratud. Ultrafiltreeritava plaatina, mis on kõigi seondumata aktiivsete ja inaktiivsete plaatina ühendite segu, farmakokineetilised omadused pärast kahetunnilist oksaliplatiini manustamist annuses 130 mg /m2 iga kolme nädala järel tsüklina 1...5 ja oksaliplatiini manustamist annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel tsüklina 1...3 olid järgmised.
Plaatina farmakokineetiliste parameetrite hinnangu kokkuvõte ultrafiltraadis pärast oksaliplatiini korduvmanustamist annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või annuses 130 mg/m2 iga kolme nädala järel
2-tunnise infusiooni lõpus on 15% manustatud plaatinast süsteemses ringluses, ülejäänud 85% jaotub kiiresti kudedesse või eritub uriiniga. Pöördumatu seondumine erütrotsüütide ja plasmaga viib poolväärtusaegadeni, mis on lähedased erütrotsüütide ja seerumi albumiini loomulikule ringlusele. Mingit kumuleerumist plasma ultrafiltraadis pärast 85 mg/m2 manustamist iga kahe nädala järel või 130mg/m2 manustamist iga kolme nädala järel ei leitud. Stabiilne seisund saavutati esimese tsükliga. Isikutesisene ja -vaheline varieeruvus on tavaliselt väike.
Arvatakse, et in vitro biotransformatsioon toimub mitteensümaatilise lagunemise teel. Puuduvad tõendid tsütokroom P450 poolt vahendatud diaminotsükloheksaani (DACH) tsükli metabolismi kohta. Oksaliplatiin läbib in vivo ulatusliku biotransformatsiooni ja pärast 2-tunnilist infusiooni ei olnud ravim plasma ultrafiltraadis avastatav. Süsteemses vereringes on hilisemal ajal leitud mitmeid tsütotoksilisi biotransformatsioonijääke, kaasa arvatud monokloro-, dikloro- ja diakva-DACH- plaatinaühendeid koos erinevate inaktiivsete konjugaatidega.
Plaatina eritub üldiselt uriiniga, kliirens esineb peamiselt 48 tunni jooksul pärast manustamist. 5. päevaks oli umbes 54% manustatud annusest avastatav uriinist ja <3% roojast.
Oluline kliirensi vähenemine väärtuselt 17,6±2,18 l/h väärtuseni 9,95±1,91 l/h neerupuudulikkuse korral esines koos statistiliselt olulise jaotusruumala vähenemisega väärtuselt 330±40,9 väärtuseni 241±36,1, 1 liitrit. Raske neerupuudulikkuse mõju plaatina kliirensile ei ole hinnatud.
Ultrafiltreeritava plaatina farmakokineetilisi näitajaid on hinnatud 105 pediaatrilisel patsiendil ravi esimese tsükli ajal. Pediaatriliste patsientide keskmine kliirens populatsiooni farmakokineetilise analüüsiga hinnates oli 4.70 l/h. Pediaatrilistel vähihaigetel oli plaatina kliirensi patsientide vaheline varieeruvus 40,9%. Keskmised plaatina farmakokineetilised näitajad ultrafiltraadis olid oksaliplatiin 85 mg/m2 korral Cmax 0,75 + 0,24 Mg/ml, AUC0-48 7,52 + 5,07 Mg.h/ml ja AUCmf 8,83 + 1,57 Mg.h/ml ja oksaliplatiin 130 mg/m2 korral Cmax 1,10 + 0,43 Mg/ml, AUC0_48 9,74 + 2,52 Mg.h/ml ja AUCinf 17,30 + 5,34 Mgh/ml.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Ühe- ja mitmeannuselistes prekliinilistes uuringutes kasutatud loomaliikidel (hiired, rotid, koerad ja/või ahvid) identifitseeritud sihtorganid hõlmasid luuüdi, gastrointestinaalsüsteemi, neerusid, munandeid, närvisüsteemi ja südant. Katseloomadel leitud organtoksilisus vastas inimese vähi ravimiseks kasutatavate teiste plaatinat sisaldavate ravimite ja DNA-d kahjustavate tsütotoksiliste ravimite toksilisusele, välja arvatud mõju südamele. Mõju südamele leiti ainult koertel ja see hõlmas elektrofüsioloogilisi häireid koos letaalse ventrikulaarse fibrillatsiooniga. Kardiotoksilisust peetakse koertele spetsiifiliseks mitte ainult seepärast, et see esines ainult koertel, vaid ka selletõttu, et koertel letaalset kardiotoksilisust esile kutsuvaid annuseid (150 mg/m2) talusid inimesed hästi. Roti sensoorseid neuroneid kasutavad prekliinilised uuringud viitavad sellele, et oksaliplatiiniga seotud neurosensoorseid sümptomeid võib põhjustada koostoime pingega sulguvate Na+ kanalitega.
Oksaliplatiin oli mutageenne ja klastogeenne imetajate testsüsteemides ja põhjustas rottidel embrüotoksilisust. Oksaliplatiini peetakse võimalikuks kartsinogeeniks, kuigi kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Lahjendatud ravimit ei tohi segada teiste ravimitega samas infusioonikotis ega infosioonitoms. Kasutamisjuhendis lõigus 6.6 on räägitud võimalusest manustada oksaliplatiini koos foolhappega, kasutades Y-toru.
- ÄRGE kasutage koos aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili, foolhappe preparaatidega, mis sisaldavad trometamooli abiainena ja trometamooli soolasid sisaldavate teiste ravimitega.
- ÄRGE lahjendage oksaliplatiini soolalahusega ega muude kloriidioone sisaldava lahustega (sh kaltsium, kaalium või naatriumkloriidid).
- ÄRGE segage teiste ravimitega samas infusioonikotis või infusioonitorus (vt lõik 6.6 samaaegseks manustamiseks koos foolhappega).
- ÄRGE kasutage süstimisvahendeid, mis sisaldavad alumiiniumi.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.
Pärast 5% glükoosilahuses lahjendamist on keemilist ja füüsikalist stabiilsust näidatud 48 tunni jooksul temperatuuril +2...+8°C ja 24 tunni jooksul temperatuuril +25°C.
Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada.
Kui lahust ei kasutata koheselt, vastutab ravimi manustaja ravimi kasutamiseelse säilitamistemperatuuri ja -tingimuste tagamise eest, säilitamisaeg temperatuuril 2...8 °C ei tohi olla üldjuhul pikem kui 24 tundi, väljaarvatud juhul, kui lahjendamine on läbiviidud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult. Mitte hoida sügavkülmas.
Lahjendatud ravimi säilitamistingimusi vaata lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 viaal 10 ml kontsentraadiga (I tüübi läbipaistev klaas) bromobutüülelastomeerist korgiga. 1 viaal 20 ml kontsentraadiga (I tüübi läbipaistev klaas) bromobutüülelastomeerist korgiga. 1 viaal 40 ml kontsentraadiga (I tüübi läbipaistev klaas) bromobutüülelastomeerist korgiga.
Pakendi suurus: 1 viaal karbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste ühenditega, tuleb oksaliplatiini käsitsedes ja lahuseid valmistades ettevaatlik olla.
Käsitsemisjuhend
Selle tsütotoksilise aine käsitsemine meditsiinitöötajate poolt nõuab kõigi ettevaatusabinõude rakendamist, et tagada käsitseja ja tema ümbruse ohutust.
Tsütotoksiliste ainete süstitavaid lahuseid peavad valmistama ainult vastava väljaõppe meditsiinitöötajad, kes on kasutatavatest ravimitest teadlikud. Lahust peab valmistama tingimustes, mis tagavad keskkonna kaitse ja eriti ravimeid käsitsevate töötajate kaitse. Vajalik on spetsiaalselt selle jaoks ette nähtud valmistamisala. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa ja juua. Meditsiinitöötajatel peab olema sobiv kaitseriietus: pikkade varrukatega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööala kaitsekatted, konteinerid ja prügi kogumise kotid.
Väljaheiteid ja okset tuleb käsitseda ettevaatlikult.
Rasedaid tuleb hoiatada, et nad väldiksid tsütotoksiliste ainete käsitsemist.
Iga katkist konteinerit tuleb kohelda samasuguste ettevaatusabinõudega ja pidada seda saastunud jäätmeks. Saastunud jäätmed tuleb põletada sobivalt märgistatud jäikades konteinerites. Vt allpool Hävitamine.
Kui oksaliplatiini kontsentraat, valmistatud lahus või infosioonilahus satuvad nahale, peske nahka kohe põhjalikult veega.
Kui oksaliplatiini kontsentraat, valmistatud lahus või infusioonilahus satuvad limaskestadele, peske limaskesti kohe põhjalikult veega.
Manustamise eritingimused
ÄRGE kasutage süstimismaterjale, mis sisaldavad alumiiniumi.
ÄRGE manustage lahjendamata kujul.
Lahjendamiseks tohib kasutada ainult 5% glükoosi. ÄRGE kasutage lahjendamisel naatriumkloriidi ega kloriide sisaldavaid lahuseid.
ÄRGE segage mingi muu ravimiga samas infusioonikotis või manustage samaaegselt sama infusioonivooliku kaudu.
ÄRGE kasutage koos aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili, foolhappe preparaatidega, mis sisaldavad trometamooli abiainena ja trometamooli soolasid sisaldavate teiste ravimitega.
Aluselised ravimid või lahused vähendavad oksaliplatiini stabiilsust.
Oksaliplatiini manustamine koos foolhappega (kaltsiumfolinaat või dinaatriumfolinaat)
250.500 ml 5% glükoosilahuses oksaliplatiini 85 mg/m2 intravenoosset infosiooni manustatakse samaaegselt 5% glükoosilahuses foolhappe intravenoosse infusiooniga 2.6 tunni jooksul, kasutades vahetult infosioonikoha ette paigaldatud Y-toru.
Neid kahte ravimit ei tohi kombineerida samas infusioonikotis. Foolhape ei tohi abiainena sisaldada trometamooli ning ta lahjendamisel tohib kasutada üksnes isotoonilist 5% glükoosilahust, kuid mitte aluselisi lahuseid, naatriumkloriidi ega kloriide sisaldavaid lahuseid.
Kasutamine koos 5-fluorouratsiiliga
Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine - nt 5-fluorouratsiili.
Loputage infosioonivoolikut pärast oksaliplatiini manustamist ja siis manustage 5-fluorouratsiili.
Lisainformatsiooni saamiseks oksaliplatiini kasutamise kohta koos teiste ravimitega vaadake vastavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.
Infusioonilahuse kontsentraat
Enne kasutamist kontrollida visuaalselt. Kasutada tohib ainult ilma sademeta selgeid lahuseid. Ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada.
Lahjendamine enne kasutamist
Tõmmake vajalik kogus kontsentraati viaali(de)st välja ja lahjendage 250.500 ml 5% glükoosilahusega, nii et oksaliplatiini kontsentratsioon oleks 0,2.2 mg/ml, mille juures on tõestatud oksaliplatiini füüsikalis-keemiline stabiilsus.
Manustage intravenoosse infusioonina.
Pärast 5% glükoosiga lahjendamist on lahus keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 48 tunni jooksul
temperatuuril +2 °C.+8 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril +25 °C.
Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada.
Kui lahust ei kasutata koheselt, vastutab ravimi manustaja ravimi kasutamiseelse
säilitamistemperatuuri ja -tingimuste tagamise eest, säilitamisaeg temperatuuril 2...8°C ei tohi olla
üldjuhul pikem kui 24 tundi, väljaarvatud juhul kui lahjendamine on läbiviidud kontrollitud ja
valideeritud aseptilistes tingimustes.
Enne kasutamist kontrollida visuaalselt. Kasutada tohib ainult ilma sademeta selgeid lahuseid.
Ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada.
Ärge kasutage MITTE KUNAGI lahuse valmistamiseks ega lahjendamiseks naatriumkoriidi lahust.
Testitud on oksaliplatiini infusioonilahuse kokkusobivust tüüpiliste PVC baasil manustamiskomplektidega.
Infasioon
Oksaliplatiini manustamine ei nõua prehüdreerimist.
250.500 ml-s 5% glükoosilahuses lahjendatud oksaliplatiini (kontsentratsioonis mitte alla 0,2 mg/ml) tuleb infundeerida kas perifeersesse või tsentraalsesse veeni 2.6 tunni vältel. Oksaliplatiini manustamisel koos 5-fluorouratsiiliga peab oksaliplatiini infusioon eelnema 5-fluorouratsiilile.
Hävitamine
Ravimpreparaadi jäägid nagu ka lahjendamisel ja manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta kehtivatele haigla reeglitele, arvestades ohtlike jäätmete hävitamise seadust.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

sanofi-aventis Estonia OÜ Pärnu mnt. 139 E/2 11317 Tallinn Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER

Eloxatin 5 mg/ml: 531806

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

15.12.2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud jaanuaris 2009