RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Algocalm, 500 mg/30 mg, tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 500 mg paratsetamooli ja 30 mg kodeiinfosfaathemihüdraati.

INN: Paracetamolum, Codeinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett Valkjad piklikud kaksikkumerad tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõdukas kuni tugev valu. 12...18-aastased noorukid Algocalm on kodeiini sisalduse tõttu näidustatud üle 12-aastastele patsientidele ägeda mõõduka valu raviks, mida teised analgeetikumid, nt paratsetamool või ibuprofeen (üksi) eeldatavasti ei leevenda.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud Täiskasvanud võivad ühekordse annusena võtta 1…2 tabletti korraga kuni 4 korda ööpäevas, üksikannuste manustamise vahele peab jääma mitte vähem kui 6 tundi. Annus sõltub kehakaalust ning üksikannusena tohivad 2 tabletti võtta ainult üle 60 kg kaaluvad patsiendid. Ööpäevane maksimaalne annus on 8 tabletti (4 g paratsetamooli pluss 240 mg kodeiinfosfaati) ning seda ei tohi ületada.

Eakad Sama annustamine nagu täiskasvanutele, kuid võib olla vajadus annuse vähendamiseks (vt lõik 4.4).

Lapsed 12…18-aastased lapsed 12…18-aastased lapsed võivad võtta 1…2 tabletti Algocalmi kuni 4 korda ööpäevas, üksikannuste vaheliste intervallidega mitte alla 6 tunni. Annus sõltub kehakaalust (10…15 mg/kg paratsetamooli ja 0,5…1 mg/kg kodeiini), üksikannusena tohivad 2 tabletti võtta ainult üle 60 kg kaaluvad patsiendid. Ööpäevane maksimaalne annus on 8 tabletti (4 g paratsetamooli pluss 240 mg kodeiinfosfaati) ning seda ei tohi ületada.

Alla 12-aastased lapsed

Kodeiini ei tohi kasutada alla 12-aastastel lastel, kuna kodeiinist morfiiniks muutuva ja etteaimamatu metabolismi tõttu esineb risk opioidimürgistuse tekkeks (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksa- või neerukahjustus Maksa- või neerufunktsioonihäire korral tuleb annust vähendada või üksikannuste vahelist intervalli pikendada. Neerufunktsioonihäire korral tohib võtta mitte rohkem kui üks tablett korraga ja vähemalt 6…8-tunniste intervallidega.

Ravi kestvus kõikidel patsientidel peab piirduma 3 päevaga ning kui efektiivset valuleevendust ei ole saavutatud, on patsientidel/hooldajatel soovitatav pöörduda nõu saamiseks arsti poole.

Manustamisviis Tabletid tuleb tervelt alla neelata, ilma närimata ja juua peale piisavas koguses vedelikku. Ravimi võtmine pärast sööki pikendab toimeaja algust.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus paratsetamooli, kodeiini (või muude opioidide) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Äge maksapuudulikkus, raske maksafunktsioonihäire.
• Hingamisdepressioon või -puudulikkus, äge astma.
• Peatraumad, koljusisese rõhu tõus.
• Pärast sapiteede operatsiooni.
• Paralüütiline iileus.
• Koos MAO inhibiitoritega või 14 päeva jooksul pärast nendega ravi lõpetamist (vt lõik 4.5).
• Kõikidel lastel (0…18-aastased), kes lähevad uneapnoe sündroomi tõttu kurgumandli- ja/või adenoidi operatsioonile, sest esineb risk tõsiste ja eluohtlike kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.4).
• Rinnaga toitvad naised (vt lõik 4.6).
• Teadaolevalt ülikiired CYP2D6 metaboliseerijad.
• Sünnituse eelse seisundi või enneaegse sünnituse korral.

Komatoosses seisundis patsiente ei tohi opioididega ravida.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seda kombinatsiooni ei tohi kasutada:

• ägeda maksahaiguse korral;
• raske neerupuudulikkuse korral (kreatiniini kliirens  10 ml/min);
• alkoholismi (sh alkoholist hiljutine loobumine) ja narkootikumide või psühhotroopsete ainete kuritarvitamise korral;
• opioidsõltuvuse korral;
• teadvushäirete korral;
• koos teiste maksafunktsiooni mõjutavate ravimitega.

Algocalmi tohib kasutada ainult pärast hoolikat kasu-riski hindamist juhul, kui patsiendil on:

• hingamisfunktsiooni kahjustus (emfüseemi, küfoskolioosi, tugeva ülekaalulisuse tõttu) ja krooniline obstruktiivne hingamisteede haigus.

Järgmistel juhtudel tuleb annuseid vähendada või annustevahelist intervalli pikendada:

• maksafunktsioonihäired (nt krooniline maksahaigus, pikaajaline alkoholi tarvitamine). Teatud tingimustel võib Gilbert’i sündroomiga patsientidel paratsetamooli metabolism väheneda. Sellisel juhul tuleb annust vähendada.
• neerufunktsioonihäired ja dialüüsipatsiendid.

Ettevaatusega tuleb ravimit manustada patsientidele, kellel on:

• kerge või mõõdukas hepatotsellulaarne puudulikkus või Gilbert’i sündroom;
• hemolüütiline aneemia;
• glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi vaegus;
• hüpovoleemia;
• südamearütmia või südamefunktsiooni häired;
• myasthenia gravis;
• „äge“ kõht;
• sapikivid ja krooniline kõhukinnisus;
• kelle seisund võib opioidide manustamisel halveneda, eriti eakad, kes võivad opioidide tsentraalsete ja seedetrakti toimete suhtes olla tundlikumad;
• samaaegne ravi KNS depressantidega;
• eesnäärme hüpertroofia või eesnäärme healoomuline hüperplaasia;
• põletikulised või obstruktiivsed sooltehaigused (nt krooniline haavandiline koliit);
• glutatiooni madal tase;
• ureetra stenoos;
• neerupealiste puudulikkus (Addisoni tõbi);
• hüpotüreoidism;
• hulgiskleroos.

Tuginedes paratsetamooli kasutamise turuletulekujärgsetele kogemustele, on teada, et hepatotoksilisus võib tekkida isegi terapeutiliste annuste kasutamisel ja võttes 4 g ööpäevas (maksimaalne terapeutiline annus) või pärast lühiajalist ravi ning ilma eelnevate maksafunktsioonihäire nähtudeta patsientidel. Maksakahjustuse risk suureneb, kui samal ajal kasutatakse alkoholi, maksaensüümide indutseerijaid või teisi maksatoksilisi aineid (vt lõik 4.5).

Pikaajaline alkoholi tarbimine suurendab paratsetamooli hepatotoksilisuse riski märgatavalt, suurimat riski on täheldatud kroonilistel alkohoolikutel, kellel on olnud lühiajaline abstinentsiperiood (12 tundi). Alkoholi tarbimine on ravi ajal Algocalmiga keelatud.

Maksafunktsioonihäirega ja pikaajalist (üle 10 päeva) paratsetamooli suurte annustega ravi saavatele patsientidele on soovitatav regulaarne maksafunktsiooni jälgimine. Pärast pikaajalist ravi tuleb jälgida ka verenäite ja neerufunktsiooni.

Patsiente tuleb hoiatada, et samal ajal ei tohi kasutada teisi paratsetamooli ja kodeiini sisaldavaid ravimeid.

Ettevaatus on vajalik kaasuva tundlikkuse puhul atsetüülsalitsüülhappele ja/või teistele mittesteroidsetele põletikuvastastele ainetele (MSPVA-d).

Teatatud on püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) juhtudest patsientidel, kellel on raske haigus, näiteks raske neerukahjustus ja sepsis, või alatoitumus või muud glutatiooni vaeguse põhjused (nt krooniline alkoholism), keda on ravitud paratsetamooli terapeutilise annusega pikemat aega või paratsetamooli ja flukloksatsilliini kombinatsiooniga. Kui oletatakse, et püroglutaamatsidoosi tõttu on tekkinud HAGMA, on soovitatav paratsetamooli manustamine kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida. Uriini 5-

oksoproliini määramine võib olla kasulik, et tuvastada püroglutaamatsidoos kui HAGMA aluspõhjus mitme riskiteguriga patsientidel.

Rasked naha kõrvaltoimed Seoses paratsetamooli kasutamisega on teatatud eluohtlikest nahareaktsiooindest, nt Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN). Patsientidele tuleb soovitada hoolikalt jälgida nahareaktsioonide teket. Kui tekivad SJS ja TEN nähud või sümptomid (nt progresseeruv nahalööve sageli koos villide või limaskesta kahjustusega), peab patsient koheselt lõpetama ravi ja võtma arstiga ühendust.

Loomkatsetes on paratsetamooli suurte annuste kasutamisel ilmnenud munandite atroofiat ja spermatogeneesi pärssimist. Seega tuleb fertiilsusprobleeme ravivatel meestel kaaluda ravi sobivust Algocalmiga.

Analgeetikumide liigkasutamine peavalude või migreenide leevendamiseks, eriti suurtes annustes, võib tekitada peavalusid, mida ei tohi ravida ravimi annuste edasise suurendamisega. Sellisel juhul ei tohi analgeetikumide kasutamist jätkata ilma arsti vastava soovituseta.

Ravi ajal suukaudsete antikoagulantidega ja pikaajalise ravi vajadusel paratsetamooli suurte annustega, eriti manustamisel koos kodeiini või dekstropropoksüfeeniga, on vajalik protrombiini aja kontrollimine (vt lõik 4.5).

CYP2D6 metabolism Kodeiin metaboliseeritakse maksaensüüm CYP2D6 abil aktiivseks metaboliidiks, morfiiniks. Kui patsiendil on selle ensüümi defitsiit või täielik puudumine, ei saavutata piisavat valuvaigistavat toimet. Valgenahalisest elanikkonnast võib see puudujääk esineda hinnanguliselt kuni 7%. Kuid kui patsient on ülemäärane või ülikiire metaboliseerija, esineb risk opioidimürgistuse kõrvaltoimete tekkeks ja seda isegi terapeutilistel annustel. Sellistel patsientidel muudetakse kodeiin kiiresti morfiiniks, mille tulemuseks on eeldatavast kõrgem morfiinitase vereseerumis.

Opioidimürgistuse üldised sümptomid on: segasus, unisus, pindmine hingamine, väikesed pupillid, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja söögiisu kadumine. Rasketel juhtudel võivad kaasneda tsirkulatoorse- ja hingamisdepressiooni sümptomid, mis võivad olla eluohtlikud ja väga harvadel juhtudel surmaga lõppevad. Ülikiirete metaboliseerijate osakaalu hinnang erinevates populatsioonides on kokku võetud allpool:

Populatsioon Osakaal (%) Aafriklased/etiooplased 29 Afro-ameeriklased 3,4...6,5 Asiaadid 1,2...2 Valgenahalised 3,6...6,5 Kreeklased 6 Ungarlased 1,9 Põhja-eurooplased 1%...2%

Sedatiivsete ravimite, nt bensodiasepiinid või sellesarnased ained, kooskasutamisest tulenevad riskid Sedatiivsete ravimite, nt bensodiasepiinid või sellesarnased ained, ja Algocalmi kooskasutamine võib kaasa tuua sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja lõppeda surmaga. Nende riskide tõttu tuleb selliste sedatiivsete ravimite koosmääramine jätta nende patsientidele jaoks, kellel muid ravivõimalusi ei saa kasutada. Kui otsus on tehtud määrata raviks Algocalm koos sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ning ravi aeg peab olema võimalikult lühike.

Patsiente tuleb jälgida hoolikalt respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni ilmingute suhtes. Sellega seoses

on kindlasti soovitatav teavitada nii patsiente kui nende hooldajaid, et nad oskaksid neid sümptome märgata (vt lõik 4.5).

Opioidide ja alkoholi kooskasutamisest tulenevad riskid Opioidide, sh kodeiini kasutamine koos alkoholiga võib kaasa tuua sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja lõppeda surmaga. Samaaegne kasutamine koos alkoholiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Operatsioonijärgne kasutamine lastel

Avaldatud kirjanduses on olnud teateid, et lastel põhjustab uneapnoest tingitud kurgumandli- ja/või adenoidi operatsiooni järgselt manustatav kodeiin harvaesinevaid kuid eluohtlikke kõrvaltoimeid, sh surma (vt ka lõik 4.3). Kõik lapsed said kodeiini annustes, mis jäid sobivasse annustamisvahemikku, kuigi oli tõendeid, et need lapsed olid kodeiini morfiiniks töötlemisel kas ülikiired või ülemäärased metaboliseerijad. Hingamisfunktsiooni häirega lapsed Kodeiini ei soovitata kasutada lastel, kellel võib hingamisfunktsioon olla pärsitud, sh neuromuskulaarsed häired, rasked südame- või hingamisseisundid, ülemiste hingamisteede või kopsu infektsioonid, hulgitrauma või ulatuslikud kirurgilised protseduurid. Need faktorid võivad morfiinimürgistuse sümptomeid halvendada.

Kodeiini kasutamine suurtes annustes ja pikka aega võib põhjustada sõltuvust. Kodeiinil on sõltuvust tekitavad omadused. Tolerantsus, psühholoogiline ja füüsiline sõltuvus tekivad suurte annuste pikaajalisel kasutamisel ning ravimi järsul ärajätmisel esinevad ärajätunähud. Esineb ristuv tolerantsus teiste opiaatidega. Olemasoleva opiaatsõltuvusega (sealhulgas remissiooni korral) patsientidel võib oodata kiireid retsidiive. Manustamine tuleb lõpetada järk-järgult pikaajalise ravi korral. Teatatud on kodeiini kuritarvitamisest, sealhulgas lastel ja noorukitel. Mõnede ravimi kuritarvitajate kohta on teateid, et nende anamneesis on narkootikumide ja/või alkoholi kuritarvitamist ja/või psühhiaatrilisi häireid. Ettevaatus on eriti soovitatav laste, noorukite, noorte täiskasvanute ja patsientide puhul, kellel on anamneesis narkootikumide ja/või alkoholi kuritarvitamine.

Ravi järsul katkestamisel pärast analgeetikumi pikaajalist suurtes annustes kasutamist raviskeemile mittevastavates annustes on teatatud peavalu ja ka väsimuse, lihasvalu, närvilisuse ja vegetatiivsete nähtude tekkest. Need nähud kaovad mitu päeva pärast ravi katkestamist ning sinnani ei tohi analgeetikume uuesti võtta ning ravi ilma arstiga konsulteerimata uuesti alustada.

Ettevaatusega tuleb ravida patsiente, kellel on olnud koletsüstektoomia. Oddi sfinkteri spasmid võivad põhjustada sümptomeid, mis sarnanevad müokardi infarktiga või intensiivistada sümptome pankreatiiti põdevatel patsientidel.

Ettevaatusega kasutada krambihäiretega patsientidel.

Eakad Eakad inimesed võivad olla tundlikumad selle ravimi toimete, eriti hingamise depressiooni suhtes; nad on vastuvõtlikumad ka hüpertroofia, eesnäärme obstruktsiooni ja vanusega seotud neerukahjustuse tekkele ning neil on suurem tõenäosus kõrvaltoimena opiaatidest tingitud kusepeetuse tekkeks.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Paratsetamool Paratsetamooli toksilisuse risk või suureneda patsientidel, kes saavad ravi teiste potentsiaaalselt heptotoksiliste ravimitega või ravimid, mis indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme, nt teatud uinutid ja antiepileptilised ained (nt glutetimiid, fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin, topiramaat), barbituraadid, MAO inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, naistepuna (Hypericum perforatum) ja rifampitsiin, võivad suurendada paratsetamooli toksilisust ning põhjustada maksakahjustust. Sama kehtib alkoholi kuritarvitamise kohta. Metabolismi kiirenemine tekitab paratsetamooli hepatotoksilise oksüdatiivse metaboliidi moodustumise suurenemise. Kui ületatakse selle metaboliidi normaalse seondumise võime glutatiooniga, tekib maksatoksilisus.

Paratsetamooli kasutamisel samaaegselt flukloksatsilliiniga tuleb olla ettevaatlik, sest samaaegset kasutamist on seostatud suure anioonide vahedega metaboolse atsidoosiga, mis tekib püroglutaamatsidoosist, eriti riskiteguritega patsientidel (vt lõik 4.4).

Paratsetamooli imendumist võivad kiirendada metoklopramiid või domperidoon.

Kelaativad vaigud (nt kolestüramiin) võivad vähendada paratsetamooli imendumist seedetraktist ja koosmanustamisel potentsiaalselt vähendada selle toimet. Üldiselt tuleb vaigu ja paratsetamooli võtmise vahele jätta vähemalt 2-tunnine intervall, kui võimalik.

Kasutamisel koos klooramfenikooliga võib selle eritumine märgatavalt aeglustuda, millega seondub suurenenud toksilisus.

Paratsetamool võib suurendada verejooksu riski varfariini ja teisi K-vitamiini antagoniste võtvatel patsientidel. Paratsetamooli ja K-vitamiini antagoniste võtvaid patsiente tuleb hüübimise ja veritsuse komplikatsioonide suhtes jälgida.

Paratsetamooli ja zidovudiini koosmanustamisel on täheldatud suurenenud kalduvust neutropeenia ja hepatotoksilisuse tekkeks. Seetõttu tohib seda ravimit koos zidovudiiniga kasutada ainult pärast hoolikat ravi kasu/riski suhte hindamist.

Paratsetamooli ja lamotrigiini koosmanustamisel on teatatud lamotrigiini toime vähenemisest, sest tema maksa kliirens kiireneb.

Paratsetamooli ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (peamiselt atsetüülsalitsüülhape) pikaajaline kooskasutamine suurtes annustes suurendab analgeetilise nefropaatia ja teiste renaalsete kõrvaltoimete tekke riski.

Samaaegne manustamine mao tühjenemist aeglustavate ravimite või muude ainetega, nt propanteliin, võib aeglustada imendumist ning lükata edasi paratsetamooli toimeaja algust.

Suukaudsed kontratseptiivid võivad kiirendada paratsetamooli kliirensit.

Kodeiin Manustamine koos monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (nt tranüültsüpromiin) võib potentseerida kesknärvisüsteemi toimeid ja teisi ettearvamatu raskusega kõrvaltoimeid (nt hüpertensiivse kriisi risk).

Algocalm on vastunäidustatud samaaegselt MAO-inhibiitorravi saavatele või viimase kahe nädala jooksul

MAO-inhibiitoritega ravi lõpetanud patsientidele (vt lõik 4.3). Kasutamisel koos teiste KNS pärssivate ravimitega (nt sedatiivsed ravimid või uinutid, osaliselt ka teised

analgeetikumid, antihistamiinikumid, neuroleptikumid, antidepressandid, nagu tritsüklilised antidepressandid, nt imipramiin, amitriptüliin; ärevusevastased ravimid, antihüpertensiivsed ravimid või köhapärssijad), on teatatud sedatiivsete toimete süvenemisest või hingamise pärssimisest. Sedatiivsed ravimid, nt bensodiasepiinid või sellesarnased ained Aditiivse toime tõttu KNS-le suurendab opioidide kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nt

bensodiasepiinid või sellesarnased ained, riski sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surma tekkeks. Samaaegsel kasutamisel tuleb piirata nii annust kui ravi kestvust (vt lõik 4.4).

Alkohol ja opioidid Aditiivse toime tõttu KNS-le suurendab alkoholi ja opioidide kooskasutamine riski sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surma tekkeks. Samaaegne kasutamine koos alkoholiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kodeiini kasutamist koos rögalahtistitega tuleb vältida, sest kodeiin võib pärssida köharefleksi.

Peristaltikat pärssivad kõhulahtisuse vastased ravimid Kodeiini kasutamine koos peristaltikat pärssivate kõhulahtisuse vastaste ravimitega võib suurendada raske kõhukinnisuse ja KNS depressiooni tekke riski.

Morfiini agonistid-antagonistid Kodeiini kasutamine koos osaliste agonistide (nt buprenorfiin) või antagonistidega (nt naltreksoon) võib vähendada või edasi lükata kodeiini toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Inimestel ei ole paratsetamooli ja kodeiini kombinatsiooni ohutust raseduse ajal näidatud. Sellest seisukohast puuduvad ka loomkatsete tulemused.

Paratsetamool ja kodeiin läbivad platsentaarbarjääri.

Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid näitab, et paratsetamooli kasutamisel ei esine väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Närvisüsteemi arengu epidemioloogilised uuringud emakasiseselt paratsetamooliga kokku puutunud lastega näitavad ebaselgeid tulemusi. Paratsetamooli võib kasutada raseduse ajal, kui see on kliiniliselt vajalik, kuid seda tuleb teha kasutades väikseimat toimivat annust lühima vajaliku aja jooksul ning võimalikult pikkade manustamisintervallidega.

Ema-lapse paaridel läbiviidud uuringud ei näidanud mingit võimalikku seost raseduse esimesel 3 kuni 4 kuul paratsetamooli kasutamise ja väärarengute vahel.

Inimesel kasutatuna on kindlaks tehtud seos hingamisteede väärarengu ja kodeiini kasutamise vahel raseduse esimese 3 kuu jooksul.

Kodeiin võib põhjustada hingamise depressiooni ja ärajätusündroomi vastsündinutel, kelle emad on kolmanda trimestri ajal kasutanud kodeiini.

Ettevaatusabinõuna tuleb Algocalmi manustamisest raseduse kolmanda trimestri ja sünnituse ajal hoiduda.

Algocalmi tohib raseduse ajal kasutada ainult meditsiinilise järelevalve tingimustes, kui ravist saadav kasu kaalub üles kaasuva riski lootele.

Manustamisel raseduse ajal tuleb arvestada kodeiini morfinomimeetiliste toimetega. Imetamine Algocalm on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Paratsetamooli üksi võib imetamise ajal soovitatud annustes kasutada. Rinnaga toidetavad imikud saavad rinnapiimaga ainult väga väikese koguse ravimit. Praeguseks on teada ainult üks kõrvaltoime juhtum, kus rinnaga toidetav imik sai nahalööbe.

Kodeiini ei tohi kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.3).

Kodeiin ja selle aktiivne metaboliit võivad tavalistes raviannustes esineda rinnapiimas väga väikeses koguses ja ei ole tõenäoline, et need tekitaksid imetatavale imikule kõrvaltoimeid. Kuid kodeiin metaboliseerub osaliselt tsütokroom P450 2D6 (CYP2D6) kaudu, ja kui patsient on CYP2D6 ülikiire metaboliseerija, võib rinnapiimas esineda aktiivse metaboliidi, morfiini, kõrget taset ja väga harvadel juhtudel võivad nii emal kui rinnaga toidetaval imikul tagajärjeks olla opioidimürgistuse sümptomid. Eluohtlikke kõrvaltoimeid või vastsündinu/imiku surma võib esineda isegi terapeutiliste annuste kasutamisel.

Teada on üks rinnaga toidetava imiku surmaga lõppenud morfiinimürgistuse juhtum, kus mürgistus on tekkinud rinnapiima kaudu eritunud morfiinist, mille korral ema oli ülikiire metaboliseerija ja raviks kasutati 13 päeva jooksul kodeiini suuremat annust.

Vastsündinud, enneaegsed ja nõrga tervisega imikud võivad olla rohkem tundlikud ning suurte annuste kasutamisel on teatatud apnoe ja hingamise depressiooni esinemisest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Algocalm võib põhjustada uimasust, visuomotoorse koordinatsiooni häireid ja nägemisteravuse langust, mis mõjutab vaimset ja/või füüsilist võimekust, mida vajatakse potentsiaalselt ohtlike tegevuste sooritamiseks, nt autojuhtimine või masinate käsitsemine. Eriti kehtib see koosmanustamisel alkoholi või tsentraalselt toimivate ravimitega.

Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot või käsitseda masinaid, kui nad tunnevad väsimust, kuni on võimalik tõestada, et need tegevused ei ole enam mõjutatud.

4.8 Kõrvaltoimed

Paratsetamooli ja kodeiini kombinatsiooni sisaldavad ravimid võivad põhjustada järgmisi kõrvaltoimeid [jagatuna MedDRA esinemissageduste järgi: väga sage (≥ 1/10); sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)].

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Allergiline trombotsütopeenia, leukotsütopeenia, Immuunsüsteemi häired Väga harv Ülitundlikkusreaktsioonid, nt Quincke ödeem, Ainevahetus- ja Teadmata Suure anioonide vahega metaboolne atsidoos toitumishäired Psühhiaatrilised häired Teadmata Segasusseisund Närvisüsteemi häired Sage Väsimus, pearinglus, kerge peavalu Silma kahjustused Harv Nägemishäired/mioos (suurte annuste korral) Kõrva ja labürindi Harv Tinnitus kahjustused Vaskulaarsed häired Sage Vererõhu langus, minestamine (suurte annuste Respiratoorsed, rindkere ja Harv Düspnoe mediastiinumi häired Väga harv Bronhospasm (analgeetiline astma), kopsuturse

Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine (eriti ravi alguses), Maksa ja sapiteede häired Teadmata Tsütolüütiline hepatiit, millest võib kujuneda äge Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Pruuritus, erüteem, nõgestõbi (urtikaaria) kahjustused Harv Allergiline eksanteem Neerude ja kuseteede häired Teadmata Kusepeetus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Suure anioonide vahega metaboolne atsidoos Paratsetamooli kasutavatel riskiteguritega patsientidel on täheldatud püroglutaamatsidoosi tõttu suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi juhtumeid (vt lõik 4.4). Nendel patsientidel võib madala glutatioonisisalduse tõttu esineda püroglutaamatsidoosi.

Tähelepanu

Suurte annuste korduval kasutamisel võib tekkida sõltuvus.

Hoiatus Patsiente tuleb teavitada, et nad lõpetaksid ravimi võtmise esimeste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel ning

pöörduksid kohe arsti poole. Soovitatud annuste kasutamisel ei ole teada toimeid, mis esineksid kombinatsiooni kasutamisel enam kui toimeainete eraldi kasutamisel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Paratsetamooli ja kodeiini kombinatsiooni üleannustamise nähud ja ravi vastavad üksikkomponentide ühistele nähtudele ja ravile.

Paratsetamool Eakad, väikelapsed, maksahaigustega patsiendid, kroonilised alkohoolikud või krooniliselt alatoitunud isikud, aga ka ensüüme indutseerivate ravimitega ravitavad patsiendid on suurema intoksikatsiooni riskiga, sh letaalse lõppega juhud.

Sümptomid Pärast paratsetamooli suurte annuste sissevõtmist avalduvad mürgistusnähud teatud latentsiga, 24…48 tunni jooksul. Paratsetamooli üleannus võib põhjustada hepaatilist tsütolüüsi, mis võib tekitada hepatotsellulaarse puudulikkuse, seedetrakti verejooksu, metaboolse atsidoosi, entsefalopaatia, kooma ja surma. Sõltumata nendest häiretest võib see tekitada ka pankreatiiti, ägedat neerupuudulikkust ja pantsütopeeniat.

1. staadiumis (1. päeval) on paratsetamooli mürgistuse üldnähtudena teatatud iiveldusest, oksendamisest, anoreksiast, kahvatusest, kõhuvalust, higistamisest, unisusest ja üldisest halvast enesetundest, 2. staadiumis (2. päeval) võib isikute enesetunne paraneda, kuigi on teatatud maksa suurenemisest, transaminaaside, laktaatdehüdrogenaasi ja bilirubiini väärtuste tõusust, tromboplastiini aja pikenemisest (Quick test väärtuste langus), uriinierituse vähenemisest; 3. staadiumis (3. päevast edasi) on esinenud transaminaaside kõrged väärtused, ikterus, hüübimishäired, hüpoglükeemia ja üleminek maksakooma staadiumisse.

Mürgistuse ravi

• Vaatamata oluliste varaste sümptomite puudumisele tuleb patsiendid suunata kiiresti haiglasse, et saada viivitamatut arstiabi.
• Esimese 4 tunni jooksul on soovitatav rakendada üldisi meetmeid, nagu aktiveeritud söe manustamine, mao aspiratsioon ja maoloputus.
• Soovitatav on korduvalt määrata plasmas paratsetamooli sisaldust ja korrata ka maksa analüüse; Paratsetamooli plasmakontsentratsiooni tuleb määrata 4 tunni või enama aja möödumisel ravimi võtmisest (varasemad määramised ei ole usaldusväärsed).
• Paratsetamooli plasmakontsentratsiooni vähendamiseks võib sobida ka dialüüs.
• Tsütotoksilisi metaboliite võib siduda SH-grupi doonorite intravenoosne manustamine, nt merkaptamiin või N-atsetüültsüsteiin, võimalusel esimese 10 tunni jooksul pärast mürgistuse teket. Kuigi N-atsetüültsüsteiin on kõige efektiivsem, kui selle manustamisega alustatakse selle aja jooksul, võib sellel olla mõningane kaitsev toime ka manustatuna 48 tundi pärast ravimi sisse võtmist, sellisel juhul võetakse N-atsetüültsüsteiini kauem.

Paratsetamooli mürgistuse muud ravivõimalused põhinevad tavalistel intensiivravi meetmetel, sõltuvalt mürgistuse ulatusest, astmest ja sümptomaatikast.

Paratsetamooli kasutamine võib mõjutada kusihappe laboratoorset määramist fosfotungstikhappe meetodil ja vere glükoosi määramist glükoosi oksüdaasi ja peroksüdaasi meetodil.

Kodeiin Sümptomid Tüüpiline sümptom kodeiini üleannustamise korral on väljendunud hingamisdepressioon. Nähud on üsna sarnased morfiinimürgistuse nähtudele ning neid iseloomustab alguses erutus, ärevus, unetus, millele järgneb teatud juhtudel uimasus, äärmine unisus kuni koomani; need on peamiselt seotud mioosi, sageli iivelduse, oksendamise, seedehäirete, krampide, peavalude, isutuse, kuse- ja roojapeetusega. On teatatud veel tsüanoosi, hüpoksia, külma ja niiske naha tekkest, suukuivusest, ülitundlikkusreaktsioonidest, skeletilihaste toonuse kadumisest ja arefleksiast, mis progresseerub stuuporini, mõnikord ka bradükardiast, tahhükardiast, arütmiast ja vererõhu langusest või muutustest, üksikjuhtudel on teatatud tserebraalsetest spasmidest, seda peamiselt lastel. Raske mürgistus võib tekitada apnoed, vereringe kollapsit, südameseiskust ja surma.

Mürgistuse ravi Üldiselt on ravi sümptomaatiline: taastada piisav hapnikuga varustatus, tagades vabad hingamisteed ja kasutades kunstlikku hingamist.

Kodeiini annuste võtmisel üle 2 mg kg kehakaalu kohta ja kliiniliste sümptomite ilmnemisel tuleb jälgida hingamisfunktsioone ja eluliste näitajate kadumisel olla valmis elustamisele üleminekuks, kui nähud puuduvad vähemalt 5 tunni jooksul pärast mürgitust. Kodeiini poolt pärsitud hingamisfunktsiooni saab taastada opioidantagonisti, nt naloksooni

manustamisega (täiskasvanu annus: 0,4…2 mg intravenoosselt, vajadusel võib annust iga 2..3 minuti pärast korrata). Kodeiini toime kestab kauem kui naloksooni oma. Kui 10 mg naloksooni manustamine tulemust ei anna, tuleb kaaluda, kas üldse on tegemist opioidimürgistusega. Kui naloksoon ei toimi, tuleb kasutada sümptomaatilisi meetmeid, eeskätt paigutada patsient stabiilsesse külili asendisse, viia kunstlikule hingamisele ja rakendada šokiravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: opioidide kombinatsioonid mitteopioidsete analgeetikumidega; kodeiin ja paratsetamool, ATC-kood: N02AJ06

Paratsetamool on analgeetilise ja antipüreetilise toimega aine. Toimemehhanism ei ole veel täpselt teada. On näidatud, et paratsetamool tekitab palju tugevama tsentraalsete prostaglandiinide sünteesi pärssimise võrreldes perifeersetega. Teine toimesuund kujutab endast endogeensete pürogeensete ainete toime mahasurumist hüpotaalamuse termoregulatsiooni keskuses, st tekib antipüreetiline toime.

Kodeiin on tsentraalse toimega nõrk valuvaigisti. Kodeiin avaldab toimet μ-opioidretseptorite kaudu, kuigi tal on nendele retseptoritele madal afiinsus ning kodeiini valuvaigistav toime tekib muutumise tõttu morfiiniks. Kombineerituna teiste valuvaigistite, nt paratsetamooliga, on kodeiin osutunud efektiivseks ägeda notsitseptiivse valu korral.

Paratsetamooli ja kodeiini kombinatsiooni on kliinilistes uuringutes võrreldud erinevate analgeetikumide

ja platseeboga. Fikseeritud kombinatsioon oli statistiliselt märkimisväärselt efektiivsem kui platseebo. Mõnedes uuringutes on näidatud, et kombineeritud preparaadi toime on tugevam kui üksikkomponentide oma ja puudub võimalus üleannustamiseks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Paratsetamool Inimesel on paratsetamooli imendumine suukaudse manustamise järgselt kiire (0,5…1,5 tundi pärast manustamist tekib seerumikontsentratsiooni maksimum) ja täielik. Absoluutne biosaadavus on vahemikus 65…89%. Esmasel maksapassaažil lammutatakse 20…40%. Tühja kõhuga võtmisel on imendumine kiirem; kuid see ei mõjuta biosaadavust. Võtmisel koos toiduga langeb imendumiskiirus ning saavutatakse madalam kontsentratsioon vereplasmas. Seonduvus valkudega on väike, kuid see võib üleannuse korral suureneda – erandjuhtudel kuni 50% ja enam. Ensümaatiline metabolism toimub peamiselt maksas, eeskätt läbi otsese konjugatsiooni glükuroon- ja väävelhappega (vastavalt 55% ja 35%). Tekib väheses koguses p-aminofenool ja N-hüdroksü-derivaate, mis muundatakse kudedele mittetoksilisteks kinoonimiinideks. Need seotakse annusest sõltuvalt glutatiooniga.

Metaboliidid erituvad neerude kaudu. Vähem kui 5% annusest eritub muutumatul kujul. Kogukliirens on ligikaudu 350 ml/min. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 1,5…2,5 tundi. Täielik elimineerumine toimub 24 tunni jooksul. Toime maksimum ja keskmine toimeaja pikkus (4…6 tundi) on korrelatsioonis plasmakontsentratsiooniga. Paratsetamool läbib platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Ühekordne annus 650 mg tekitab piimas kontsentratsiooni 11 µg/ml. Üle 65-aastastel eakatel isikutel on täheldatud plasma kreatiniini kliirensi märkimisväärset langust.

Kodeiin Suukaudselt manustatud kodeiini imendumine on kiire. Bioloogiline poolväärtusaeg on suukaudsel manustamisel (võrreldes intramuskulaarselt manustatud annusega) ainult ligikaudu 54% lähtuvalt märkimisväärsest esmasest maksapassaažist. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 1 tunni pärast. Seonduvus plasmavalkudega on 25…30%.

Kodeiin tungib loote vereringesse. Imetavate emade rinnapiimas on pärast suurte annuste manustamist leitud kodeiini farmakoloogiliselt märkimisväärses kontsentratsioonis. Metabolism toimub maksas (isikutevaheline varieeruvus on üsna suur).

Kodeiin metaboliseerub peamiselt glükuroniseerumisel kodeiin-6-glükuroniidiks. Vähemtähtsad metabolismiteed on O-demetüleerumine morfiiniks, N-demetüleerumine norkodeiiniks ja pärast nii O- kui N-demetüleerumine normorfiiniks. Morfiin ja norkodeiin muunduvad edasi glükuro-konjugaatideks. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 3...5 tundi; neerupuudulikkuse korral pikeneb see 9…18 tunnini ning ka eakatel on see aeglasem. Muutumatu kodeiin (ligikaudu 10% kodeiinist) ja selle metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga 48 tunni jooksul (84,4 ± 15,9%). Kodeiini O-demetüleerumist morfiiniks katalüüsib tsütokroom P450 isoensüüm 2D6 (CYP2D6), millel esineb geneetilist polümorfismi, mis võib mõjutada kodeiini efektiivsust ja toksilisust. CYP2D6 geneetiline polümorfism tekitab ülikiirete, ekstensiivsete ja aeglaselt metaboliseerijate fenotüüpe.

Eripopulatsioonid Aeglaste ja ülikiirete metaboliseerijate seos CYP2D6-ga Geneetilise eripära tõttu puudub ligikaudu 7% valgenahalisest populatsioonist toimiv CYP2D6 ensüümsüsteem ja neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Nendel isikutel võib toime olla väiksem, sest neil ei teki morfiini. Ligikaudu 5,5% valgenahalisest populatsioonist on ülikiired metaboliseerijad. Ülikiiretel metaboliseerijatel on CYP2D6 kodeeritud geeni üks või mitu dublikaati ja seetõttu on neil CYP2D6 aktiivsus märkimisväärselt tõusnud. Nendel isikutel on morfiini

plasmakontsentratsioon kõrgem ja sellega seoses ka suurem risk morfiiniga seotud kõrvaltoimete tekkeks

(vt ka lõigud 4.4 ja 4.6). Sellega on isegi olulisem arvestada juba vähenenud neerufunktsiooniga patsientide korral, sest neil võib tagajärjeks olla aktiivse metaboliidi morfiin-6-glükuroniidi kontsentratsiooni suurenemine. Geneetilist varieeruvust CYP2D6 suhtes saab määrata genotüüpimise teel. Paratsetamoolil ja kodeiinil on sarnane imendumiskiirus ja plasmakontsentratsiooni maksimum saabub korraga, enam-vähem sama kaua kestab toimeaeg, neil on erinev ja vastastikku täiendav toimemehhanism;

bioloogilise muundumise astmed ei sega üksteist ning vastastikust elimineerumise inhibeerimist neerude kaudu ei toimu. Erinevates loommudelites on näidatud aditiivset analgeetilist toimet.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavapäraseid paratsetamooli uuringuid, kasutades praegu kehtivaid reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse hindamise standardeid, ei ole saadaval. Paratsetamool ja kodeiinfosfaat on hästituntud ühendid ja nende ohutusprofiil hästi dokumenteeritud. Prekliiniliste uuringute tulemused ei ole lisanud ravi seisukohast olulist infot.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos Preželatiniseeritud (maisi)tärklis Kroskarmelloosnaatrium Povidoon 30 Steariinhape Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge läbipaistmatu PVC/PVDC/Alumiinium blister, karp. Pakendi suurus: 10, 20, 30, 60, 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ZENTIVA, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

726010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.12.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025