300mg +600mg

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Abacavir/Lamivudine Sandoz 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

TÄHTIS – Ülitundlikkusreaktsioonid

Abacavir/Lamivudine Sandoz sisaldab abakaviiri (mis on toimeaine ka ravimites nagu Trizivir, Triumeq ja Ziagen). Mõnedel inimestel, kes võtavad abakaviiri, võib tekkida ülitundlikkusreaktsioon (raske allergiline reaktsioon), mis võib abakaviiri sisaldavate ravimite võtmise jätkamisel olla eluohtlik. Te peate hoolikalt lugema kogu informatsiooni, mis on toodud lõigus 4 alapealkirja all „Ülitundlikkusreaktsioonid“.

Abacavir/Lamivudine Sandoze pakendisse kuulub hoiatuskaart, mis tuletab teile ja meditsiinipersonalile meelde abakaviiriga seotud ülitundlikkuse ohtu. Kandke seda kaarti alati endaga kaasas.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Abacavir/Lamivudine Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Abacavir/Lamivudine Sandozt kasutatakse HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) infektsiooni raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 25 kg.

Abacavir/Lamivudine Sandoz sisaldab kahte toimeainet, mida kasutatakse HIV infektsiooni raviks: abakaviir ja lamivudiin. Need kuuluvad retroviirusvastaste ravimite rühma, mida nimetatakse nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriteks (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI-d).

Abacavir/Lamivudine Sandoz ei ravi HIV infektsiooni täielikult, see vähendab viiruse hulka teie organismis ja hoiab seda madalal tasemel. Ravim suurendab ka CD4 rakkude arvu teie veres. CD4 rakud on teatud tüüpi valgeverelibled, mis aitavad teie organismil võidelda infektsiooniga.

Kõik inimesed ei reageeri ravile Abacavir/Lamivudine Sandozega ühtemoodi. Teie arst jälgib teie ravi tõhusust.

2. Mida on vaja teada enne Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmist

Abacavir/Lamivudine Sandozt ei tohi võtta

• kui olete abakaviiri (või abakaviiri sisaldavate teiste ravimite, nt Trizivir, Triumeq või Ziagen), lamivudiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Lugege hoolikalt kogu ülitundlikkusreaktsioonide kohta käivat informatsiooni lõigus 4.

Kui te arvate, et see kehtib teie puhul, rääkige oma arstiga. Ärge võtke Abacavir/Lamivudine Sandozt. Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Abacavir/Lamivudine Sandoz Mõnedel inimestel, kes võtavad avakaviiri/lamivudiini või teisi kombineeritud HIV ravimeid, on suurem risk raskete kõrvaltoimete tekkeks. Te peate oleme eriti tähelepanelik täiendavate riskide suhtes:

• kui teil on mõõdukas või raske maksahaigus;
• kui teil on kunagi olnud maksahaigus, sh B- või C-hepatiit (kui te põete B-hepatiidi viiruse infektsiooni, ärge lõpetage Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmist ilma arsti soovituseta, kuna hepatiit võib ägeneda);
• kui te olete tugevalt ülekaaluline (eriti kui te olete naisterahvas);
• kui teil on probleeme neerudega.

Kui mõni nendest kehtib teie puhul, rääkige enne Abacavir/Lamivudine Sandoze kasutamist oma arstiga. Te võite ravimi võtmise ajal vajada lisauuringuid, sh vereanalüüse. Vt lisateavet lõik 4.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonid Ülitundlikkusreaktsioon (raske allergiline reaktsioon) võib tekkida isegi ilma HLA-B*5701 geenita patsientidel. Lugege hoolikalt kogu ülitundlikkusreaktsioonide kohta käivat informatsiooni selle infolehe lõigus 4.

Südame-veresoonkonna kahjustuste oht Ei saa välistada võimalikku seost abakaviiri ja südame-veresoonkonna kahjustuste suurenenud riski vahel. Kui teil esineb südame-veresoonkonna probleeme, kui te suitsetate või põete haigusi, mis võivad suurendada südame-veresoonkonna haiguste riski (nagu kõrge vererõhk ja suhkurtõbi), rääkige sellest oma arstile. Ärge lõpetage Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmist, kui seda ei ole soovitanud teie arst. Jälgige ennast oluliste sümptomite tekkimise suhtes Mõnedel inimestel, kes võtavad HIV infektsiooni ravimeid, tekivad teised seisundid, mis võivad olla tõsised. Te peate Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmise ajal olema teadlik olulistest nähtudest ja sümptomitest, mida jälgida. Lugege selle infolehe lõigust 4 informatsiooni „Teised võimalikud kõrvaltoimed HIV kombineeritud ravis”.

Muud ravimid ja Abacavir/Lamivudine Sandoz Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud taimsed ravimid ja ilma retseptita ostetud ravimid.

Pidage meeles rääkida oma arstile või apteekrile, kui te hakkate ravi ajal Abacavir/Lamivudine Sandozega võtma mingit uut ravimit.

Neid ravimeid ei tohi kasutada koos Abacavir/Lamivudine Sandozega:

• emtritsitabiin, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks;
• teised lamivudiini sisaldavad ravimid, mida kasutatakse HIV-nakkuse või B-hepatiidi raviks;
• antibiootikumi trimetoprim/sulfametoksasool suured annused;
• kladribiin, mida kasutatakse karvrakulise leukeemia raviks.

Kui teid hakatakse ravima mõnega nendest ravimitest, rääkige seda oma arstile.

Mõned ravimid annavad Abacavir/Lamivudine Sandozega koostoimeid Siia kuuluvad:

• fenütoiin, mida kasutatakse epilepsia raviks. Öelge oma arstile, kui te võtate fenütoiini. Teie arst võib pidada vajalikuks teid Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmise ajal jälgida.
• metadoon, mida kasutatakse heroiini asendusravis. Abakaviir suurendab metadooni organismist eemaldamise kiirust. Kui te võtate metadooni, kontrollitakse teid võõrutusnähtude suhtes. Arst võib teie metadooni annust muuta. Öelge oma arstile, kui te võtate metadooni.
• sorbitooli ja teisi suhkuralkohole (nt ksülitool, mannitool, laktitool või maltitool) sisaldavad ravimid (tavaliselt vedelikud), mida võetakse regulaarselt. Öelge oma arstile või apteekrile, kui te mõnda neist võtate.
• riotsiguaat, mida kasutatakse kõrge vererõhu raviks veresoontes (kopsuarterites), mis viivad verd südamest kopsudesse. Teie arst võib pidada vajalikuks vähendada teie riotsiguaadi annust, sest abakaviir võib suurendada riotsiguaadi sisaldust veres.

Rasedus Abacavir/Lamivudine Sandozt ei soovitata raseduse ajal kasutada. Abakaviir/lamivudiin ja teised sarnased ravimid võivad sündimata lastel tekitada kõrvaltoimeid. Kui te olete raseduse ajal kasutanud Abacavir/Lamivudine Sandozt, võib arst teie lapse arengu jälgimiseks teha regulaarselt vereanalüüse ja teisi diagnostilisi uuringuid. Lastel, kelle emad kasutasid raseduse ajal nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, kaalus HIV-vastane kaitse üles kõrvaltoimete riski.

Imetamine HIV-positiivsed naised ei tohi last rinnaga toita, sest HIV-nakkus võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda. Abacavir/Lamivudine Sandozes sisalduvad koostisained võivad väikeses koguses erituda ka rinnapiima. Kui te toidate last rinnaga või mõtlete rinnaga toitmise peale, pidage otsekohe nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Abacavir/Lamivudine Sandoz võib põhjustada kõrvaltoimeid, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Rääkige oma arstiga autojuhtimise või masinatega töötamise võimest Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmise ajal.

Abacavir/Lamivudine Sandoz sisaldab asovärvainet Ravim sisaldab asovärvainet päikeseloojangukollast (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

3. Kuidas Abacavir/Lamivudine Sandozt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Abacavir/Lamivudine Sandoze soovitatav annus täiskasvanutele, noorukitele ja lastele kehakaaluga 25 kg või enam on üks tablett üks kord ööpäevas.

Neelake tablett alla tervelt koos veega. Abacavir/Lamivudine Sandozt võib võtta koos toiduga või ilma.

Pidage oma arstiga regulaarselt ühendust. Abacavir/Lamivudine Sandoz aitab teie seisundit kontrolli all hoida. Te peate seda võtma iga päev, et teie seisund ei halveneks. Teil võivad siiski tekkida teised infektsioonid ja haigused, mis on seotud HIV infektsiooniga. Pidage ühendust oma arstiga ja ärge lõpetage Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmist ilma arsti soovituseta.

Kui te võtate Abacavir/Lamivudine Sandozt rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate kogemata liiga palju Abacavir/Lamivudine Sandozt, peate edasiste nõuannete saamiseks kontakteeruma oma arsti või apteekriga või pöörduma lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda.

Kui te unustate Abacavir/Lamivudine Sandozt võtta Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea, kui meelde tuleb. Seejärel jätkake nagu tavaliselt. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Tähtis on võtta Abacavir/Lamivudine Sandozt regulaarselt, kuna ebaregulaarse kasutamise korral võib suureneda ülitundlikkusreaktsiooni tekke risk.

Kui te lõpetate Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmise Kui te olete ravi Abacavir/Lamivudine Sandozega mingil põhjusel lõpetanud – eriti kõrvaltoimete kahtluse või muu haiguse tõttu: pidage enne ravi taasalustamist nõu oma arstiga. Teie arst kontrollib, kas teie sümptomid olid seotud ülitundlikkusreaktsiooniga. Kui arst otsustab, et need võivad olla seotud, palub ta teil enam mitte kunagi Abacavir/Lamivudine Sandozt või abakaviiri sisaldavaid teisi ravimeid (nt Trizivir, Triumen või Ziagen) võtta. On tähtis, et te järgiksite tema nõuannet.

Kui teie arst soovitab teil Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmist uuesti alustada, võib ta paluda teil esimesed annused võtta kohas, kus arstiabi on vajadusel kiiresti kättesaadav.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib suureneda kehakaal ning vere lipiidide- ja glükoosisisaldus. See on osaliselt seotud tervise taastumise ja eluviisiga ning vere lipiidide sisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

HIV-infektsiooni ravimisel ei ole alati võimalik öelda, kas sümptom on Abacavir/Lamivudine Sandoze või teiste samaaegselt kasutatavate ravimite kõrvaltoime või HIV-infektsiooni enda toime. Seetõttu on väga tähtis, et te informeeriksite oma arsti kõigist oma tervisliku seisundi muutustest.

Ülitundlikkusreaktsioon (raske allergiline reaktsioon) võib tekkida isegi ilma HLA-B*5701 geenita patsientidel. Seda kirjeldatakse käesoleva infolehe lõigus pealkirjaga „Ülitundlikkusreaktsioonid”.

On väga tähtis, et te loeksite ja mõistaksite kogu infot sellest tõsisest reaktsioonist.

Nagu allpool Abacavir/Lamivudine Sandoze kohta loetletud kõrvaltoimed, võivad HIV kombineeritud ravis tekkida ka teised seisundid. On oluline, et te loeksite sellest lõigust hiljem informatsiooni pealkirja „Teised võimalikud kõrvaltoimed HIV kombineeritud ravis” alt.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Abacavir/Lamivudine Sandoz sisaldab abakaviiri (mis on ka toimeaine ravimites, nagu Trizivir, Triumeq ja Ziagen). Abakaviir võib põhjustada raskeid allergilisi reaktsioone, mida nimetatakse ülitundlikkusreaktsioonideks. Neid ülitundlikkusreaktsioone on sagedamini täheldatud abakaviiri sisaldavaid ravimeid võtvatel inimestel.

Kellel see reaktsioon esineb?

Igaühel, kes võtab Abacavir/Lamivudine Sandozt, võib tekkida ülitundlikkusreaktsioon abakaviirile, mis võib Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmise jätkamisel osutuda eluohtlikuks.

Teil võib selline reaktsioon tekkida suurema tõenäosusega, kui teil esineb geen, mida nimetatakse HLA-B*5701 (aga teil võib reaktsioon tekkida ka siis, kui see geen puudub). Enne teile Abacavir/Lamivudine Sandoze väljakirjutamist, tuleb teilt võtta analüüse selle geeni tuvastamiseks. Kui te teate, et teil esineb see geenitüüp, öelge seda enne Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmist oma arstile.

Kliinilises uuringus tekkis ülitundlikkusreaktsioon ligikaudu 3...4-l igast 100-st abakaviiriga ravitud patsiendist, kellel puudus HLA-B*5701 geen.

Millised on sümptomid? Kõige sagedasemad sümptomid on:

• palavik (kõrge kehatemperatuur) ja nahalööve.

Teised sagedased sümptomid on:

• iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, tugev väsimus.

Muud sümptomid võivad olla: liigese- või lihasevalu, kaela turse, hingeldus, kurguvalu, köha, aeg-ajalt esinevad peavalud, silmapõletik (konjunktiviit), suuhaavandid, madal vererõhk, käte või jalgade surisemine või tuimus.

Millal need reaktsioonid tekivad? Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida igal ajal ravi käigus Abacavir/Lamivudine Sandozega, kuid tõenäolisemalt esimese 6 ravinädala vältel.

Pöörduge viivitamatult oma arsti poole: 1 kui teil tekib nahalööve VÕI 2 kui teil tekib vähemalt kaks sümptomit järgnevast grupist:

• palavik hingeldus, kurguvalu või köha iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu tugev väsimus või valud või üldine halb enesetunne.

Teie arst võib soovitada teil Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmise lõpetada.

Kui te olete Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmise lõpetanud. Kui te olete ravi Abacavir/Lamivudine Sandozega katkestanud ülitundlikkusreaktsiooni tõttu, ei tohi te ENAM MITTE KUNAGI UUESTI KASUTADA Abacavir/Lamivudine Sandozt ega ühtegi abakaviiri sisaldavat teist ravimit (Trizivir, Triumeq või Ziagen). Kui te seda teete, võib tundide jooksul tekkida eluohtlik vererõhu langus, mille tagajärjeks võib olla surm.

Kui te olete ravi Abacavir/Lamivudine Sandozega mingil põhjusel lõpetanud – eriti kõrvaltoimete kahtluse või muu haiguse tõttu:

pidage enne ravi taasalustamist nõu oma arstiga. Teie arst kontrollib, kas teie sümptomid olid seotud ülitundlikkusreaktsiooniga. Kui arst otsustab, et need võivad olla seotud, palub ta teil enam mitte kunagi Abacavir/Lamivudine Sandozt või teisi abakaviiri sisaldavaid ravimeid (nt Trizivir, Triumeq või Ziagen) võtta. On tähtis, et te järgiksite tema nõuannet. Mõnikord on pärast abakaviiri sisaldava ravi taasalustamist ülitundlikkusreaktsioonid tekkinud inimestel, kellel esines enne ravi katkestamist ainult üks hoiatuskaardil loetletud sümptomitest.

Väga harva on abakaviiri sisaldava ravi taasalustamisel ülitundlikkusreaktsioon tekkinud patsientidel, kellel ei esinenud abakaviiri sisaldava ravi eelneval kasutamisel ühtegi ülitundlikkuse sümptomit. Kui teie arst soovitab teil Abacavir/Lamivudine Sandoze võtmist uuesti alustada, võib ta paluda teil esimesed annused võtta kohas, kus arstiabi on vajadusel kiiresti kättesaadav.

Kui te olete abakaviiri/lamivudiini suhtes ülitundlik, tagastage kõik kasutamata jäänud Abacavir/Lamivudine Sandoze tabletid ohutuks hävitamiseks. Küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.

Abacavir/Lamivudine Sandoze pakendisse kuulub hoiatuskaart, mis tuletab teile ja meditsiinipersonalile meelde ülitundlikkusreaktsioonide ohtu. See kaart sisaldab olulist ohutusteavet. Kandke seda kaarti alati endaga kaasas.

Sageli esinevad kõrvaltoimed Võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st:

• ülitundlikkusreaktsioon
• peavalu
• oksendamine
• iiveldus
• kõhulahtisus
• kõhuvalu
• söögiisu kadumine
• väsimus, energiapuudus
• palavik (kõrge kehatemperatuur)
• üldine halb enesetunne
• magamisraskused (unetus)
• valu ja ebamugavustunne lihastes
• liigesevalu

• köha
• ninaärritus või vesine nohu
• nahalööve
• juuste väljalangemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed Võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st ja on tuvastatavad vereanalüüsiga:

• punaste vereliblede väike arv (aneemia) või valgete vereliblede väike arv (neutropeenia)
• maksaensüümide sisalduse suurenemine veres
• vere hüübimise eest vastutavate rakkude arvu vähenemine (trombotsütopeenia).

Harva esinevad kõrvaltoimed Võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st:

• maksahäired, nagu kollatõbi, maksa suurenemine või rasvmaks, maksapõletik (hepatiit)
• kõhunäärmepõletik (pankreatiit)
• lihaskoe lagunemine.

Harva esinevad kõrvaltoimed, mis on tuvastatavad vereanalüüsiga:

• ensüüm amülaasi aktiivsuse suurenemine veres.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed Võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st:

• tuimus, kihelustunne nahal (nõelatorke tunne)
• nõrkustunne kätes ja jalgades

• nahalööve, mis võib kujuneda villideks ja meenutada välimuselt väikesi märklaudu (keskel tumedad laigud, mida ümbritseb kahvatu ala ja tume ring serva ümber) (multiformne erüteem)
• laialdaselt leviv lööve, millega kaasnevad villid ja ketendav nahk, eriti suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses (Stevensi-Johnsoni sündroom) ja raskem vorm, mis põhjustab naha ketendamist rohkem kui 30% kehapinnast (toksiline epidermaalne nekrolüüs)
• laktatsidoos (piimhappe liig veres).

Kui te märkate endal mõnda neist sümptomitest, pöörduge viivitamatult arsti poole.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed, mis on tuvastatavad vereanalüüsiga:

• luuüdi võimetus toota uusi punaseid vereliblesid (täielik punavereliblede aplaasia).

Kui teil tekivad kõrvaltoimed Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või probleemseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Teised võimalikud kõrvaltoimed HIV kombineeritud ravis Kombineeritud ravi, nagu abakaviir/lamivudiin, võib põhjustada teisi seisundeid, mis võivad tekkida HIV ravi ajal.

Infektsiooni- ja põletikunähud

Eelnevad infektsioonid võivad ägeneda Kaugelearenenud HIV-nakkusega (AIDS) inimestel on nõrk immuunsüsteem ja neil võivad suurema tõenäosusega tekkida tõsised infektsioonid (oportunistlikud infektsioonid). Need infektsioonid võivad olla olnud varjatud ja nõrk immuunsüsteem ei ole neid avastanud enne ravi alustamist. Kui aga alustatakse ravi, muutub immuunsüsteem tugevamaks ning võib võidelda infektsioonidega, mis võib omakorda põhjustada infektsiooni- või põletikunähtusid. Sümptomiteks on tavaliselt palavik ja mõned järgnevalt loetletud nähud:

• peavalu
• kõhuvalu
• hingamisraskused.

Harvadel juhtudel võib immuunsüsteem tugevamaks muutudes rünnata ka organismi terveid kudesid (autoimmuunsed häired). Autoimmuunsete häirete sümptomid võivad tekkida mitu kuud pärast HIV- nakkuse ravi alustamist. Sümptomid võivad olla järgmised:

• südamepekslemine (kiire või ebakorrapärane südametegevus) või värinad
• hüperaktiivsus (ülemäärane rahutus ja liikumine)
• nõrkus, mis algab kätest ja jalgadest ning levib edasi kehatüve poole.

Kui teil tekib ükskõik milline infektsiooni ja põletiku sümptom või kui te märkate mõnda ülalloetletud sümptomitest: rääkige kohe oma arstiga. Ärge võtke ilma arsti soovituseta mingeid teisi infektsioonivastaseid ravimeid.

Teil võib tekkida probleeme luudega Mõnedel kombineeritud HIV ravi saavatel patsientidel areneb luuhaigus nimega osteonekroos. Selle seisundi puhul kärbub osa luukoest luu verevarustuse häirete tõttu. See haigus võib tõenäolisemalt tekkida inimestel:

• kui nad on saanud kombineeritud ravi pikka aega;
• kui nad võtavad samaaegselt ka põletikuvastaseid ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks;
• kui nad tarbivad alkoholi;

• kui nende immuunsüsteem on väga nõrk;
• kui nad on ülekaalulised.

Osteonekroosi sümptomid on:

• liigeste jäikus;
• valud (eriti puusas, põlves või õlas);
• liikumisraskused.

Kui teil tekib mõni neist sümptomitest: rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Abacavir/Lamivudine Sandozt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blisterpakendil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Abacavir/Lamivudine Sandoz sisaldab Abacavir/Lamivudine Sandoze iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab toimeaineid abakaviirvesinikkloriidi, mis vastab 600 mg-le abakaviirile, ja 300 mg lamivudiini.

Abiained on mikrokristalliline tselluloos, krospovidoon (tüüp A), povidoon (K-30), kollane raudoksiid (E172) ja magneesiumstearaat tableti sisus. Tableti kate sisaldab hüpromelloosi HPMC 2910 -3mP, hüpromelloosi HPMC 2910 -6mPas, titaandioksiidi (E171), makrogool 400, polüsorbaat 80 ja päikeseloojangukollast alumiinium lakki (E110).

Kuidas Abacavir/Lamivudine Sandoz välja näeb ja pakendi sisu Abacavir/Lamivudine Sandoz on oranžid modifitseeritud kapslikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, suurusega 20,6 mm x 9,1 mm, mille ühel küljel on pimetrükk “300” ja teisel küljel “600”.

Abacavir/Lamivudine Sandoz on pakendatud blisterpakenditesse, mis sisaldavad 30, 60 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti, või multiblisterpakenditesse, mis sisaldavad 60 (2 pakendit 30) või 90 (3 pakendit 30) õhukese polümeerikattega tabletti. 30 õhukese polümeerikattega tabletti pudelites, mis sisaldavad aktiivsöega kotikest või aktiivsöega kotikest (100cc) ja hapnikuabsorberit (120cc), et hoida niiskuse sisaldus pudelis kontrolli all.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad

Hormosan Pharma GmbH Wilhelmshöher Str. 106 D-60389 Frankfurt/Man Saksamaa

Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Alle 1 Sachesen-Anhalt 39179 Barleben Saksamaa

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Abacavir/Lamivudine Sandoz 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab abakaviirvesinikkloriidi, mis vastab 600 mg-le abakaviirile, ja 300 mg lamivudiini.

INN. Abacavirum, lamivudinum.

Teadaolevat toimet omav abiaine 1,4 mg päikeseloojangukollast (E110) ühes tabletis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Oranžid kapslikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, suurusega 20,6 mm x 9,1 mm, mille ühel küljel on pimetrükk “300” ja teisel küljel “600”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Retroviirusvastane kombineeritud ravi inimese immuunpuudulikkuse viirusest (HIV) tingitud infektsiooni korral täiskasvanutel, noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 25 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Enne ravi alustamist abakaviiriga tuleb igal HIV-infektsiooniga patsiendil, sõltumata rassilisest päritolust, määrata HLA-B*57:01 alleeli esinemine (vt lõik 4.4). Abakaviiri ei tohi kasutada patsientidel, kellel teadaolevalt esineb HLA-B*57:01 alleel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on kogenud HIV-infektsiooni ravis.

Annustamine

Täiskasvanud, noorukid ja lapsed kehakaaluga vähemalt 25 kg Abacavir/Lamivudine Sandoze soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Lapsed kehakaaluga alla 25 kg Abacavir/Lamivudine Sandozt ei tohi manustada alla 25 kg kehakaaluga lastele, kuna fikseeritud annustes toimeaineid sisaldav tablett ei võimalda annuse vähendamist.

Abacavir/Lamivudine Sandoz on fikseeritud annustega tablett ja seda ei tohi määrata patsientidele, kes vajavad annuse kohandamist. Ainult abakaviiri või lamivudiini sisaldavad preparaadid on saadaval

juhtudeks, kui on näidustatud ühe toimeaine kasutamise lõpetamine või annuse korrigeerimine. Sellistel juhtudel peab arst tutvuma kummagi preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Patsientide erirühmad

Eakad Hetkel puuduvad andmed ravimi farmakokineetika kohta üle 65-aastastel patsientidel. Selle vanuserühma ravimisel on vajalik eriline ettevaatus vanusega seotud muutuste tõttu, nagu neerufunktsiooni langus ja hematoloogiliste näitajate muutused.

Neerukahjustus Abacavir/Lamivudine Sandozt ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min (vt lõik 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski suureneb lamivudiini ekspositsioon märkimisväärselt patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Puuduvad kliinilised andmed mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta, mistõttu ei soovitata abakaviiri/lamivudiini kasutamist, kui see ei ole hädavajalik. Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh' skoor 5...6) patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sealhulgas võimalusel kontrollida abakaviiri plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Abakaviiri/lamivudiini ohutus ja efektiivsus lastel kehakaaluga alla 25 kg ei ole tõestatud. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Suukaudne.

Abacavir/Lamivudine Sandozt võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Vt lõigud 4.4 ja 4.8.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See lõik sisaldab erihoiatusi ja ettevaatusabinõusid abakaviiri ja lamivudiini kasutamisel. Abakaviiri/lamivudiini puhul täiendavad ettevaatusabinõud ja hoiatused puuduvad.

Ülitundlikkusreaktsioonid (vt ka lõik 4.8)

Abakaviiriga on seotud risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.8), mida iseloomustavad palavik ja/või lööve koos muude sümptomitega, mis viitavad paljude organite haaratusele. Abakaviiri kasutamisel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioone, millest mõned on olnud eluohtlikud ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga, kui puudus asjakohane ravi.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni tekkerisk on suur patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli kandlus. Siiski on abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioone väiksema sagedusega esinenud ka patsientidel, kes ei ole selle alleeli kandjad.

Seetõttu tuleb järgida järgnevat.

• Enne ravi alustamist tuleb alati dokumenteerida HLA-B*5701 alleeli staatus.

• Ravi Abacavir/Lamivudine Sandozega ei tohi kunagi alustada patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli kandlus, ega ilma HLA-B*5701 alleelita patsientidel, kellel tekkis eelneva abakaviiri sisaldava raviskeemi (nt Ziagen, Trizivir, Triumeq) kasutamisel abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus.
• Ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral tuleb isegi HLA-B*5701 alleeli puudumisel ravi Abacavir/Lamivudine Sandozega viivitamatult lõpetada. Kui pärast ülitundlikkuse ilmnemist ravi lõpetamisega viivitada, võib tekkida eluohtlik reaktsioon.
• Pärast ravi lõpetamist Abacavir/Lamivudine Sandozega ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse tõttu ei tohi Abacavir/Lamivudine Sandoze ega ühegi teise abakaviiri sisaldava ravimpreparaadi (nt Ziagen, Trizivir, Triumeq) kasutamist mitte kunagi uuesti alustada.
• Abakaviiri sisaldavate preparaatide uuesti kasutusele võtmine pärast kahtlustatud abakviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni viib sümptomite kohese taastekkeni tundide jooksul. Korduvad sümptomid on tavaliselt raskemad kui esialgsed ning võivad hõlmata eluohtlikku vererõhu langust ja surma.
• Vältimaks abakaviiri uuesti kasutamist patsientide poolt, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus, tuleb neid juhendada, et nad viskaksid allesjäänud Abacavir/Lamivudine Sandoze tabletid ära.

• Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni kliiniline kirjeldus

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni on põhjalikult iseloomustatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Sümptomid ilmnesid tavaliselt esimese kuue nädala jooksul (aja mediaan sümptomite tekkeni 11 päeva) pärast ravi alustamist abakaviiriga, kuigi need reaktsioonid võivad tekkida mis tahes ajal ravi jooksul.

Peaaegu kõikide abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonide puhul tekib palavik ja/või lööve. Lõigus 4.8 („Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) on üksikasjalikult kirjeldatud muid nähtusid ja sümptomeid, mida on täheldatud osana abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonist, sealhulgas respiratoorseid ja seedetrakti sümptomeid. Need sümptomid võivad viia ülitundlikkusreaktsiooni asemel respiratoorse haiguse (pneumoonia, bronhiit, farüngiit) või gastroenteriidi valediagnoosini.

Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ja võivad olla eluohtlikud. Need sümptomid taanduvad enamasti pärast abakaviiri ärajätmist.

Harva on patsientidel, kes on ravi abakaviiriga lõpetanud muudel põhjustel kui ülitundlikkusreaktsiooni sümptomite tõttu, samuti tekkinud eluohtlikud reaktsioonid tundide jooksul pärast ravi taasalustamist abakaviiriga (vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). Ravi taasalustamine abakaviiriga peab nendel patsientidel toimuma tingimustes, kus arstiabi on kergesti kättesaadav.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib suureneda kehakaal ning vere lipiidide- ja glükoosisisaldus. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguse ravi ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi toime kohta, kuid kehakaalu suurenemise puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele. Pankreatiit Teatatud on pankreatiidi tekkest, kuid selle põhjuslik seos lamivudiini ja abakaviiriga ei ole kindel.

Viroloogilise ravivastuse puudumise risk

• Kolmikravi nukleosiididega. Kirjeldatud on viroloogilise ravivastuse puudumise suurt

esinemissagedust ja resistentsuse teket varajases staadiumis, kui abakaviiri ja lamivudiini kombineeriti tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga üks kord ööpäevas manustatava raviskeemina.

• Abakaviir/lamivudiini kasutamisel võib viroloogilise ravivastuse puudumise risk olla suurem kui

teiste ravivõimaluste puhul (vt lõik 5.1).

Maksahaigus Väljendunud maksahaigustega patsientidel ei ole abakaviiri/lamivudiini ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Abakaviir/lamivudiin ei ole soovitatav mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sealhulgas kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusvastase kombinatsioonravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid patsiente tuleb jälgida tavapraktika kohaselt. Kui nimetatud patsientidel esinevad maksahaiguse süvenemise ilmingud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kroonilise B- või C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsiendid Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad retroviirusvastast kombinatsioonravi, on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kui patsiendid saavad B- või C-hepatiidi tõttu samaaegselt viirusevastast ravi, juhinduge ühtlasi nende ravimpreparaatide kohta käivast informatsioonist.

Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV- ja B-hepatiidi viiruse (hepatitis B virus, HBV) infektsiooni raviks, võib täiendavat informatsiooni lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi raviks leida lamivudiini sisaldavate ja HBV raviks näidustatud preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui Abacavir/Lamivudine Sandoz jäetakse ära patsientidel, kellel esineb samaaegselt HBV infektsioon, on soovitatav nii maksafunktsiooni näitajate kui ka HBV replikatsiooni markerite regulaarne kontroll, kuna lamivudiini ravi lõpetamise tagajärjel võib tekkida hepatiidi ägenemine (vt lamivudiini sisaldavate ja HBV raviks näidustatud preparaatide ravimi omaduste kokkuvõte).

In utero kokkupuutejärgne mitokondriaalne düsfunktsioon Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid võivad mitokondrite talitlust erineval määral kahjustada ja see on rohkem väljendunud seoses stavudiini, didanosiini ja zidovudiiniga. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt – peamiselt oli see seotud zidovudiini sisaldavate raviskeemidega. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli olnud mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas sellised närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Nende leidudega tuleb arvestada kõikide laste puhul, kes on nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero kokku puutunud ja kellel avalduvad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised nähud, eriti neuroloogilised nähud. Need leiud ei mõjuta kehtivaid riiklikke retroviirusvastase ravi kasutamise soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilist seisundit või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud mõnel esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii- pneumoonia (sageli nimetatakse Pneumocystis carinii-pneumooniaks, PCP). Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immuunosupressiooni, kõrget kehamassi indeksit), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Oportunistlikud infektsioonid Patsiente tuleb hoiatada, et abakaviir/lamivudiin või muu retroviirusvastane ravi ei ravi HIV- infektsioonist terveks ning et neil võivad jätkuvalt tekkida oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV- infektsiooni tüsistused. Seetõttu peavad patsiendid olema HIV-infektsiooniga seotud haiguste ravile spetsialiseerunud arstide hoolika järelevalve all.

Kardiovaskulaarsed tüsistused Kuigi abakaviiri kliinilistest ja vaatlusuuringutest saadud andmed näitavad vastuolulisi tulemusi, viitavad mitmed uuringud kardiovaskulaarsete tüsistuste (eriti müokardiinfarkti) suurenenud riskile abakaviiriga ravi saavate patsientide seas. Seetõttu tuleb Abacavir/Lamivudin Sandoze määramisel rakendada meetmeid, et viia miinimumini kõik modifitseeritavad riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Lisaks tuleb suure kardiovaskulaarse riskiga patsientide ravimisel kaaluda muid ravivõimalusi abakaviiri sisaldava raviskeemi asemel.

Manustamine mõõduka neerukahjustusega patsientidele Abakaviiri/lamivudiini saavatel patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 30…49 ml/min, võib lamivudiini ekspositsioon (AUC) olla 1,6…3,3 korda suurem kui patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 50 ml/min. Puuduvad ohutusandmed randomiseeritud kontrolliga uuringutest, kus abakaviiri/lamivudiini võrreldi individuaalsete komponentidena patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli vahemikus 30…49 ml/min ja kes said kohandatud annusega lamivudiini. Esialgsetes lamivudiini registreerimisuuringutes kombinatsioonis zidovudiiniga seostati lamivudiini suuremat ekspositsiooni hematoloogilise toksilisuse (neutropeenia ja aneemia) kõrgema määraga, ehkki nii neutropeenia kui ka aneemia tõttu katkestas < 1% katsealustest. Võib esineda teisi lamivudiiniga seotud kõrvaltoimeid (näiteks seedetrakti ja maksa häired). Patsiente, kellel on püsiv kreatiniini kliirens vahemikus 30…49 ml/min ja kes saavad abakaviiri/lamivudiini, tuleb jälgida lamivudiiniga seotud kõrvaltoimete, eriti hematoloogilise toksilisuse suhtes. Uue või süveneva neutropeenia või aneemia tekkimisel on näidustatud lamivudiini annuse kohandamine lamivudiini ravimi omaduste kokkuvõtte järgi, mida abakaviiri/lamivudiiniga ei ole võimalik saavutada. Abakaviiri/lamivudiini kasutamine tuleb katkestada ja raviskeemi koostamiseks kasutada üksikuid komponente. Ravimite koostoimed Abacavir/Lamivudine Sandozt ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini või emtritsitabiini sisaldava ravimpreparaadiga.

Lamivudiini ei ole soovitatav kasutada kombinatsioonis kladribiiniga (vt lõik 4.5).

Abacavir/Lamivudine Sandoz sisaldab asovärvainet Ravim sisaldab asovärvainet päikeseloojangukollast, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Abacavir/Lamivudine Sandoz sisaldab abakaviiri ja lamivudiini, mistõttu võivad kummagi nimetatud ravimiga seotud koostoimed ilmneda ka Abacavir/Lamivudine Sandoze kasutamisel. Kliiniliste uuringute andmetel ei esine abakaviiri ja lamivudiini vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Abakaviir metaboliseerub UDP-glükuronüültransferaasi (UGT) ensüümide ja alkoholdehüdrogenaasi vahendusel; UGT ensüümide indutseerijate või inhibiitoritega või alkoholdehüdrogenaasi kaudu elimineeruvate ühenditega koosmanustamisel võib muutuda abakaviiri ekspositsioon. Lamivudiin eritub neerude kaudu. Lamivudiini aktiivset renaalset sekretsiooni vahendavad orgaanilised

katioontransportsüsteemid (organic cation transporters, OCT-d); lamivudiini manustamisel koos OCT inhibiitoritega võib suureneda lamivudiini ekspositsioon.

Abakaviir ja lamivudiin ei metaboliseeru olulisel määral tsütokroom P450 ensüümide (nt CYP3A4, CYP2C9 või CYP2D6) kaudu, samuti ei indutseeri nad seda ensüümsüsteemi. Lamivudiin ei inhibeeri tsütokroom P450 ensüüme. Abakaviiril on piiratud võime inhibeerida CYP3A4 vahendatud metabolismi ning in vitro on tõestatud, et abakaviir ei inhibeeri CYP2C9 ega CYP2D6 ensüüme. In vitro uuringutega on näidatud, et abakaviiril on võime inhibeerida tsütokroom P450 1A1 (CYP1A1). Seetõttu võimalus koostoimete tekkeks retroviirusvastaste proteaasi inhibiitorite, mitte-nukleosiidide ja teiste põhiliste P450 ensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimitega on väike.

Abacavir/Lamivudine Sandozt ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimpreparaadiga (vt lõik 4.4).

Järgnev loetelu ei ole ammendav, kuid iseloomustab uuritud ravimrühmi.

Toimeained ravimrühmade järgi RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID Didanosiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse muutmine ei ole vajalik. Didanosiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Zidovudiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud.

Zidovudiin/lamivudiin Lamivudiin: AUC ↔ Zidovudiini 300 mg ühekordne Zidovudiin: AUC ↔ annus Lamivudiini 150 mg ühekordne annus Emtritsitabiin/lamivudiin Sarnasuste tõttu ei tohi INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Trimetoprim/sulfametoksasool Abacavir/Lamivudine Sandoze (kotrimoksasool)/abakaviir annust ei ole vaja muuta. Trimetoprim/sulfametoksasool Lamivudiin: AUC ↑40% (kotrimoksasool)/lamivudiin Trimetoprim: AUC ↔ Kui vajalik on samaaegne (160 mg/800 mg üks kord Sulfametoksasool: AUC ↔ manustamine koos ööpäevas 5 päeva jooksul/ (orgaanilise kotrimoksasooliga, tuleb 300 mg ühekordse annusena) katioontransportsüsteemi patsiente kliiniliselt jälgida. ANTIMÜKOBAKTERIAALSED RAVIMID Rifampitsiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Andmeid ei ole piisaval hulgal, et

Rifampitsiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. ANTIKONVULSANDID

Fenobarbitaal/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Andmeid ei ole piisaval hulgal, et Fenobarbitaal/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Fenütoiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Andmeid ei ole piisaval hulgal, et Fenütoiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud.

ANTIHISTAMIINID (HISTAMIINI H -RETSEPTORITE BLOKAATORID) Ranitidiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse muutmine ei ole vajalik. Ranitidiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Tsimetidiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse muutmine ei ole vajalik.

Ranitidiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. TSÜTOTOKSILISED RAVIMID Kladribiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Seetõttu ei ole lamivudiini ja

OPIOIDID Metadoon/abakaviir Abakaviir: AUC ↔ Abacavir/Lamivudine Sandoze (40...90 mg üks kord ööpäevas C ↓35% annust ei ole vaja muuta. 14 päeva jooksul/600 mg Enamikel patsientidel ei ole ühekordse annusena, seejärel Metadoon: CL/F ↑22% tõenäoliselt vaja metadooni 600 mg kaks korda ööpäevas annust kohandada; vahetevahel 14 päeva jooksul) võib olla vajalik metadooni Metadoon/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. annuse uuesti tiitrimine. RETINOIDID Retinoidid Koostoimeid ei ole uuritud. Andmeid ei ole piisaval hulgal, et (nt isotretinoiin)/abakaviir soovitada annuse kohandamist

Retinoidid Koostoimeid ei ole uuritud. (nt isotretinoiin)/lamivudiin Koostoimete uuringud puuduvad. MUUD Etanool/abakaviir Abakaviir: AUC ↑41% Annuse muutmine ei ole vajalik. (0,7 g/kg ühekordne annus/ Etanool: AUC ↔ 600 mg ühekordne annus) (alkoholdehüdrogenaasi Etanool/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Sorbitooli lahus (3,2 g, 10,2 g, Lamivudiini suukaudse lahuse Võimaluse korral vältida 13,4 g)/lamivudiin üksikannus 300 mg sorbitooli või teisi osmootset Riotsiguaat/abakaviir Riotsiguaat ↑ Riotsiguaadi annust võib olla Lühendid: ↑ = tõus; ↓ = langus; ↔ = olulise muutuseta; AUC = kontsentratsioonikõvera alune pindala; C = maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; CL/F = näiv oraalne kliirens. max Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kui retroviirusvastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust. Loomkatsed abakaviiriga on näidanud toksilist toimet arenevale embrüole ja lootele rottidel, kuid mitte küülikutel. Loomkatsed lamivudiiniga näitasid varajase embrüonaalse suremuse suurenemist küülikutel, kuid mitte rottidel (vt lõik 5.3). Abakaviir/lamivudiini toimeained võivad pärssida tsellulaarset DNA replikatsiooni ning loomkatsetes on näidatud, et abakaviir on kartsinogeenne (vt

lõik 5.3). Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. On tõestatud, et inimestel läbivad abakaviir ja lamivudiin platsentat.

Abakaviiriga ravitud rasedatelt saadud enam kui 800 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Lamivudiiniga ravitud rasedatelt saadud enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Abakaviir/lamivudiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid eeltoodud andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Patsientide puhul, kellel esineb hepatiidi koinfektsioon ja kes saavad lamivudiini sisaldavaid ravimeid, nagu Abacavir/Lamivudine Sandoz ning seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon In vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Imetamine Abakaviir ja selle metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima. Abakaviir eritub ka inimese rinnapiima.

Enam kui 200 HIV ravi saanud ema/lapse paari põhjal on lamivudiini kontsentratsioon HIV ravi saavate emade rinnaga toidetavate imikute seerumis väga väike (< 4% ravimi kontsentratsioonist ema seerumis) ja see väheneb järjest mittemääratava kontsentratsioonini, kui rinnaga toidetavad lapsed on 24 nädala vanused. Puuduvad andmed abakaviiri ja lamivudiini ohutuse kohta nende manustamisel alla kolme kuu vanustele imikutele.

HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus Loomkatsed on näidanud, et abakaviir ega lamivudiin ei avalda mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võime hindamisel tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja abakaviir/lamivudiini kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Abakaviir/lamivudiini kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid vastavuses abakaviiri ja lamivudiini teadaolevate ohutusprofiilidega nende ravimite eraldi manustamisel. Paljude loetletud kõrvaltoimete puhul on ebaselge, kas need on seotud toimeaine, mitmesuguste teiste HIV-infektsiooni raviks kasutatavate preparaatidega või tekkinud haigusprotsessi tulemusena.

Paljusid allpool tabelis loetletud kõrvaltoimeid esineb sageli (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik, letargia, lööve) abakaviiriga seotud ülitundlikkusega patsientidel. Seetõttu tuleb ükskõik millise nimetatud sümptomi ilmnemisel hinnata patsienti hoolikalt ülitundlikkuse suhtes (vt lõik 4.4). Väga harva on multiformset erüteemi, Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermaalset nekrolüüsi kirjeldatud juhul, kui abakaviiriga seotud ülitundlikkust ei õnnestunud välistada. Sellistel juhtudel tuleb abakaviiri sisaldavate ravimite kasutamine püsivalt lõpetada.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgnevalt on organsüsteemi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mille seos abakaviiri või lamivudiiniga on hinnatud vähemalt võimalikuks. Esinemissagedused on defineeritud: väga sage (> 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Organsüsteemi klass Abakaviir Lamivudiin

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: neutropeenia ja aneemia Immuunsüsteemi häired Sage: ülitundlikkus.

Ainevahetus- ja Sage: isutus. Väga harv: laktatsidoos. toitumishäired Väga harv: laktatsidoos. Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Sage: peavalu, unetus. Respiratoorsed, rindkere ja Sage: köha, nasaalsed sümptomid. mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage: iiveldus, oksendamine, Sage: iiveldus, oksendamine, Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: maksaensüümide

Naha ja nahaaluskoe Sage: lööve (ilma süsteemsete Sage: lööve, alopeetsia. kahjustused sümptomiteta). Harv: angioödeem. Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: liigesevalu, lihassümptomid. kahjustused Harv: rabdomüolüüs. Üldised häired ja Sage: palavik, letargia, Sage: väsimus, halb enesetunne, manustamiskoha reaktsioonid väsimus. palavik.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Abakaviiriga seotud ülitundlikkus Järgnevalt on loetletud selle ülitundlikkusreaktsiooni nähud ja sümptomid. Neid on täheldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil. Tumedas kirjas on kõrvaltoimed, mida kirjeldati vähemalt 10%-l ülitundlikkusreaktsiooniga patsientidest.

Peaaegu kõigi ülitundlikkusreaktsioonide puhul esinevad osana sündroomist palavik ja/või lööve (tavaliselt makulopapulaarne või urtikaarne), kuid on esinenud ka ilma lööbe või palavikuta reaktsioone. Muude põhisümptomite hulka kuuluvad seedetrakti, hingamisteede või süsteemsed sümptomid, nagu letargia ja halb enesetunne.

Nahk Lööve (tavaliselt makulopapulaarne või urtikaarne).

Seedetrakt Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, suuõõne haavandid.

Hingamisteed Hingeldus, köha, kurguvalu, täiskasvanute respiratoorse distressi

Muud Palavik, letargia, halb enesetunne, tursed, lümfadenopaatia, vererõhu

Närvisüsteem/psüühika Peavalu, paresteesia.

Verepilt Lümfopeenia.

Maks/pankreas Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hepatiit,

Lihased ja luustik Lihasevalu, harva müolüüs, liigesevalu, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

Urotrakt Kreatiniinisisalduse suurenemine, neerupuudulikkus.

Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ning võivad olla eluohtlikud ja harvadel juhtudel lõppeda surmaga.

Abakaviiri raviga taasalustamine pärast abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni esinemist põhjustab sümptomite kiiret taasteket tundide jooksul. Korduv ülitundlikkusreaktsioon on tavaliselt raskem kui esialgne ning selle näol võib olla tegemist eluohtliku vererõhu languse ja surmaga. Abakaviiri raviga taasalustamise järgselt on harva sarnased reaktsioonid tekkinud ka patsientidel, kellel esines enne ravi lõpetamist abakaviiriga ainult üks ülitundlikkuse põhisümptomitest (vt eespool). Väga harvadel juhtudel on sarnaste reaktsioonide teket kirjeldatud pärast ravi taasalustamist patsientidel, kellel ravi katkestamisele ei eelnenud mingeid ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid (st eelnevalt abakaviiri talunud patsientidel).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib suureneda kehakaal ning vere lipiidide- ja glükoosisisaldus (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus on teadmata (vt lõik4.4). Lapsed Lastel üks kord ööpäevas manustamist toetav ohutusandmebaas on saadud uuringust ARROW (COL105677), kus 669 HIV-1 infektsiooniga last (vanuses 12 kuud kuni ≤ 17 aastat) said abakaviiri ja lamivudiini kas üks või kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Selles populatsioonis said 104 HIV-1 infektsiooniga last, kes kaalusid vähemalt 25 kg, abakaviiri ja lamivudiini abakaviiri/lamivudiini kujul

üks kord ööpäevas. Üks või kaks korda ööpäevas ravi saanud lastel ei ole täiskasvanutega võrreldes täiendavaid ohutusalaseid leide ilmnenud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Abakaviiri või lamivudiini ägeda üleannustamise järel ei ole täheldatud spetsiifilisi sümptomeid peale nende, mis on loetletud kõrvaltoimetena.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes (vt lõik 4.8) ning vajadusel rakendada üldtoetavat ravi. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võib üleannustamise raviks kasutada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda ei ole uuritud. Ei ole teada, kas abakaviir on peritoneaal- või hemodialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR02.

Toimemehhanism: abakaviir ja lamivudiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid ning tugevad selektiivsed HIV-1 ja HIV-2 (LAV2 ja EHO) replikatsiooni inhibiitorid. Nii abakaviir kui lamivudiin metaboliseeruvad intratsellulaarsete kinaaside toimel järjestikuliselt vastavateks aktiivseteks 5’- trifosfaatideks (TP). Lamivudiin-TP ja karboviir-TP (abakaviiri aktiivne trifosfaatvorm) on HIV pöördtranskriptaasi (reverse transcriptase, RT) substraadid ja konkureerivad inhibiitorid. Põhiline viirusevastase toime mehhanism seisneb siiski nende inkorporeerimises monofosfaatidena viiruse DNA ahelasse, mille tulemuseks on ahela katkemine. Abakaviiri ja lamivudiintrifosfaadi afiinsus peremeesorganismi DNA- polümeraasi suhtes on oluliselt väiksem.

In vitro ei täheldatud antagonistlikku toimet lamivudiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite vahel (testitud toimeained: didanosiin, nevirapiin ja zidovudiin). Abakaviiri viirusevastasele toimele rakukultuuris ei avaldanud antagonistlikku toimet selle kombineerimine nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI-d) didanosiini, emtritsitabiini, stavudiini, tenofoviiri või zidovudiini, mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) nevirapiini või proteaasi inhibiitori (PI) amprenaviiriga.

Viirusvastane aktiivsus in vitro Nii abakaviiril kui ka lamivudiinil on näidatud replikatsiooni inhibeeriv toime HIV laboritüvedel ja kliinilistel isolaatidel mitmel rakutüübil, sealhulgas transformeerunud T-raku rakuliinidel, monotsüütidest/makrofaagidest lähtuvatel rakuliinidel ja perifeerse vere aktiveeritud lümfotsüütide (peripheral blood lymphocytes, PBL) ja monotsüütide/makrofaagide primaarkultuuridel. Ravimikontsentratsioon, mis oli vajalik viiruse replikatsiooni inhibeerimiseks 50% võrra (EC ) või 50% inhibeeriv kontsentratsioon (IC ) varieerus sõltuvalt viirusest ja peremeesraku tüübist. Abakaviiri keskmine EC HIV-1IIIB ja HIV-1HXB2 laboritüvede korral oli vahemikus 1,4 kuni 5,8 µM. Lamivudiini EC mediaanväärtus või keskmine väärtus HIV-1 laboritüvede korral oli vahemikus 0,007 kuni 2,3 µM. Abakaviiri keskmine EC HIV-2 (LAV2 ja EHO) laboritüvede korral oli vahemikus 1,57 kuni 7,5 µM ja lamivudiini korral vahemikus 0,16 kuni 0,51 µM.

Abakaviiri EC väärtused HIV-1 rühma M-alatüüpide (A...G) korral olid vahemikus 0,002 kuni 1,179 µM, rühma O korral vahemikus 0,022 kuni 1,21 µM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,024 kuni 0,49 µM. Lamivudiini EC väärtused HIV-1 alatüüpide (A...G) korral olid vahemikus 0,001 kuni 0,170 µM, rühma O korral vahemikus 0,030 kuni 0,160 µM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,002 kuni 0,120 µM perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Uuringu alguse HIV-1 proove ravi mittesaanud uuritavatel ilma resistentsusega seostavate aminohappeasendusteta hinnati kas multitsüklilise Virco Antivirogram™-i analüüsi abil (n = 92 uuringust COL40263) või ühetsüklilise Monogram Biosciences PhenoSense™ analüüsi abil (n = 138 uuringust ESS30009). Nende abil saadi tulemuseks keskmised EC väärtused 0,912 µM (vahemik: 0,493 kuni 5,017 µM) ja 1,26 µM (vahemik: 0,72 kuni 1,91 µM) vastavalt abakaviiri korral ja EC mediaanväärtused 0,429 µM (vahemik: 0,200 kuni 2,007 µM) ja 2,38 µM (1,37 kuni 3,68 µM) vastavalt lamivudiini korral. Antiretroviirusravi mittesaanud patsientide HIV-1 rühma M mitte-B alatüüpide kliiniliste isolaatide fenotüübilised tundlikkusanalüüsid näitasid kolmes uuringus, et kõik viirused olid täiesti tundlikud nii abakaviiri kui ka lamivudiini suhtes. Üks 104 isolaadiga uuring sisaldas alatüüpe A ja A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) ja tsirkuleerivaid rekombinantseid vorme (circulating recombinant form, CRF) AD (n = 9), CD (n = 1) ja keerukat subtüüpidevahelist rekombinanti cpx (n = 1); teine 18 isolaadiga uuring Nigeerias sisaldas alatüüpe G (n = 14) ja CRF_AG (n = 4) ja kolmas 6 isolaadiga uuring (n = 4 CRF_AG, n = 1 A ja n = 1 määramata tüvi) toimus Abidjanis (Côte d'Ivoire’is). 37 ravimata patsiendilt Aafrikas ja Aasias isoleeritud HIV-1 tüved (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 ja alatüüp C või CRF_AC, n = 13) olid tundlikud abakaviiri (IC kordsed muutused < 2,5) ja lamivudiini (IC kordsed muutused < 3,0) suhtes, välja arvatud kaks CRF02_AG isolaati, millele abakaviiri suhtes esinesid kordsed muutused 2,9 ja 3,4. Rühma O isolaadid viirusevastast ravi mittesaanud patsientidelt olid lamivudiini suhtes äärmiselt tundlikud. Tõestatud on abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni samaväärne viirusevastane toime nii mitte-B alatüübi isolaatide ja HIV-2 isolaatide rakukultuuris kui ka alatüübi B isolaatide rakukultuuris. Resistentsus In vivo resistentsus In vitro on selekteeritud abakaviirile resistentseid HIV-1 isolaate metsikut tüüpi HIV-1 (HXB2) tüvede hulgast ja see on seotud spetsiifiliste genotüübimuutustega RT-geenis (koodonid M184V, K65R, L74V ja Y115). Selektsioon M184V mutatsiooni suhtes tekkis esimesena ja see põhjustas IC kahekordse suurenemise. Ravimikontsentratsioonide suurenemise jätkuv surve põhjustas topelt-RT- mutantide 65R/184V ja 74V/184V või kolmik-RT-mutantide 74V/115Y/184V selektsiooni. Kaks mutatsiooni tekitasid abakaviiri tundlikkuse 7- kuni 8-kordse muutuse ja kolme mutatsiooni kombinatsioon oli vajalik rohkem kui 8-kordse tundlikkuse muutuse saavutamiseks. Zidovudiinresistentse kliinilise isolaadi RTMC kasvatamisel selekteeriti 184V mutatsioon. HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184I või sagedamini M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) toimekoha lähedal. HIV-1 (HXB2) kasvatamine 3TC suurenevate kontsentratsioonide juures annab tulemuseks tugevalt (> 100 kuni > 500 korda) lamivudiinresistentsed viirused; kiiresti selekteeritakse välja RT M184I või V mutatsioonid. IC metsikut tüüpi HXB2 korral on 0,24 kuni 0,6 µM, ja IC M184V sisaldava HXB2 tüve korral > 100 kuni 500 µM. Viirusevastane ravi vastavalt genotüübilisele/fenotüübilisele resistentsusele In vivo resistentsus (varem ravi mittesaanud patsiendid) M184V või M184I variandid tekivad HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirusvastast ravi.

Isolaatides, mis saadi enamikelt patsientidelt, kellel puudus viroloogiline ravivastus abakaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel kesksetes kliinilistes uuringutes, täheldati NRTI-ga seotud muutuste puudumist algväärtusest (45%) või ainult M184V või M184I selektsiooni (45%). M184V või M184I selektsiooni üldine esinemissagedus oli suur (54%), harvem esines L74V (5%), K65R (1%) ja Y115F (1%) selektsiooni (vt allpool olevat tabelit). On leitud, et zidovudiini lisamisel raviskeemi väheneb L74V ja K65R selektsiooni sagedus abakaviiri juuresolekul (koos zidovudiiniga: 0/40, ilma zidovudiinita: 15/192, 8%).

Ravi Abakaviir + Abakaviir + Abakaviir + Kokku

Uuritavate arv 282 1094 909 2285

Viroloogiliste ebaõnnestumiste arv Raviaegsete genotüüpide arv K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)

L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)

Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)

M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)

TAM-id3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)

1. Combivir on lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud annuste kombinatsioon. 2. Hõlmab kolme mitteviroloogilist ebaõnnestumist ja nelja kinnitamata viroloogilist ebaõnnestumist. 3. ≥ 1 tümidiini analoogmutatsiooniga (TAM) uuritavate arv. TAM-id võivad selekteeruda juhul, kui tümidiini analooge kasutatakse koos abakaviiriga. Kuue kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal ei selekteerunud TAM-e abakaviiri ilma zidovudiinita sisaldavate raviskeemide puhul (0/127), kuid need selekteerusid abakaviiri ja tümidiini analoogi zidovudiini sisaldavate raviskeemide puhul (22/86, 26%).

In vivo resistentsus (ravikogemusega patsiendid) M184V või M184I variandid tekivad HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirusvastast ravi ja kellel esineb suur resistentsus lamivudiini suhtes. In vitro andmed näitavad, et ravi jätkamine lamivudiiniga osana retroviirusvastasest raviskeemist vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusvastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste tegemist. Kõigil juhtudel tuleb ravi jätkamisele lamivudiiniga alati eelistada ravi alustamist tundlike nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Seetõttu tuleb ravi jätkamist lamivudiiniga M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed NRTI-d.

Abakaviiri suhtes tundlikkuse kliiniliselt olulist vähenemist on demonstreeritud kliinilistes isolaatides, mis on saadud kontrollimatu viiruse replikatsiooniga patsientidelt, keda on eelnevalt ravitud teiste nukleosiidi inhibiitoritega ja kes on nende suhtes resistentsed. Viie kliinilise uuringu (kus abakaviir

lisati ravitoime tugevdamiseks) metaanalüüsi põhjal esines 166 patsiendist 123-l (74%) M184V/I, 50-l (30%) T215Y/F, 45-l (27%) M41L, 30-l (18%) K70R ja 25 (15%) D67N. K65R ei esinenud ning L74V ja Y115F esines harva (≤ 3%). Genotüübi prognostilise väärtuse logistilise regressiooni mudel (kohandatud ravieelse plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ rakkude arvu, eelnevate retroviirusvastaste ravikuuride arvu ja kestuse järgi) näitas 3 või enama NRTI resistentsusega seotud mutatsiooni olemasolu, mida seostati vähenenud ravivastusega 4. nädalal (p = 0,015) või 4 või enamat mutatsiooni 24. nädalal (p ≤ 0,012). Suurt resistentsust abakaviiri suhtes põhjustavad lisaks 69 insertsiooni kompleks või Q151M mutatsioon, mis tavaliselt esineb kombinatsioonis mutatsioonidega A62V, V75I, F77L ja Y116F.

Ravieelne pöördtranskriptaasi mutatsioon Protsent, kellel on Puudub Ainult M184V Ükskõik milline üks NRTI mutatsioon Ükskõik millised kaks NRTI-ga seotud mutatsiooni Ükskõik millised kolm NRTI-ga seotud mutatsiooni Neli või enam NRTI-ga seotud mutatsiooni Fenotüübiline resistentsus ja ristresistentsus Fenotüübiline resistentsus abakaviiri suhtes vajab M184V mutatsiooni koos vähemalt ühe teise abakaviirile selekteerunud mutatsiooniga või M184V koos mitme TAM-iga. Fenotüübiline ristresistentsus teiste NRTI-de suhtes on ainult M184V või M184I mutatsiooni puhul piiratud. Säilib zidovudiini, didanosiini, stavudiini ja tenofoviiri retroviirusvastane aktiivsus selliste HIV-1 variantide vastu. M184V olemasolu koos K65R mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, tenofoviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel ning M184V koos L74V mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel. M184V olemasolu koos Y115F mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri ja lamivudiini vahel. Kergelt kättesaadavad genotüübilised ravimiresistentsuse tõlgendamise algoritmid ja kommertsiaalselt kättesaadavad tundlikkuseanalüüsid on määranud kliinilised läviväärtused eraldi abakaviiri ja lamivudiini vähenenud aktiivsuse kohta, mis ennustavad tundlikkust, osalist tundlikkust või resistentsust vastavalt kas tundlikkuse vahetu mõõtmise põhjal või HIV-1 resistentsuse fenotüübi kalkuleerimise põhjal viiruse genotüübi järgi. Abakaviiri ja lamivudiini õigel kasutamisel võib juhinduda praegu soovitatavatest resistentsuse algoritmidest. Ristresistentsus abakaviiri või lamivudiini ja teiste retroviirusvastaste ainete, nagu proteaasi inhibiitorite või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel on ebatõenäoline. Kliiniline kogemus Kliiniline kogemus abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga, manustatuna üks kord ööpäevas, põhineb peamiselt neljal ravi mittesaanud isikutel tehtud uuringul: CNA30021, EPZ104057 (HEAT uuring), ACTG5202 ja CNA109586 (ASSERT uuring) ja kahel ravikogemusega isikutel tehtud uuringul: CAL30001 ja ESS30008. Varem ravi mittesaanud patsiendid Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonravi üks kord ööpäevas manustatav raviskeem toetub 48- nädalasele multitsentrilisele topeltpimedale kontrolliga uuringule (CNA30021), kus osales 770 HIV- infektsiooniga varem ravi mittesaanud täiskasvanut. Tegemist oli peamiselt asümptomaatiliste HIV-

infektsiooniga patsientidega (CDC staadium A). Nad randomiseeriti saama kas abakaviiri (ABC) annuses 600 mg üks kord ööpäevas või 300 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis lamivudiini (300 mg üks kord ööpäevas) ja efavirensiga (600 mg üks kord ööpäevas). Tulemuste kokkuvõte on alarühmiti esitatud alljärgnevas tabelis.

Efektiivsuse tulemused 48. nädalal uuringus CNA30021 uuringu alguse HIV-1 RNA ja CD4 kategooriate järgi (ITTe TLOVR antiretroviirusravi varem mittesaanud isikutel)

ITT-E populatsioon Isikute osakaal, kellel oli HIV-1 RNA TLOVR analüüs < 50 koopiat/ml Kõik isikud 253/384 (66%) 261/386 (68%)

Uuringu alguse RNA kategooria < 100 000 141/217 (65%) 145/217 (67%) koopiat/ml Uuringu alguse RNA kategooria ≥ 100 000 112/167 (67%) 116/169 (69%) koopiat/ml Uuringu alguse CD4 kategooria < 50 3/6 (50%) 4/6 (67%)

Uuringu alguse CD4 kategooria 50...100 21/40 (53%) 23/37 (62%) Uuringu alguse CD4 kategooria 101...200 57/85 (67%) 43/67 (64%)

Uuringu alguse CD4 kategooria 201...350 101/143 (71%) 114/170 (67%)

Uuringu alguse CD4 kategooria > 350 71/109 (65%) 76/105 (72%) > 1 logaritmiline HIV RNA vähenemine või 372/384 (97%) 373/386 (97%) < 50 koopiat/ml Kõik patsiendid

Mõlema raviskeemi puhul täheldati sarnast kliinilist efektiivsust (ravierinevuse punkthinnang: –1,7; 95% usaldusintervall –8,4, 4,9). Nende tulemuste põhjal võib 95% usaldusväärsusega järeldada, et tõeline erinevus ei ole üle 8,4% kaks korda ööpäevas manustatava raviskeemi kasuks. See potentsiaalne erinevus on piisavalt väike järeldamaks, et abakaviiri üks kord ööpäevas manustamine ei ole vähem efektiivne abakaviiri kaks korda ööpäevas manustamisest.

Viroloogilise ravivastuse puudumise (viiruse hulk > 50 koopia/ml) madal üldine esinemissagedus oli sarnane nii üks kui kaks korda ööpäevas manustatava ravi grupis (vastavalt 10% ja 8%). Väikesemahulises genotüübilise analüüsi valimis esines NRTI-dega seotud mutatsioone sagedamini üks kord ööpäevas kui kaks korda ööpäevas manustatava abakaviiri raviskeemi puhul. Sellest uuringust saadud väheste andmete tõttu ei saa teha kindlaid järeldusi.

Mõnedes abakaviir/lamivudiini võrdlusuuringutes, nt HEAT, ACTG5202 ja ASSERT, on saadud vastuolulisi andmeid.

EPZ104057 (uuring HEAT) oli randomiseeritud, topeltpime, platseeboga sobitatud, 96-nädalane mitmekeskuseline uuring, kus esmane eesmärk oli hinnata abakaviiri/lamivudiini (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviiri/emtritsitabiini (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) suhtelist efektiivsust, kui kumbagi manustati üks kord ööpäevas kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga (LPV/r, 800 mg/200 mg) HIV-infektsiooniga, varem ravi mittesaanud täiskasvanutele. Esmane efektiivsuse analüüs viidi läbi 48. nädalal ning uuring jätkus 96. nädalani ja demonstreeris samaväärsust. Järgnevalt on toodud tulemuste kokkuvõte.

Viroloogiline ravivastus plasma HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel

ITT-populatsioon M = N üleminek kaasa arvatud

Viroloogiline ravivastus (N = 343) (N = 345)

Üldine ravivastus (stratifitseeritud 231/343 205/343 232/345 200/345 HIV-1 RNA algtaseme järgi) (68%) (60%) (67%) (58%) Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme 134/188 118/188 141/205 119/205 < 100 000 k/ml järgi (71%) (63%) (69%) (58%)

Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme 97/155 87/155 91/140 81/140 ≥ 100 000 k/ml järgi (63%) (56%) (65%) (58%)

Sarnast viroloogilist ravivastust täheldati mõlema raviskeemi puhul (punkthinnang ravierinevusele 48. nädalal: 0,39%, 95% CI: –6,63, 7,40).

Uuring ACTG 5202 oli mitmekeskuseline, randomiseeritud võrdlusuuring, kus topeltpimedat abakaviiri/lamivudiini või emtritsitabiini/tenofoviiri kasutati kombinatsioonis avatud sildiga efavirensi või atasanaviiri/ritonaviiriga varem ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid stratifitseeriti sõelumise ajal plasma HIV-1 RNA taseme < 100 000 ja ≥ 100 000 koopiat/ml alusel.

Uuringu ACTG 5202 vaheanalüüs näitas, et ravi abakaviiri/lamivudiiniga oli emtritsitabiini/tenofoviiriga võrreldes seotud statistiliselt oluliselt suurema viroloogilise ravivastuse puudumise riskiga (mida määratleti kui viiruse hulka > 1000 koopiat/ml 16. nädalal või pärast seda ja enne 24. nädalat või HIV-RNA taset > 200 koopiat/ml 24. nädalal või pärast seda) uuritavatel, kellel oli sõelumise ajal viiruse hulk ≥ 100 000 koopiat/ml (hinnanguline riskisuhe: 2,33, 95% CI: 1,46, 3,72; p = 0,0003). Täheldatud efektiivsuse erinevuste tõttu soovitas andmete ohutuse jälgimiskomisjon (Data Safety Monitoring Board, DSMB) kaaluda kõikide kõrge viiruse hulga alagruppi kuuluvate uuritavate ravi muutmist. Madala viiruse hulga alagruppi kuuluvad uuritavad jätkasid uuringu raames pimeravi.

Madala viiruse hulga alagruppi kuuluvatelt uuritavatelt saadud andmete analüüs ei näidanud tõestatavat erinevust nukleosiidi analoogide vahel patsientide osas, kellel ei puudunud 96. nädalal viroloogiline ravivastus. Tulemused on toodud järgnevalt.

• 88,3% ABC/3TC vs. 90,3% TDF/FTC puhul, kui atasanaviiri/ritonaviiri kasutati kolmanda

ravimina, ravierinevus –2,0% (95% CI –7,5%, 3,4%),

• 87,4% ABC/3TC vs. 89,2% TDF/FTC, puhul, kui efavirensi kasutati kolmanda ravimina,

ravierinevus –1,8% (95% CI –7,5%, 3,9%). CNA109586 (uuring ASSERT) oli mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud uuring, kus abakaviiri/lamivudiini (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviiri/emtritsitabiini (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), mida kumbagi manustati üks kord ööpäevas koos efavirensiga (EFV, 600 mg), kasutati retroviirusvastast ravi mittesaanud, HLA-B*5701 negatiivsetel, HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel. Viroloogiliste tulemuste kokkuvõte on esitatud järgnevas tabelis.

Viroloogiline ravivastus 48. nädalal ITT-populatsioon < 50 koopiat/ml TLOVR

Üldine ravivastus 114/192 137/193 Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme 61/95 62/83 < 100 000 k/ml järgi (64%) (75%) Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme 53/97 75/110 ≥ 100 000 k/ml järgi (55%) (68%)

48. nädalal täheldati väiksemat viroloogilise ravivastuse määra ABC/3TC puhul TDF/FTC-ga võrreldes (punkthinnang ravierinevusele: 11,6%, 95% CI: 2,2, 21,1).

Varem ravi saanud patsiendid Kahe uuringu, CAL30001 ja ESS30008, andmed näitasid, et abakaviir/lamivudiini manustamisel üks kord ööpäevas on ravikogemusega patsientidel samasugune viroloogiline tõhusus kui abakaviiril annuses 300 mg kaks korda ööpäevas pluss lamivudiinil 300 mg üks kord ööpäevas või 150 mg kaks korda ööpäevas.

Uuringus CAL30001 randomiseeriti 182 varem ravi saanud patsienti, kellel puudus viroloogiline ravivastus, ja nad said raviks kas abakaviir/lamivudiini üks kord ööpäevas või abakaviiri 300 mg kaks korda ööpäevas pluss lamivudiini 300 mg üks kord ööpäevas, mõlemat kombinatsioonis tenofoviiri ja proteaasi inhibiitori või NNRTI-ga 48 nädala jooksul. Täheldati HIV-1 RNA taseme sarnast langust, mõõdetuna keskmine kõveraalune pindala miinus algväärtus, näidates, et abakaviir/lamivudiini rühm ei olnud halvem abakaviir pluss lamivudiin kaks korda ööpäevas rühmast (AAUCMB, vastavalt –1,65 log koopiat/ml versus –1,83 log koopiat/ml, 95% usaldusintervall –0,13, 0,38). Patsientide arv, 10 10 kellel HIV-1 RNA tase oli 48. nädalal < 50 koopiat/ml (50% versus 47%) ja < 400 koopiat/ml (54% versus 57%), oli samuti mõlemas grupis sarnane (ITT populatsioon). Ent kuna selles uuringus osalesid ainult mõõdukat ravi saanud patsiendid ning puudus gruppidevaheline tasakaal esialgse viiruse hulga osas, tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Uuringus ESS30008 randomiseeriti 260 viroloogilise supressiooniga patsienti, kes said esmavaliku raviks 300 mg abakaviiri pluss 150 mg lamivudiini kaks korda ööpäevas ja proteaasi inhibiitorit või NNRTI-d, jätkama seda raviskeemi või üle minema abakaviiri/lamivudiini pluss proteaasi inhibiitori või NNRTI kasutamisele 48 nädala jooksul. 48. nädala tulemused näitasid, et abakaviiri/lamivudiini grupis saavutati sarnane viroloogiline ravivastus kui abakaviiri pluss lamivudiini grupis: see baseerus patsientide arvul, kellel HIV-1 RNA tase oli < 50 koopiat/ml (vastavalt 90% ja 85%, 95% usaldusintervall –2,7, 13,5).

Müügiloa hoidja ei ole abakaviiri/lamivudiini kombinatsiooni jaoks välja selgitanud genotüübilise tundlikkuse skoori (genotypic sensitivity score, GSS). Tabelis on esitatud CAL30001 uuringus ravikogemusega patsientidel, kellel 48. nädalal oli HIV-RNA < 50 koopiat/ml, genotüübilise tundlikkuse skoori järgi määratud optimeeritud baasravi (optimized background therapy, OBT). Hinnati ka peamiste IAS-USA määratletud mutatsioonide mõju abakaviiri või lamivudiini ravivastusele ja mitme NRTI resistentsusega seotud mutatsioonide arvule uuringu alguses olemasolevatest mutatsioonidest. GSS saadi Monogrami aruannetest, milles tundlikele viirustele määrati väärtused 1...4, tuginedes raviskeemi ravimite arvule, ja vähenenud tundlikkusega viirustele määrati väärtus 0. Genotüübilise tundlikkuse skoore ei saadud uuringu alguses kõigi patsientide kohta. CAL30001 uuringus saadi üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas abakaviiri kasutatavate ravimite rühmades samasugusel hulgal patsientidel GSS skoorid < 2 või ≥ 2, mis 48. nädalaks vähendasid viiruskoopiate arvu edukalt < 50 koopiale/ml.

Patsientide osakaal CAL30001 uuringus, kellel 48. nädalal oli viiruskoopiaid < 50 koopiat/ml genotüübilise tundlikkuse skoori järgi OBT korral ja uuringu alguse mutatsioonide arvu järgi

Genotüübiline Kõik 0...1 2...5 6+ Kõik tundlikkuse skoor OBT korral ≤ 2 10/24 (42%) 3/24 (13%) 7/24 (29%) 0 12/26 (46%)

> 2 29/56 (52%) 21/56 (38%) 8/56 (14%) 0 27/56 (48%) Teadmata 8/14 (57%) 6/14 (43%) 2/14 (14%) 0 2/6 (33%) Kõik 47/94 (50%) 30/94 (32%) 17/94 (18%) 0 41/88 (47%)

1 Peamised IAS-USA määratletud abakaviiri või lamivudiini mutatsioonid ja mitme NRTI resistentsusega seotud mutatsioonid CNA109586 (ASSERT) ja CNA30021 uuringutes saadi varem ravi mittesaanud patsientide genotüübi andmed patsientide alarühma sõelumisel või uuringu alguses ja nende patsientide kohta, kes vastasid ravi ebaõnnestumise viroloogilistele kriteeriumitele. CNA30021 uuringu patsiendi alarühma osalised andmed on esitatud alltoodud tabelis, kuid neid tuleb tõlgendada ettevaatusega. Ravimitundlikkuse skoorid määrati iga patsiendi viiruse genotüübi kohta, kasutades ANRS 2009 HIV-1 genotüübilise ravimiresistentsuse algoritmi. Igale skeemis olevale tundlikule ravimile määrati skoor 1 ja ravimitele, mille kohta ANRS-i algoritm ennustas resistentsust, määrati väärtus 0.

Patsientide osakaal CNA30021 uuringus, kellel 48. nädalal oli viiruskoopiaid < 50 koopiat/ml, genotüübilise tundlikkuse skoori järgi OBT korral ja uuringu alguse mutatsioonide arvu järgi

Genotüübiline tundlikkuse skoor Kõik 0...1 2...5 6+ Kõik OBT korral ≤ 2 2/6 (33%) 2/6 (33%) 0 0 3/6 (50%) > 2 Kõik 1 Peamised IAS-USA (detsember 2009) määratud mutatsioonid abakaviiri või lamivudiini jaoks. Lapsed Abakaviiri ja lamivudiini üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas manustamist võrreldi HIV- infektsiooniga lastel läbi viidud randomiseeritud mitmekeskuselises kontrollitud uuringus. Uuringusse ARROW (COL105677) kaasati 1206 last vanuses 3 kuud kuni 17 aastat, kellele annustati ravimit vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni ravijuhistes (HIV-infektsiooni retroviirusvastane ravi väikelastel ja lastel, 2006) sisalduvatele kehakaalul põhinevatele soovitustele. Pärast 36 nädalat kestnud ravi abakaviiri ja lamivudiiniga kaks korda ööpäevas randomiseeriti 669 sobivat uuringualust jätkama ravimite manustamist kaks korda ööpäevas või minema üle abakaviiri ja lamivudiini manustamisele üks kord ööpäevas veel vähemalt 96 nädala jooksul. Selles populatsioonis said 104 patsienti, kes kaalusid vähemalt 25 kg, 600 mg abakaviiri ja 300 mg lamivudiini abakaviir/lamivudiini kujul üks kord ööpäevas; ravi kestuse mediaan oli 596 päeva. Selles uuringus randomiseeritud 669 uuringualuse (vanuses 12 kuud kuni ≤ 17 aastat) seas saavutati abakaviiri/lamivudiini üks kord ööpäevas manustamise rühmas samaväärsed tulemused võrreldes kaks korda ööpäevas manustamise rühmaga vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud samaväärsuse

piirväärtusele –12% esmase tulemusnäitaja (viiruse hulk < 80 koopiat/ml 48. nädalal) ja teisese tulemusnäitaja (96. nädalal) ning kõikide teiste uuritud läviväärtuste (< 200 koopiat/ml, < 400 koopiat/ml, < 1000 koopiat/ml) osas, mis kõik jäid samaväärsuse piiridesse. Heterogeensuse suhtes testivad alarühma analüüsid (üks versus kaks korda ööpäevas) ei näidanud soo, vanuse ega randomiseerimise aegse viiruse hulga märkimisväärset mõju. Järeldused toetasid samaväärsust hoolimata analüüsimeetodist.

104 abakaviiri/lamivudiini saanud patsiendi (sh 25...40 kg kehakaaluga patsiendid) seas oli viiruse supressioon sarnane.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annustes abakaviiri ja lamivudiini sisaldav kombineeritud tablett on bioekvivalentne eraldi manustatud lamivudiini ja abakaviiriga. Seda on demonstreeritud ühekordse annuse 3-grupilises ristuva ülesehitusega bioekvivalentsuse uuringus, kus hinnati tervetele täiskasvanutele (n = 30) manustatud kombineeritud tablette (tühja kõhuga) versus 2 x 300 mg abakaviiri tablette pluss 2 x 150 mg lamivudiini tablette (tühja kõhuga) versus koos suure rasvasisaldusega einega manustatud kombineeritud tablette. Tühja kõhuga manustamise puhul ei täheldatud olulist erinevust imendumise ulatuse osas, mida mõõdeti iga komponendi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) järgi. Kombineeritud tablettide tühja või täiskõhuga manustamise võrdlemisel ei ilmnenud toidu kliiniliselt olulist mõju. Need tulemused näitavad, et kombineeritud tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Järgnevalt on kirjeldatud lamivudiini ja abakaviiri farmakokineetilisi omadusi. Imendumine Pärast suukaudset manustamist imenduvad abakaviir ja lamivudiin seedetraktist kiiresti ja hästi. Suu kaudu manustatud abakaviiri ja lamivudiini absoluutne biosaadavus täiskasvanutel on vastavalt ligikaudu 83% ja 80...85%. Keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (t ) on ligikaudu 1,5 tundi ja 1 tund vastavalt abakaviiri ja lamivudiini puhul. Pärast abakaviiri ühekordse 600 mg annuse manustamist on keskmine (CV) C 4,26 µg/ml (28%) ja keskmine (CV) AUC 11,95 µg.h/ml (21%). Pärast lamivudiini korduvat suukaudset manustamist annuses 300 mg üks kord ööpäevas seitsme päeva jooksul on keskmine (CV) tasakaalukontsentratsiooni faasi C 2,04 µg/ml (26%) ja keskmine (CV) AUC 8,87 µg.h/ml (21%). Jaotumine Abakaviiri ja lamivudiini intravenoosse manustamise uuringutest on ilmnenud, et keskmine jaotusruumala on vastavalt 0,8 ja 1,3 l/kg. In vitro plasmavalkudega seonduvuse uuringud näitavad, et terapeutiliste kontsentratsioonide puhul seondub abakaviir inimese plasmavalkudega vaid vähesel või mõõdukal määral (~49%). Lamivudiinil on terapeutilise annusevahemiku piirides lineaarne farmakokineetika ja vähene seonduvus plasmavalkudega in vitro (< 36%). See näitab vähest tõenäosust teiste ravimitega koostoimete tekkeks väljatõrjumise teel seosest plasmavalkudega. Andmed näitavad, et abakaviir ja lamivudiin tungivad kesknärvisüsteemi (KNS) ja jõuavad tserebrospinaalvedelikku (TSV). Abakaviiriga läbi viidud uuringutest on ilmnenud TSV/plasma AUC suhe vahemikus 30...44%. Kui abakaviiri manustatakse annuses 600 mg 2 korda ööpäevas, on maksimaalse kontsentratsiooni väärtused 9 korda suuremad kui abakaviiri IC (0,08 µg/ml või 0,26 µM). Lamivudiini keskmine TSV/plasmakontsentratsiooni suhe oli 2...4 tundi pärast suukaudset manustamist ligikaudu 12%. Lamivudiini tegelik kesknärvisüsteemi tungimise ulatus ja selle seos kliinilise toimega on teadmata. Biotransformatsioon Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, ligikaudu 2% manustatud annusest eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Inimesel toimub metabolism põhiliselt alkoholdehüdrogenaasi abil ja glükuronisatsiooni kaudu 5’-karboksüülhappeks ja 5’-glükuroniidiks, mis moodustavad ligikaudu 66% manustatud annusest. Need metaboliidid erituvad uriiniga.

Lamivudiini üldises eliminatsioonis on metabolismil minimaalne tähtsus. Valdavalt eritub lamivudiin muutumatul kujul neerude kaudu. Metaboolsete koostoimete tekkimise tõenäosus lamivudiiniga on väike tema vähese metabolismi tõttu maksas (5...10%).

Eritumine Abakaviiri keskmine poolväärtusaeg on ligikaudu 1,5 tundi. Pärast 300 mg abakaviiri kaks korda ööpäevas korduvat suukaudset manustamist ei teki abakaviiri olulist kuhjumist. Abakaviiri eliminatsioon toimub metabolismi teel maksas, millele järgneb metaboliitide eritumine peamiselt uriiniga. Uriiniga eritub metaboliitidena või muutumatul kujul ligikaudu 83% abakaviiri manustatud annusest, ülejäänud osa eritub roojaga.

Lamivudiini eritumise poolväärtusaeg on 18...19 tundi. Lamivudiini keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu 0,32 l/t/kg, millest valdava osa moodustab renaalne kliirens (> 70%), mis toimub läbi orgaanilise katioonse transportsüsteemi. Neerukahjustusega patsientidega läbi viidud uuringutest ilmnes, et neerufunktsiooni häire mõjutab lamivudiini eliminatsiooni. Abacavir/Lamivudine Sandozt ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min, kuna see ei võimalda vajalikku annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

Rakusisene farmakokineetika Uuringus, kus 20 HIV-infektsiooniga patsienti said 300 mg abakaviiri kaks korda ööpäevas (enne 24- tunnist proovivõtmise perioodi manustati ainult üks 300 mg annus), oli geomeetriline keskmine terminaalne karboviir-TP intratsellulaarne poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsiooni faasis 20,6 tundi, samas uuringus oli abakaviiri geomeetriline keskmine plasma poolväärtusaeg 2,6 tundi. HIV- infektsiooniga patsiendi osalusega ristuva ülesehitusega uuringus oli karboviir-TP intratsellulaarne ekspositsioon suurem 600 mg abakaviiri üks kord ööpäevas (AUC + 32%, C + 99% ja C + 18%) kui 300 mg kaks korda ööpäevas manustamisel. Patsientidel, kes said lamivudiini 300 mg min üks kord ööpäevas, lamivudiin-TP terminaalne intratsellulaarne poolväärtusaeg plasmas sarnased (vastavalt 16...19 tundi ja 18…19 tundi). 60 terve vabatahtlikuga läbiviidud ristuvas uuringus olid intratsellulaarse lamivudiin-TP farmakokineetilised näitajad sarnased (AUC ja C ) või väiksemad (C – 24%) 300 mg lamivudiini üks kord ööpäevas kui 150 mg lamivudiini kaks korda min ööpäevas manustamisel. Üldiselt need andmed toetavad 300 mg lamivudiini ja 600 mg abakaviiri üks kord ööpäevas kasutamist HIV-infektsiooniga patsientide raviks. Lisaks on selle üks kord ööpäevas manustatava kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust demonstreeritud keskses kliinilises uuringus (CNA30021 – vt „Kliiniline kogemus“). Patsientide erirühmad Maksakahjustus Farmakokineetilised andmed abakaviiri ja lamivudiini kohta on saadud eraldi. Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Abakaviiri farmakokineetikat on uuritud kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5...6), kellele manustati ühekordne 600 mg annus; mediaan (vahemik). AUC väärtus oli 24,1 (10,4…54,8) µg.h/ml. Tulemused näitasid, et abakaviiri AUC suurenes keskmiselt (90% usaldusvahemik) 1,89 korda [1,32; 2,70] ja eliminatsiooni poolväärtusaeg 1,58 korda [1,22; 2,04]. Abakaviiri plasmakontsentratsiooni olulise varieeruvuse tõttu kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole võimalik anda selget annuse vähendamise soovitust. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Abakaviiri kohta saadud andmete põhjal ei ole abakaviiri ja lamivudiini kasutamine soovitatav mõõduka ega raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi lamivudiini ja abakaviiri kohta. Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, ligikaudu 2% abakaviirist eritub muutumatul kujul uriiniga. Abakaviiri farmakokineetika lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel on sarnane normaalse

neerufunktsiooniga patsientidega. Uuringutest lamivudiiniga on ilmnenud, et neerufunktsiooni häirega patsientidel suureneb plasmakontsentratsioon (AUC) kliirensi aeglustumise tõttu. Abacavir/Lamivudine Sandozt ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min, kuna see ei võimalda vajalikku annuse kohandamist.

Eakad Puuduvad farmakokineetilised andmed üle 65-aastaste patsientide kohta.

Lapsed Lastele manustamisel imendub abakaviir suukaudsetest ravimvormidest kiiresti ja hästi. Laste farmakokineetilised uuringud on näidanud, et ravimi manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse samaväärsed AUC väärtused kui ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas, kasutades nii suukaudse lahuse kui tablettide sama ööpäevast koguannust. Lamivudiini absoluutne biosaadavus (ligikaudu 58...66%) oli alla 12-aastastel lastel madalam ja varieeruvam. Kuid tablettidega läbi viidud laste farmakokineetilised uuringud on näidanud, et ravimi manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse samaväärsed AUC väärtused kui ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas, kasutades sama ööpäevast koguannust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Välja arvatud negatiivne in vivo roti mikrotuumade test, ei ole andmeid abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonpreparaadi kasutamise kohta katseloomadel.

Mutageensus ja kartsinogeensus Bakteriaalsetes testides ei olnud abakaviir ega lamivudiin mutageense toimega, kuid sarnaselt teiste nukleosiidi analoogidega inhibeerisid nad tsellulaarset DNA replikatsiooni imetajarakkudel tehtud in vitro testides, näiteks hiire lümfoomirakkude testis. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga tehtud in vivo roti mikrotuumade testi tulemused olid negatiivsed.

In vivo uuringutes ei ole lamivudiini kliinilistest plasmakontsentratsioonidest 40...50 korda kõrgemate puhul genotoksilist toimet leitud. Abakaviiril on suurte kontsentratsioonide puhul nii in vitro kui in vivo nõrk kromosoome kahjustav toime.

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kartsinogeensust ei ole uuritud. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes hiirte ja rottidega ei ole lamivudiinil kartsinogeenset toimet täheldatud. Kartsinogeensusuuringutes, kus abakaviiri manustati suu kaudu hiirtele ja rottidele, täheldati nii pahaloomuliste kui mittepahaloomuliste kasvajate esinemissageduse suurenemist. Pahaloomulisi kasvajaid leiti mõlema liigi isasloomade eesnahanäärmetest ja emasloomade kliitorinäärmetest, samuti isaste rottide kilpnäärmest ja emaste rottide maksast, kusepõiest, lümfisõlmedest ja nahaaluskoest lähtununa. Enamik neist kasvajatest tekkis abakaviiri suurima annuse kasutamisel, mis hiirtel oli 330 mg/kg ööpäevas ja rottidel 600 mg/kg ööpäevas. Erandiks oli eesnahanäärmetest lähtunud kasvaja, mis tekkis hiirtel annuse 110 mg/kg kasutamisel. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid hiirtel ja rottidel, mis ei avaldanud ebasoodsat mõju, on 3...7 korda suuremad ravi ajal inimesel saavutatavast süsteemsest plasmakontsentratsioonist. Kuigi nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada, lubavad need andmed arvata, et ravist saadav võimalik kasu ületab kartsinogeense riski.

Korduvtoksilisus Toksikoloogilistes uuringutes suurenes abakaviiri ravi toimel rottide ja ahvide maksa kaal. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Puuduvad kliiniliste uuringute andmed abakaviiri hepatotoksilise toime kohta. Lisaks ei ole inimesel täheldatud abakaviiri metabolismi autoinduktsiooni ega teiste maksas metaboliseeruvate ravimite metabolismi indutseerimist.

Pärast abakaviiri manustamist kahe aasta jooksul täheldati hiirte ja rottide südames kerget müokardi degeneratsiooni. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid olid 7...24 korda suuremad inimesel saavutatavast süsteemsest kontsentratsioonist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Reproduktsioonitoksikoloogia Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes läbisid lamivudiin ja abakaviir platsentat.

Lamivudiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne, kuid on põhjustanud embrüo varajast hukkumist küülikutel suhteliselt madala süsteemse kontsentratsiooni juures, mis on võrreldav inimestel saavutatuga. Rottidel ei põhjustanud ravim vastavat toimet ka väga suurte annuste kasutamisel.

Abakaviiri puhul on toksilist toimet embrüole ja lootele täheldatud rottidel, kuid mitte küülikutel. Need leiud hõlmasid loote kehakaalu vähenemist, loote turseid ning skeletiväärarengute esinemissageduse suurenemist, varajast emakasisest surma ja surnultsünde. Nende leidude põhjal ei ole võimalik teha järeldusi abakaviiri teratogeense toime kohta.

Rottidega teostatud fertiilsusuuringust ilmnes, et abakaviiril ja lamivudiinil puudub mõju isaste ja emaste loomade viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: magneesiumstearaat mikrokristalliline tselluloos krospovidoon (tüüp A) povidoon (K-30) kollane raudoksiid (E172)

Tableti kate: hüpromelloos HPMC 2910 -3mPas hüpromelloos HPMC 2910 -6mPas titaandioksiid (E171) makrogool 400 polüsorbaat 80 päikeseloojangukollane FCF alumiinium lakk (E110) 6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30, 60 või 90 tabletti läbipaistmatutes valgetes (PVC/aklaar/A1 või PVC/PVDC) blisterpakendites. 30 tabletti valgetes, suure tihedusega polüetüleenpudelites, millel on polüpropüleenist, trükitud vooderdisega, induktsioonkuumutamisega tihendatud, märgistatud lapsekindel kork.

Iga pudel sisaldab aktiivsöega kotikest (suurusega 100 cc) või aktiivsöega kotikest ja hapnikuabsorberit (suurusega 120 cc), et hoida niiskuse tase pudelis kontrolli all.

Multipakendid sisaldavad 60 (kaks 30 tabletiga pakendit) või 90 (kolm 30 tabletiga pakendit) tabletti

läbipaistmatutes valgetes (PVC/aklaar/A1 või PVC/PVDC) blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

920616

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.10.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.01.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025