RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ALKERAN, 50 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Süstelahuse pulber sisaldab 50 mg melfalaani (melfalaanvesinikkloriidina). INN. Melphalanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks viaal lahust 2,31 mmol (53,24 mg) naatriumi, 0,52 ml (416 mg) etanooli ja 6,0 ml (6048 mg) propüleenglükooli (E1520).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti. Süstelahuse pulber on valge või valkjas tahke aine. Lahusti on selge, värvusetu lahus, praktiliselt ilma aineosakesteta.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Müeloom.
• Kaugelearenenud munasarjakartsinoom.
• Lapseea kaugelarenenud neuroblastoom.
• Lokaalne pahaloomuline melanoom või pehmekoe sarkoom jäseme piirkonnas (regionaalne arterisisene perfusioon).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

ALKERAN’i tohib ordineerida ja manustada keemiaravialase väljaõppe saanud isik. ALKERAN’i luuüdi pärssiva toime tõttu on vajalik regulaarne vereanalüüside tegemine, vajaduse korral tuleb ALKERAN’i annust korrigeerida.

Melfalaani manustamist kombineerituna lenalidomiidi ja prednisooniga või talidomiidi ja prednisooni või deksametasooniga on seostatud suurenenud venoosse trombemboolia riskiga.Tromboprofülaktikat tuleb melfalaanravi ajal teostada vähemalt esimesed 5 kuud, eriti patsientidel, kellel lisanduvad trombootilised riskifaktorid. Enne antitrombootiliste profülaktiliste meetmete määramist tuleb iga patsiendi puhul individuaalselt hinnata riskifaktorite olemasolu (vt lõiku 4.4 ja 4.8). Kui patsiendil esineb trombemboolilisi tüsistusi, tuleb ravi katkestada ja alustada standardse antikoagulantraviga. Kui patsiendil on saavutatud stabiilne antikoagulatsioon ning kõik trombemboolia tüsistused on kontrolli alla saadud, võib võimalikku saadavat kasu ja kaasnevaid riske arvesse võttes melfalaani manustamist kombineerituna lenalidomiidi ja prednisooni või talidomiidi ja prednisooni või deksametasooniga algannuses taasalustada. Patsiendil tuleb melfalaaniravi ajal jätkata antikoagulantraviga.

Annustamine

Süstimine Välja arvatud juhtudel, kus on näidustatud regionaalne arteriaalne perfusioon, tuleb ALKERAN’i manustada vaid intravenoosselt. Intravenoossel manustamisel on soovitatav süstida ALKERAN tampoonitud süsteava kaudu aeglaselt kiiresti tilkuvasse infusioonilahusesse.

Kui otsene süstimine kiiresti tilkuvasse infusioonilahusesse pole sobilik, võib ALKERAN’i manustada infusioonikotti lahustatuna.

ALKERAN ei sobi kasutamiseks dekstroosi sisaldavate infusioonilahustega ja soovitatav on kasutada ainult naatriumkloriidi intravenoosset infusioonilahust mahuprotsendiga 0,9.

Infusioonilahuses edasisel lahustamisel väheneb ALKERAN’i stabiilsus ja koos temperatuuri tõusuga suureneb kiiresti lagunemise määr. Kui manustamine toimub toatemperatuuril (ligikaudu 25 °C), ei tohi aeg alates süstelahuse ettevalmistamisest kuni infusioonini ületada 1,5 tundi.

Kui manustamiskõlblikuks muudetud või lahjendatud lahustes on näha hägusust või sadet, tuleb preparaat ära visata.

ALKERAN’ist tingitud võimaliku verevalumi vältimiseks tuleb olla ettevaatlik ja kehva perifeerse juurdepääsu korral veenile tuleb kaaluda tsentraalveeni kasutamist. ALKERAN’i suure annuse manustamisel hematopoeetilise tüviraku siirdamisega või ilma selleta on soovitatav infuseerida tsentraalveeni kaudu.

Regionaalsel arteriaalsel perfusioonil tuleb üksikasjalikku metodoloogiat vaadata teaduskirjandusest.

Müeloomtõbi ALKERAN’i süstelahust kasutatakse üksi või kombineerituna teiste tsütotoksiliste preparaatidega. Manustatakse 8…30 mg/m2 kehapinna kohta 2…6-nädalaste intervallidega. Samaaegselt võib manustada prednisolooni. Täpset teavet raviprotokollide kohta tuleb vaadata teaduskirjandusest.

ALKERAN’i kasutamisel monoteraapiana on tavaliseks annuseks 0,4 mg/kg kehakaalu kohta (16 mg/m2 kehapinna kohta), mida korratakse sobivate intervallide järel (nt iga 4 nädala järel), eeldusel, et selle perioodi jooksul on perifeerse vere näitajad taastunud. Suurte annuste vajalikkuse korral kasutatakse veenisiseselt 100…200 mg/m2 kehapinna kohta (ligikaudu 2,5…5 mg/kg) ühekordselt. Kui kasutatav annus on suurem kui 140 mg/m2 kehapinna kohta, on vajalik ka luuüdi siirdamine. Süstelahuse suurte annustega on müeloomtõve puhul saadud kuni 50% täielikku remissiooni. Neerupuudulikkuse korral vähendatakse annust 50%. Raske luuüdi supressiooni riski tõttu tohivad ALKERAN’i suurtes annustes manustada ainult erispetsialistid spetsiaalsetes keskustes.

Munasarja kaugelearenenud adenokartsinoom Monoteraapiana on ALKERAN’i süstelahuse tavaline annus 1 mg/kg kehakaalu kohta (40 mg/m2 kehapinna kohta) manustatuna 4-nädalaste intervallidega. Teiste tsütotoksiliste ravimitega kombineeritult on melfalaani annus 0,3…0,4 mg/kg (12…16 mg/m2 kehapinna kohta), 4- kuni 6- nädalaste intervallidega manustatuna.

Pahaloomuline melanoom Pahaloomulise melanoomi varases ravis ALKERAN’iga on lisaks kirurgilisele ravile kasutatud ka hüpertermilist regionaalset perfusiooni; kaugelearenenud lokaalse melanoomi puhul on ALKERAN’i

kasutatud palliatiivse ravimeetodina. Üksikasjalikku perfusioonitehnikat ja annuseid tuleb vaadata teaduskirjandusest.

Pehmekoe sarkoom Hüpertermilist regionaalset perfusiooni ALKERAN’iga on kasutatud lokaalse pehmekoe sarkoomi kõikide staadiumide ravis, tavaliselt kombineeritult kirurgiliste ravimeetoditega. ALKERAN’i on kasutatud ka koos aktinomütsiin D-ga ning täpseid annustamisrežiime tuleb vaadata teaduskirjandusest.

Lapseea kaugelearenenud neuroblastoom Kasutatud on 100–240 mg/m2 kehapinna kohta koos järgneva autoloogse luuüdi siirdamisega. Mõnikord on annus jagatud 3 järjestikusele päevale. ALKERAN’i on kasutatud kas üksi või kombineeritult kiiritusravi või teiste tsütotoksiliste ravimitega.

Lapsed ALKERAN’i standardannuste kasutamine lastel on näidustatud vaid väga harvadel juhtudel. Seetõttu ei ole saadaval informatsioon ALKERAN’i raviannuste kohta lastel. ALKERAN’i süstelahuse suuri annuseid koos hemopoeetiliste tüvirakkude siirdamisega on kasutatud lapseea neuroblastoomi raviks. Sellisel juhul arvutatakse ALKERAN’i annus lapsele kehapindala järgi.

Eakad patsiendid Erijuhiseid annustamise kohta sellele vanusegrupile ei ole. Melfalaani kasutamise kogemus eakatel on piiratud. Suuri annuseid on siiski harva kasutatud; enne ALKERAN’i suurte annuste kasutamist eakatel patsientidel tuleb arvesse võttapatsiendi üldist tervislikku seisundit. Intravenoosse melfalaani farmakokineetika ei ole näidanud korrelatsiooni vanuse ja melfalaani kliirensi või melfalaani terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaja vahel. Vähesed olemasolevad andmed ei toeta annuse kohandamist vanuse järgi; annuse korrigeerimine peaks põhinema eaka patsiendi üldseisundil ja luuüdi supressiooni raskusel.

Neerupuudulikkus Neerupuudulikkuse korral võib ALKERAN’i kliirens erineval määral väheneda. Soovitatav on esimese annusena kasutada väiksemat annust: ALKERAN’i tavalise annuse (8–40 mg/m2 kehapinna kohta) asemel manustada mõõduka või raske neerupuudulikkusega haigele 50% tavaannusest ning edasi annust korrigeerida vastavalt haige verenäitajatele. ALKERAN’i suuri annuseid (100–240 mg/m2 kehapinna kohta) ei soovitata raske neerupuudulikkusega haigele (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min). Kreatiniini kliirensi korral 30–50 ml/min on soovitatav annust 50% võrra vähendada. Oluline on säilitada adekvaatne hüdratatsioon ning diurees. Koos hemopoeetiliste tüvirakkude siirdamisega on melfalaani suuri annuseid edukalt kasutatud isegi dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel. Üksikasju tuleb vaadata asjakohasest teaduskirjandusest. Manustamisviis

Süstimine/infusioon Enne manustamist ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist peab ravim olema selge lahus, vt lõik 6.6. ALKERAN’i süstelahus on selge, kerge ja ilma nähtavate osakesteta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vt samuti lõik 6.6

ALKERAN’i tohib määrata ja manustada vastava tsütotoksiliste ravimite alase väljaõppe saanud isik.

Elusvaktsiiniga immuniseerimine võib põhjustada immuunpuudulike peremeesrakkude infektsiooni. Seetõttu pole elusvaktsiinidega immuniseerimine soovitatav.

ALKERAN’i süstelahus võib põhjustada lokaalset kudede kahjustust juhul, kui ravim satub veresoonte ümbrusesse. Seetõttu ei tohi ravimit manustada otsese süstena perifeersesse veeni. ALKERAN’i süstelahust on soovitatav manustada aeglaselt kiiresti tilkuva intravenoosse infusioonisüsteemi tamponeeritud süsteava või tsentraalveenikanüüli süsteemi kaudu.

Põhjusel, et ALKERAN’i süstelahuse suurte annuste manustamisega kaasneb mitmeid ohte ning sümptomaatilise toetusravi vajadus, on ravimi manustamine lubatud vaid kvalifitseeritud meditsiinipersonali juhendamisel kõrgema etapi ravisüsteemis, kus on kättesaadavad vajalikud abivahendid.

ALKERAN’i süstelahuse suuri annuseid saavate patsientide puhul peaks kaaluma profülaktilise infektsioonivastaste ainete kuuri tegemist ning vajadusel kandma üle verekomponente.

Enne suures annuses ALKERAN’i süstelahuse manustamist peab veenduma, et patsiendil ei esineks eluliste organite funktsioonihäired. ALKERAN’i süstelahust ei tohi manustada patsientidele ilma hemopoeetiliste tüvirakkude siirdamiseta suuremates annustes kui 140 mg/m2.

ALKERAN võib ekstravasatsiooni korral põhjustada lokaalseid kahjustusi, mistõttu ei tohi seda manustada otse perifeersesse veeni süstides. Soovitatav on ALKERAN’i aeglaselt manustada kiiresse intravenoossesse infusiooni tampoonitud süsteava kaudu või tsentraalveeni kaudu.

Jälgimine Kuna ALKERAN on tõhus müelosupressiivne ravim, tuleb suurt tähelepanu pöörata verenäitajate jälgimisele, et vältida liigse müelosupressiooni võimalikkust ja pöördumatu luuüdi aplaasia riski. Verenäitajad võivad ravi peatamise järel jätkuvalt langeda, mistõttu tuleb leukotsüütide või trombotsüütide arvu tavatult suure languse märkamisel ravi ajutiselt katkestada. Luuüdi toksilisuse suurenemise tõttu tuleb ALKERAN’i kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes saavad kiiritusravi või keemiaravi.

Neerupuudulikkus Neerupuudulikkusega patsientidel võib ALKERAN’i kliirens olla langenud. Samuti võib nimetatud patsientidel esineda ureemilist luuüdi supressiooni. Sellisel juhul võib osutuda vajalikuks langetada ravimi annust ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. (vt lõik 4.2 ja 4.8). Melfalaani suurtes annustes kasutamine võib põhjustada ägedat neerukahjustust, eriti neerukahjustuse ja neerufunktsiooni languse potentsiaalse riskiteguriga (nt samaaegne nefrotoksiliste ravimite kasutamine, amüloidoos jne) patsientidel.

Mutageensus ALKERAN põhjustab loomadel mutatsioone. Inimestel, keda on ravitud melfalaaniga, on leitud kromosoomaberratsioone.

Kartsinogeensus (sekundaarne esmane pahaloomuline kasvaja)

Äge müeloidleukeemia (AML) ja müelodüsplastiline sündroom (MDS) Sarnaselt teistele alküülivatele ainetele omab melfalaan leukeemiat põhjustavat toimet, eriti eakamate patsientide puhul pärast pikaajalist kombineeritud ravi ja kiiritusravi. Ägeda leukeemia tekkest on teatatud melfalaani kasutamisel selliste haiguste ravis nagu amüloidoos, maliigne melanoom, müeloomtõbi, makroglobulineemia, munasarjavähk. Munasarjavähiga patsientide võrdlemisel esines ägedat leukeemiat märkimisväärselt sagedamini nendel patsientidel, kes said ravi alküülivate ainetega (sh melfalaan) võrreldes nendega, kes ei kasutanud nimetatud preparaate.

Enne raviga alustamist tuleb ravist oodatavat kasu hinnata leukeemia (AML ja MDS) tekkeriski suhtes, eriti kui kaalutakse melfalaani kasutamist kombineeritult talidomiidi või lenalidomiidi ja prednisooniga, kuna on leitud, et need kombinatsioonid suurendavad leukeemia tekkeriski. Seetõttu peavad arstid hindama patsienti enne ravi, selle ajal ja järel, et tagada kasvaja avastamine ja alustada vajadusel raviga.

Soliidtuumorid Alküülivate ainete kasutamist on seostatud sekundaarse esmase pahaloomulise kasvaja (second primary malignancy, SPM) tekkega. Soliidtuumori (SPM-i) suurenenud tekkeriski on eriti seostatud melfalaani manustamisega kombineerituna lenalidomiidi ja prednisooniga ning, vähemal määral, talidomiidi ja prednisooniga vanematel patsientidel, kellel on äsja diagnoositud hulgimüeloom.

Enne melfalaani manustamist tuleb hinnata nii patsiendi tunnuseid (nt vanus, rahvus), peamist näidustust ja ravitüüpe (nt kiiritusravi, siirdamine) kui ka keskkonna riskitegureid (nt tubakatoodete tarvitamine).

Rasestumisvastased vahendid Suurenenud venoosse trombemboolia riski tõttu ei ole hulgimüeloomiga patsientidel soovitav kasutada kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid ravimeid. Kui patsient neid manustab, peaks ta minema teiste tõhusa ja usaldusväärsele meetodi kasuks. Venoosse trombemboolia risk säilib 4–6 nädalat pärast kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste tablettide manustamise lõpetamist.

Naispatsiendid peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid soovitatavalt ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.6).

Meespatsiendid peavad kasutama tõhusaid ja usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.6).

Viljakus Meespatsientidel on soovitatav enne ravi konsulteerida sperma säilitamise osas, sest ravi melfalaaniga võib põhjustada pöördumatut viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium Ravim sisaldab 53,24 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 2,6%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Etanool Ravim sisaldab 416 mg alkoholi (etanool) ühes viaalis, mis vastab 41,6 mg/ml (4% w/v) manustamiskõlblikuks muudetud lahuses. Alkoholi sisaldus selle ravimi ühes viaalis on väiksem kui 11 ml-s õlles või 5 ml-s veinis. Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet.

Propüleenglükool Alkoholi dehüdrogenaasi mis tahes substraadi (nt etanool) koosmanustamine võib alla 5-aastastel lastel põhjustada kõrvaltoimeid. Kuigi loom- ega inimuuringutes ei ole propüleenglükoolil näidatud toksilist toimet reproduktiivsusele ega arengule, võib see mõjutada loodet ning seda on leitud rinnapiimast. Seetõttu peab propüleenglükooli manustamist rasedatele või imetavatele patsientidele kaaluma juhupõhiselt. Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiente tuleb kliiniliselt jälgida, sest teatatud on erinevatest propüleenglükooliga seotud kõrvaltoimetest, nt neerukahjustus (äge tubulaarne nekroos), äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiinidega vaktsineerida Immuunpuudulikkusega patsiente ei soovitata elusvaktsiinidega vaktsineerida (vt lõik 4.2).

Nalidiksiinhappega Lastele manustatud suures annuses melfalaan koos nalidikshappega on põhjustanud surma hemorraagilise enterokoliidi tekkimise tõttu.

Busulfaan Pediaatrilises populatsioonis on leitud, et busulfaan-melfalaani režiimi korral võib melfalaani manustamine vähem kui 24 tundi pärast viimast suukaudset busulfaani manustamist viia mürgistuse tekkeni.

Tsüklosporiin Siirdatud luuüdiga patsientidel, kes said suures annuses melfalaani veenisiseselt ning seejärel tsüklosporiini äratõukereaktsiooni vältimiseks, tekkis neerupuudulikkus.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Naispatsiendid peavad kasutama tõhusaid ja usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Meespatsiendid peavad kasutama tõhusaid ja usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Lõpliku otsuse kontratseptsiooni kasutamise täiendava ajaperioodi kohta peavad tegema arst ja/või patsient (vt lõik 4.4).

Rasedus Nagu kõikide tsütotoksiliste kemoterapeutikumide puhul, peab ka ALKERAN-ravi ajal (olenemata, kas ravi saab mees või naine) kasutama tõhusaid rasestumisevastaseid vahendeid.

ALKERAN’i teratogeenset toimet ei ole uuritud, kuid arvestades ravimi mutageenseid omadusi ning preparaadi struktuurset sarnasust teatud teratogeensetele ainetele, on võimalik, et melfalaan põhjustab seda ravimit kasutavate patsientide järeltulijatele kaasasündinud väärarenguid. Reeglina ALKERAN’i rasedale patsiendile, eriti raseduse esimesel trimestril, ei ordineerita. Ravimi manustamine raseduse ajal on mõeldav ainult juhul, kui loodetav kasu emale kaalub üle võimaliku ohu lootele.

Imetamine ALKERAN-ravi ajal ei tohi ema imikut rinnaga toita.

Fertiilsus ALKERAN pärsib munasarjade funktsiooni põhjustades väga paljudel menopausieelsetel naistel amenorröad.

Mõne loomkatse tulemusel on selgunud, et ALKERAN mõjutab spermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu võib ALKERAN põhjustada meespatsientidel ajutist või pöördumatut steriilsust.

ALKERAN-ravist tingitud pöördumatu viljatuse võimalikkuse tõttu on meestel soovitatav pidada enne ravi nõu sperma säilitamise teemal (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Selle ravimi mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele pole uuritud.

4.8 Kõrvaltoimed

Selle ravimi kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed kõrvaltoimete sageduse määramiseks. Kõrvaltoimed varieeruvad sõltuvalt annusest ja kasutatud raviskeemist. Kokkuleppeliselt tuuakse kõrvaltoimete esinemissagedust järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteem Esinemissagedus Kõrvaltoimed Hea-, pahaloomulised Teadmata Sekundaarne äge müeloidleukeemia ja ja täpsustamata müelodüsplastiline sündroom (vt lõik 4.4). kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Luuüdi supressioon, mis viib leukopeenia, aneemia ja häired trombotsütopeeniani.

Immuunsüsteemi Harv Ülitundlikkus1 (vt lõik „Naha ja nahaaluskoe häired kahjustused”). Respiratoorsed, Harv Interstitsiaalne kopsuhaigus ja kopsufibroos (on rindkere ja teatatud ka surmast). mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Suurte annuste korral2: iiveldus, oksendamine, Maksa ja sapiteede Harv Maksahäired alates maksatalitluse kõrvalekalduvatest häired näitajatest kuni kliiniliste ilminguteni, nagu hepatiit ja Naha ja nahaaluskoe Väga sage Alopeetsia suurte annuste korral. kahjustused Sage Alopeetsia tavaliste annuste korral.

Lihaste, luustiku ja Väga sage Lihasatroofia, lihasfibroos, lihasvalu, suurenenud sidekoe kahjustused3 kreatiini fosfokinaasi tase veres. Neerude ja kuseteede Sage Suurenenud uurea tase veres4 häired Teadmata Äge neerukahjustus Reproduktiivse Teadmata Azoospermia, amenorröa. süsteemi ja rinnanäärme häired Vaskulaarsed häired5 Teadmata Süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia Üldised häired ja Väga sage Subjektiivne ja mööduv: kuumatunne ja/või manustamiskoha paresteesia manustamiskoha piirkonnas, püreksia. reaktsioonid 1. Melfalaani algse või korduva manustamise järgselt, eriti veenisisesel manustamisel, on aeg-ajalt esinenud allergilisi reaktsioone (urtikaaria, ödeem, nahalööbed ja anafülaktiline šokk). Selliste seisunditega on harvadel juhtudel kaasnenud südameseiskus. 2. Kõhulahtisus, oksendamine ja stomatiit muutub melfalaani suuri intravenoosseid annuseid saavatel patsientidel annust limiteerivaks kõrvaltoimeks seoses hemopoeetilise tüviraku siirdamisega. Eelravi tsüklofosfamiidiga on näidanud melfalaani suurtest annustest põhjustatud

gastrointestinaalse kahjustuse raskusastme vähenemist. Üksikasju tuleb vaadata teaduskirjandusest. 3. Ainult melfalaani infusiooni korral pärast regionaalse perfusiooni teostamist jäsemes. 4. Müeloomi ja neerukahjustusega patsientidel on melfalaanravi varastes etappides leitud ajutist märkimisväärset vere uurea koguse suurenemist. 5. Kliiniliselt olulised kõrvaltoimed on seotud melfalaani kasutamisega kombineeritult talidomiidi ja prednisooni või deksametasooniga ja vähesel määral melfalaani ja lenalidomiidiga ning prednisooniga. Need hõlmavad süvaveenitromboosi ja kopusarteri trombembooliat (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümtomid ja ilmingud ALKERAN’i akuutse veenisisese üleannustamise korral tekib kiiresti iiveldus ja oksendamine. Kahjustuda võib ka seedetrakti limaskest ning teatatud on (mõnikord verisest) kõhulahtisusest. Toksiline toime avaldub peamiselt luuüdikahjustusena, mille tagajärjel tekib leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemia.

Ravi Ravi üleannustamise korral on sümptomaatiline. Vajadusel tuleb teha täisvere ja trombotsüütide ülekandeid, kaaluda hospitaliseerimist, manustada infektsioonivastaseid aineid ja hematoloogilisi kasvufaktoreid. Melfalaanil puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise järgselt tuleb patsiendi verenäitajaid jälgida vähemalt 4 nädala vältel, kuni näha on taastumist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, alküülivad ained, lämmastikipriidi analoogid, ATC-kood: L01AA03. Toimemehhanism Melfalaan on bifunktsionaalne alküüliv aine. Süsiniku vahesaaduse tekkimine mõlemast bis- diklooretüülrühmast võimaldab alküülimist kovalentse sideme moodustamise kaudu DNA 7- lämmastikguaniiniga, seondades omavahel 2 DNA ahelat ning takistades seega raku replikatsiooni.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse melfalaani imendumine on muutuv nii seoses plasma esmakordse ilmumisega plasmas kui ka plasma tippkontsentratsiooniga. Melfalaani absoluutse biosaadavuse uuringutes jäi absoluutne biosaadavus vahemikku 56…85%. Müeloablatiivse raviga seotud imendumise muutlikkuse vältimiseks võib kasutada intravenoosset manustamist.

Jaotumine Melfalaani seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (69…78%). On tõestatud, et seonduvus valkudega on lineaarne tavaliste annuste kasutamisel saavutatavate plasmakontsentratsioonide vahemikus, kuid võib muutuda kontsentratsioonist sõltuvaks kontsentratsioonide puhul, mida täheldatakse suurte annuste kasutamisel. Ravim seondub peamiselt albumiiniga (55…60%) ning 20%

ulatuses 1-happelise glükoproteiiniga. Lisaks on melfalaani seonduvuse uuringutes ilmnenud pöördumatu komponendi esinemine, mis on tingitud alküülimisreaktsioonist plasmavalkudega. Pärast annuste 5…23 mg/m2 kehapinna kohta (ligikaudu 0,1…0,6 mg/kg kehakaalu kohta) 2-minutilist infusiooni 10 munasarjavähi või müeloomtõvega patsiendile oli keskmine jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis ja tsentraalses loožis vastavalt 29,1±13,6 liitrit ja 12,2±6,5 liitrit.

Pärast 70…200 mg/m2 kehapinna kohta annuste 2…20 min kestnud infusiooni 28-le erinevate pahaloomuliste kasvajatega patsiendile oli keskmine jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis ja tsentraalses loožis vastavalt 40,2±18,3 liitrit ja 18,2±11,7 liitrit.

Pärast hüpertermilist (39 C) regionaalset (alajäseme) perfusiooni melfalaaniga annuses 1,75 mg/kg kehakaalu kohta 11-le kaugelearenenud maliigse melanoomiga patsiendile oli keskmine jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis ja tsentraalses loožis vastavalt 2,87±0,8 liitrit ja 1,01±0,28 liitrit.

Melfalaan läbib vähesel määral hematoentsefaalbarjääri. Mitmetes uuringutes on analüüsitud tserebrospinaalvedelikku ning ravimit ei ole leitud. Väikeseid kontsentratsioone (ligikaudu 10% plasmast) täheldati ühekordse suure annuse uuringus lastel.

Biotransformatsioon In vivo ja in vitro uuringute andmed viitavad, et ravimi inimeses poolestusaja peamine tegur on pigem iseeneslik lagunemine kui ensümaatiline metabolism.

Eritumine 13 patsiendile oraalsel melfalaani manustamisel 0,6 mg/kg kehakaalu kohta oli plasma keskmine termilise eritumise poolestusaeg 90±57 min ning 24 tunni järel oli uriinis 11% taastatavat ravimit.

8 patsiendile intravenoossel melfalaani manustamisel 0,5–0,6 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse boolusannusena olid ravimi esmane ja lõplik poolväärtusaeg vastavalt 7,7±3,3 minutit ja 108±20,8 minutit. Melfalaani süstimise järel tuvastati patsientide plasmas metaboliitide monohüdroksümelfalaan ja dihüdroksümelfalaan, mille maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus vastavalt ligikaudu 60 ja 105 minuti möödudes. Melfalaani lisamisel patsiendi seerumile in vitro (37 C) oli ravimi poolväärtusaeg 126±6 minutit, mistõttu arvatakse, et poolväärtusaja määrab ära iseeneslik lagunemine organismis, mitte ensümaatiline metaboliseerumine.

10-le munasarjavähi või müeloomtõve haigele 5…23 mg/m2 kehapinna kohta (ligikaudu 0,1…0,6 mg/kg kehakaalu kohta) manustatud melfalaani 2-minutilise infusiooni järgselt olid ravimi esmane ja lõplik poolväärtusaeg vastavalt 8,1±6,6 minutit ja 76,9±40,7 minutit. Keskmine kliirens oli 342,7±96,8 ml/min.

15 lapsel ja 11 täiskasvanul, kellele manustati suures annuses intravenoosset melfalaani (140 mg/m2 kehapinna kohta) koos forsseeritud diureesiga, olid keskmine esmane ja terminaalne poolväärtusaeg vastavalt 6,5±3,6 minutit ja 41,4±16,5 minutit. Keskmine esmane ja terminaalne poolväärtusaeg olid vastavalt 8,8±6,6 minutit ja 73,1±45,9 minutit 28-l erinevate pahaloomuliste kasvajatega patsiendil, kellele manustati 70…200 mg/m2 kehapinna kohta 2…20 minutit kestnud infusiooni teel. Keskmine kliirens oli 564,6±159,1 ml/min. Pärast hüpertermilist (39 C) regionaalset (alajäseme) perfusiooni melfalaaniga annuses 1,75 mg/kg kehakaalu kohta olid esmane ja terminaalne poolväärtusaeg vastavalt 3,6±1,5 minutit ja 46,5±17,2 minutit, mis registreeriti 11 kaugelearenenud maliigse melanoomiga patsiendil. Keskmine kliirens oli 55,0±9,4 ml/min.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus Neerukahjustuse korral võib melfalaani kliirens aeglustuda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Eakad patsiendid Ei ole täheldatud korrelatsiooni vanuse ja melfalaani kliirensi või melfalaani terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaja vahel (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutagenees Melfalaan põhjustab loomadel mutatsioone. Inimestel, keda on ravitud melfalaaniga, on leitud kromosoomaberratsioone. Melfalaan omab sarnaselt teistele alküülivatele aintele leukeemiat põhjustavat toimet. Melfalaani pikaajalisel kasutamisel selliste haiguste ravis nagu amüloidoos, maliigne melanoom, müeloomtõbi, makroglobulineemia, munasarjavähk, on tekkinud äge leukeemia. Melfalaani kasutamisel peab oodatav raviefekt üles kaaluma võimaliku leukeemia riski.

Valikuse uuringud Hiirtel avaldas e intraperitoneaalselt manustatud 7,5 mg/kg melfalaan mõju viljakusele, mis on seostatav tsütotoksilisusega konkreetses meessuguraku staadiumites ja mis kutsus esile dominantse surmava mutatsiooni ning päriliku translokatsiooni tekke postmeiootilistes meessugurakkudes, eriti spermatiidides keskmisest kuni hilise staadiumini.

Melfalaani saanud emastel hiirtel uuriti paljunemisvõime muutusi. Emastele hiirtele annustati intraperitoneaalselt 7,5 mg/kg melfalaani ning nad paigutati ühte ruumi ravimata isase hiirega ja hoiti seal suurema osa nende viljakast east (minimaalselt 347 päeva pärast ravi). Pesakonna suurus esimese ravijärgse vahemiku ajal vähenes märkimisväärselt, sellele järgnes peaaegu täielik taastumine. Sealtalates ilmnes järk-järguline pesakonna suuruse vähenemine. Samaaegselt toimus ka paljunemiseas emaste hiirte proportsiooni langus, mida seostatakse esilekutsutud väikeste folliikulite arvukuse vähenemisega (vt lõiku 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: soolhape, povidoon K12. Lahusti: naatriumtsitraat, propüleenglükool, etanool 96%, süstevesi.

6.2 Sobimatus

ALKERAN’i intravenoosse süstelahuse peab valmistama 0,9% NaCl lahusega (vt lõik 6.6). ALKERAN’i süstelahust ei tohi valmistada glükoosi sisaldava lahustiga.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Lahjendatud lahuse säilitamine Mitte hoida külmkapis. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 1 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstelahuse pulber, 50 mg läbipaistvast klaasist viaalis, 1 tk pakendis. Lahusti 10 ml läbipaistvas klaasampullis, 1 tk pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ohutu käsitlemine ALKERAN’i süstelahuse valmistamisel tuleb hoolikalt järgida tsütotoksiliste ravimite käsitlemise eeskirju. Süstelahust võib valmistada tsütotoksiliste ravimite käsitlemise alal spetsiaalse väljaõppe saanud isik. ALKERAN tuleb kasutamiseks ette valmistada aseptilises ravimiseadmes, mis on varustatud sobiva vertikaalse laminaarse voolu kapiga. Kui sellist seadet ei saa kasutada, võib kasutada spetsiaalselt kujundatud palati või kliiniku kõrvalruumi. Valmistaja peab kandma kaitseriietust, mille hulka kuuluvad: ühekordsed lateksist või polüvinüülkloriidist kindad (kummikindad ei sobi), kvaliteetne kirurgiline näomask, kaitseprillid, mis tuleb pärast hoolikalt veega loputada, ja ühekordne põll. Aseptilises seadmes võib olla vajalik muu sobiv rõivas. Ravimi sattumisel mõnele esemele peab sobivat kaitserõivast kandev isik selle kohe ära pühkima ühekordselt kasutatava rätiga (mis tuleb pärast kasutamist panna ohtlike jäätmete kotti ja lõppkäidelda asjakohase kohaliku määruse järgi) ning pesema pinna rohke veega. Kui ravim satub nahale, tuleb piirkond pesta seebiga ja loputada rohke külma veega. Ravimi sattumisel silma tuleb silma loputada suure hulga füsioloogilise NaCl-lahusega, selle puudumisel puhta veega ning pöörduda koheselt silmaarsti poole. Sellistel juhtudel võib olla mõistlik otsida meditsiinilist abi.

ALKERAN’i süstelahuse manustamisel peab patsiendi nahka, silmi ja limaskesti kaitsma ravimi sattumise eest neile piirkondadele. Patsiendi keha, riided ja voodi tuleb katta kahekihilise linaga, mille alumine kiht on vettpidav ja ülemine vettimav. Järelejäänud ravim kuulub hävitamisele, samuti kasutatud nõelad ja süstlad.

Süstelahuse valmistamine Süstelahus tuleb valmistada TOATEMPERATUURIL, muutes külmkuivatatud pulbri manustamiskõlblikuks kaasasoleva lahustiga. Kui lahustit kasutatakse külmana, ei pruugi Alkeran FD pulber korralikult lahustuda ja lahusesse võib jääda lahustumata osakesi.

10 ml lahustit tuleb lisada kiiresti ja korraga viaali, mis sisaldab külmkuivatatud pulbrit, ning viaali tuleb kohe tugevasti raputada (vähemalt 50 sekundit), kuni saavutatud on selge valmislahus ilma nähtavate osakesteta. Iga viaal tuleb sel viisil eraldi manustamiskõlblikuks muuta. Lahusti aeglane lisamine ja raputamisega viivitamine võib põhjustada lahustumate osakeste moodustumist. Samuti tuleb tähele panna, et raputamisel tekib rohkesti väga väikeseid õhumulle. Need mullid võivad püsima jääda ja nende lagunemiseni võib kuluda veel 2 kuni 3 minutit, kuna saadud lahus on üsna viskoosne. Seetõttu võib lahuse selguse hindamine olla keeruline. Saadud lahuses on melfalaani kontsentratsioon ekvivalentselt 5 mg/ml ning pH u 6,5. Melfalaani süstelahuse stabiilsus on piiratud, mistõttu tuleb see valmistada vahetult enne manustamist. Ühe tunni jooksul kasutamata lahuse jäägid tuleb ära visata. Manustamiskõlblikku lahust ei tohi külmutada, kuna see põhjustab sademe teket. Kasutusjuhised ALKERAN’i kasutatakse veenisiseselt, v.a juhtudel, kui on näidustatud arterisisene regionaalne perfusioon. Veenisiseseks manustamiseks võib ALKERAN’i tampoonitud süsteava kaudu aeglaselt süstida tilkuvasse infusioonilahusesse. Kui kiiresti tilkuvasse infusioonilahusesse süstimine ei ole võimalik, võib ravimit lahjendada infusioonikotis. ALKERAN on kokkusobimatu lahustega, mis sisaldavad dekstroosi ja seetõttu on soovitatav kasutada AINULT naatriumkloriidi intravenoosset infusiooni mahuprotsendiga 0,9. Edasisel lahjendamisel infusioonilahuses väheneb ALKERAN’i stabiilsus oluliselt ning temperatuuri kõrgenedes kiireneb preparaadi iseeneslik lagunemine. Kui manustamine toimub toatemperatuuril (u 25 °C), ei tohi aeg alates süstelahuse ettevalmistamisest kuni infusioonini ületada 1,5 tundi. Nähtava sademe või hägususe tekkimisel valmislahusesse või infusioonilahusesse, tuleb lahus minema visata.

Veenist mööda süstimist tuleb vältida, kuna selle tagajärjel võib tekkida koekahjustus. Suure annuse manustamise korral on soovitatav kasutada tsentraalset veeni. Arterisisese regionaalse perfusiooni läbiviimiseks tuleb eelnevalt tutvuda vastava metoodikaga.

Hävitamine ALKERAN’i süstelahus ja ravimi manustamiseks kasutatud vahendid tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele. Juhiste mittejärgimise korral tuleb lahus ära visata mürgiste kemikaalide puhul sobival viisil, näiteks kõrgel temperatuuril tuhastamine või sügavale matmine. Teravad esemed, nagu nõelad, süstlad, manustamiskomplektid ja ampullid, tuleb visata jäika konteinerisse, mis on märgistatud sobiva hoiatussildiga. Lõppkäitlevad isikud peavad järgima ettevaatusabinõusid ja materjal tuleb hävitada tuhastamise teel, kui see on võimalik. Kogu lõppkäitlus peab toimuma vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

320700

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.08.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024