Oxaliplatin Kabi

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml, infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

50 mg viaal: üks viaal sisaldab 50 mg oksaliplatiini lahustamiseks 10 ml-s lahustis.
100 mg viaal: üks viaal sisaldab 100 mg oksaliplatiini lahustamiseks 20 ml-s lahustis.
Üks ml valmistatud infusioonilahust sisaldab 5 mg oksaliplatiini.
INN. Oxaliplatinum

Abiaine:
Üks 50 mg viaal sisaldab 450 mg laktoosmonohüdraati.
Üks 100 mg viaal sisaldab 900 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.
Valge kuni hallikasvalge (paakunud) pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on näidustatud:
-III (Duke’i C) staadiumi käärsoolevähi adjuvantravi pärast primaarse tuumori täielikku resektsiooni.
-Metastaatilise kolorektaalvähi ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada ainult koolitatud spetsialistid, kes omavad teadmisi kasutatava ravimi kohta ja oskavad seda kasutada tingimustes, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonnakaitse ning eriti ravimiga kokkupuutuva personali kaitse vastavalt haigla reeglitele. Selleks on vaja spetsiaalselt ravimi valmistamiseks mõeldud piirkonda. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua (vt lõik 6.6).
Annustamine
Ainult täiskasvanutele.
Oksaliplatiini soovitatav annus adjuvantravis on 85 mg/m² intravenoosselt manustatuna, korratuna iga kahe nädala tagant 12 tsüklina (6 kuu jooksul).
Soovitatav oksaliplatiini annus metastaatilise kolorektaalvähi ravis on 85 mg/m² veenisiseselt, korratuna iga 2 nädala järel.
Manustatav annus tuleks kohandada vastavalt patsiendi taluvusele (vt lõik 4.4).
Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili (5-FU).
Oksaliplatiini manustatakse 2...6-tunniste veenisiseste infusioonidena, lahustatuna 250...500 ml 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses, et saavutada oksaliplatiini kontsentratsioon 0,2 mg/ml kuni 0,7 mg/ml; 0,70 mg/ml on kliinilises praktikas kõrgeim kontsentratsioon oksaliplatiini annuse 85 mg/m² saavutamiseks.
Oksaliplatiini kasutatakse peamiselt kombinatsioonis pideva infusioonina manustatava 5fluorouratsiilil (5-FU) põhinevate skeemidega. Kahenädalase ravitsükli jooksul kasutati 5fluorouratsiili kombinatsioone, kombineerides boolus- ja pidevat infusiooni.
Patsientide erirühmad
-Neerukahjustus:
Oksaliplatiini ei ole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).
Mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib ravi alustada tavalise soovitatud annusega (vt lõik 4.4).
Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

-Maksapuudulikkus:
I faasi uuringus maksakahjustuse erinevate astmega patsientidel olid maksa-sapiteedekahjustuste esinemissagedus ja raskus ilmselt seotud haiguse progresseerumisega ja kõrvalekalletega maksafunktsioonide laboratoorsetes näitajates enne ravi. Ravi käigus ei kohandatud annuseid patsientidel, kellel esines kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates.
-Eakad patsiendid:
Toksilisuse tõusu ei täheldatud, kui üle 65-aastastel patsientidel kasutati oksaliplatiini üksikravimina või kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga (5-FU). Seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.
-Pediaatrilised patsiendid:
Puudub asjakohane näidustus oksaliplatiini kasutamiseks lastel. Oksaliplatiini efektiivsus
üksikravimina soliidtuumoriga pediaatrilises populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis
Oksaliplatiini manustatakse intravenoosse infusioonina.
Oksaliplatiini manustamine ei nõua hüperhüdratsiooni.
Oksaliplatiin tuleb, lahjendatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses saavutamaks kontsentratsiooni, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml, infundeerida tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2...6 tunni jooksul. Oksaliplatiini infusioon peab alati eelnema 5-fluorouratsiili (5-FU) manustamisele.
Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine otsekohe lõpetada.
Kasutamisjuhend Enne kasutamist tuleb oksaliplatiin lahustada ja seejärel lahjendada. Külmkuivatatud ravimpreparaadist lahuse valmistamiseks tohib kasutada ainult 5% (50 mg/ml) glükoosilahust või süstevett. Lahjendamiseks võib kasutada ainult 5% (50 mg/ml) glükoosilahust (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused
-Ülitundlikkus oksaliplatiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;
-    Imetamine;
-    Müelosupressioon enne esimest ravikuuri, mida näitab ravieelne neutrofiilide arv < 2 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 109/l;
-    Perifeerne sensoorne neuropaatia koos funktsioonihäirega enne esimest ravikuuri;
-    Raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

4.4     Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Oksaliplatiini tuleb kasutada vaid spetsialiseerunud onkoloogiaosakondades ning seda tohib manustada vaid kogenud onkoloogi järelevalve all.
Kuna mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientide osas on ravimi kasutamise ohutust puudutav informatsioon piiratud, tuleb otsus ravimi manustamise kohta teha alles pärast patsiendi riski/kasu analüüsi teostamist. Sellisel juhul tuleks hoolikalt jälgida neerufunktsiooni ning vastavalt toksilisusele annust kohandada.
Patsiente, kellel on varem esinenud allergilisi reaktsioone plaatinat sisaldavatele ravimitele, tuleks jälgida allergia sümptomite suhtes. Anafülaksiasarnaste reaktsioonide puhul oksaliplatiinile peab infusiooni otsekohe katkestama ning alustama sobivat sümptomaatilist ravi. Oksaliplatiini uuesti kasutamine on vastunäidustatud.
Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon otsekohe peatada ning rakendada tavapärast lokaalset sümptomaatilist ravi.
Patsienti tuleb hoolikalt jälgida neurotoksilisuse suhtes, eriti kui oksaliplatiini manustatakse koos teiste neurotoksiliste ravimitega. Enne iga manustamist ning perioodiliselt pärast ravikuuri tuleks patsiendile teha neuroloogiline läbivaatus.
Patsientide puhul, kellel 2-tunnise infusiooni ajal või tundide jooksul pärast seda tekib äge larüngofarüngeaalne düsesteesia (vt lõik 4.8), peab järgmine oksaliplatiini manustamine kestma 6 tundi.
Kui tekivad neuroloogilised sümptomid (paresteesia, düsesteesia), peab oksaliplatiini annust kohandama järgnevalt, vastavalt nende sümptomite kestusele ja raskusastmele:
-    Kui sümptomid kestavad kauem kui 7 päeva ning on häirivad, peab oksaliplatiini järgnevat annust vähendama 85 mg/m2-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi).

-    Kui paresteesia ilma funktsioonihäireta püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiini järgmist annust vähendama 85 mg/m2-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi).

-    Kui paresteesia koos funktsionaalse häirega püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiinravi katkestama.

-    Kui need sümptomid paranevad pärast oksaliplatiinravi lõppu, võib kaaluda ravi taasalustamist.

Patsiente tuleks teavitada võimalikust perifeerse sensoorse neuropaatia sümptomite püsimajäämisest ka pärast ravi lõppu. Lokaalne mõõdukas paresteesia või funktsionaalsust häiriv paresteesia võib püsida kuni 3 aastat pärast adjuvantravi lõppu.
Toksiline toime seedetraktile, mille ilmingud on iiveldus ja oksendamine, nõuab profülaktilise ja/või terapeutilise antiemeetilise ravi kasutamist (vt lõik 4.8).
Oksaliplatiini kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga (5-FU) võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, sooleobstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerupuudulikkust. 
Hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel (neutrofiile < 1,5 x 109/l või trombotsüüte < 50 x 109/l), tuleks järgmine ravitsükkel edasi lükata, kuni hematoloogilised väärtused on taas lubatud tasemel. Enne ravi algust ja enne iga järgnevat kuuri tuleb teostada täielik vereanalüüs koos valgete vererakkude eristusega.
Patsienti tuleb adekvaatselt teavitada oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili (5-FU) kombinatsiooni manustamise järgsest kõhulahtisuse/oksendamise, mukosiidi/stomatiidi ja neutropeenia tekke riskist, et nad teaksid kiiresti ühendust võtta oma raviarstiga saamaks vajalikku ravi. Kui tekib mukosiit/stomatiit koos neutropeeniaga või ilma, tuleks järgmine ravikuur edasi lükata, kuni mukosiit/stomatiit on taandunud 1. raskusastmeni või veelgi madalamaks ja/või kuni neutrofiilide arv on ≥ 1,5 x 109/l.
Kui oksaliplatiini kombineeritakse 5-fluorouratsiiliga (5-FU) (koos foliinhappega (FA) või ilma), kehtivad 5-fluorouratsiili (5-FU) toksilisusega seotud annuste kohandamisskeemid.
Kui tekivad 4. astme kõhulahtisus, 3. kuni 4. astme neutropeenia (neutrofiile < 1,0 x 109/l) või 3. kuni
4. astme trombotsütopeenia (trombotsüüte < 50 x 109/l), tuleb oksaliplatiini annust vähendada 85 mg/m2-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise vähi ravi) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi), lisaks on vajalik vähendada 5-fluorouratsiili (5-FU) annust.
Ebaselge etioloogiaga respiratoorsete sümptomite puhul nagu mitteproduktiivne köha, düspnoe, räginad või radioloogiliselt diagnoositavad infiltraadid kopsudes, tuleb oksaliplatiinravi katkestada, kuni uuringute abil on välistatud interstitsiaalne kopsuhaigus või kopsufibroos (vt lõik 4.8).
Kui esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates või portaalhüpertensioon, mis ei ole selgelt tingitud maksa metastaasidest, tuleb kaaluda ravimist tingitud, väga harva esinevate maksa vaskulaarsete häirete võimalust.
Kasutamise kohta rasedatel naistel vt lõik 4.6.
Prekliinilistes uuringutes täheldati oksaliplatiinil genotoksilist toimet. Sellepärast on soovitav meespatsientidel mitte eostada lapsi ravi jooksul ega 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist ning enne ravi algust tuleb patsienti nõustada sperma säilitamise osas, kuna oksaliplatiin võib põhjustada pöördumatut viljatust. Naised ei tohi rasestuda oksaliplatiinravi ajal, seetõttu tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Patsientidel, kes on vahetult enne 5-fluorouratsiili manustamist saanud üksikannuse 85 mg/m2 oksaliplatiini, ei ole täheldatud 5-fluorouratsiili (5-FU) ekspositsiooni taseme muutust.
In vitro on kindlaks tehtud, et järgmised ravimid ei tõrju oksaliplatiini plasmaproteiinidelt välja: erütromütsiin, salitsülaadid, granisetroon, paklitakseel ja naatriumvalproaat.

4.6 Rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised/rasestumisvastased meetmed Prekliinilistes uuringutes täheldati genotoksilist toimet. Sellepärast soovitatakse meespatsientidel mitte eostada lapsi oksaliplatiinravi ajal ega 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Naised ei tohi rasestuda oksaliplatiiniravi ajal ega 4 kuu jooksul pärast ravi, seetõttu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus Seni ei ole saadaval andmeid oksaliplatiini kasutamise ohutuse kohta rasedatel. Loomkatsetes leiti reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Loomkatsete tulemuste põhjal ja ravimi farmakoloogilisest toimest lähtuvalt ei ole soovitatav kasutada oksaliplatiini raseduse ajal, eelkõige esimesel trimestril. Oksaliplatiini kasutamist võib kaaluda alles pärast kasu/riski suhte hindamist lootele ja patsiendi eelneval nõusolekul.
Imetamine
Ravimi eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Oksaliplatiinravi ajal on imetamine vastunäidustatud.

Fertiilsus
Oksaliplatiinil võib olla fertiilsust kahjustav toime (vt lõik 4.4).
Lähtuvalt ravimi farmakoloogilisest toimest võib oksaliplatiin põhjustada viljatust. Meespatsiente
tuleb nõustada sperma säilitamise küsimustes. 


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Oksaliplatiinravi tagajärjel suurenenud risk pearingluse, iivelduse ja oksendamise ning muude neuroloogiliste sümptomite tekkeks, mis võivad mõjutada kõnnakut ja tasakaalu, võib siiski viia kerge kuni mõõduka toimeni autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Nägemishäired, eeskätt mööduv nägemise kaotus (pöörduv pärast ravi lõppu) võivad mõjutada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada nende nähtude võimalikust mõjust autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. 

4.8 Kõrvaltoimed
Kõige sagedasemad oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsioonravi kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja mukosiit), hematoloogilised (neutropeenia, trombotsütopeenia) ja neuroloogilised (äge ja kumulatiivsest annusest sõltuv perifeerne sensoorne neuropaatia). Need kõrvaltoimed esinesid üldiselt sagedamini ja olid raskemad oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombineerimisel, võrrelduna 5-FU/FA monoteraapiaga.
Allpool olevas tabelis toodud sagedused on saadud metastaatilise vähi raviskeemi ja adjuvantravi kliinilistest uuringutest (millesse oli vastavalt kaasatud 416 ja 1108 patsienti oksaliplatiini + 5-FU/FA raviharudes) ja turustamisjärgsetest kogemustest.
Selles tabelis on sagedused defineeritud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Täpsem teave on toodud tabeli järel.
MedDRA organsüsteemi klassid  Väga sage  Sage  Aeg-ajalt  Harv 
Infektsioonid ja infestatsioonid*  - Infektsioon  - Riniit - Ülemiste hingamisteede infektsioon - Febriilne neutropeenia/ Neutropeeniline sepsis 
Vere ja lümfisüsteemi häired*  - Aneemia - Neutropeenia -Trombotsütopeenia - Leukopeenia - Lümfopeenia  - Immunoallergiline trombotsütopeenia - Hemolüütiline aneemia 
Immuunsüsteemi häired*  -Allergia/allergiline 

reaktsioon+ 
Ainevahetus- ja  - Isutus  - Dehüdratsioon  - Metaboolne 
toitumishäired  - Glükeemilised muutused - Hüpokaleemia - Naatriumi sisalduse muutused veres  atsidoos 
Psühhiaatrilised häired   - Depressioon - Unetus  - Närvilisus 
Närvisüsteemi  - Sensoorne  - Pearinglus   - Düsartria 
häired*  perifeerne neuropaatia - Tundlikkushäired - Düsgeusia - Peavalu  - Motoorne neuriit - Meningism
Silma   - Konjunktiviit   - Nägemisteravuse 
kahjustused  - Nägemishäired  mööduv langus - Nägemisvälja häired - Optiline neuriit - Mööduv nägemise kaotus, mis on pöörduv pärast ravi lõppu 
Kõrva ja labürindi kahjustused  - Ototoksilisus  - Kurtus 
Vaskulaarsed  - Ninaverejooks  - Verejooks 
häired  - Õhetus - Süvaveenide tromboos - Kopsuemboolia - Hüpertensioon 
Respiratoorsed,  - Düspnoe  - Luksumine  - Interstitsiaalne 
rindkere ja  - Köha  kopsuhaigus, 
mediastiinumi  mõnikord letaalne 
häired  - Kopsufibroos** 
Seedetrakti  - Iiveldus  - Düspepsia  - Iileus  - Koliit, sh 
häired  - Kõhulahtisus - Oksendamine - Stomatiit/mukosiit - Kõhuvalu - Kõhukinnisus  - Gastroösofageaalne refluks - Pärasoole verejooks  - Seedetrakti obstruktsioon  Clostridium difficile kõhulahtisus 
Naha ja  - Naha kahjustused  - Naha 
nahaaluskoe  - Alopeetsia  ketendamine (st 
kahjustused  käte ja jalgade sündroom) - Erütematoosne lööve - Lööve - Hüperhidroos - Küünte kahjustused 
Lihas-skeleti, sidekoe ja luude  - Seljavalu  - Liigesvalu - Luuvalu 

kahjustused 
Neerude ja   - Hematuuria 
kuseteede häired  - Düsuuria - Urineerimissageduse kõrvalekalded 
Üldised häired  - Väsimus 
ja manustamis - Palavik++ 
koha  - Asteenia 
reaktsioonid  - Valu - Reaktsioon süstekohas+++ 
Uuringud  - Maksaensüümide taseme tõus - Alkaalse fosfataasi taseme tõus veres - Bilirubiini taseme tõus veres - Laktaatdehüdrogenaasi taseme tõus veres - Kehakaalu suurenemine (adjuvantravi)  - Kreatiniini taseme tõus veres - Kehakaalu vähenemine (metastaatilise vähi raviskeem) 

* Vt täpsem lõik allpool
** Vt lõik 4.4.

+ Sagedased allergilised reaktsioonid, nt nahalööve (eeskätt urtikaaria), konjunktiviit, riniit. 
Sagedased anafülaktilised reaktsioonid, sh bronhospasm, angioödeem, hüpotensioon ja anafülaktiline
šokk.
++ Väga sage - palavik, jäikus (treemor), mille põhjuseks on kas infektsioon (koos febriilse
neutropeeniaga või ilma) või võimalik immunoloogiline mehhanism.
+++ Teatatud on reaktsioonist süstekohas, sh lokaalsest valust, punetusest, tursest ja tromboosist.
Ekstravasatsiooni tagajärjeks võib olla lokaalne valu ja põletik, mis võivad olla rasked ja viia
komplikatsioonideni, sh nekroosini, eriti juhul kui oksaliplatiini infundeeritakse perifeerse veeni
kaudu (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired Väga harv (≤ 1/10 000): Maksa sinusoidide obstruktsiooni sündroom ehk maksa venooklusiivset haigus või sellise maksakahjustusega seotud patoloogilised ilmingud, sh maksa pelioos, nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia, perisinusoidaalne fibroos. Kliiniliste ilmingutena võib esineda portaalhüpertensiooni ja/või transaminaaside aktiivsuse tõusu.
Neerude ja kuseteede häired
Väga harv (≤ 1/10 000):
Äge tubulointerstitsiaalne nefropaatia, mis viib ägeda neerupuudulikkuseni.

Hematoloogiline toksilisus
Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi Turustamisjärgne kogemus, esinemissagedus teadmata Hemolüütilis-ureemiline sündroom Seedetrakti toksilisus Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi
Oksaliplatiin 85 mg/m² ja 5FU/FA iga 2 nädala järel  Metastaatilise vähi ravi  Adjuvantravi 
Kõik staadiumid  III staadium  IV staadium  Kõik staadiumid  III staadium  IV staadium 

Aneemia  82,2  3  <1  75,6  0,7  0,1 
Neutropeenia  71,4  28  14  78,9  28,8  12,3 
Trombotsütopeenia  71,6  4  <1  77,4  1,5  0,2 
Febriilne neutropeenia  5,0  3,6  1,4  0,7  0,7  0,0 
Neutropeeniline sepsis  1,1  0,7  0,4  1,1  0,6  0,4 

Oksaliplatiin 85 mg/m² ja 5FU/FA iga 2 nädala järel  Metastaatilise vähi ravi  Adjuvantravi 
Kõik staadiumid  III staadium  IV staadium  Kõik staadiumid  III staadium  IV staadium 
Iiveldus  69,9  8  <1  73,7  4,8  0,3 
Kõhulahtisus  60,8  9  2  56,3  8,3  2,5 
Oksendamine  49,0  6  1  47,2  5,3  0,5 
Mukosiit/stomatiit  39,9  4  <1  42,1  2,8  0,1 

Näidustatud on profülaktika ja/või ravi tugevatoimeliste antiemeetikumidega.
Oksaliplatiin ja eelkõige tema kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, soole obstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerupuudulikkust (vt lõik 4.4). 
Närvisüsteem
Oksaliplatiini annuse toksilisuse piiriks on neuroloogilised kõrvaltoimed. Siia kuulub sensoorne perifeerne neuropaatia, millele on iseloomulik jäsemete düsesteesia ja/või paresteesia koos krampidega või ilma, mille vallandajaks on sageli külmetus. Need sümptomid esinevad kuni 95% ravitud patsientidest. Nende sümptomite kestus, mis tavaliselt ravitsüklite vahepeal vähenevad, pikeneb iga järgneva tsükliga.
Valu ja/või funktsionaalse häire teke on, sõltuvalt selle sümptomite kestusest, annuse kohandamise või isegi ravi katkestamise näidustuseks (vt lõik 4.4).
See funktsionaalne häire hõlmab raskusi täpsust nõudvate liigutuste sooritamisel ning on võimalik sensoorse kahjustuse tagajärg. Risk püsivate sümptomite tekkeks kumulatiivse annuse 850 mg/m2 (10 ravitsüklit) puhul on ligikaudu 10% ning 20% kumulatiivse annuse 1020 mg/m2 (12 ravitsüklit) puhul.
Enamikul juhtudest neuroloogilised nähud ja sümptomid vähenevad või kaovad ravi lõpetamisel täielikult. 6 kuud pärast käärsoolevähi adjuvantravi lõppu ei olnud 87% patsientidest enam ühtki sümptomit või olid sümptomid kerged. Kuni 3 aasta pärast oli ligikaudu 3% patsientidest kas mõõduka intensiivsusega püsivaid lokaalseid paresteesiaid (2,3%) või funktsionaalseid häireid tekitavaid paresteesiaid (0,5%).
Teatatud on ägedatest neurosensoorsetest reaktsioonidest (vt lõik 5.3). Need tekivad tundide jooksul alates manustamisest ning tekivad sageli kokkupuutel külmaga. Need esinevad harilikult mööduva paresteesia, düsesteesia ja hüpoesteesiana. Ägedat farüngolarüngeaalset düsesteesia sündroomi esineb 1 kuni 2% patsientidest ning seda iseloomustavad düsfaagia või düspnoe/lämbumise tunde aistingud ilma objektiivsete respiratoorse distressi nähtudeta (ei esine tsüanoosi ega hüpoksiat) ning larüngo- või bronhospasmita (ei esine striidorit ega vilisevat hingamist). Kuigi sellistel juhtudel on manustatud antihistamiinikume ja bronhodilataatoreid, kaovad sümptomid kiiresti ka ilma ravita. Infusiooniaja pikendamine aitab selle sündroomi esinemissagedust vähendada (vt lõik 4.4).  Mõnikord on täheldatud ka teisi sümptomeid, sh lõualihase spasm/tahtmatud lihaskontraktsioonid/lihaste tõmblemine/müokloonus, koordinatsioonihäired/ebanormaalnekõnnak/ataksia/tasakaaluhäired, pigistus-/surve/ebamugavustunne/ valu kurgus või rinnus. Lisaks võib seoses sellega või ka sõltumatult esineda kraniaalnärvi funktsiooni häireid, nt ptoos, diploopia, afoonia/düsfoonia/hääle kähedus, vahel kirjeldatud häälepaelte halvatusena, ebanormaalse keeletundlikkuse või düsartriana, vahel kirjeldatud afaasiana, kolmiknärvi neuralgia/näovalu/silmavalu, nägemisteravuse langus, nägemisvälja häired.
Oksaliplatiinravi ajal on teatatud teistest neuroloogilistest sümptomitest, nt düsartriast, süvakõõlusrefleksi kadumisest ja Lhermitte’i sümptomist. Üksikjuhtudel on teatatud nägemisnärvi neuriidist.
Turustamisjärgne kogemus, esinemissagedus teadmata Konvulsioon
Allergilised reaktsioonid
Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi
Oksaliplatiin 85 mg/m² ja 5FU/FA iga 2 nädala järel  Metastaatilise vähi ravi  Adjuvantravi 
Kõik staadiumid  III staadium  IV staadium  Kõik staadiumid  III staadium  IV staadium 
Allergilised reaktsioonid/allergia  9,1  1  <1  10,3  2,3  0,6 


4.9 Üleannustamine
Oksaliplatiini jaoks puudub teadaolev antidoot. Üleannustamise korral võib oodata kõrvaltoimete tugevnemist. Alustada tuleb hematoloogiliste parameetrite seiret ning sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: teised kasvajavastased ained, plaatina ühendid, ATC-kood: L01XA03
Oksaliplatiin on kasvajavastane aine, mis kuulub uude plaatinal põhinevate ühendite klassi, milles plaatina-aatom on ühendatud 1,2-diaminotsükloheksaani (DACH) ja oksalaadigrupiga. 
Oksaliplatiin on üksik enantiomeer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-tsükloheksaan-1,2-diamiinkN,kN’][etaandioato(2-)-kO1, kO2]plaatina].
Oksaliplatiinil on nii laia spektriga in vitro tsütotoksilisus kui ka in vivo kasvajavastane aktiivsus mitmete kasvajate mudelsüsteemidel, sh inimese kolorektaalvähi mudelis. Oksaliplatiinil on leitud nii in vitro kui ka in vivo aktiivsust mitmetel tsisplatiin-resistentsetel mudelitel. 
Kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga (5-FU) on leitud sünergistlikku tsütotoksilisust nii in vitro kui in vivo.
Oksaliplatiini toimemehhanismi kohta tehtud uuringud, mis ei ole veel lõpuni lahti seletatud, on näidanud, et oksaliplatiini biotransformatsioonist tulenevad vee-derivaadid toimivad DNA-sse, moodustades nii ahelatevahelisi kui ka ahelatesiseseid ristühendusi, mille tulemuseks on DNA sünteesihäire, mis viib tsütotoksilise ja kasvajatevastase toimeni.
Metastaatilist kolorektaalvähki põdevatel patsientidel on oksaliplatiini (85 mg/m2 iga kahe nädala tagant) ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsiooni efektiivsust näidatud kolmes kliinilises uuringus:
-    Esmase ravitsükli käigus viidi läbi 2-suunaline III faasi võrdlusuuring EFC2962, milles 420 patsienti randomiseeriti saama kas 5-fluorouratsiili/foliinhapet üksi (LV5FU2, n = 210) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5-fluorouratsiili/foliinhappega (FOLFOX4, n = 210).
-    Eelnevalt ravitud patsientide puhul teostati kolmesuunaline III faasi võrdlusuuring EFC4584, milles 821 patsienti, kes ei reageerinud ravile irinotekaani (CPT-11) + 5-fluorouratsiili/foliinhappe kombinatsiooniga, randomiseeriti saama kas 5-fluorouratsiili/foliinhapet üksi (LV5FU2, n = 275), oksaliplatiini üksikravimina (n = 275) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5-fluorouratsiili/foliinhappega (FOLFOX4, n = 271).
-    Viimasesse, kontrollimata II faasi uuringusse EFC2964 võeti patsiendid, kes ei allunud 5-fluorouratsiili/foliinhappe monoteraapiale ning keda nüüd raviti oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe kombinatsiooniga (FOLFOX4, n = 57).
Kaks randomiseeritud kliinilist uuringut, EFC2962 esmase ravi kohta ja EFC4584 eelnevalt ravitud patsientide kohta näitasid märkimisväärselt suuremat ravivastust ning pikemat haiguse progresseerumiseta elulemust (progression free survival, PFS)/ pikemat aega haiguse progresseerumiseni (time to progression, TTP) kui 5-fluorouratsiili/foliinhappe monoteraapia korral. Uuringus EFC4584, milles uuriti eelnevalt ravitud ravile raskesti allunud patsiente, ei paranenud üldine elulemus (overall survival, OS) oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsioonravi korral statistiliselt olulisel määral.
Ravivastuse määr FOLFOX4 versus LV5FU2
Ravivastuse määr, % (95% CI)  sõltumatu radioloogilise ülevaatuse ITT analüüs  LV5FU2  FOLFOX4  Oksaliplatiini monoteraapia 
Esmane ravi EFC2962 Ravivastuse hindamine iga 8 nädala järel  22 (16…27)  49 (42…46)  NA* 
P väärtus = 0,0001 
Eelnevalt ravitud patsiendid EFC4584  0,7 (0,0…2,7)  11,1 (7,6…15,5)  1,1 (0,2…3,2) 
(resistentsed CPT-11 + 5-FU/FA kombinatsioonile) Ravivastuse hindamine iga 6 nädala järel  P väärtus < 0,0001 
Eelnevalt ravitud patsiendid EFC2964 (resistentsed 5-FU/FA-le) Ravivastuse hindamine iga 12 nädala järel  NA*  23 (13…36)  NA* 

* NA: Ei ole kohaldatav
Keskmine haiguse progresseerumiseta elulemus (PFS)/keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) FOLFOX4 versus V5FU2
Keskmine PFS/TTP, kuudes (95% CI) sõltumatu radioloogilise ülevaatuse ITT-analüüs  LV5FU2  FOLFOX4  Oksaliplatiini monoteraapia 
Esmane ravi   6,0 (5,5…6.5)  8,2 (7,2…8,8)  NA* 

EFC2962 (PFS)  Log rank p väärtus = 0,0003 
Eelnevalt ravitud patsiendid  2,6 (1,8…2,9)  5,3 (4,7…6,1)  2,1 (1,6…2,7) 
EFC4584 (TTP) (resistentsed CPT-11 + 5-FU/FA kombinatsioonile)  Log rank p väärtus < 0,0001 
Eelnevalt ravitud patsiendid EFC2964 (resistentsed 5-FU/FAle)  NA*  5,1 (3,1…5,7)  NA* 

*NA: Ei ole kohaldatav Keskmine üldine elulemus (OS) FOLFOX4 versus LV5FU2
Keskmine OS, kuudes (95% CI) ITT-analüüs  LV5FU2  FOLFOX4  Oksaliplatiini monoteraapia 
Esmane ravi  EFC2962  14,7 (13,0…18,2)  16,2 (14,7…18,2)  NA* 
Log rank p väärtus = 0,12 
Eelnevalt ravitud patsiendid  8,8 (7,3…9,3)  9,9 (9,1…10,5)  8,1 (7,2…8,7) 
EFC4584* (resistentsed CPT-11 + 5-FU/FA kombinatsioonile)   Log rank p väärtus = 0,09 
Eelnevalt ravitud patsiendid EFC2964 (resistentsed 5-FU/FAle)  NA*  10,8 (9,3…12,8)  NA* 

*NA: Ei ole kohaldatav
Eelnevalt ravitud patsientide puhul (EFC4584), kellel sümptomid esinesid enne ravi algust, täheldati märkimisväärset paranemist haigusega seotud sümptomite osas oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe kombinatsioonravi grupis, võrreldes patsientidega 5-fluorouratsiili/foliinhappe monoteraapia grupist (27,7% vs. 14,6%, p = 0,0033).
Eelnevalt mitteravitud patsientide (EFC2962) puhul ei leitud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulist erinevust elukvaliteedi osas. Elukvaliteedi skoor oli kontrollgrupis üldise tervise ja valu osas siiski üldiselt kõrgem ning oksaliplatiini grupis madalam oksendamise ja iivelduse tõttu.
Adjuvantravi puhul randomiseeriti III faasi võrdlusuuringus MOSAIC (EFC3313) 2246 patsienti (899 II staadium/Duke’i B2 ja 1347 III staadium/Duke’i C) gruppidesse: käärsoolevähi primaarse tuumori täielik resektsioon 5-FU/FA monoteraapia foonil (LV5FU2, n = 1123 (B2/C = 448/675) või oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi foonil (FOLFOX4, n = 1123 (B2/C) = 451/672). 
EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* üldpopulatsiooni kohta
Ravigrupp  LV5FU2  FOLFOX4 
3-aastane haigusevaba elulemus, % (95% CI)  73,3 (70,6…75,9)  78,7 (76,2…81,1) 
Riskisuhe (95% CI)  0,76 (0,64…0,89) 
Stratifitseeritud log rank-test  P = 0,0008 

* keskmine järelkontroll kuni 44,2 kuu jooksul (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Uuring näitas 3 aasta lõikes haigusevaba elulemuse üldist märkimisväärset paranemist oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi puhul (FOLFOX4) võrreldes 5-FU/FA monoteraapiaga (LV5FU2). EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* vastavalt haigusestaadiumile

* keskmine järelkontroll kuni 44,2 kuu jooksul (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)


Haiguse staadium  II staadium (Duke'i B2)  III staadium (Duke'i C) 
Ravigrupp  LV5FU2  FOLFOX4  LV5FU2  FOLFOX4 
3-aastane haigusevaba elulemus, % (95% CI)  84,3 (80,9…87,7)  87,4 (84,3…90,5)  65,8 (62,2…69,5)  72,8 (69,4…76,2) 

Riskisuhe (95% CI)  0,79 (0,57…1,09)  0,75 (0,62…0,90) 
Log rank-test  P = 0,151  P = 0,002 

Üldine elulemus (ITT-analüüs):
3-aastase haigusevaba elulemuse analüüsi ajal, mis oli MOSAIC-uuringu esmane tulemusnäitaja, olid
85,1% FOLFOX4 grupi patsiente endiselt elus, võrreldes 83,8%-ga LV5FU2 grupist. Üldine suremus
vähenes 10% FOLFOX4 kasuks, mis ei olnud statistiliselt oluline (riskisuhe = 0,90). 

FOLFOX4 ja LV5FU2 gruppide II staadiumi (Duke’i B2) grupis olid näitajad vastavalt 92,2% ja
92,4% (riskisuhe = 1,01) ja III staadiumi (Duke’i C) grupis vastavalt 80,4% ja 78,1%
(riskisuhe = 0,87).

Oksaliplatiini monoteraapiat hinnati pediaatrilise populatsiooni 2 I faasi (69 patsienti) ja 2 II faasi
(90 patsienti) uuringus. Raviti kokku 159 soliidtuumoriga pediaatrilist patsienti (vanuses 7 kuud kuni
22 aastat). Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsus ravitud pediaatrilises populatsioonis ei leidnud
kinnitust. Mõlemas II faasi uuringus lõppes andmete laekumine kasvaja ravivastuse puudumise tõttu.


5.2 Farmakokineetilised omadused
Toimeainete farmakokineetikat ei ole individuaalselt määratud. Oksaliplatiini 2-tunnise infusiooni järgselt annuses 130 mg/m2 iga kolme nädala järel 1 kuni 5 tsükli jooksul ja oksaliplatiini infusiooni järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel 1 kuni 3 tsükli jooksul on ultrafiltreeritava plaatina farmakokineetika (vastab kõikidele sidumata, aktiivsete ja mitteaktiivsetele plaatinaosakeste segule) järgmine:
Kokkuvõte plaatina farmakokineetiliste parameetrite väärtustest ultrafiltraadi puhul oksaliplatiini korduva manustamise järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel
Annus  Cmax  AUC0-48  AUC  T1/2α  T1/2β  T1/2γ  Vss  CL 
µg/ml  µg.h/ml  µg.h/ml  h  h  h  l  l/h 
85 mg/m2 
Keskmine  0,814  4,19  4,68  0,43  16,8  391  440  17,4 
SD  0,193  0,647  1,40  0,35  5,74  406  199  6,35 
130 mg/m2 
Keskmine  1,21  8,20  11,9  0,28  16,3  273  582  10,1 
SD  0,10  2,40  4,60  0,06  2,90  19,0  261  3,07 

Keskmised AUC0-48 ja Cmax väärtused määrati tsüklis 3 (85 mg/m2) või tsüklis 5 (130 mg/m2). Keskmised AUC,
Vss, CL, ja CLR0-48 väärtused määrati tsüklis 1.
Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss ja CL väärtused määrati mitte-kompartmentanalüüsi abil. 
T1/2α, t1/2β, t1/2γ määrati kompartmentanalüüsi abil (kombineeriti tsüklid 1…3). 

2-tunnise infusiooni lõpus on 15% manustatud plaatinast vereringes, ülejäänud 85% jaguneb kiiresti kudedesse või eritub uriiniga. See seondub pöördumatult erütrotsüütide ja plasmaga, millest tulenevalt on nende ainete poolväärtusajad võrdsed erütrotsüütide loomuliku eluea ja seerumi albumiini elueaga. Pärast annuste 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel manustamist ei leitud plasma ultrafiltraadis akumulatsiooni, selles maatriksis saavutati püsiv kontsentratsioon esimese tsükliga. Varieeruvus isikute vahel ja sama isiku puhul on üldiselt madal. 
In vitro biotransformatsioon arvatakse olevat mitteensümaatilise lagunemise tulemus ning puuduvad tõendid diaminotsükloheksaanrõnga (DACH) metabolismist tsütokroom P450 vahendusel. 
Oksaliplatiin läbib patsiendi organismis ulatusliku biotransformatsiooni ning 2-tunnise infusiooni lõpus ei tuvastatud plasma ultrafiltraadis ravimit muutumatul kujul. Süsteemsest vereringest on hiljem leitud mitmeid tsütotoksilisi biotransformatsiooni produkte, sh monokloro-, dikloro- ja diakvo-DACH plaatinaühendeid koos mitmete inaktiivsete konjugaatidega. 
Plaatina eritub peamiselt uriiniga, kliirens toimub umbes 48 tunni jooksul pärast manustamist. 
5. päevaks on uriiniga eritunud ligikaudu 54% koguannusest ning < 3% on eritunud roojaga.
Neerukahjustuse korral on kliirens märkimisväärselt vähenenud, olles langenud väärtuselt 17,6 ± 2,18 l/h väärtuseni 9,95 ± 1,91 l/h ning sellega kaasnes statistiliselt oluline jaotusruumala vähenemine väärtuselt 330 ± 40,9 väärtuseni 241 ± 36,1 l. Raske neerupuudulikkuse mõju plaatina kliirensile ei ole uuritud.

5.3     Prekliinilised ohutusandmed
Prekliinilistel liikidel (hiired, rotid, koerad ja/või ahvid) olid ühekordsete ja korduvate annuste puhul sihtmärkorganiteks luuüdi, seedetrakt, neerud, munandid, närvisüsteem ja süda. Loomadel uuritud toksilisus sihtorganite suhtes ühtib teiste plaatinat sisaldavate ja DNA-d kahjustavate tsütotoksiliste, inimese vähiravis kasutatavate ravimite toksilisusega, v.a toksilisus südamele. Toimet südamele leiti vaid koertel ning nende hulka kuulusid elektrofüsioloogilised häired koos letaalse ventrikulaarse fibrillatsiooniga. Kardiotoksilisust peetakse spetsiifiliseks koertele mitte ainult seetõttu, et seda leiti vaid koertel, vaid ka seetõttu, et annused, mis avaldasid koertele letaalset kardiotoksilist toimet (150 mg/m2), olid inimesele hästi talutavad. Prekliinilised uuringud, milles uuriti roti sensoorseid neuroneid näitavad, et oksaliplatiini tekitatud ägedad neurosensoorsed sümptomid võivad olla tingitud toimest voltaaž-tundlikele Na+-kanalitele.
Oksaliplatiin osutus imetajate testsüsteemides mutageenseks ja klastogeenseks ning põhjustas rottidel embrüofetaalset toksilisust. Oksaliplatiini peetakse tõenäoliseks kantserogeeniks, ehkki kantserogeensusuuringuid ei ole läbi viidud.

6.     FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1     Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat.

6.2     Sobimatus
Lahjendatud ravimit ei tohi kasutada samas infusioonikotis või -voolikus koos teiste ravimitega. Oksaliplatiini võib Y-toru kaudu manustada samaaegselt foliinhappega (FA), järgides lõigus 6.6 toodud kasutamisjuhiseid. 
-    MITTE segada aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili (5-FU), foliinhapet (FA), abiainena trometamooli sisaldavate preparaatide ja teiste toimeainete trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust (vt lõik 6.6).

-    MITTE lahustada ega lahjendada oksaliplatiini infusiooniks füsioloogilise- või muu kloriidioone sisaldava lahusega (sh kaltsium-, kaalium- või naatriumkloriid). 

-    MITTE kasutada samas infusioonikotis või -voolikus koos teiste ravimitega (juhiseid samaaegseks manustamiseks koos foliinhappega vt lõik 6.6). 

-    MITTE kasutada alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.


6.3     Kõlblikkusaeg
Avamata viaal: 2 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus originaalviaalis
Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb otsekohe lahjendada.
Mikrobioloogilisest vaatepunktist lähtudes tuleb valmistatud infusioonilahus otsekohe ära kasutada.

Kui lahust otsekohe ei kasutata, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega
tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus
kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
Ettevalmistatud lahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tundi külmkapi tingimustes
(2°C…8°C).

Infusioonilahus
Pärast lahjendamist 5%-lises (50 mg/ml) glükoosilahuses on lahus keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne
24 tundi temperatuuril 2°C…8°C ning 6 tundi temperatuuril 20°C…25°C.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist lähtudes tuleb infusioonilahus otsekohe ära kasutada.
Kui lahust otsekohe ei kasutata, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega
tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus
kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.


6.4 Säilitamise eritingimused
Müügipakendis ravimpreparaat:
Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.


6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
30 ml Lyotec kummikorgiga viaal (tüüp I läbipaistev klaas) sisaldab 50 mg oksaliplatiini pulbrit.
50 ml Lyotec kummikorgiga viaal (tüüp I läbipaistev klaas) sisaldab 100 mg oksaliplatiini pulbrit.
Pakendi suurus: 1 viaal karbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Sarnaselt teistele potentsiaalselt toksilistele ainetele tuleb oksaliplatiini lahuse käsitsemisel ja valmistamisel rakendada ettevaatust. 
Käsitsemisjuhend
Kindlustamaks ravimikäitleja ja teda ümbritseva keskkonna kaitset, nõuab selle tsütotoksilise aine käitlemine tervishoiutöötajatelt kõigi ettevaatusabinõude rakendamist. 
Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada vaid vastava koolitusega spetsialistid, kes omavad teadmisi kasutatavate ravimite kohta, sellistes tingimustes, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonnakaitse ning eelkõige ravimiga kokkupuutuva personali kaitse vastavalt haigla reeglitele. Selleks on vaja spetsiaalselt ravimi valmistamiseks mõeldud piirkonda. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua.
Personal tuleb varustada vastavate käitlemiseks vajalike vahenditega nagu pikkade käistega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööpiirkonna kaitsekatted, prügi jaoks kogumiskotid ja -kastid.
Väljaheidete ja oksemassidega tuleb ümber käia ettevaatusega. 
Rasedaid tuleb hoiatada, et nad väldiksid tsütotoksiliste ainetega töötamist.
Iga katkise mahuti käsitsemisel tuleb kasutada samu ettevaatusabinõusid kui saastunud jäätmete korral. Saastunud jäätmed tuleb vastavate siltidega tugevates konteinerites põletada, vt allpoololev lõik “Jäätmekäitlus”.
Kui oksaliplatiini infusioonilahuse pulber, valmistatud lahus või infusioonilahus puutub kokku nahaga, peske nahka otsekohe põhjalikult rohke veega. 
Kui oksaliplatiini kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku limaskestadega, peske neid otsekohe põhjalikult rohke veega.
Manustamise eritingimused
-    ÄRGE kasutage alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

-    ÄRGE manustage ilma lahjendamata.

-    Kasutage lahustina ainult 5%-list (50 mg/ml) glükoosilahust. ÄRGE kasutage lahuse ettevalmistamisel või infusiooniks lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriidioone sisaldavaid lahuseid.
-    ÄRGE segage samas infusioonikotis teiste ravimitega ega manustage samas infusioonivoolikus koos teiste ravimitega.

-    ÄRGE segage aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili (5-FU), foliinhappe (FA), abiainena trometamooli sisaldavate preparaatide ja teiste toimeainete trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust.

Juhised kasutamiseks koos foliinhappega (FA) (kaltsiumfolinaadi või dinaatriumfolinaadina) Oksaliplatiini 85 mg/m² annust 250 kuni 500 ml 5%-lises (50 mg/ml) glükoosilahuses võib manustada veenisisesel infusioonil koos 5%-lises (50 mg/ml) glükoosilahuses lahustatud foliinhappe (FA) veenisisese infusiooniga 2...6 tunni jooksul, kasutades selleks vahetult süstekoha ette paigutatud Ytoru.
Neid kahte ravimit ei tohi panna samasse infusioonikotti. Foliinhape ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ja seda tuleb lahustada ainult kasutades isotoonilist 5%-list (50 mg/ml) glükoosilahust, kuid mitte kunagi aluseliste lahuste ega naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavate lahustega. 
Juhised oksaliplatiini kasutamiseks koos 5-fluorouratsiiliga Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili (5-FU). Pärast oksaliplatiini manustamist tuleb infusioonivoolikut loputada ja alles siis võib manustada 5fluorouratsiili (5-FU).
Ettevalmistatud lahust, milles esineb märke sadestumisest, ei tohi kasutada ning see tuleb hävitada.
Lahuse valmistamine
-    Lahuse valmistamiseks tuleb kasutada süstevett või 5%-list (50 mg/ml) glükoosilahust.
-    Kui kasutatakse 50 mg viaali: lisage 10 ml lahustit, et saada lahus kontsentratsiooniga 5 mg oksaliplatiini/ml.
-    Kui kasutatakse 100 mg viaali: lisage 20 ml lahustit, et saada lahus kontsentratsiooniga 5 mg oksaliplatiini/ml. 

Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid ilma osakesteta lahuseid.
Manustamiskõlblikuks muudetud lahust võib säilitada kuni 24 tundi külmkapis (2°C…8°C). Enne läbitorkamist peab viaal olema soojenenud toatemperatuurini.
Ravim on mõeldud vaid ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.
Lahjendamine manustamiseks intravenoossel infusioonil
Tõmmake vajalik kogus kontsentraati viaali(de)st välja ning lahjendage see 250 ml kuni 500 ml 5%lises (50 mg/ml) glükoosilahuses, et saada oksaliplatiini lahuse kontsentratsioon vahemikus 0,2 mg/ml kuni 0,6 mg/ml. Oksaliplatiini füüsikalis-keemiline stabiilsus on tõestatud kontentratsioonivahemikus 0,2 mg/ml kuni 0,6 mg/ml. 
Manustada intravenoosse infusioonina.
Pärast lahjendamist 5%-lises (50 mg/ml) glükoosilahuses on lahus keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne
24 tundi temperatuuril 2°C...8°C ning 6 tundi temperatuuril 20°C …25°C.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist lähtuvalt tuleb see infusioonilahus kasutada otsekohe.
Kui lahust otsekohe ei kasutata, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega

tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus
kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid ilma osakesteta lahuseid.
Ravim on mõeldud vaid ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud infusioonilahus tuleb ära

visata (vt lõik „Jäätmekäitlus” allpool).
MITTE KUNAGI ärge kasutage lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavat lahust.
Oksaliplatiini infusioonilahuse sobivust on testitud tüüpiliste PVC-põhiste manustamissüsteemidega.
Infusioon
Oksaliplatiini manustamine ei nõua eelnevat hüdreerimist.
Oksaliplatiini tuleb, lahjendatuna 250 kuni 500 ml 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses saavutamaks

kontsentratsiooni, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml, infundeerida tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2 kuni 6 tunni jooksul. Kui oksaliplatiini manustatakse koos 5-fluorouratsiiliga (5-FU), peab oksaliplatiini infusioon alati eelnema 5-fluorouratsiili (5-FU) infusioonile.
Jäätmekäitlus Meditsiinitoote jäägid, samuti kõik lahjendamisel ning manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardsetele protseduurireeglitele, mis kehtivad tsütotoksiliste ainete puhul ning mis vastavad kohalikele ohtlike jäätmete käitlust puudutavatele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Oncology Plc Lion Court, Farnham Road Bordon Hampshire, GU35 0NF Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

668510

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

03.02.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010.