Galsya

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Galsya SR, 8 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Galsya SR, 16 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Galsya SR, 24 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

8 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 8 mg galantamiini
(vesinikbromiidina).
16 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 16 mg galantamiini
(vesinikbromiidina).
24 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 24 mg galantamiini
(vesinikbromiidina).

INN. Galantaminum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

8 mg: valged kapslid, mille kaanele on trükitud G8. Kapsli sisuks on üks valge ovaalne toimeainet
prolongeeritult vabastav tablett.
16 mg: roosad kapslid, mille kaanele on trükitud G16. Kapsli sisuks on kaks valget ovaalset toimeainet
prolongeeritult vabastavat tabletti.
24 mg: oranžikasroosad kapslid, mille kaanele on trükitud G24. Kapsli sisuks on kolm valget ovaalset
toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustus
Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Täiskasvanud/eakad
Manustamine
Galsya SR toimeainet prolongeeritult vabastavaid kapsleid tuleb manustada üks kord päevas
hommikuti, soovitavalt koos toiduga. Kapslid tuleb alla neelata tervelt, koos vedelikuga. Kapsleid ei
tohi närida ega purustada.
Patsientidele, kellel esineb probleeme neelamisega: kapslid võib avada, tühjendada ja tablett (tabletid)
koos vedelikuga tervelt alla neelata. Kapsli sisu (tabletti) ei tohi närida ega purustada.

Ravi ajal tuleb tagada piisav vedeliku tarbimine (vt lõik 4.8).
Enne ravi alustamist
Vüimaliku Alzheimeri tüüpi dementsuse diagnoos tuleb kehtiva ravijuhise järgi adekvaatselt kinnitada
(vt lõik 4.4).

Algannus
Soovituslik algannus on 8 mg ööpäevas 4 nädala jooksul.

Säilitusannus
•     Galantamiini taluvust ja annustamist tuleb korrapäraselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul ravi alustamisest. Seejärel tuleb galantamiini kliinilist kasu ja ravi taluvust korrapäraselt uuesti hinnata vastavalt kehtivale ravijuhisele. Säilitusravi võib jätkata nii kaua kui ravist saadav kasu seda soosib ja patsient galantamiinravi talub. Galantamiinravi katkestamist tuleb kaaluda siis, kui ravitoimet enam ei esine või kui patsient ei talu ravi.

•     Algne säilitusannus on 16 mg päevas. Patsiendid peavad saama säilitusannust 16 mg ööpäevas vähemalt 4 nädala vältel.

•     Säilitusannuse suurendamist 24 mg-ni ööpäevas tuleb kaaluda individuaalselt, pärast asjakohast hindamist, sealhulgas kliinilise kasu ja taluvuse hindamist.

•     Patsientidel, kellel ei esine ravivastuse paranemist või kes ei talu 24 mg ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 16 mg-ni päevas.

•     Ravi järsul katkestamisel (nt operatsiooniks valmistumisel) puudub tagasilöögiefekt. 


Ravi vahetamine Galsya SR toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite vastu galantamiini tablette saavatel patsientidel. Soovitav on, et patsientidele manustatakse galantamiini sama ööpäevane koguannus. Patsiendid, kellel ravi vahetatakse üks kord ööpäevas annustamisrežiimi vastu, peaksid viimase galantamiini tablettide annuse võtma õhtul ja alustama ravi Galsya SR toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslitega järgneval hommikul.
Lapsed Galantamiini ei soovitata kasutada lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel, kuna andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on puudulikud.
Maksa- ja neerukahjustus Mõõduka kuni raske maksa- või neerukahjustusega patsientidel võib galantamiini plasmatase suureneda. Maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega patsientidel soovitatakse farmakokineetilisele mudelile tuginedes annustamist alustada 8 mg toimeainet prolongeeritult vabastava kapsliga üks kord üle päeva, soovitavalt hommikuti, ühe nädala jooksul. Seejärel tuleb jätkata 8 mg-ga üks kord ööpäevas nelja nädala jooksul. Nendel patsientidel ei tohi ööpäevane annus ületada 16 mg. Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor üle 9) on galantamiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kerge maksakahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik.
Patsientidel, kelle kreatiniinikliirens on suurem kui 9 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens väiksem kui 9 ml/min), on galantamiini kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Kaasuv ravi Patsientidel, kes saavad ravi tugevate CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoritega, võib kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.5).

4.3     Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Kuna andmed galantamiini kasutamise kohta raske maksa- (Child-Pugh skoor rohkem kui 9) ja neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 9 ml/min) patsientidel puuduvad, on galantamiin nendes populatsioonides vastunäidustatud. Galantamiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel on nii neeru- kui maksafunktsiooni häire.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Galsya SR on näidustatud kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimeri tüüpi dementsusega patsientidele. Galantamiini kasu ei ole näidatud teiste dementsuse tüüpide ja teiste mäluhäirega patsientidel. Kahes kaheaastase kestusega kliinilises uuringus isikutel, kellel oli niinimetatud kerge kognitiivsete funktsioonide häire (kergem mäluhäire tüüp, mis ei vasta Alzheimeri dementsuse kriteeriumitele), ei suudetud galantamiinraviga näidata kasu ei kognitiivse funktsiooni languse aeglustamisel ega kliinilise konversiooni vähendamisel dementsuseks. Galantamiini rühmas oli suremusmäär oluliselt suurem kui platseebo rühmas: vastavalt 14/1026 (1,4%) patsienti galantamiiniga ja 3/1022 (0,3%) platsebooga. Surmapõhjused olid mitmesugused. Ligikaudu pool galantamiini rühma surmadest olid tingitud mitmesugustest vaskulaarsetest põhjustest (müokardiinfarkt, insult ja äkksurm). Leitu tähtsus Alzheimeri dementsusega patsientide ravis on teadmata. Alzheimeri dementsuse korral on läbi viidud ainult 6-kuulise kestusega platseebo-kontrollitud uuringuid. Nendes uuringutes ei ole galantamiini rühmades suremuse suurenemist täheldatud.
Alzheimeri dementsuse diagnoos tuleb püstitada kogenud arsti poolt vastavalt kehtivale ravijuhisele. Galantamiinravi peab toimuma arsti järelevalve all. Ravi tohib alustada ainult siis, kui olemas on hooldaja, kes korrapäraselt jälgib, kuidas patsient ravimit võtab.
Alzheimeri tõvega patsiendid kaotavad kehakaalu. Nendel patsientidel on ravi koliinesteraasi inhibiitoritega, sealhulgas galantamiiniga, seostatud kaalulangusega. Ravi ajal tuleb patsiendi kehakaalu jälgida.
Nagu teistegi kolinomimeetikumidega, tuleb galantamiini manustada ettevaatusega alltoodud haigusseisundite korral.
Südame häired Farmakoloogilisest toimest johtuvalt võib kolinomimeetikumidel olla vagotooniline toime südamerütmile (nt bradükardia). Selle toime võimalus võib iseäranis oluline olla patsientidel, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom või teised supraventrikulaarsed südame erutusjuhtehäired, patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mis kaasuvalt oluliselt aeglustavad südamerütmi, näiteks digoksiin ja beetablokaatorid, ning patsientidel, kellel on korrigeerimata elektrolüütide häired (nt hüperkaleemia, hüpokaleemia).  Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui galantamiini manustatakse patsientidele, kellel on kardiovaskulaarsed haigused, nt vahetul müokardiinfarktijärgsel perioodil, esmaselt avastatud kodade virvendusarütmia, teise või kõrgema astme atrioventrikulaarblokaadi, ebastabiilse stenokardia või südame paispuudulikkuse korral, iseäranis NYHA III-IV astme puhul. Galantamiinravi saanud Alzheimeri dementsusega patsientidel läbi viidud platseebo-kontrollitud uuringute koondandmete analüüsil täheldati teatud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete esinemissageduse mõningast suurenemist (vt lõik 4.8). 
Seedetrakti häired Patsiendid, kellel on suurenenud risk peptiliste haavandite tekkimiseks, näiteks need, kellel on anamneesis haavandtõbi või kellel on eelsoodumus antud seisundi tekkimiseks, sealhulgas need, kes saavad kaasuvalt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), tuleb sümptomite suhtes jälgida. Galantamiini ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on soolesulgus või kes taastuvad seedetrakti operatsioonist.
Närvisüsteemi häired Ehkki arvatakse, et kolinomimeetikumidel on teatav potentsiaal krampe põhjustada, võib krambiaktiivsus olla ka Alzheimeri tõve väljendus. Harvadel juhtudel võib kolinergilise toonuse suurenemine parkinsonismi sümptomeid süvendada.
Galantamiinravi saanud Alzheimeri dementsusega patsientidel läbi viidud platseebo-kontrollitud uuringute koondandmete analüüsil täheldati aeg-ajalt tserebrovaskulaarseid tüsistusi (vt lõik 4.8). Sellega tuleb arvestada, kui galantamiini manustatakse ajuveresoonkonna haigustega patsientidele.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Kolinomimeetikumide määramisel patsientidele, kellel on anamneesis raske astma või obstruktiivne kopsuhaigus või äge kopsuinfektsioon (nt pneumoonia), tuleb olla ettevaatlik.
Neerude ja kuseteede häired Galantamiini ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on kuseteede obstruktsioon või kes taastuvad kusepõie operatsioonist.
Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid Kolinomimeetikumina võimendab galantamiin tõenäoliselt suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksatsiooni anesteesia ajal, iseäranis pseudokoliinesteraasi defitsiidi korral.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakodünaamilised koostoimed Toimemehhanismi tõttu ei tohi galantamiini manustada samaaegselt teiste kolinomimeetikumidega (nt ambenoonium, donepesiil, neostigmiin, püridostigmiin, rivastigmiin või süsteemselt manustatav pilokarpiin). Galantamiinil on potentsiaal avaldada antikolinergilistele ravimitele antagonistlikku toimet. Kui antikolinergiline ravim, näiteks atropiin, järsult lõpetada, on potentsiaalne risk, et galantamiini toime võimendub. Nagu kolinomimeetikumidelt eeldada võib, on võimalik farmakodünaamiline koostoime ravimitega, mis oluliselt aeglustavad südamerütmi, näiteks digoksiin, beetablokaatorid, teatud kaltsiumikanaliblokaatorid ja amiodaroon. Ettevaatus on vajalik ravimitega, mis võivad põhjustada torsades de pointes’d. Sellistel juhtudel tuleb kaaluda EKG teostamist. 
On tõenäoline, et galantamiin kolinomimeetikumina võimendab suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksatsiooni anesteesia ajal, iseäranis pseudokoliinesteraasi defitsiidi korral. 
Farmakokineetilised koostoimed Galantamiini eliminatsioonis osaleb mitu metaboolset rada ja ekskretsioon neerude kaudu. Kliiniliselt oluliste koostoimete võimalus on väike. Samas võib oluliste koostoimete esinemine üksikjuhtudel omada kliinilist tähtsust. 
Toiduga samaaegne manustamine aeglustab galantamiini imendumismäära, kuid ei mõjuta imendumise ulatust. Galsya SR´i soovitatakse manustada koos toiduga, vähendamaks koliinergilisi kõrvaltoimeid.
Teised ravimid, mis mõjutavad galantamiini metabolismi
Formaalsed ravimite koostoimete uuringud on näidanud, et galantamiini biosaadavus suureneb paroksetiiniga (tugev CYP2D6 inhibiitor) samaaegsel manustamisel ligikaudu 40% võrra ning samaaegse ketokonasool- ja erütromütsiinravi (mõlemad CYP3A4 inhibiitorid) korral vastavalt 30% ja 12% võrra. Seetõttu võivad patsiendid ravi alustamisel tugevate CYP2D6 (nt kinidiin, paroksetiin või fluoksetiin) või CYP3A4 (nt ketokonasool või ritonaviir) inhibiitoritega kogeda kolinergiliste kõrvaltoimete, eelkõige iivelduse ja oksendamise suuremat esinemissagedust. Sellises olukorras võib talutavuse alusel kaaluda galantamiini säilitusannuse vähendamist (vt lõik 4.2).
N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonist memantiin ei omanud annuses 10 mg üks kord ööpäevas 2 päeva jooksul ning seejärel 10 mg kaks korda ööpäevas 12 päeva jooksul toimet üks kord ööpäevas võetud galantamiini 16 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite tasakaaluoleku farmakokineetikale.
Galantamiini toime teiste ravimite metabolismile
Galantamiin ei omanud raviannuses 24 mg ööpäevas toimet digoksiini kineetikale, ehkki esineda võib farmakodünaamilisi koostoimeid (vt ka farmakodünaamilised koostoimed).
Galantamiin ei omanud raviannuses 24 mg ööpäevas toimet varfariini kineetikale ja protrombiiniajale.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus Kliinilisi andmeid ei ole galantamiini kasutamise kohta raseduse ajal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ravimi määramisel rasedatele naistele tuleb rakendada ettevaatust.
Imetamine Ei ole teada, kas galantamiin eritub rinnapiima. Puuduvad uuringud imetavatel naistel. Seetõttu ei tohi galantamiinravi saavad naised rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Galantamiin omab kerget kuni mõõdukat mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Sümptomite hulka kuuluvad pearinglus ja somnolentsus, iseäranis esimestel nädalatel pärast ravi alustamist.

4.8 Kõrvaltoimed
Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on iiveldus ja oksendamine, mis esinesid peamiselt
tiitrimisperioodil, kestsid enamikul juhtudest vähem kui ühe nädala; enamikul patsientidest esines üks
episood. Nendel juhtudel võib abi olla retsepti alusel väljastatavatest oksendamisvastastest ravimitest
ja piisava vedelikutarbimise tagamisest.

Ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus oli ohutusprofiil ravi
korral üks kord päevas manustatavate galantamiini toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslitega
kõrvaltoimete esinemissageduse ja nende olemuse osas tablettide korral täheldatu sarnane. 

Hinnanguline esinemissagedus:
-väga sage (≥1/10);
-sage (≥1/100 kuni <1/10);
-aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100);
-harv (≥1/10 000 kuni <1/1000);
-väga harv (<1/10 000);
-teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass  Kõrvaltoime sagedus 
Väga sage  Sage  Aeg-ajalt  Harv 
Ainevahetus- ja toitumishäired   Isu vähenemine, anoreksia  Dehüdratsioon 
Psühhiaatrilised häired  Hallutsinatsioonid, depressioon  Nägemishallutsinatsi oonid, kuulmishallutsinatsio onid 
Närvisüsteemi häired   Sünkoop, pearinglus, treemor,  peavalu, somnolentsus, letargia  Paresteesia, düsgeusia, hüpersomnia 
Silma kahjustused  Nägemise 

hägustumine 
Kõrva ja labürindi kahjustused  Tinnitus 
Südame häired  Bradükardia  Supraventrikulaarsed ekstrasüstolid, esimese astme atrioventrikulaarne blokaad, siinusbradükardia, südamepekslemine 
Vaskulaarsed häired  Hüpertensioon  Hüpotensioon, õhetus 
Seedetrakti häired  Oksenda mine, iiveldus  Kõhuvalu, ülakõhuvalu, kõhulahtisus, seedehäired, ebamugavustunne maos, ebamugavustunne kõhus  Öökimine  
Maksa ja sapiteede häired  Hepatiit 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Hüperhidroos 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Lihasspasmid  Lihasnõrkus 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid   Väsimus, asteenia, üldine halb enesetunne 
Uuringud  Kaalulangus  Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine 
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused   Kukkumine 


4.9 Üleannustamine
Sümptomid
Eeldatavasti on galantamiini olulise üleannustamise tunnused ja sümptomid teiste
kolinomimeetikumide üleannustamise sarnased. Need toimed hõlmavad üldiselt kesknärvisüsteemi,
parasümpaatilist närvisüsteemi ja neuromuskulaarset ülekannet. Lisaks lihasnõrkusele või
fastsikulatsioonidele võivad kujuneda mõned või kõik koliinergilise kriisi tunnused: raske iiveldus,
oksendamine, krambid seedetraktis, süljeeritus, pisaraeritus, urineerimine, roojamine, higistamine,
bradükardia, hüpotensioon, kollaps ja krambid. Süvenev lihasnõrkus koos trahhea hüpersekretsiooni ja
bronhospasmiga võib viia eluohtliku hingamisteede sulguseni. 

Turuletulekujärgselt on galantamiini juhusliku üleannustamise korral kirjeldatud torsade de pointes’i, QT-intervalli pikenemist, bradükardiat, ventrikulaarset tahhükardiat ja lühiajalist teadvusekadu. Ühel juhul, mille kohta annus on teada, võeti ühel päeval kaheksa galantamiini 4 mg tabletti (kokku 32 mg). 
Kaks täiendavat juhtu, kus kogemata võeti 32 mg (iiveldus, oksendamine, suukuivus; iiveldus, oksendamine ja rinnakualune valu rindkeres), ja üks, kus võeti 40 mg (oksendamine), tingisid lühiajalise hospitaliseerimise, kusjuures paranemine oli täielik. Üks patsient, kellele määrati 24 mg päevas ja kellel olid anamneesis hallutsinatsioonid viimase kahe aasta jooksul, võttis kogemata 24 mg kaks korda päevas 34 päeva jooksul, mille tõttu tal tekkisid hospitaliseerimist nõudnud hallutsinatsioonid. Üks teine patsient, kellele määrati 16 mg suukaudset lahust päevas, võttis kogemata 160 mg (40 ml), mille tõttu tal üks tund hiljem tekkis higistamine, oksendamine, bradükardia ja sünkoobilähedane seisund ning mis tingis hospitaliseerimise; tema sümptomid lahenesid 24 tunni jooksul.
Ravi Nagu mistahes üleannustamise korral, tuleb rakendada üldiseid toetavaid ravivõtteid. Rasketel juhtudel võib kolinomimeetikumide üldise antidoodina kasutada antikolinergilisi ravimeid nagu atropiin. Soovitatakse algannust 0,5 kuni 1,0 mg veenisiseselt, mille järel järgnevaid annuseid kliinilisest ravivastusest lähtuvalt.
Üleannustamise käsitlemise strateegia on pidevalt arenemas, mistõttu soovitatakse värskeimate soovituste saamiseks üleannustamise käsitluse kohta võtta ühendust mürgistuskontrolli keskusega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: psühhoanaleptikumid, dementsuse ravimid; ATC-kood: N06DA04.
Tertsiaarne alkaloid galantamiin on atsetüülkoliini esteraasi selektiivne konkureeriv pöörduv inhibiitor. Lisaks võimendab galantamiin atsetüülkoliini sisemist toimet nikotiiniretseptoritele, tõenäoliselt seostudes retseptori mõne allosteerilise tsentriga. Tagajärjena on Alzheimeri tüüpi dementsusega patsientidel võimalik saavutada kolinergilise süsteemi suurenenud aktiivsus, mida seostatakse kognitiivse funktsiooni paranemisega. 
Kliinilised uuringud Algselt arendati galantamiin toimeainet vahetult vabastavate tablettidena kaks korda päevas manustamiseks. Nendes 5 kuni 6 kuud kestnud platseebo-kontrollitud uuringutes olid galantamiini efektiivsed annused 16, 24 ja 32 mg ööpäevas. Nimetatud annustest leiti, et 16 ja 24 mg ööpäevas omavad parimat kasu/riski suhet ja on seega soovituslikud säilitusannused. Galantamiini efektiivsust on näidatud, kasutades tulemusnäitajaid, mis hindavad haiguse kolme peamist sümptomikompleksi, ja ühte üldist skaalat: ADAS-cog/11 (sooritusvõimel põhinev kognitiivse funktsiooni mõõtmine), DAD ja ADCS-ADL (igapäevase tavaelu ja instrumentaalse toimetuleku mõõtmine), neuropsühhiaatriline küsimustik (skaala, käitumuslikke häirete hindamiseks) ja CIBIC-plus (sõltumatu arsti üldine hinnang, mis tugineb kliinilisele intervjuule patsiendi ja tema hooldajaga). 


Ravile reageerinute liitanalüüs, tuginedes vähemalt 4-punktisele paranemisele ADAS-cog/11 osas, võrreldes alghetkega, ja muutumatule + paranenud (1-4) CIBIC-plus’ile ning muutumatule + paranenud DAD/ADL skoorile. Vt alljärgnev tabel.
Ravi  ADAS-cog/11 paranemine vähemalt 4 punkti võrra alghetkest ja muutumatu + paranenud CIBIC-plus  
DAD muutus ≥ 0 GAL-USA-1 ja GAL-INT-1 (6. kuu)  ADCS/ADL muutus ≥ 0 GAL-USA-10 (5. kuu) 
n  Ravivastusega n(%)  Võrdlus platseeboga  n  Ravivastusega n(%)  Võrdlus platseeboga 
Erinevus (95% CI)  p-väärtus+  Erinevus (95% CI)  p-väärtus+ 
Klassikaline analüüs ravikavatsuse alusel (ITT)* 
Platseebo  422  21 (5,0)  - - 273  18 (6,6)  - -
Gal 16 mg/p  - - - - 266  39 (14,7)  8,1 (3,13)  0,003 
Gal 24 mg/p  424  60 (14,2)  9,2 (5,13)  <0,001  262  40 (15,3)  8,7 (3,14)  0,002 
Traditsiooniline analüüs viimase edasikantud väärtuse alusel (LOCF)# 
Platseebo  412  23 (5,6)  - - 261  17 (6,5)  - -
Gal 16 mg/p  - - - - 253  36 (14,2)  7,7 (2,13)  0,005 
Gal 24 mg/p  399  58 (14,5)  8,9 (5,13)  <0,001  253  40 (15,8)  9,3 (4,15)  0,001 
* ITT: Intent To Treat + CMH test erinevuse kohta platseebost 

# LOCF: Last Observation Carried Forward
Galantamiini toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite tõhusust uuriti ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus nimega GAL-INT-10, kus kasutati 4-nädalase annuse suurendamisega paindlikku annustamisrežiimi annusega 16 või 24 mg päevas ravi 6-kuulise kestuse juures. Galantamiini toimeainet vahetult vabastavad tabletid (Gal-IR) lisati positiivse kontrollõlana. Efektiivsust hinnati, kasutades ADAS-cog/11 ja CIBIC-plus skoore kaasesmaste efektiivsuskriteeriumitena ja ADCS-ADL ja NPI skoore teiseste tulemusnäitajatena. Galantamiini toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid (Gal-PR) näitasid platseeboga võrreldes statistiliselt olulist paranemist ADAS-cog/11 skoori osas, kuid ei erinenud CIBIC-plus skoori osas statistiliselt platseebost. ADCS-ADL skoori tulemused olid 26.-l nädalal statistiliselt oluliselt paremad, võrreldes platseeboga.

Ravile reageerinute liitanalüüs 26.-l nädalal, tuginedes vähemalt 4-punktilisele paranemisele algväärtusega võrreldes ADAS-cog/11 osas, muutumatule + paranenud (0) ADL koguskoorile ja CIBIC-plus skoori halvenemise puudumisele (1-4). Vt alljärgnev tabel.
GAL-INT-10  Platseebo (n=245)  GAL-IR# (n=225)  GAL-PR* (n=238)  p-väärtus (GAL-PR* vs platseebo) 
Ravivastuse liitväärtus: n (%)  20 (8,2)  43 (19,1)  38 (16,0)  0,008 
# toimeainet vahetult vabastavad tabletid * toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid 

Tulemused ühest 26-nädalasest topeltpimedast platseebo-kontrollitud uuringust, millesse kaasati vaskulaarse dementsusega patsiendid ja patsiendid, kellel on Alzheimeri tõbi ja kaasuv ajuveresoonkonna haigus (“segatüüpi dementsus”), näitavad, et Alzheimeri tõve ja kaasuva ajuveresoonkonna haigusega patsientidel säilib galantamiini sümptomaatiline toime (vt lõik 4.4, „Närvisüsteemi häired“). Post hoc alarühmaanalüüsil ei täheldatud ainult vaskulaarse dementsusega patsientide alarühmas statistiliselt olulist toimet. 
Ühes teises 26-nädalases platseebo-kontrollitud uuringus tõenäolise vaskulaarse dementsusega patsientidel ei näidatud galantamiinravil kliinilist kasu.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Galantamiin on ühe ionisatsioonikonstandiga (pKa 8,2) aluseline ühend. Ta on kergelt lipofiilne ning tema jaotuskonstant (Log P) n-oktanoolis/puhverlahuses (pH 12) on 1,09. Lahustuvus vees (pH 6) on 31 mg/ml. Galantamiinil on kolm kiraalset tsentrit. Looduslikult esineb S-R-S-vorm. Galantamiin metaboliseerub osaliselt mitmesuguste tsütokroomide, peamiselt CYP2D6 ja CYP3A4 vahendusel. Mõnel metaboliidil, mis galantamiini lagundamisel tekib, on in vitro näidatud aktiivsust, kuid neil puudub tähtsus in vivo.


Galantamiini üldised omadused
Imendumine Galantamiini absoluutne biosaadavus on suur, 88,5 ± 5,4%. Galantamiini toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid on kaks korda päevas manustatavate toimeainet vahetult vabastavate tablettidega AUC24h ja Cmin osas bioekvivalentsed. Cmax väärtus saavutatakse 4,4 tunni järel ja on ligikaudu 24% madalam kui tablettide puhul. Toidul ei ole olulist mõju toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite AUC-le. Kui kapsel manustati pärast sööki, suurenes Cmax ligikaudu 12% ja tmax ligikaudu 30 minuti võrra. Samas ei ole need muutused tõenäoliselt kliiniliselt olulised.
Jaotumine
Keskmine jaotusruumala on 175 l. Plasmavalkudega seondumine on madal – 18%. 

Metabolism Kuni 75% annustatud galantamiinist elimineerub metabolismi vahendusel. In vitro uuringud näitavad, et O-desmetüülgalantamiini moodustumisel osaleb CYP2D6 ja N-oksiidgalantamiini moodustumisel CYP3A4. Aeglaste ja kiirete CYP2D6 metaboliseerijate vahel koguradioaktiivsuse eritumise tase uriini ja roojaga ei erinenud. Aeglaste ja kiirete metaboliseerijate plasmas moodustasid enamiku proovi radioaktiivsusest muutumatu galantamiin ja tema glükuroniid. Aeglaste ja kiirete metaboliseerijate plasmast ei leitud ühekordse annustamise järgselt ühtegi galantamiini aktiivset metaboliiti (norgalantamiin, O-desmetüülgalantamiin ja O-desmetüülnorgalantamiin). Korduva annustamise järgselt oli norgalantamiin patsientide plasmas tuvastatav, kuid ta ei moodustanud rohkem kui 10% galantamiini tasemest. In vitro uuringud näitasid, et galantamiini inhibitsioonivõime inimese tsütokroom P450 peamiste vormide suhtes on väga väike.
Eliminatsioon Galantamiini plasmakontsentratsioon väheneb bieksponentsiaalselt, kusjuures tema lõplik poolväärtusaeg tervetel uuritavatel on ligikaudu 8...10 tundi. Tüüpiline suukaudne kliirens sihtrühmas on ligikaudu 200 ml/min, kusjuures uuritavatevaheline variaabelsus on toimeainet vahetult vabastavate tablettide manustamisel populatsioonianalüüsil 30%. Seitse päeva pärast ühekordse suukaudse 4 mg3H-galantamiini annuse manustamist leiti 90...97% radioaktiivsusest uriinist ja 2,2...6,3% roojast. Pärast i/v infusiooni ja suukaudset manustamist eritus 18...22% annusest muutumatu galantamiinina uriiniga 24 tunni jooksul, kusjuures neerukliirens oli 68,4 ± 22,0 ml/min, mis vastab 20...25%-le plasma kogukliirensist. 
Annuse lineaarsus Galantamiini toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite uuritud farmakokineetika annusevahemikus 8 mg kuni 24 mg üks kord ööpäevas on annusest sõltuv nii eakatel kui noorte vanuserühmades.

Patsientidel erigrupid
Kliiniliste uuringute andmed patsientide kohta näitavad, et galantamiini kontsentratsioon plasmas Alzheimeri tõvega patsientidel on 30% kuni 40% kõrgem kui noortel tervetel uuritavatel, peamiselt tingituna kõrgemast vanusest ja neerufunktsiooni halvenemisest. Populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes on naistel kliirens 20% madalam kui meestel. Galantamiini kliirens aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel on ligikaudu 25% madalam kui kiiretel metaboliseerjatel, ehkki populatsioonis bimodaalsust täheldatud ei ole. Seega ei peeta patsiendi metaboolset staatust üldpopulatsioonis kliiniliselt oluliseks.
Galantamiini farmakokineetika kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor 5 kuni 6) oli võrreldav tervete isikute omaga. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor 7 kuni 9) suurenes galantamiini AUC ja poolväärtusaeg ligikaudu 30% võrra (vt lõik 4.2). 
Galantamiini eliminatsioon väheneb väheneva kreatiniinikliirensiga, nagu täheldati neerukahjustega patsientidel läbi viidud uuringus. Alzheimeriga patsientidega võrreldes ei suurene plasma tipp- ja baaskontsentratsioonid patsientidel, kelle kreatiniinikliirens on ≥ 9 ml/min. Seega ei ole oodata kõrvaltoimete sagenemist ning puudub vajadus annuse kohandamiseks (vt kõik 4.2). 

Farmakokineetika/farmakodünaamika seos
Suurtes III faasi uuringutes, kus kasutati 12 ja 16 mg kaks korda päevas annustamisrežiimi, ei täheldatud ilmset seost keskmise plasmakontsentratsiooni ja tõhususnäitajate vahel (st ADAS-cog/11 ja CIBIC-plus’i muutus 6.-l ravikuul). Plasmakontsentratsioonid patsientidel, kellel esines sünkoop, olid samas suurusjärgus kui teistel patsientidel sama annuse juures. 
On näidatud, et iivelduse esinemine korreleerub kõrgema plasma tippkontsentratsiooniga (vt lõik 4.5). 
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid mõningast arengu aeglustumist rottidel ja küülikutel annuste juures, mis on rasedate naiste toksilisuse läviväärtustest madalamad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett:
Naatriumlaurüülsulfaat Ammooniummetakrülaadi kopolümeer (tüüp B) Hüpromelloos Karbomeerid Hürdoksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat Talk
8 mg kapsli kest:
Želatiin Titaandioksiid (E171) Must tint: Šellak Propüleenglükool Kontsentreeritud ammoniaagilahus Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid
16 mg ja 24 mg kapsli kest:
Želatiin
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)
Kollane raudoksiid (E172)
Must tint:
Šellak
Propüleenglükool
Kontsentreeritud ammoniaagilahus
Must raudoksiid (E172)
Kaaliumhüdroksiid


6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30°C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blisterpakend (OPA/Al/PVC+Al või PVC/PE/PVDC+Al): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit karbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks.
Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Galsya SR 8 mg: 746211 Galsya SR 16 mg: 746311 Galsya SR 24 mg: 746411

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

10.06.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2011.