Lizolorol

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lizolorol, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg rilusooli.
INN: Riluzolum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Valge või peaaegu valge ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett märgisega „RL 50“ ühel poolel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Eluea pikendamine või mehhaanilise ventilatsiooni vajaduse edasilükkamine amüotroofilise lateraalskleroosiga (ALS) patsientidel.
Kliinilised uuringud on näidanud, et rilusool pikendab ALS patsientide elulemust (vt lõik 5.1). Elulemus on defineeritud: patsiendid, kes olid elus ja ei vajanud hingamisaparaati ega trahheotoomiat.
Puuduvad tõendid, et rilusool omaks ravitoimet motoneuroni funktsioonile, kopsufunktsioonile, fastsikulatsioonile, lihasjõudlusele ja motoorsetele sümptomitele. Rilusool ei ole efektiivne ALS hilisstaadiumis.
Rilusooli ohutust ja efektiivsust on uuritud ainult ALS-i puhul, seetõttu ei tohiks rilusooli teiste motoneuroni haiguste korral kasutada.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Lizolorol’iga võib alustada ainult motoorse neuroni haiguste ravis kogenud spetsialist.
Soovitatav päevane annus täiskasvanutel ja eakatel on 100 mg (50 mg iga 12 tunni järel). Suuremate ööpäevaste annuste puhul ei ole tugevamat toimet oodata.
Patsientide eripopulatsioonid Lapsed
Rilusooli ei soovitata kasutada lastel, kuna andmed rilusooli ohutuse ja efektiivsuse kohta neurodegeneratiivsete protsesside korral lastel ja noorukitel puuduvad.
Neerufunktsiooni häiretega patsiendid
Rilusooli ei soovitata kasutada neerufunktsiooni häiretega patsientidel, kuna selle patsientide grupiga ei ole korduvannustega uuringuid tehtud (vt lõik 4.4 ).
Eakad
Vastavalt farmakokineetilistele andmetele ei ole vaja eriinstruktsioone rilusooli kasutamiseks eakatel.

Maksafunktsiooni häiretega patsiendid
(vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Maksahaigus või transaminaaside aktiivsus üle 3 korra kõrgem normväärtuse ülemisest piirist. 
Rasedus ja imetamine.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Maksafunktsiooni kahjustus
Anamneesis maksafunktsioonihäirete, kergelt kõrgenenud seerumi transaminaaside (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT kuni kolm korda üle ülemise normväärtuse (ÜNV)), bilirubiini ja/või gammaglutamüültransferaasiga (GGT) patsientidele tuleb rilusooli määrata ettevaatusega. Kui ravi  algul on mitmete maksafunktsiooni näitajate aktiivsus suurenenud, (eriti bilirubiin), ei tohi rilusooli kasutada (vt lõik 4.8).
Hepatiidi ohu tõttu tuleb enne ravi ja rilusoolravi ajal määrata seerumi transaminaasid, sh ALAT. ALAT tuleks esimesel 3 ravikuul määrata iga kuu, ülejäänud esimese aasta jooksul iga 3 kuu järel ja edaspidi regulaarselt. ALAT tuleb määrata sagedamini patsiendil, kellel on suurenenud ALT aktiivsus.
Rilusoolravi tuleb katkestada kui ALAT aktiivsus tõuseb 5 korda üle ÜNV. Annuse vähendamise või ravi taasalustamise kogemus 5 korda üle ÜNV suurenenud ALAT aktiivsusega patsientidel puudub. Ravi jätkamist patsientidele sellises situatsioonis ei soovitata.
Neutropeenia
Patsientidele tuleb selgitada, et nad teataksid oma raviarstile igast palavikuga kulgevast haigusest. Palavikulise haiguse korral peab arst kohe kontrollima leukotsüütide arvu ning neutropeenia korral katkestama ravi (vt lõik 4.8).
Neerufunktsiooni kahjustus
Korduvate annustega uuringuid ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tehtud (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Kliinilisi uuringuid hindamaks rilusooli koostoimeid teiste ravimitega ei ole tehtud.
In vitro uuringud, kus on kasutatud inimese maksa mikrosomaalseid preparaate, näitavad et CYP1A2 on põhiline isoensüüm, mis on kaasatud rilusooli oksüdatiivsesse metabolismi. CYP1A2 inhibeerivad ained (nt kofeiin, diklofenak, diasepaam, nitsergoliin, klomipramiin, imipramiin, fluvoksamiin, fenatsetiin, teofülliin, amitriptülliin ja kinoloonid) võivad vähendada rilusooli eliminatsiooni ja CYP1A2 stimuleerijad (nt suitsetamine, sütel küpsetatud toit, rifampitsiin, omeprasool) võivad kiirendada rilusooli eliminatsiooni.

4.6 Rasedus ja imetamine
Lizolorol on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) rasedatel (vt lõik 5.3). Kliinilised kogemused rilusooli manustamisest rasedatele naistele puuduvad.
Lizolorol on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) rinnaga toitvatel naistel (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas rilusool eritub inimese rinnapiima. 

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Patsiente tuleks hoiatada võimalikust pearinglusest või vertiigost ja soovitada selliste nähtude ilmnemisel vältida masinatega töötamist ning autojuhtimist.
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed
III faasi kliinilistes uuringutes ALS patsientidega, keda raviti rilusooliga, olid sagedamini esinevateks
kõrvaltoimeteks asteenia, iiveldus ja maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse tõus.

Allpool on toodud kõrvaltoimed, mis on jagatud esinemissageduse järgi, kasutades järgmist
konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv
(≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete
alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt: aneemia.
Teadmata: raske neutropeenia (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt: anafülaktoidreaktsioon, angioödeem.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu, pearinglus, suu paresteesia ja unisus.

Südame häired Sage: tahhükardia.
Seedetrakti häired
Väga sage: iiveldus.
Sage: diarröa, ülakõhuvalu, oksendamine.
Aeg-ajalt: pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Väga sage: maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse tõus*. Alaniinaminotransferaasi tõus ilmnes
tavaliselt kolme kuu jooksul pärast ravi alustamist rilusooliga ning oli tavaliselt pöörduv ning langes
ravi jätkudes 2…6 kuu pärast alla 2 korrani üle ÜNV. See tõus võib olla seotud ikterusega. Kliinilises
uuringus osalenud patsientidel (n=20), kelle ALAT oli enam kui 5 korda üle ÜNV, ravi katkestati ning
väärtused langesid 2…4 kuu jooksul enamikel juhtudel alla 2 korrani üle ÜNV (vt lõik 4.4).
Teadmata: hepatiit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: asteenia.
Sage: valu.

* uuringu andmed näitavad, et Aasia päritolu patsientidel võib olla rohkem maksafunktsiooni näitajate kõrvalekaldeid normist –3,2% (194/5995) Aasia patsientidest ja 1,8% (100/5641) europiidse rassi patsientidest.

4.9 Üleannustamine
Üksikjuhtudel on täheldatud neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi sümptomeid, ägedat toksilist
entsefalopaatiat koos stuuporiga, koomat ja methemoglobineemiat.
Spetsiifilist antidooti üleannustamise puhul rilusooliga ei ole. 

Üleannustamise korral on ravi sümptomaatiline ja toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC kood: N07XX02.
Kuigi ALS patogenees ei ole täielikult selge, arvatakse, et glutamaat (kesknärvisüsteemis primaarne eksitatoorne neurotransmitter) omab haiguse puhul raku surmas peamist rolli.
Rilusooli arvatav toimemehhanism on glutamaadi vabanemise inhibeerimine. Toimemehhanism on veel ebaselge.
Kliinilised uuringud
Kliinilises uuringus said 155 patsienti juhusliku valiku alusel 100 mg/päevas (50 mg kaks korda päevas) rilusooli või platseebot ning neid jälgiti 12... 21 kuu vältel. Elulemus, nagu defineeritud punktis 4.1 teises lõigus, oli rilusooli saanud patsientidel oluliselt pikenenud, võrreldes patsientidega, kes said platseebot. Keskmine elulemus rilusooli grupis oli 17,7 kuud võrreldes 14,9 kuuga platseebogrupis.
Erinevate annustega uuringus randomiseeriti 959 ALS-ga patsiendid ühte neljast ravigrupist: rilusooli 50, 100, 200 mg/päevas või platseebot ning jälgimisperiood kestis 18 kuud. Patsientidel, keda oli ravitud rilusooliga 100 mg/päevas, oli elulemus oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, keda raviti platseeboga. Rilusooli toime 50 mg/päevas puhul ei olnud statistiliselt erinev platseebost ja 200 mg/päevas toime oli peaaegu võrdne rilusooli toimega annuses 100 mg/päevas. Keskmine elulemus rilusooli grupis (100 mg/päevas) oli 16,5 kuud võrreldes 13,5 kuuga platseebogrupis.
Paralleelse grupiga uuringus, kus hinnati rilusooli ohutust ja efektiivsust haiguse hilisstaadiumis patsientidel, ei olnud rilusooli grupi patsientide elulemus ega motoorne funktsioon oluliselt erinev võrreldes platseebogrupiga. Selles uuringus oli enamusel patsientidel vitaalkapatsiteet säilinud alla 60%.
Jaapani patsientidel tehti topeltpime, platseebokontrolliga uuring eesmärgiga selgitada rilusooli efektiivsust ja ohutust. Uuringusse randomiseeriti 204 patsienti, kes said kas 100 mg/päevas rilusooli (50 mg kaks korda päevas) või platseebot, jälgimisperiood kestis 18 kuud. Selles uuringus olid efektiivsuse hindamise kriteeriumiteks võimetus iseseisvalt käia, kätefunktsiooni kadu, trahheostoomia, mehhaanilise ventilatsiooni vajadus, maosond toitmiseks või surm. Trahheostoomivaba elulemus rilusooliga ravitud patsientidel ei erinenud oluliselt platseebogrupist. Uuringu grupi suurus ravigruppide vaheliste erinevuste hindamiseks oli siiski väike. Nimetatud uuringu ja ülalpool toodud uuringute meta-analüüs näitas rilusooli väiksemat efekti elulemusele võrreldes platseeboga, kuigi erinevused olid statistiliselt olulised.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Rilusooli farmakokineetilised omadused on hinnatud tervetel meessoost vabatahtlikel ühekordse suukaudse manustamisega 25...300 mg ja pärast korduva annuse manustamist 25...100 mg kaks korda päevas. Rilusooli tase plasmas tõuseb lineaarselt vastavalt annusele ja farmakokineetilised omadused on annusest sõltumatud. Korduvate annustega (10-päevane ravi 50 mg rilusooliga 2 korda päevas), muutumatu rilusool kumuleerub plasmas kahekordselt ja stabiilne tase saavutatakse vähem kui 5 päevaga.
Imendumine
Rilusool imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib 60...90 minutiga (Cmax = 173 ± 72 ng/ml). Umbes 90% annusest imendub ja absoluutne biosaadavus on 60 ± 18%.
Imendumine väheneb, kui rilusooli manustatakse koos väga rasvase toiduga (Cmax väheneb 44%, AUC väheneb 17%).
Jaotumine
Rilusool jaotub ulatuslikult kogu organismis ja läbib ka hematoentsefaalbarjääri. Rilusooli jaotusruumala on umbes 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Rilusool seotakse umbes 97% ulatuses valkudega ja see seondub peamiselt seerumi albumiini ja lipoproteiiniga.
Metabolism
Muutumatul kujul rilusool on peamine komponent plasmas ja see metaboliseeritakse ulatuslikult tsütokroom P450 poolt ja glükuronidatsiooni abil. In vitro uuringus, kus kasutatakse inimese maksapreparaate, näidatakse, et tsütokroom P450 1A2 on peamine isoensüüm, mis osaleb rilusooli metabolismis. Metaboliitidena on uriinis identifitseeritud 3 fenooli derivaati, üks ureidoderivaat ja muutumatu rilusool. 
Rilusooli primaarseks metaboliseerimisteeks on tema esialgne oksüdatsioon tsütokroom P450 1A2 poolt N-hüdroksürilusooliks (RPR112512), mis on rilusooli peamine aktiivne metaboliit. See metaboliiti glükurokonjugeeritakse kiiresti O- ja N-glükuroniidideks.
Eliminatsioon
Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 9...15 tundi. Rilusool eritub peamiselt uriiniga. 
Uriiniga eritub umbes 90% annusest. Üle 85% metaboliitidest uriinis on glükuroniidid. Ainult 2%
rilusoolist eritus uriiniga muutumatul kujul.

Patsientide eripopulatsioonid Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Pärast rilusooli ühekordse suukaudse annuse (50 mg) manustamist puudub oluline farmakokineetiliste omaduste erinevus mõõduka raskusega või raske neerupuudulikkusega patsientide (kreatiniini kliirens 10...50 ml/min) ja tervete vabatahtlike grupi vahel.
Eakad
Rilusooli farmakokineetilised parameetrid eakatel (>70 aastased) ei erine pärast korduvat rilusooli manustamist (4,5 päeva 50 mg rilusooli 2 korda päevas) tavapärasest.
Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Rilusooli AUC tõuseb pärast ühekordset suukaudset 50 mg annust kerge kroonilise maksapuudulikkusega patsientidel umbes 1,7 korda ja keskmise raskusega kroonilise maksapuudulikkuse korral 3 korda.
Rass
16 tervel Jaapani ja 16 europiidsel täiskasvanud mehel läbiviidud kliiniline uuring rilusooli ja selle metaboliidi N-hüdroksürilusooli farmakokineetika hindamiseks korduval suukaudsel manustamisel kaks korda päevas 8 päeva jooksul näitas, et Jaapani grupi ekspositsioon rilusoolile oli madalam (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] ja AUC inf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13]) ja  ekspositsioon metaboliitidele oli sarnane. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rilusool ei näidanud mingit kartsinogeenset toimet ei rottidel ega hiirtel.
Genotoksilisuse standarduuringud rilusooliga olid negatiivsed. Testid rilusooli peamise aktiivse metaboliidiga andsid kahes in vitro uuringus positiivse tulemuse. Intensiivne uurimine seitsme teise in vitro ja in vivo standardtestiga ei näidanud metaboliidi genotoksilist toimet. Nimetatud andmete põhjal, samuti arvestades rilusooli negatiivseid kartsinogeneesi uuringuid rottidel ja hiirtel, ei peeta selle metaboliidi genotoksilist efekti inimeste puhul oluliseks.
Rottidel ja ahvidel tehtud alaägeda ja kroonilise toksilisuse uuringutes leiti vastuolulisust erütrotsüütide parameetrite ja maksafunktsiooni näitajate langetamises. Koertel täheldati hemolüütilise aneemia esinemist.
Ühes toksilisuse uuringus esines emastel rottidel ravigrupis enam corpora lutea puudumist munasarjades võrrelduna kontrollgrupiga. Sellist isoleeritud leidu ei märgatud üheski teises uuringus või teisel liigil.
Kõik antud leiud esinesid 2…10 korda suuremate annuste kasutamisel, kui inimestel kasutamiseks soovitatud annus 100 mg/päevas.
Rottidel tehtud viljakusuuringutes annusega 15 mg/kg/päevas (suurem kui terapeutiline annus) avaldus kerge reproduktsioonisüsteemi kahjustus ning viljakuse langus, võimalik, et sedatsiooni ja letargia tõttu.
Tiinetel rottidel on leitud 14C-rilusooli tungimist läbi platsenta lootesse. Rottidel vähendab rilusool tiinuste ja loodete arvu, kui annus on olnud vähemalt 2 korda kõrgem inimestele soovitatud raviannusest. Loomkatsetes ei esinenud väärarenguid.
Imetavatel rottidel leiti 14C-rilusooli piimast.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba Preželatiniseeritud maisitärklis Kroskarmelloosnaatrium Kolloidne ränidioksiid, veevaba Magneesiumstearaat
Tableti kate OPADRY AMB valge, mis sisaldab:
Hüpromelloos
Makrogool 6000
Titaandioksiid (E171)


6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Blistrid (alumiinium/alumiinium): See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Blistrid (alumiinium/PVC): Hoida blistrid välispakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. 

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blistrid (alumiinium/alumiinium) või blistrid (alumiinium/PVC), pakendi suurus: 14, või 56 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medis ehf., Reykjavikurvegur 78, 220 Hafnarfjordur,
Island

8. MÜÜGILOA NUMBER

624709

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

13.03.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2009.