Visudyne

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVOTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Visudyne, 15 mg pulber infusioonilahuse valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pulber infusioonilahuse valmistamiseks viaalis sisaldab 15 mg verteporfiini.
Abiained vt 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber infusioonilahuse valmistamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Naidustused
Visudyne on naidustatud maakuli ealise degeneratsiooni raviks patsientidel, kellel esineb:
•     valdavalt soonkesta klassikaline subfoveolaarne neovaskularisatsioon;
•     soonkesta varjatud subfoveolaarne neovaskularisatsioon juhtudel, kui on toendeid hiljutisest voi jatkuvast haiguse progresseerumisest (vt 5.1) voi esineb patoloogilisest muoopiast tingitud sekundaarne subfoveolaarne soonkesta neovaskularisatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Visudyne’i tohivad maarata ainult silmaarstid, kellel on kullaldane kogemus vanusest tingitud maakuli degeneratsiooni voi patoloogilise muoopiaga patsientide ravimise alal.

Visudyne-ravi koosneb kahest etapist. Esiteks teostatakse Visudyne’i 10-minutiline intravenoosne infusioon annuses 6 mg/m2 kehapinna kohta, mis manustatakse lahjendatult 30 ml infusioonlahuses (vt 6.6).

Teiseks teostatakse Visudyne’i valgusaktivatsioon (15 minutit parast infusiooni algust). Selleks kasutatakse pilulambi, fiiberoptilise vahendi ning sobivate kontaktlaatsede abil dioodlaserit, mis tekitab mittetermilise punase valguse (lainepikkusega 689±3 nm). Soovitatava valguse intensiivsuse 600 mW/cm2 puhul kulub soovitud valgusannuse, 50 J/cm2, saavutamiseks 83 sekundit.

Suurimat vorkkesta neovaskulaarse kahjustuse lineaarmoodet hinnatakse fluorestsiinangiograafia ja silmapohja fotograafia abil. Selleks on soovitatavad 2,4...2,6-kordse suurendusega funduse kaamerad. Kogu neovaskulariseeritud ala, veri ja/voi blokeeritud fluorestsentsiga ala, peab ravitapi poolt kaetud olema. Selleks, et saada kaetud halvasti piirdunud kahjustuse servad, tuleb nahtavale kahjustusalale lisada taiendav 500 µm-ne aaris. Ravitapi ninapoolne nurk peab nagemisnarvi diskist jaama vahemalt 200 µm kaugusele. Kliinilistes uuringutes kasutatud ravitapi maksimaalseks suuruseks esimese raviprotseduuri kaigus oli 6400 µm. Kahjustuste korral, mille pindala on suurem kui maksimaalne ravitapi suurus, tuleb valgust lasta voimalikult suurele aktiivse kahjustuse alale.

Optimaalse ravitulemuse saavutamiseks on oluline jargida ulaltoodud soovitusi. 3 kuu moodumisel protseduurist tuleb patsiendid ule kontrollida. Korduva lekke korral soonkesta neovaskularisatsioonialas voib Visudyne-ravi maarata kuni 4 korda aastas.


4.3 Vastunaidustused
Visudyne on vastunaidustatud porfuuriaga patsientidele, teadaoleva ulitundlikkuse korral verteporfiini voi ravimi ukskoik millise abiaine suhtes ning raskekujulise maksakahjustuse korral. 

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinoud kasutamisel
Kuni 48 tundi parast Visudyne infusiooni on taheldatud fotosensitiivsusreaktsioone, mistottu patsientidel on soovitatav valtida katmata nahapiirkondade ja silmade ekspositsiooni otsesele paikesevalgusele voi eredale kunstvalgusele (solaarium, ere halogeenlampide valgus, tugev valgustus operatsioonitubades voi hambaarstide tookohal). Kui patsiendid peavad ravijargse esimese 48 tunni jooksul viibima paevavalguses, tuleb kasutada kaitsvaid riietusesemeid ning tumedaid paikeseprille. Ultraviolettkiirguse kaitsefiltreid sisaldavad kreemid ei ole ulitundlikkusreaktsioonidest hoidumisel efektiivsed. 

Tavaline siseruumide valgustus on ohutu. Patsiendid ei pea viibima pimeduses; soovitatav on tagasihoidlik siseruumide valgustus, kuna selle toimel kiireneb ravimi elimineerumine organismist (lagunemine valguse toimel). 
Ettevaatlikult tuleks Visudyne-ravi planeerida mooduka maksakahjustusega voi sapiteede obstruktsiooniga patsientidel, kuna nimetatud patsientide ravi osas senini kogemused puuduvad.

Patsientidel, kellel esimese ravijargse nadala jooksul nagemine oluliselt halveneb (4 voi enama uhiku vorra), ei tohi ravikuuri korrata enne, kui nende nagemine on taielikult taastunud ravieelsele tasemele, ning ka viimasel juhul peab raviarst enne korduvat ravikuuri tosiselt hindama voimaliku kasu ja riski suhet.
Visudyne’i ekstravasatsiooni tagajarjeks voivad olla valu, poletik, turse ning nahavarvuse muutused sustekohal. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb infusioon viivitamatult katkestada. Sustekohale tuleb asetada jahe kompress ning turse ja varvusmuutuste kadumiseni tuleb kahjustunud ala hoolikalt kaitsta ereda valguse eest. Valu leevendamiseks voib manustada valuvaigisteid. Ekstravasatsiooni arahoidmiseks tuleb enne Visudyne-infusiooni alustamist tagada vabalt labitav veenitee. Soovitatav on infusiooniks kasutada suuremat antekubitaalset veeni ning valtida kae dorsaalkulje vaikesi veene. 

Esinenud on rinnavalu, vaso-vagaalseid reaktsioone (protseduuriga seotud) ja ulitundlikkusreaktsioone, mis harva voivad olla tosised. Nii vaso-vagaalse kui ulitundlikkusreaktsiooniga voivad kaasneda uldised sumptomid nagu teadvuskadu, higistamine, pearinglus, nahaloove, duspnoe, punastamine, muutused vererohus ja sudame loogisageduses. Visudyne’i infusiooni ajal peavad patsiendid olema meditsiinilise jarelalve all.

Visudyne’i kasutamise kohta anesteseeritud patsientidel kliiniline kogemus puudub. Anesteseeritud merisigadel kutsus Visudyne’i boolussust, mis uletas rohkem kui 10-kordselt patsientidele soovitatavad annused, esile raskeid hemodunaamikahaireid, sealhulgas surma. Toenaoliselt oli nende nahtude pohjuseks komplemendi aktivatsioon. Premedikatsioon difenhudramiiniga vahendas neid toimeid, mis viitab histamiini teatud rollile selles protsessis. Sellist nahtust ei ole taheldatud teadvusel merisigade juures ega ka teiste loomaliikide puhul ega inimestel. Verteprofiini suurem kui 5-kordne maksimaalne plasmakonsentratsioon pohjustas in vitro katsetes inimeste veres vahest komplemendi aktivatsiooni. Kliinilistel uuringutel ei ole taheldatud markimisvaarset komplemendi aktivatsiooni, kuid preparaadi turustamise ajal on esinenud anafulaktilist reaktsiooni.  Seetottu tuleb patsientide seisundit Visudyne’i infusiooni ajal hoolikalt jalgida ja tuleks olla ettevaatlik Visudyne-ravi planeerimisel uldanesteesias patsientidel.
Puuduvad andmed teise silma samaaegse ravi kohta. Siiski tuleks ka teise silma ravimise vajaduse korral valgustada teist silma koheselt parast esimese silma valgustamist, kuid mitte hiljem kui 20 minutit parast infusiooni algust. 
Kliiniline kogemus puudub ka sudamepuudulikkuse (III ja IV funktsionaalne klass) ning ravimata arteriaalse hupertensiooniga patsientide ravi alal.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Inimestel ei ole spetsiaalseid ravimitevahelisi koostoime uuringuid teostatud.
Arvatavasti on fotosensitiivsusreaktsioonide tekkimise toenaosus suurem preparaadi kasutamisel samaaegselt koos teiste sarnase toimega ravimitega (naiteks tetratsukliinid, sulfoonamiidid, fenotiasiinid, sulfonuuluurea preparaadid, hupoglukeemilised ravimid, tiasiiddiureetikumid ja griseofulviin). 

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus. Visudyne’i ei ole uuritud rasedatel naistel. Rottidel teostatud teratogeensusuuringute kaigus, kui katseloomadele manustati ravimit annuses, mille korral saavutatud AUC uletas ligikaudu 70­kordselt inimestel saavutatava, esines sagedamini anoftalmiat/mikrooftalmiat, lainjaid roideid ja teisi loote vaararenguid. Seetottu tohib Visudyne’i kasutada rasedatel vaid juhtudel kui ravist oodatav voimalik kasu emale kaalub ules voimalikud ohud lootele.  Imetamine. Kuna ei ole teada, kas Visudyne eritub rinnapiima, ei tohi rinnaga toitvad naised ravimit kasutada voi tuleb rinnaga toitmine parast ravimi manustamist 48 tunniks katkestada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Visudyne-ravi jargselt voivad patsientidel tekkida ajutised nagemishaired, naiteks nagemisteravuse langus voi nagemisvalja defektid, mis voivad hairida patsiendi voimet autot juhtida voi masinatega tootada. Senikaua, kuni nagemishaired pusivad, ei tohiks patsiendid autot juhtida ega masinatega tootada. 

4.8 Korvaltoimed
Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes klassikalise subfoveolaarse soonkesta neovaskularisatsiooniga patsientidel arvati toenaoliselt Visudyne-ravist tingitud korvaltoimete hulka
alltoodud nahud. 

Silma kahjustused:
Sage (1...10%): nagemishaired, naiteks ahmane, hagune voi udune nagemine ja valgussahvatuste esinemine, nagemisteravuse vahenemine, nagemisvalja defektid, naiteks hallid voi tumedad halod, skotoomid ning mustad laigud.

Kolmanda faasi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatati nagemisteravuse raskekujulise languse (vahemalt neli voi enam uhikut) esinemist seitsme paeva jooksul 2,1% verteporfiiniga ravitud patsientidest ja 1% patsientidest kontrollimata kliinilistes uuringutes. Nimetatud toime tekkis peamiselt varjatud (4,9%) voi minimaalselt klassikalise soonkesta neovaskularisatsiooni esinemisel; nahtust ei esinenud platseeboruhmas. Enamikul neist patsientidest taastus nagemisteravus osaliselt voi taielikult algvaartusteni.
Aeg-ajalt (0,1...1%): vorkkesta irdumine, vorkkestaalune hemorraagia, klaaskeha hemorraagia.

Korvaltoimed sustekohal:
Sage: valu, turse, ekstravasatsioon, poletik.
Aeg-ajalt (0,1%...1%): hemorraagia, nahavarvuse muutus, ulitundlikkus.

Susteemsed korvaltoimed:
Sage(1...10%): infusiooniaegne seljavalu, mis voib laieneda teistesse kehapiirkondadesse nagu vaagnasse, olavootmesse voi roiete piirkonda; iiveldus, fotosensitiivsusreaktsioonid, asteenia, sugelus ja huperkolesteroleemia.

Fotosensitiivsusreaktsioonid (2,2% patsientidest ja <1% Visudyne-ravi ajal) valjendusid paikesepoletusena ning tekkisid tavaliselt kokkupuutel paikesevalgusega 24 tunni jooksul parast
Visudyne-ravi. Selliseid reaktsioone tuleb valtida, jargides loigus 4.4 toodud profulaktikameetmeid.

Visudyne’i ruhmas esinenud infusiooniaegne seljavalu ei olnud seotud hemoluusi ega allergiliste reaktsioonidega ning taandus tavaliselt koos infusiooni loppemisega.

Aeg-ajalt (0,1...1%): valu, hupertensioon, hupesteesia, palavik.

Kliinilistes uuringutes harva esinenud (<0,1%) voi turustamisjargselt teatatud korvaltoimed:
Silma kahjustused: vorkkesta voi soonkesta veresoonte labilaskvuse halvenemine.
Susteemsed korvaltoimed: esinenud on rinnavalu, vaso-vagaalseid reaktsioone (protseduuriga seotud) ja ulitundlikkusreaktsioone, mis harva voivad olla tosised. Nii vaso-vagaalse kui
ulitundlikkusreaktsiooniga voivad kaasneda uldised sumptomid nagu teadvuskadu, higistamine, pearinglus, nahaloove, duspnoe, punastamine, muutused vererohus ja sudame loogisageduses.

Enamik korvaltoimeid olid ajutised ning kerged kuni mooduka raskusega. Patoloogilise muoopiaga patsientidel esinesid AMD patsientidega samad korvaltoimed.

4.9 Uleannustamine
Uleannustamisest ei ole teatatud. Ravimi ja/voi valguse liigkasutamise korral voib ravitud silmas tekkida vorkkesta veresoontes mitteselektiivne perfusiooni katkemine, mille puhul voib nagemine oluliselt halveneda. 
Uleannustamise korral voib pikeneda ka ravijargne fotosensitiivsusperiood. Sellistel juhtudel peab patsient pikendama naha ja silmade valguse eest kaitsmise perioodi proportsionaalselt uleannustamise suurusega. 

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodunaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Teised antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX26
Verteporfiin, tuntud ka bensopuriinist deriveeritud monohapetena (BPD-MA), on  vordse aktiivsusega regioisomeeride BPD-MAC ja BPD-MAD segu suhtes 1:1. Seda kasutatakse valgusega aktiveeritava (fotosensibiliseeritava) preparaadina. 

Iseenesest ei ole verteporfiin kliinilises praktikas kasutatavates annustes tsutotoksiline. Tsutotoksilised ained tekivad tema aktiveerimisel valguse poolt hapniku juuresolekul. Porfuriini poolt absorbeeritud energia ulekandmisel hapnikule tekib luhikese eluea ja suure reaktiivsusega monohapnik. Viimane pohjustab difusiooni ulatuses bioloogiliste struktuuride kahjustuse, kutsudes sellega esile lokaalse veresoonte ummistuse, rakukahjustuse ning monedel tingimustel rakusurma.
Verteporfiinil baseeruva fotodunaamilise ravi selektiivsuse aluseks on lisaks lokaalsele valgusekspositsioonile verteporfiini selektiivne ja kiire omastamine ning retensioon kiirelt prolifereeruvate rakkude poolt, kaasaarvatud soonkesta neovaskulatuuri endoteelirakud. 

Maakuli ealine degeneratsioon valdavalt soonkesta klassikalise subfoveolaarse neovaskularisatsiooniga patsientidel.
Visudyne’i on uuritud kahes randomiseeritud, platseebokontrollitud, topeltpimedas ja multitsentrilises uuringus (BPD OCR A ja B). Uuringud holmasid kokku 609 patsienti (402 Visudyne’i ja 207 platseeboruhmas). Uuringute eesmargiks oli naidata verteporfiinil baseeruva fotodunaamilise ravi pikaajalist efektiivsust ja ohutust nagemisteravuse languse pidurdamisel vanusest tingitud maakuli degeneratsiooni tottu tekkinud subfoveolaarse soonkesta neovaskularisatsiooniga patsientidel. Efektiivsuse esmase naitajana maarati patsientide osakaal, kellel 12 kuu jooksul vahenes nagemisteravus vahem kui 15 tahe (see on 3 rea) vorra (maaratuna ETDRS tabelite jargi) vorreldes ravieelse algvaartusega.

Uuringust osavotu kriteeriumideks olid: patsiendi vanus ule 50 eluaasta, vanusest tingitud maakuli degeneratsiooni tottu tekkinud subfoveolaarse soonkesta neovaskularisatsiooni olemasolu, klassikalise soonkesta neovaskularisatsiooni kahjustuskomponentide (maaratletud selgelt piiristunud piirkonnana fluorestsentsangiogrammil) olemasolu, fovea-alusesse piirkonda lokaliseeruv soonkesta neovaskularisatsioon (haaratud on fovea avaskulaarse tsooni geomeetriline keskkoht), klassikalise ja varjatud soonkesta neovaskularisatsiooni pindala .50% kogu kahjustuse pindalast, kogu kahjustusala suurim lineaarmoode . 9 makulaarse fotokoagulatsiooni diski pindala suurusest ning ravitud silma nagemisteravus koige parema korrektsiooni korral 34 kuni 73 tahte (s.o ligikaudu 20/40 ja 20/200). Aktsepteeritud oli ka varjatud soonkesta neovaskularisatsiooni olemasolu (fluorestseeruv ala angiogrammil ebaselgelt piirdunud). 

Tulemused naitasid, et 12 kuu moodumisel oli ravile reageerinud patsientide arv Visudyne’i ruhmas platseeboruhmaga vorreldes statistiliselt olulisel maaral suurem. A ja B uuringute tulemustes ilmnes 15% erinevus (61% Visudyne’i ruhmas vorreldes 46% platseeboruhmas, soltumatute valimite T-testi puhul p<0,001). Seda jareldust kinnitasid ka ravijargse 24 kuu andmed, milles ilmnes A ja B uuringute ruhmade vahel 15% erinevus (53% Visudyne’i ruhmas versus 38% platseeboruhmas, p<0,001).
Valdavalt klassikalise soonkesta neovaskularisatsiooniga patsientide alaruhmas (n=243, Visudyne 159 ja platseebo 84) oli ravi tulemuslikkus uldiste naitajatega vorreldes parem. 12 kuu moodudes oli selle alaruhma patsientide raviruhmade vahel 28% erinevus (67% Visudyne ruhmas vorreldes 39% platseeboruhmas, p<0,001) ning 24 kuu moodumisel oli tulemus sailinud (vastavalt 59% ja 31% patsientidest, p<0,001).

Maakuli ealine degeneratsioon ilma klassikaliste kahjustusteta ehk soonkesta varjatud subfoveolaarse neovaskularisatsiooniga patsientidel.
Teine randomiseeritud, platseeboga kontrollitud, topeltpime ja multitsentriline 24-kuuline uuring viidi labi varjatud soonkesta subfoveolaarse neovaskularisatsiooniga patsientidega, kelle nagemisteravus oli >50 tahte (20/100) voi klassikalise soonkesta subfoveolaarse neovaskularisatsiooniga patsientidega, kelle nagemisteravus oli >70 tahte (20/40). Varjatud, ilma klassikalise soonkesta subfoveolaarse neovaskularisatsioonita, kahjustuste proovid sisaldasid kas verd voi naitasid haiguse progresseerumist randomiseerimisele eelnenud 3 kuu jooksul. Haiguse progresseerumist defineeriti kui 6 voi enama tahe dokumenteeritud kadu kasutades parimat nagemisteravuse hindamismeetodit (ETDRS tabelid) voi fluorestsentsangiogrammi jargi maaratud selgelt piiristunud kahjustuse piirkonna 10% voi suurem dokumenteeritud kasv. Uuringus osales 339 patsienti (225 said verteprofiini, 114 platseebot). Efektiivsust moodeti samuti BPD OCR 002 jargi (vt ulevalpool). 12 kuu moodudes ei taheldatud markimisvaarseid erinevusi esimesest efektiivsuse parameetrist (ravile vastasid 49,3% versus 45,6%, p=0,517). 24 kuu moodudes taheldati statistiliselt markimisvaarset 12,9% erinevust Visudyne’i kasuks vorreldes platseebogrupiga (46,2 versus 33,3%, p=0,023). Ruhmal varjatud soonkesta kahjustusega patsientidel (n=258) taheldati statistiliselt olulist 13,7% erinevust Visudyne’i kasuks vorreldes platseebogrupiga (45,2% versus 31,5%, p=0,032).

Patoloogiline muoopia.
Uks multitsentriline, topeltpime, platseebokontrolliga, randomiseeritud uuring viidi labi soonkesta patoloogiline muoopiast pohjustatud soonkesta subfoveolaarse neovaskularisatsiooniga patsientidega. Uuringus osales 120 patsienti (81 said verteprofiini, 39 platseebot). Posoloogia ja ravi olid samad, mis AMD uuringutes. 12 kuu moodudes oli Visudyne efektiivne, patsientide protsent, kelle nagemisteravus vahenes alla 3 rea (86% Visudyne’i ruhmas vorreldes 67% platseeboruhmas, p=0,011). Patsientide protsent, kelle nagemisteravus vahenes vahem kui 1,5 rida oli 72% Visudyne’i ruhmas vorreldes 44% platseebo ruhmas (p=0,003). 24 kuu moodudes vahenes nagemisteravus vahem kui 3 rea vorra 79% Visudyne’i ruhmas vorreldes 72% platseebo ruhmas (p=0,38). Patsientidest 64% Visudyne’i ruhmas vorreldes 49% platseebo ruhmas (p=0,106) kaotasid vahem kui 1,5 rida. Uuring naitab, et kliiniline toime voib vaheneda aja moodudes.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Jaotumine. Ravialuste hulgas oli Cmax vaartus parast 6 mg/m2 annuse 10-minutilist infusiooni ligikaudu 1,5 µg/ml ning 12 mg/m2 annuse manustamise jargselt 3,5 µg/ml. Need vaartused on monevorra korgemad (26% parast 6 mg/m2 annuse korral) kui noortel tervetel vabatahtlikel. Sellise vanusest tingitud muutuse kliiniline tahtsus on vaheoluline, kuna sihtruhmas on olulisem riski/kasu suhte hindamine. Patsientidel, kellele manustati Visudyne’i, taheldati vereplasma Cmax vaartuste (vahetult parast infusiooni) ning valguseleekspositsiooni ajal maaratud kontsentratsioonide vahel maksimaalselt 2-kordset indiviididevahelist erinevust.
Molema regioisomeeri Cmax ja AUC vaartused olid proportsionaalsed manustatud annusega. Infusiooni lopul oli BPD-MAD Cmax vaartus suurem kui BPD-MAC. Jaotusruumala oli 0,5 l/kg.

Seonduvus plasmavalkudega. Inimese veres seondub 90% verteporfiinist plasmavalkudega (lipoproteiinidega ning 6% ulatuses albumiiniga) ning 10% vererakkudega, viimasest vaid vaga vaike osa seondub membraanidega.

Metabolism. Vereplasma ja maksa esteraaside toimel hudroluusitakse verteporfiini esterruhm, selle tulemusel moodustub bensopuriinist deriveeritud dihape (BPD-DA). BPD-DA on samuti
fotosensibiliseeritav aine, kuid teda esineb susteemselt vahe (suurem osa ravimist eritub muutumatul kujul). In vitro uuringud ei naidanud ravimi metabolismis oksudatiivsete tsutokroom P450 ensuumide vahendatud metabolismi olemasolu.

Eritumine. Verteporfiini elimineerumise keskmine poolvaartusaeg oli ligikaudu 5...6 tundi. Keskmised AUC vaartused olid kergekujulise maksafunktsiooni hairega patsientidel kuni 1,4 korda
korgemad kui normaalse maksafunktsiooniga inimestel. Nimetatud erinevus ei ole kliiniliselt oluline ning seega ei ole kergekujulise maksakahjustusega patsientidel ravimiannuse kohandamine vajalik.  Kombineeritud verteporfiini ja BPD-DA eritumine uriiniga oli alla 1%, mis viitab ravimi biliaarsele ekskretsioonile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ja koertel teostatud uuringutes, kus ravimit manustati korduvalt (uks kord paevas 4 nadala jooksul, ilma ekspositsioonita valgusele) annustes, mille korral saavutatud AUC vaartused olid umbes 70 korda suuremad (rottidel) ja 32 korda suuremad (koertel) kui inimestele soovitatud annuste korral, taheldati kerget ekstravaskulaarset hemoluusi ning hemopoeesi haireid.

2,0 mg/kg verteporfiini (50 korda suurem inimestele soovitatavast annusest) kiirel manustamisel (kiirusega 7 ml/min) anesteseeritud merisigadele ilmnesid muutused hemodunaamikas, mis monedel juhtudel viisid 2 minuti jooksul parast ravimi manustamist katseloomade kiire surmani. Eelnev difenhudramiini manustamine norgendas eelmainitud toimeid, millest voiks jareldada histamiini osa nende toimete kujunemises. Anesteseerimata loomadel sama annustamisskeemi puhul mingeid haireid ei ilmnenud. Ei teadvusel ega ka anesteseeritud koertel, kellele manustati verteporfiini annuses 20 mg/kg infusioonikiirusega 5 ml/minutis, ei taheldatud mingisuguseid toimeid. 

Kuulikutel ja ahvidel korreleerusid okulaarse toksilisuse ilmingud, eriti vorkkesta/soonkesta osas, ravimiannuse, valgushulga ning valgusteraapia kestusega. Vorkkesta toksilisuse uuringus koertel, kus kasutati intravenoosselt verteporfiini ning tavalist umbritsevat valgustust, ei ilmnenud silmas ravist tingitud toksilisuse tunnuseid.
Teratoloogilises uuringus, kus rottidele manustati ravimit ligikaudu 67 korda suuremas annuses kui soovitatud annused inimestel, taheldati loodetel anoftalmiat/mikroftalmiat, lainjaid roideid ja teisi vaararenguid. Kuulikutel ei ilmnenud teratogeenseid toimeid preparaati inimestele soovitatud annusest ligikaudu 67 korda suuremas annuses manustamisel. 
Verteporfiin ei osutunud tavaparaste genotoksilisuse uuringute kompleksi testides genotoksiliseks ei valguse puudumisel ega ka selle olemasolul.
Ravimi hiirtele manustamisel taheldati immuunmoduleerivat toimet. Kogu keha valgusega aktiveerimisel kolme tunni jooksul parast verteporfiini manustamist pidurdusid mitmed immuunmehhanismide vahendusel toimuvad patoloogilised protsessid ning norgenes naha normaalne immuunvastus ilma nahareaktsioonide voi generaliseerunud mittespetsiifilise immuunsupressiooni kujunemiseta. 

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Laktoos, muna fosfatiduulglutserool, dimuristouulfosfatiduulkoliin, askorbuulpalmitaat, butuleeritud hudroksutolueen. 

6.2 Sobimatus
Soolalahustes toimub Visudyne’i valjasadenemine. Mitte kasutada fusioloogilist soolalahust ega ka teisi parenteraalseid lahuseid (v.a 5% glukoosilahus)! Arge segage Visudyne’i lahust teiste ravimitega! 

6.3 Kolblikkusaeg
Suletud viaalides: 3 aastat.
Parast infusioonilahuse valmistamist ja lahjendamist: 4 tundi.

6.4 Sailitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida valguse eest kaitstult, valispakendis. 
Parast infusioonilahuse valmistamist ja lahjendamist tuleb seda kuni kasutamiseni valguse eest kaitsta
ning kasutada ara hiljemalt 4 tunni jooksul.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Viaal on klaasist, butuulist korgi ja alumiiniumist korgikattega. Pulber infusioonilahuse valmistamiseks 15 mg viaalis.

6.6 Kasutamis- ja kasitsemisjuhend
7,5 ml 2 mg/ml kontsentratsiooniga lahuse saamiseks lisage Visudyne’ile 7,0 ml sustevett. Annuse 6 mg/m2 kehapinna kohta (vt 4.2) saamiseks lahjendage vajalik kogus Visudyne’i lahust 5% glukoosisustelahuses loppmahuni 30 ml. Arge kasutage soolalahuseid (vt 6.2). Soovitatav on kasutada standardse filtriga infusioonisusteemi.
Ravimi sattumisel olmepindadele tuleb see eemaldada niiske lapiga. Valtida ravimi kokkupuudet naha ja silmadega! Ravimi kasitsemise ajal on soovitatav kasutada kummikindaid ja kaitseprille. Kasutamata ravim voi jaatmematerjal tuleb havitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MUUGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB
Uhendkuningriik

8. MUUGILOA NUMBER

351301

9. ESMASE MUUGILOA VALJASTAMISE/MUUGILOA UUENDAMISE KUUPAEV 10. TEKSTI LABIVAATAMISE KUUPAEV

08.06.2001