RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AGEN, 5 mg tabletid AGEN, 10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 6,935 või 13,870 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 või 10 mg amlodipiinile ühes tabletis. INN. amlodipinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. AGEN 5 mg tablett on valge või peaaegu valge, ovaalse kujuga, mõõtudega 9 x 4,5 mm; tableti ühel küljel on poolitusjoon ning märgistused “A” ja “5”, vastavalt ühel ja teisel pool poolitusjoont. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

AGEN 10 mg tablett on valge või peaaegu valge, ovaalse kujuga, mõõtudega 12 x 6 mm; tableti ühel küljel on poolitusjoon ning märgistused “A” ja “10”, vastavalt ühel ja teisel pool poolitusjoont. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüpertensioon Krooniline stabiilne stenokardia Vasospastiline (Prinzmetali) stenokardia

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Nii hüpertensiooni kui ka stenokardia ravis on täiskasvanutele algannuseks 5 mg amlodipiini üks kord ööpäevas ning seda annust võib suurendada maksimaalselt 10 mg-ni olenevalt patsiendi individuaalsest ravivastusest. Hüpertensiooniga patsientidel on Agen’i kasutatud kombinatsioonis tiasiiddiureetikumide, alfablokaatorite, beetablokaatorite või angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga. Stenokardia korral võib Agen’it kasutada nii monoteraapiana kui nitraatide ja/või beetablokaatorite adekvaatsete annuste suhtes resistentse stenokardiaga patsientidel ka kombinatsioonis teiste stenokardiavastaste ravimitega.

Samaaegse tiasiiddiureetikumide, beetablokaatorite ja AKE inhibiitorite manustamise puhul ei ole amlodipiini annust vaja korrigeerida.

Patsientide erirühmad

Eakad Nii noorematel kui ka eakatel patsientidel kasutatakse sarnaseid Agen’i annuseid, mis on ka võrdselt hästi talutavad. Eakatele soovitatakse anda tavaannus, ent annuse suurendamisel tuleb eakatel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2)..

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide jaoks ei ole annustamissoovitusi kehtestatud; seetõttu on soovitatav annustada ettevaatlikult ja annustamisvahemik peab algama väiksemast vahemikust (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Amlodipiini farmakokineetikat ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini manustamist alustada väikseimast annusest ja annust aeglaselt tiitrida.

Neerukahjustus Muutused amlodipiini plasmakontsentratsioonides ei ole seotud neerufunktsiooni kahjustuse raskusastmega, mistõttu soovitatakse kasutada tavalisi annuseid. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Lapsed Hüpertensiooniga lapsed ja noorukid vanuses 6...17 eluaastat Soovitatav hüpertensioonivastase ravi algannus lastele vanuses 6...17 eluaastat on 2,5 mg üks kord ööpäevas, annust võib suurendada maksimaalselt 5 mg-ni üks kord ööpäevas, kui 4-nädalase raviga pole piisavat vererõhu langust saavutatud. Lastel ei ole uuritud suuremaid annuseid kui 5 mg ööpäevas (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Alla 6-aastased lapsed. Andmed ei ole saadaval.

Manustamisviis Suukaudsed tabletid.

4.3 Vastunäidustused

Amlodipiin on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

• ülitundlikkus dihüdropüridiini derivaatide, amlodipiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abianete suhtes,
• raske hüpotensioon,
• šokk (kaasa arvatud kardiogeenne šokk),
• vasakust vatsakesest väljuvate veresoonte ahenemine (nt raske aordistenoos),
• ägeda müokardiinfarktijärgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus..

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Amlodipiini ohutust ja efektiivsust hüpertensiivse kriisi korral ei ole kindlaks tehtud.

Südamepuudulikkusega patsiendid Südamepuudulikkusega patsientidele tuleb amlodipiini manustada ettevaatusega. Pikaajalises platseebokontrollitud uuringus, mis käsitles NYHA III ja IV astme südamepuudulikkusega patsientide ravi, registreeriti amlodipiinravi saavas rühmas märksa rohkem kopsuturse tekkimist kui platseeborühmas (vt lõik 5.1). Kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, tuleb kasutada ettevaatlikult südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna need võivad suurendada kardiovaskulaarhaiguste ja suremuse riski.

Maksakahjustusega patsiendid Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; annustamissoovitusi ei ole veel kindlaks määratud. Amlodipiini manustamist tuleb seetõttu alustada annustamisvahemiku väiksemast otsast ja ettevaatlik tuleb olla nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel. Raske maksakahjustuse korral võib olla vaja annust aeglaselt tiitrida ja patsiente hoolikalt jälgida..

Kasutamine eakatel Eakatel patsientidel on soovitav annuseid suurendada ettevaatusega (vt lõik 4.2 ja 5.2).

Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel Neerupuudulikkusega patsientidele võib amlodipiini manustada tavalises annuses. Amlodipiini kontsentratsiooni muutus plasmas ei ole seotud neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed amlodipiinile CYP3A4 inhibiitorid: amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini ekspositsiooni olulist suurenemist ja suurenenud hüpotensiooni riski. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline ülekanne võib olla eakatel enam väljendunud. Seetõttu soovitatakse neid patsiente hoolikalt kliiniliselt jälgida ja vajadusel annust kohandada.

CYP3A4 indutseerijad: samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav kuna greipfruut ja greipfruudimahl võivad samaaegsel manustamisel amlodipiini biosaadavust suurendada, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon): loomadel on verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamise järel täheldatud hüperkaleemiaga seotud surmaga lõppevat vatsakeste virvendusarütmiat ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia ohu tõttu soovitatakse pahaloomulise hüpertermia soodumusega patsientidel ja pahaloomulise hüpertermia ravis vältida kaltsiumikanali blokaatoreid (nt amlodipiin).

Amlodipiini toimed teistele ravimitele Amlodipiini vererõhku langetav toime tugevdab teiste vererõhku langetavate ravimite toimet. Kliinilise koostoime uuringutes amlodipiiniga ei täheldatud olulisi muutusi atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikas.

Takroliimus Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb veres takroliimuse sisalduse suurenemise risk, aga sellise koostoime farmakokineetiline mehhanism pole täielikult teada. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks, tuleb amlodipiinipatsientidel, keda ravitakse takroliimusega, jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

Imetajate rapamütsiinmärklaua (mTOR) inihibiitorid mTORi inhibiitorid (nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus) on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. Kooskasutamisel mTORi inhibiitoritega võib amlodipiin tugevdada mTORi inhibiitorite toimet.

Tsüklosporiin Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimete uuringuid ei ole tervetel vabatahtlikel või teistel populatsioonidel tehtud, välja arvatud neerusiirdamispatsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini varieeruvat minimaalse kontsentratsiooni suurenemist (keskmiselt 0…40%). Kaaluda tuleb tsüklosporiinisisalduse jälgimist neerusiirdamispatsientidel, kes saavad amlodipiini, ja vajadusel tuleb tsüklosporiini annust vähendada.

Simvastatiin 10 mg amlodipiini korduval koosmanustamisel 80 mg simvastatiiniga oli tulemuseks simvastatiini ekspositsiooni suurenemine 77%, võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amolodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Amlodipiini ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud.

Loomkatsetes täheldati suurte annuste kasutamisel reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Amlodipiini manustamine raseduse ajal on näidustatud üksnes ohutuma alternatiivse ravimi puudumise korral ning juhul, kui haigus ohustab ema ja loodet rohkem kui ravi amlodipiiniga.

Imetamine Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Amlodipiiniga ravi jätkamise või katkestamise üle otsustamisel imetamise ajal tuleb arvesse võtta rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja amlodipiinravist tulenevat kasu emale.

Fertiilsus Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on kirjeldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatotsüütide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku toime kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati toimet isaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Amlodipiin võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui amlodipiini võtvatel patsientidel esineb pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib see vähendada reaktsioonivõimet. Ettevaatlik tuleb olla eriti ravi alguses.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed ravi ajal on unisus, pearinglus, peavalu, südamepekslemine, nahaõhetus, kõhuvalu, iiveldus, pahkluu turse, tursed ja väsimus. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Amlodipiini kasutamisel esinenud ja teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused on määratud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata ( ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Leukotsütopeenia, trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Väga harv Allergilised reaktsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired Väga harv Hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Depressioon, meeleoluhäired (sh ärevus), Närvisüsteemi häired Sage Unisus, pearinglus, peavalu (eriti ravi alguses)

Silma kahjustused Sage Nägemishäired (sh diploopia) Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Tinnitus Südame häired Sage Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage Nahaõhetus Respiratoorsed, rindkere ja Sage Düspnoe mediastiinumi häired Aeg-ajalt Köha, nohu Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu, iiveldus, düspepsia, seedehäired (sh Maksa ja sapiteede häired Väga harv Hepatiit, ikterus, maksaensüümide aktiivsuse Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Alopeetsia, purpur, nahavärvuse muutumine, Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Pahkluude turse, lihasekrambid kahjustused Aeg-ajalt Artralgia, müalgia, seljavalu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Urineerimishäired, noktuuria, suurenenud Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Impotentsus, günekomastia rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Tursed, reaktsioonid Sage Väsimus, asteenia Uuringud Aeg-ajalt Kehakaalu tõus, kehakaalu langus *enamasti seotud kolestaasiga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed tahtliku üleannustamise kohta inimestel on piiratud.

Sümptomid Olemasolevad andmed amlodipiini kohta on näidanud, et suur üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. On teatatud väljendunud ja tõenäoliselt pikenenud süsteemsest hüpotensioonist, sealhulgas surmaga lõppevast šokist.

Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24…48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid. Ravi

Amlodipiini üleannustamisest tingitud kliiniliselt oluline hüpotensioon nõuab aktiivset kardiovaskulaarset toetavat ravi, sh südame- ja hingamisfunktsiooni regulaarset jälgimist, jäsemete ülestõstmist ning ringleva veremahu ja uriinikoguse jälgimist.

Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib abi olla vasokonstriktorist, kui selleks ei ole vastunäidustusi. Intravenoosne kaltsiumglükonaat võib aidata pöörata kaltsiumikanali blokaatori toimeid..

Mõnikord on otstarbekas teha maoloputus. Aktiveeritud söe manustamine tervetele vabatahtlikele kohe või kuni kaks tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas tunduvalt amlodipiini imendumist..

Amlodipiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, mistõttu ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Peamiselt vaskulaarse toimega selektiivsed kaltsiumikanali blokaatorid. ATC-kood. C08CA01.

Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitor (aeglane kaltsiumikanalite blokaator või kaltsiumiioonide antagonist) ja pärsib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Amlodipiini antihüpertensiivne toime on tingitud veresoonte seinte silelihaste otsesest lõõgastamisest. Täpset mehhanismi, kuidas amlodipiin leevendab stenokardiat, ei ole veel täielikult välja selgitatud, kuid on teada, et amlodipiin alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

1. Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, ning seeläbi vähendab perifeerset vaskulaarset resistentsust (järelkoormust), mille vastu süda töötab. Stabiilse südame löögisageduse korral väheneb alanenud koormusega südames müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus. 2. Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja -arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte laienemine suurendab südamelihase hapnikuvarustust koronaarspasmi (Prinzmetali ehk variantstenokardia) korral. Hüpertooniahaigetel alandab amlodipiini ühekordne annus ööpäevas vererõhku kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis kogu 24 tunniks. Kuna amlodipiini toime algab aeglaselt, ei esine amlodipiini manustamisel kõrvaltoimena ägedat hüpotensiooni.

Stenokardia korral pikendab amlodipiini ühekordne manustamine ööpäevas patsiendi üldist kehalise koormuse aega, stenokardia algusaega ja ST segmendi 1 mm-se depressiooni aega, ja vähendab nii stenokardiahoogude sagedust kui glütserüültrinitraadi kasutamise vajadust. Pärast amlodipiini kasutamist ei ole täheldatud metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas, seega amlodipiini kasutamine on sobiv ka astma-, diabeedi- ning podagrahaigetel.

Kasutamine koronaararterite haigusega (Coronary Artery Disease, CAD) patsientidel Amlodipiini efektiivsust kliiniliste tüsistuste vältimisel koronaararterite haigusega (CAD) patsientidel on hinnatud sõltumatus mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)2,

mis hõlmas 1997 patsienti. Neist 663 patsienti raviti amlodipiiniga annuses 5...10 mg, 673 patsienti raviti enalapriiliga annuses 10...20 mg ja 655 patsienti raviti platseeboga lisaks tavaravile statiinide, beetablokaatorite, diureetikumide ja aspiriiniga 2 aasta jooksul. Tabelis 1 on toodud efektiivsuse võtmetulemused. Need tulemused näitavad, et amlodipiinravi oli seotud väiksema arvu

hospitaliseerimistega stenokardia ja revaskulariseerimisprotseduuride tõttu koronaararterite haigusega

patsientidel.

Tabel 1. Oluliste kliiniliste lõpptulemuste esinemissagedus uuringus CAMELOT N (%) Kardiovaskulaarsete Amlodipiin vs Tulemused Amlodipi Platseebo Enalapriil Riskisuhe (95% CI) P väärtus Esmane tulemusnäitaja Kardiovaskulaarse 110 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54…0,88) 0,003 d kõrvaltoimed (16,6) Üksikkomponendid Koronaarne 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54…0,98) 0,03 revaskularisatsioon Hospitaliseerimine 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41…0,82) 0,002 stenokardia tõttu Mitteletaalne 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37…1,46) 0,37 müokardiinfarkt Insult või TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19…1,32) 0,15 Kardiovaskulaarne 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48…12,7) 0,27 surm Hospitaliseerimine 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14…2,47) 0,46 südame paispuudulikkuse tõttu Elustamine 0 4 (0,6) 1 (0,1) Teadmata 0,04 südameseiskuse tõttu Uus perifeerne 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50…13,4) 0,24 veresoontehaigus Lühendid: CI – usaldusvahemik (confidence interval); PCI – perkutaanne koronaarinterventsioon; TIA – transitoorne isheemiline atakk. Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel NYHA II...IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel läbiviidud hemodünaamiliste parameetrite ja füüsilist koormust hõlmavates kontrollitud uuringutes on näidatud, et amlodipiin ei põhjusta füüsilise koormuse taluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni suuruse ja kliiniliste sümptomite alusel otsustades patsientide kliinilise seisundi halvenemist. Platseebokontrolliga PRAISE uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata amlodipiini toimet NYHA III...IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega haigetel, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid, selgus, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega patsientidel suremuse ega kombineeritud haigestumuse/suremuse riski.

Amlodipiini pikaajalises platseebokontrollitud jätku-uuringus (PRAISE 2) NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel, kellel puudusid kliinilised sümptomid või olemasolevale isheemiatõvele viitava või selle põhihaiguse objektiivsete uuringute leid ning kes said stabiilses annuses AKE inhibiitoreid, südameglükosiide ja diureetikume, ei mõjutanud amlodipiin üldist ega kardiovaskulaarset suremust. Samas populatsioonis põhjustas amlodipiiniga ravi kopsuturse juhtude sagenemist.

Südameinfarkti vältiva ravi kliiniline uuring (ALLHAT) Uuemate medikamentoosse ravi meetodite võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esimese rea

ravimina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või üle selle ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aastat. Patsientidel oli vähemalt üks täiendav koronaartõve (CHD) riskitegur, mis hõlmas müokardiinfarkti või insulti anamneesis (>6 kuu jooksul enne uuringusse kaasamist) või tõestust muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse kohta (üldskoor 51,5%), 2. tüüpi diabeeti (36,1%), HDL-kolesterooli <35 mg/dL (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofiat (20,9%) või suitsetamist käesoleval hetkel (21,9%).

Esmase tulemusnäitaja komponentideks olid letaalne koronaartõbi või mitteletaalne müokardiinfarkt. Oluline erinevus esmase tulemusnäitaja osas amlodipiini- ja kloortalidoonipõhise ravi vahel puudus: RR 0,98, 95% usaldusvahemik (0,90...1,07), p=0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse esinemine (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) oli oluliselt suurem amlodipiinirühmas võrreldes kloortalidoonirühmaga [10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% usaldusvahemik (1,25…1,52), p<0,001]. Sellele vaatamata puudus oluline erinevus kõigil põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,96 95% usaldusvahemik (0,89…1,02), p=0,20.

Kasutamine lastel (6-aastased ja vanemad) Amlodipiini 2,5 mg ja 5 mg annuse võrdlevas uuringus platseeboga, milles osales valdavalt sekundaarse hüpertensiooniga 268 last vanuses 6...17 eluaastat, leiti, et mõlemad amlodipiini annused langetasid süstoolset vererõhku oluliselt enam kui platseebo. Erinevus kahe amlodipiini annuse vahel ei olnud statistiliselt oluline.

Amlodipiini pikaaegset mõju laste kasvule, puberteedile ja üldisele arengule ei ole uuritud. Lapseea amlodipiinravi pikaaegne tõhusus kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamisel hilisemas täiskasvanueas ei ole tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine, jaotumine ja seondumine plasmavalkudega Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi; maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud näitavad, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega. Toidu tarvitamine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Biotransformatsioon/eritumine. Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 35...50 tundi ning on kooskõlas ühekordse annustamisega ööpäevas. Amlodipiin metaboliseerub ulatuslikult maksas inaktiivseteks metaboliitideks. Uriiniga eritub 10% amlodipiini muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena.

Maksakahjustus Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mistõttu poolväärtusaeg pikeneb ja AUC suureneb ligikaudu 40...60%.

Eakad Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja poolväärtusaeg. Südamepuudulikkusega patsientidel erinevates vanusegruppides olid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused vastavuses oodatuga.

Lapsed

74-l hüpertensiivsel lapsel vanuses 1...17 aastat (34 patsienti vanuses 6...12 eluaastat ja 28 patsienti vanuses 13...17 eluaastat) viidi läbi populatsiooni farmakokineetiline uuring amlodipiini annustega vahemikus 1,25 mg...20 mg üks või kaks korda ööpäevas. Lastel vanuses 6...12 eluaastat ja noorukitel vanuses 13...17 eluaastat oli ravimi kliirens suukaudse manustamise järel vastavalt 22,5 l/h ja 27,4 l/h poistel ning vastavalt 16,4 l/h ja 21,3 l/h tüdrukutel. Eri indiviidide vahel täheldati ravimi ekspositsiooni osas suuri erinevusi. Andmed alla 6-aastaste laste kohta on piiratud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktiivtoksikoloogia Rottide ja hiirtega läbiviidud reproduktiivsusuuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast maksimumannusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg skaalal) poegimise aja edasilükkumine, sünnitegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine

Toime fertiilsusele Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesilaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti sperma tihedus, valminud spermatiidide ning Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees, mutagenees Kahe aasta vältel amlodipiiniga (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevaannustele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg/päevas) ravitud hiirtel ja rottidel ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele lubatavale kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega.

Mutageensusuuringud ei viidanud mingisugustele ravimist tingitud toimetele ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* Lähtub patsiendi kaalust 50 kg.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos, Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat, Naatriumtärklisglükolaat A, Magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/Al blister (valge) või PVC/Al blister (valge). Pakendis on 10, 30 või 90 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erijuhised puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolni Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg: 418303 10 mg: 418403

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8.08.2003 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 7.06.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026