RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alphacef, 1 g süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1 g tsefepiimi (tsefepiimdivesinikkloriidmonohüdraadina). INN. Cefepimum

Abiainete täielikku loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber Valge kuni kahvatukollase värvusega pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tsefepiimile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide ravi: Täiskasvanud ja noorukid:

• pneumoonia;
• kuseteede tüsistunud infektsioonid;
• naha- ja pehmete kudede infektsioonid;
• palavikuga neutropeenia empiiriline ravi: palavikuga neutropeenia korral on tsefepiim näidustatud

monoteraapiana. Raske infektsiooni riskiga patsientidel (nt hiljutise luuüdi siirdamise järgselt, hüpotensiooni, hematoloogilise haiguse, raske või püsiva neutropeenia korral) ei ole antimikroobne monoteraapia sobiv; tsefepiimi monoteraapia efektiivsus nendel patsientidel ei ole tõestatud.

• kõhuõõne rasked/tüsistunud infektsioonid, sealhulgas peritoniit ja sapipõie infektsioon.

Lapsed (2-kuused kuni 12-aastased):

• raske pneumoonia,
• kuseteede tüsistunud infektsioonid;
• naha- ja pehmete kudede infektsioonid;
• palavikuga neutropeenia empiiriline ravi: palavikuga neutropeenia korral on tsefepiim näidustatud

monoteraapiana. Raske infektsiooni riskiga patsientidel (nt hiljutise luuüdi siirdamise järgselt, hüpotensiooni, hematoloogilise haiguse, raske või püsiva neutropeenia korral) ei ole antimikroobne monoteraapia sobilik; tsefepiimi monoteraapia efektiivsus nendel patsientidel ei ole tõestatud.

• bakteriaalne meningiit.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga üle 40 kg. Soovitatavad annused normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutele ja lastele kehakaaluga üle 40 kg on toodud järgnevas tabelis 1:

Tabel 1. Soovitatud annustamisskeem normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutele ja noorukitele (alates 12 aasta vanusest)

Infektsiooni raskus Sagedus Kerge kuni mõõduka raskusega 500 mg…1 g kuseteede infektsioon i.v või i.m Kerge kuni mõõduka raskusega infektsioon (välja arvatud iga 12 tunni järel kuseteede infektsioon) Raske infektsioon 2 g i.v iga 12 tunni järel Väga raske või eluohtlik infektsioon (sh teadmata päritoluga palavik neutropeeniaga haigel) *Ravi kestus on tavaliselt 7...10 päeva, raske infektsiooni korral ka kauem. Palavikuga neutropeenia empiirilise ravi kestus on tavaliselt 7 päeva või kuni neutropeenia lahenemiseni. Neerufunktsiooni häirega patsiendid Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb tsefepiimi annus kohandada vastavalt eliminatsiooni kiirusele. Tsefepiimi algannus kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral on sama, mis normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Tsefepiimi soovitatavad säilitusannused neerupuudulikkusega täiskasvanutele on toodud tabelis 2. Tabel 2. Säilitusannuste manustamisskeem neerupuudulikkusega täiskasvanud patsientidele Kreatiniini Soovitatud säilitusannus kliirens (ml/min) Üle 50 30…50 2 g iga 12 2 g iga 24 1 g iga 24 tunni 500 mg iga 24 11…29 2 g iga 24 1 g iga 24 500 mg iga 24 500 mg iga 24 ≤10 1 g iga 24 500 mg 250 mg iga 24 250 mg iga 24 Hemodialüüs* 500 mg iga 500 mg 500 mg iga 24 500 mg iga 24 *Nende patsientide puhul on annuse vähendamine farmakokineetiliselt põhjendatud. Hemodialüüsi saavatele patsientidele peab manustama tsefepiimi järgnevalt: esimesel ravipäeval 1 g algannusena ja järgnevatel päevadel 500 mg päevas. Dialüüsi päevadel tuleb tsefepiimi manustada dialüüsi järgselt. Kui võimalik, tuleb tsefepiimi manustada iga päev samal kellaajal.

Kui on võimalik määrata ainult kreatiniinisisaldust seerumis, võib kreatiniini kliirensit hinnata Cockcrofti ja Gaulti valemiga. Seerumi kreatiniini sisaldus näitab neerufunktsiooni seisundit:

Ameerika võrrand Mehed Kreatiniini kliirens (ml/min) = ------------------------------------------

Euroopa võrrand Mehed Kreatiniini kliirens (ml/min) = -------------------------------------------

Naised: 0,85 x meestel saadud väärtus

Dialüüsi saavad patsiendid Ligikaudu 68% hemodialüüsi algul organismis leiduvast tsefepiimist eemaldatakse 3 tundi kestva hemodialüüsi käigus. Pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi saavatele patsientidele võib Alphacef’i manustada samades annustes, mida soovitatakse normaalse neerufunktsiooniga patsientidele, nt 500 mg, 1 g või 2 g olenevalt infektsiooni raskusest, kuid annustamisintervall peab olema 48 tundi.

Maksafunktsiooni häirega patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed Tavalised soovitatavad annused:

Pneumoonia, kuseteede infektsioonid, naha ja pehmete kudede infektsioonid: Lapsed alates 2 kuu vanusest kuni 40 kg kehakaaluga : 50 mg/kg iga 12 tunni järel 10 päeva vältel. Raskema infektsiooni korral on annustamisintervall 8 tundi.

Bakterieemia, bakteriaalne meningiit, teadmata päritoluga palaviku empiiriline ravi neutropeeniaga haigel: Lapsed alates 2 kuu vanusest, kuni 40 kg kehakaaluga : 50 mg/kg iga 8 tunni järel 7...10 päeva vältel. Tsefepiimi kasutamise kogemus noorematel kui 2 kuu vanustel imikutel on piiratud. Toetudes kogemusele annusega 50 mg/kg ning farmakokineetilistele andmetele lastel alates 2 kuu vanusest, võib soovitada 1…2 kuu vanuste imikute annuseks 30 mg/kg kohta iga 8 kuni 12 tunni järel. Annus imikutel alates 2 kuu vanusest on 50 mg/kg ning samuti ka 1…2 kuu vanuste imikute annus 30 mg/kg kohta on võrreldavad täiskasvanu 2 g annusega. Imikutele tuleb manustada Alphacef’i ettevaatusega. Lastele kehakaaluga üle 40 kg kehtivad täiskasvanute annused. Laste annused ei tohi ületada täiskasvanute maksimaalset lubatud annust (2 g iga 8 tunni järel). Kogemused lihasesisese manustamisega lastel on piiratud. Neerufunktsiooni häirega alla 12 aastased lapsed kehakaaluga ≤ 40 kg Kuna lastel eritub tsefepiim peamiselt uriiniga, tuleb neerupuudulikkusega laste puhul kaaluda tsefepiimi annuse kohandamist. Annustamisintervalle tulebks suurendada ja/või annuseid vähendada vastavalt tabelis 3 ja 4 toodule.

Tabel 3. Soovituslik annustamisskeem lastele alates 2-kuu vanusest kuni kehakaaluni 40 kg (ligikaudu 12-aastased neerukahjustusega patsiendid)

Kreatiniini kliirens (ml/min) Rasked infektsioonid: Väga rasked infektsioonid: > 50 50 mg/kg iga 12 tunni järel 50 mg/kg iga 8 tunni järel 30...50 50 mg/kg iga 24 tunni järel 50 mg/kg iga 12 tunni järel 11...29 25 mg/kg iga 24 tunni järel 50 mg/kg iga 24 tunni järel ≤10 12,5 mg/kg iga 24 tunni järel 25 mg/kg iga 24 tunni järel Tabel 4. Soovituslik annustamisskeem 1…2-kuustele neerukahjustusega imikutele

Kreatiniini kliirens (ml/min) Rasked infektsioonid: Väga rasked infektsioonid: > 50 30 mg/kg iga 12 tunni järel 30 mg/kg iga 8 tunni järel 30...50 30 mg/kg iga 24 tunni järel 30 mg/kg iga 12 tunni järel 11...29 15 mg/kg iga 24 tunni järel 30 mg/kg iga 24 tunni järel ≤10 7,5 mg/kg iga 24 tunni järel 15 mg/kg iga 24 tunni järel

Kui on võimalik määrata ainult kreatiniinisisaldust seerumis võib kreatiniini kliirensit hinnata ühe järgmise valemiga:

Kreatiniini kliirens (ml/min/1,73 m2)= --------------------------

Kreatiniini kliirens (ml/min/1,73 m2)= -------------------------- - 3,6

Eakad Kuna eakatel patsientidel on neerufunktsioon tõenäoliselt vähenenud, tuleb annust valida ettevaatlikult ja patsiendi neerufunktsiooni tuleb jälgida. Annuse muutmine on soovitatav, kui neerufunktsioon on vähenenud.

Manustamisviis Annus ja manustamisviis varieerub sõltuvalt infektsiooni tüübist ja raskusastmest, neerufunktsioonist ja patsiendi üldisest seisundist. Alphacef’i võib manustada intravenoosselt või sügava intramuskulaarse süstena. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Alphacef on vastunäidustatud patsientidele, kelle anamneesis on ülitundlikkus teiste tsefalosporiinide, penitsilliinide või teiste beetalaktaamantibiootikumide suhtes.

L-arginiini sisalduse tõttu on Alphacef vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb L-arginiini ülitundlikkus või atsidoos. Seetõttu on hüperkaleemia korral vajalik ettevaatus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid Antibiootikumide manustamisel tuleb olla ettevaatlik iga patsiendi puhul, kellel on esinenud allergiat mis tahes vormis, eriti aga ravimite suhtes. Kui selline allergiline reaktsioon tekib Alphacef’i manustamise järel, tuleb ravi katkestada ja alustada sobivat ravi. Raske ülitundlikkusreaktsiooni korral võib olla vajalik manustada adrenaliini ja rakendada toetavat ravi. Penitsilliiniallergia korral tuleb olla tähelepanelik võimalike ristallergia sümptomite tekkimise suhtes. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kellel on anamneesis allergia (eriti mõne ravimi suhtes), bronhiaalastma, urtikaaria või heinapalavik.

Neerukahjustus Neerufunktsiooni häirega patsientidel, nt neerukahjustuse tõttu vähenenud uriinieritusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) või teiste seisundite korral, mis kahjustavad neerufunktsiooni, tuleb Alphacef’i annuseid kohandada, et kompenseerida vähenenud neerude eliminatsioonikiirust. Neerupuudulikkusega või teiste neerufunktsiooni kahjustavate seisunditega patsientidel võib tavapärasel annustamisel esineda antibiootikumide kontsentratsiooni pikaajaline liigne tõus seerumis, mistõttu sellistel patsientidel tuleb tsefepiimi säilitusannuseid vähendada. Edasiste annuste määramisel lähtutakse neerufunktsiooni häire astmest, infektsiooni raskusest ja haigustekitaja tundlikkusest (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Turuletulekujärgselt on registreeritud tõsiseid kõrvaltoimeid: pöörduv entsefalopaatia (teadvuse häire, sealhulgas segasus, hallutsinatsioon, stuupor ja kooma), müokloonus, krambihood (sealhulgas mittekonvulsiivne status epilepticus), ja/või neerupuudulikkus (vt lõik 4.8). Enamustel juhtudel oli neerukahjusrtusega patsientidele manustatud tsefepiimi kohandamata annuseid. Üldjuhul neurotoksilisusenähud taandusid pärast tsefepiimiga ravi lõpetamist ja/või hemodialüüsi järgselt, kuigi on esinenud ka üksikuid surmajuhtumeid.

Clostridium difficile'ga seotud kõhulahtisusest (CDAD) on teatatud peaaegu kõigi antibakteriaalsete ravimite, sealhulgas ka tsefepiimi kasutamisel; see võib varieeruda kergest kõhulahtisusest kuni fataalse koliidini. CDAD võimalusega tuleb arvestada kõikidel patsientidel juhul, kui pärast antibiootikumide kasutamist esineb kõhulahtisus. Oluline on patsiendi haiguste anamnees, kuna CDAD juhtudest on teatatud kuni kahe kuu jooksul pärast antibakteriaalsete ravimite manustamist. CDAD diagnoosi kahtluse või kinnitamise korral tuleb otsekohe katkestada antibiootikumide kasutamine, isegi kui see ei ole otseselt seotud C. difficile vastase raviga. Nagu kõigi antibiootikumide puhul, võib ka Alphacef’i kasutamisel tekkida mittetundlike mikroorganismide ülekasv. Superinfektsiooni tekkimisel ravi ajal tuleb rakendada vastavaid ravimeetmeid.

Nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidid, tugevatoimelised diureetikumid) manustamisel samaaegselt Alphacef’iga tuleb hoolikalt kontrollida neerufunktsiooni. Neerufunktsiooni jälgimine on vajalik.

Eakad Kliinilistes uuringutes on tsefepiimiga ravitud üle 6400 täiskasvanu, nendest 35% on 65 aasta vanused või vanemad ning 16% 75 aasta vanused või vanemad. Kliinilistes uuringutes manustati eakatele patsientidele täiskasvanutele soovitatud tavalisi annuseid. Kliiniline efektiivsus ja ohutus olid võrreldavad mitteeakate täiskasvanute kliinilise efektiivsuse ja ohutusega, välja arvatud juhud, kui oli tegemist neerupuudulikkusega. Võrreldes nooremate patsientidega oli eliminatsiooni poolväärtusaeg mõõdukalt pikenenud ja neerukliirens aeglustunud. Annust on soovitatav kohandada juhul, kui neerufunktsioon on kahjustunud (vt lõik 4.2).

Teadaolevalt eritatakse tsefepiimi põhiliselt neerudega ja selle ravimi vastu tekkivate toksiliste reaktsioonide risk võib olla suurem kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel. Kuna eakatel patsientidel on vähenenud neerufunktsiooni esinemine tõenäolisem, tuleb olla ettevaatlik annuse

valikul ja neerufunktsiooni tuleb jälgida (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Tsefepiimi tavalise annuse kasutamisel neerupuudulikkusega eakatel patsientidel on esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid, sh pöörduv entsefalopaatia (teadvuse häired, sh segadus, hallutsinatsioonid, stuupor ja kooma), müokloonus, krambihood (sh mittekonvulsiivne status epilepticus) ja/või neerupuudulikkus (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Uriini glükoosisisalduse määramise mitteensümaatilised meetodid võivad anda valepositiivseid tulemusi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Adekvaatsed ja kontrolliga uuringud rasedatel naistel puuduvad. Raseduse ajal võib tsefepiimi kasutada ainult kindla näidustuse olemasolul ja kui ravist saadav kasu kaalub üles potentsiaaalsed ohud.

Imetamine Tsefepiim eritub väga väikestes kogustes rinnapiima. Seetõttu tohib tsefepiimi kasutada imetamise ajal ettevaatusega ja pärast hoolikat kasu ja riski kaalumist.

Fertiilsus Reproduktsioonitoksilisuse uuringud hiirte, rottide ja küülikutega ei näidanud otsest ega kaudset ohtu loote arengule. Loomade reproduktsiooniuuringud ei ole piisavad, et hinnata loote arengu, poegimise või postnataalse arengu toksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid tsefepiimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Võimalikud kõrvaltoimed (nt teadvuse häired, peapööritus, segasusseisund või hallutsinatsioonid) võivad vähendada auto juhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Tsefepiim on üldiselt hästi talutav. Kliinilistes uuringutes (N = 5598) olid kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks seedetrakti häired ja ülitundlikkusreaktsioonid. Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mis olid kindlalt, tõenäoliselt või võimalikult seotud tsefepiimi kasutamisega. Tabelis 5 on loetletud kõrvaltoimed vastavalt organüsteemi klassile ja MedRA esinemissagedustele: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1 10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5. Ravimi kõrvaltoimed, millest teavitati kliiniliste uuringute ajal või turuletulekujärgselt (MedDRA terminoloogia)

Organsüsteemi klass Esinemissagedus MedDRA termin

Infektsioonid ja infektsioon infestatsioonid Vere- ja lümfisüsteemi häired

Immuunsüsteemi angioödeem häired Ainevahetus- ja Valepositiivsed tulemused uriini toitumishäired glükoosisalduse määramisel Psühhiaatrilised häired Teadmata Segasus, hallutsinatsioonid

Närvisüsteemi häired Vaskulaarsed häired

Respiratoorsed, rindkere ja Harv Düspnoe mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Erüteem, urtikaaria, pruuritus

Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja Harv Suguelundite sügelus rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha Aeg-ajalt Palavik reaktsioonid Uuringud Sage Lapsed Tsefepiimi ohutusprofiil imikutel ja lastel on sarnane täiskasvanutega. Kliinilistes uuringutes oli kõige sagedasemaks ilmnenud kõrvaltoimeks lööve. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tõsise üleannustamise korral, eriti neerufunktsiooni häirega patsientidel, aitab tsefepiimi organismist eemaldada hemodialüüs; peritoneaaldialüüsist ei ole kasu. Juhuslik üleannustamine võib olla tingitud sellest, et neerufunktsiooni häirega patsientidele manustatakse suuri annuseid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Üleannuse sümptomiteks on entsefalopaatia (teadvuse häired, sh segasus, hallutsinatsioonid, stuupor ja kooma), müokloonus ja krambihood (vt lõik 4.8).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, neljanda põlvkonna tsefalosporiinid, ATC-kood: J01DE01.

Tsefepiim on neljanda põlvkonna laia toimespektriga tsefalosporiinatibiootikum intravenoosseks ja intramuskulaaraseks manustamiseks.

Tsefepiim on bakteritsiidne ravim, mis pärsib bakteriraku seina sünteesi. Tsefepiim on laia toimespekteriga, toimdes nii grampositiivsetesse kui ka gramnegatiivsetesse bakteritesse, sealhulgas ka enamikesse tüvedesse, mis on resistentsed aminoglükosiididele ja kolmanda põlvkonna tsefalosporiinidele. Tsefepiim on resistentne paljude beetalaktamaaside hüdrolüüsiva toime suhtes, on madala afiinsusega kromosomaalselt kodeeritud beetalaktamaasidele ning penetreerub kiirelt gramnegatiivsete bakterite rakkudesse.

Uuringutes, kus kasutati Escherichia coli ja Enterobacter cloacae, seostus tsefepiim kõrgema afiinsusega penitsilliini siduva proteiiniga (PBP)-3, seejärel PBP-2, PBP-1a ja PBP-1b. PBP-2 seotus oli oluliselt kõrgema afiinsusega kui teistel parenteraalselt kasutatavatel tsefalosporiinidel. See võib selgitada tsefepiimi antibakteriaalse aktiivsuse suurenemist. Tsefepiimi mõõdukas afiinsus PBP-1a ja PBP-1b suhtes toetab arvatavasti samuti üldist bakteritsiidset aktiivsust.

Enamuses uuringutes on tsefepiim osutunud bakteritsiidseks paljude bakterite suhtes minimaalse bakteritsiidse kontsentratsiooni ja surmamiseks vajaliku aja analüüsi põhjal. Tsefepiimi MBC/MIC oli ≤ 2 rohkem kui 80% uuritud grampositiivse ja gramnegatiivse tüve suhtes. Sünergiat aminoglükosiididega on tõestatud in vitro peamiselt Pseudomonas aeruginosa tüvedega. Tsefepiim toimib enamusse järgmiste mikroorganismide tüvedesse:

Grampositiivsed aeroobid: Staphylococcus aureus (sealhulgas beetalaktamaasi produtseerivad tüved) Staphylococcus epidermidis (sealhulgas beetalaktamaasi produtseerivad tüved) Teised stafülokokid, kaasa arvatud S. hominis, S. saprophyticus Streptococcus pyogenes (grupp A streptokokid) Streptococcus agalactiae (grupp B streptokokid) Streptococcus pneumoniae (sealhulgas penitsilliiniresistentsed tüved mille MIC penitsilliinile on 0,1 kuni 1 mikrogramm/ml) Teised beetahemolüütilised streptokokid (grupid C, G, F), S. bovis (grupp D), Viridans streptokokid.

Märkus: enamus enterokokkide tüvesid (nt Enterococcus faecalis) ja metitsilliiniresistentsed stafülokokid on resistentsed enamuse tsefalosporiinide suhtes, sealhulgas ka tsefepiim.

Gramnegatiivsed aeroobid: Acinetobacter calcoaceticus (alagrupp anitratus, Lwoff) Aeromonas hydrophila Capnocytophaga spp. Citrobacter spp. (sh C. diversus, C. freundii) Campylobacter jejuni Enterobacter spp. (sh E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii) Escherichia coli Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae (sh beetalaktamaasi produtseerivad tüved) Haemophilus parainfluenzae Hafnia alvei Klebsiella spp. (sh K.pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae) Legionella spp. Morganella morganii Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis, sh beetalaktamaasi produtseerivad tüved)) Neisseria gonorrhoeae (sh beetalaktamaasi produtseerivad tüved)) Neisseria meningitidis Pantoea agglomerans (varasema nimega Enterobacter agglomerans) Proteus spp. (sh P. mirabilis, P. vulgaris) Providencia spp. (sh P. rettgeri, P stuartii) Pseudomonas spp. (sh P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri) Salmonella spp.

Serratia (sh S. marcescens, S. liquefaciens) Shigella spp. Yersinia enterocolitica.

Märkus: tsefepiim on inaktiivne paljude Stenotrophomonas maltophilia tüvede (varasemad nimed Xanthomonas maltophilia ja Pseudomonas maltophilia) suhtes.

Anaeroobsed mikroorganismid: Bacteroides spp. Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Mobiluncus spp. Peptostreptococcus spp. Pervotella melaninogenica (varasem nimi Bacteroides melaninogenicus) Veillonella spp.

Märkus: tsefepiim on inaktiivne Bacteroides fragilis ja Clostridium difficile suhtes.

Konkreetsel tüvel võib omandatud resistentsus varieeruda geograafiliselt ning ajaliselt. Resistentsuse kohta tuleb andmeid küsida kohalikust bakterioloogia laboratooriumist ning sellega tuleb arvestada empiirilise ravi valikul.

Kliinilistest uuringutest saadud teave Febriilse neutropeeniaga patsiendid Tsefepiimi empiirilise monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati febriilse neutropeeniaga patsientidega läbi viidud kahes mitmekeskuselises randomiseeritud kliinilises uuringus, kus tsefepiimi monoteraapiat (annuses 2 g i.v iga 8 tunni järel) võrreldi tseftasidiimi monoteraapiaga (annuses 2 g i.v iga 8 tunni järel). Uuringus osales kokku 317 patsienti. Kliinilise ravivastuse tulemused on esitatud tabelis 6. Kõikides hinnatud tulemusnäitajates osutus tsefepiim terapeutiliselt võrdseks tseftasiidimiga.

Tabel 6. Febriilse neutropeeniaga patsientide reaktsioon empiirilisele ravile

Tulemusnäitajad Ravivastuse %

Esmane episood lahenes ilma raviplaani muutmata, ei esine 51 55 uusi episoode ega infektsioone ja ravi lõpetamiseks on lubatud kasutada suukaudseid antibiootikume

Esmane episood lahenes ilma raviplaani muutmata, ei esine 34 39 uusi episoode ega infektsioone ravijärgselt ei ole vaja suukaudseid antibiootikume manustada Elulemus, kõik ravimuutused on lubatud 93 97

Esmane episood lahenes ilma raviplaani muutmata ja ravi 62 67 lõpetamiseks on lubatud kasutada suukaudseid antibiootikume Esmane episood lahenes ilma raviplaani muutmata ja 46 51 ravijärgselt ei ole vaja suukaudseid antibiootikume manustada

Ei ole piisavalt andmeid toetamaks tsefepiimi kasutamist monoteraapiana patsientidel, kellel esineb kõrge risk tõsiste infektsioonide tekkimiseks (sh patsiendid, kellele on hiljuti siirdatud luuüdi, hüpotensiooni, hematoloogilise kasvaja või raske või püsiva neutropeeniaga patsiendid). Puuduvad andmed septilise šokiga patsiendite kohta. Pseudomonas aeruginosa infektsiooni korral kombineeritakse tsefepiimi alati aminoglükosiidiga. III

ja IV põlvkonna tsefalosporiine kasutatakse juhul kui on tõestatud või alust oletada haigustekitaja resistentsust penitsilliinide ja/voi I ja II põlvkonna tsefalosporiinide suhtes. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist määrata haigustekitaja ja selle tundlikkus tsefepiimile ning ravis teha vajalikud muudatused pärast tundlikkuse selgumist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Täiskasvanud. Erinevatel ajahetkedel mõõdetud tsefepiimi keskmised plasmakontsentratsioonid tervetel täiskasvanud meestel pärast 500 mg, 1 g ja 2 g ühekordset 30-minutilist veeniinfusiooni või lihasesse süstimist on toodud tabelis 7.

Tabel 7. Tsefepiimi keskmine plasmakontsentratsioon (µg/ml) tervetel täiskasvanud meestel Parameeter 0,5 h 1 h 2 h 4 h 8 h 12 h

500 mg i.v 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2 1000 mg i.v 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6 2000 mg i.v 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1 500 mg i.m 8,2 12,5 12,0 6,9 1,9 0,7 1000 mg i.m 14,8 25,9 26.3 16,0 4,5 1,4 2000 mg i.m 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3

Imendumine Tsefepiim imendub pärast lihasesse süstimist (i.m) täielikult. Tsefepiimi kontsentratsioonid kehakudedes ja kehavedelikes on toodud tabelis 8.

Tabel 8. Tsefepiimi keskmine kontsentratsioon erinevates kehavedelikes (µg/ml) ja kudedes (µg/g) tervetel täiskasvanud meestel

Kude või Keskmine kehavedelik kontsentratsioon Uriin 1 g i.v 0…4 926 µg/ml Sapp 2 g i.v 9,4 17,8 µg/ml Peritoneaalvedelik 2 g i.v 4,4 18,3 µg/ml Villivedelik 2 g i.v 1,5 81,4 µg/ml Bronhide limaskest 2 g i.v 4,8 24,1 µg/ml Röga 2 g i.v 4,0 7,4 µg/ml Prostata 2 g i.v 1,0 31,5 µg/ml Pimesool 2 g i.v 5,7 5,2 µg/ml Sapipõis 2 g i.v 8,9 11,9 µg/ml Biotransformatsioon Tsefepiim metaboliseerub N-metüülpürrolidiiniks, mis kiirelt konverteeritakse N-oksiidiks. Manustatud annusest 85% eritub uriiniga, milles tsefepiimi kontsentratsioon on kõrge. Vähem kui 1% manustatud annusest leidub uriinis N-metüülpürrolidiinina, 6,8% N-oksiidina ja 2,5% tsefepiimi epimeerina. Seerumi valkudega seondub tsefepiim keskmiselt 16,4%, seondumine ei sõltu kontsentratsioonist seerumis. Eritumine Tsefepiimi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 2 tundi ning see ei varieeru annustevahemikus 250 mg kuni 2 g. Kumulatsiooni ei täheldatud, kui ravimit manustati 2 g 8-tunnise intervalliga 9 päeva jooksul. Keskmine kogukliirens on 120 ml/min. Tsefepiimi keskmine renaalne kliirens on 110 ml/min, mis viitab sellele, et ravim eritub peaaegu täielikult uriiniga, peamiselt glomerulaarfiltratsiooni teel.

Patsientide erirühmad Tsüstiline fibroos Kopsupõletiku ägenemise ravi tsefepiimiga tsüstilise fibroosiga patsientidel näitas kliinilist paranemist (N=24, keskmine vanus 15 aastat, patsiendid vanuses 5…47 aastat), kuid bakterioloogiline eradikatsioon selles patsiendirühmas ei ole kindel. Tsüstilise fibroosiga patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetika muutusi.

Neerufunktsiooni häired Eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneb erineva raskusastmega neerupuudulikkusega patsientidel ning on lineaarses sõltuvuses organismi kogukliirensist ja kreatiniini kliirensist. Seega tuleb nendel patsiendirühmadel annuseid kohandada (vt lõik 4.2). Raske neerupuudulikkusega dialüüsitavatel patsientidel on hemodialüüsi korral keskmine poolväärtusaeg 13 tundi ja pideva ambulatoorse peritoneaaldialüüsi korral 19 tundi.

Maksafunktsiooni häired Ravimi farmakokineetika ei muutunud maksafunktsiooni häirega patsientidel, kellele manustati 1 g tsefepiimi. Nendel patsiendirühmadel ei ole tsefepiimi annust vaja kohandada.

Eakad Üle 65-aastastel tervetel täiskasvanutel, kellele manustati 1 g tsefepiimi veeni, olid AUC väärtused kõrgemad ja renaalne kliirens väiksem kui noorematel täiskasvanutel. Neerufunktsiooni häirete korral on soovitatav kohandada annuseid (vt lõik 4.2).

Lapsed ja noorukid Tsefepiimi ühekordse ja korduvate annuste farmakokineetikat uuriti 2,1 kuu...11,2 aasta vanustel patsientidel, kellele manustati 50 mg/kg veeniinfusiooni või lihasesisese süstena; korduvad annused manustati iga 8 või 12 tunni järel vähemalt 48 tunni jooksul. Pärast ühekordset intravenoosset annust oli organismi kogukliirens keskmiselt 3,3 ml/min/kg ja keskmine jaotusruumala 0,3 l/kg. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 1,7 tundi. Uriinis moodustas muutumatul kujul tsefepiim 60,4% manustatud annusest, renaalne kliirens on peamine eliminatsiooni tee, keskmiselt 2 ml/min/kg.

Tsefepiimi keskmine plasmakontsentratsioon pärast esimest annust oli sarnane püsikontsentratsiooni tingimustes olevale, korduvate annuste puhul täheldati ainult vähest kumulatsiooni. Teised farmakokineetilised näitajad ei olnud imikutel ja lastel esimese annuse ja püsikontsentratsiooni tingimustes erinevad, olenemata annustamisskeemist (iga 12 või 8 tunni järel). Puudusid ka farmakokineetilised erinevused erinevate vanusegruppide mees- ja naispatsientide vahel. Püsikontsentratsiooni tingimustes pärast lihasesse süstimist saavutati maksimaalne kontsentratsioon plasmas (68 mikrogrammi/ml) keskmiselt 0,75 tunniga. Püsikontsentratsiooni tingimustes oli 8. tunnil keskmine madalaim kontsentratsioon pärast lihasesse süstimist 6 mikrogrammi/ml. Lihasesse süstimisel oli biosaadavus 82%.

Tsefepiimi kontsentratsioonid tserebrospinaalvedelikus (TSV) võrreldes plasmaga on toodud tabelis 9.

Tabel 9. Tsefepiimi keskmised kontsentratsioonid plasmas ja seljaajuvedelikus lastel*

Vereproovi Kontsentratsioon võtmine N seljaajuvedelikus (h) (µg/ml) 0,5 7 67,1 (51.2) 5,7 (7,3) 0,12 (0,14) 1 4 44,1 (7,8) 4,3 (1,5) 0,10 (0,04) 2 5 23,9 (12,9) 3,6 (2,0) 0,17 (0,09) 4 5 11,7 (15,7) 4,2 (1,1) 0,87 (0,56) 8 5 4,9 (5,9) 3,3 (2,8) 1,02 (0,64)

* Patsientide vanus oli 3,1 elukuust 12 aastani, keskmine (SD) vanus oli 2,6 (3,0) aastat. Patsiendid, kellel kahtlustati KNS infektsiooni, said raviks annuseid 50 mg/kg iga 8 tunni järel, intravenosse infusioonina kestusega 5…20 minutit. Plasma ja seljaajuvedeliku analüüsimaterjal koguti teatud ajahetkedel pärast infusiooni lõpetamist 2. ja 3. ravipäeval.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pikaajalisi loomkatseid kartsinogeensuse uurimiseks ei ole teostatud. In vivo ja in vitro testimisel on tõestatud, et tsefepiim ei ole genotoksiline. Uuringutes ei ole rottidel kahjulikku mõju fertiilsusele täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Arginiin.

6.2 Sobimatus

Alphacef’i ei tohi segada teiste ravimitega süstlas ega infusioonisüsteemis. Sellele ravimile, nagu ka teistele beetalaktaamantibiootikumidele, ei tohi lisada järgmisi antibiootikume: metronidasooli, vankomütsiini, gentamütsiini, tobramütsiinsulfaati või netilmitsiinsulfaati, võimaliku füüsilise või keemilise sobimatuse tõttu. Samaaegse ravinäidustuse korral tuleb need ravimid manustada eraldi. Kõiki parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist osakeste suhtes visuaalselt kontrollida. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb intramuskulaarse süste lahus kohe ära kasutada. Intravenoosse infusiooni lahus: ajavahemik lahustamise alguse ning manustamise lõppemise vahel ei tohi olla pikem kui üks tund (temperatuuril kuni 25°C).

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist/lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alphacef, 1 g süste-/infusioonilahuse pulber. 15 ml I tüüpi värvitu klaasviaal, mis on suletud kummikorgiga ja alumiiniumümbrisega (plastikust eemaldatava kattega või ilma).

Pakendi suurus: karbis on 10 või 50 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Alphacef’i tuleb sobivaid lahusteid kasutades lahustada nii nagu tabelis 10 antud:

Tabel 10. Alphacef lahuse valmistamine Tsefepiimi viaali sisu i.m Lisatava Saadava lahuse Tsefepiimi või i.v manustamiseks lahusti maht ligikaudne maht ligikaudne i.v 1 g viaal 10,0 11,4 90

i.m 1 g viaal 3,0 4,4 230

Intravenoosne manustamine. Intravenoosne (i.v) manustamine on soovitatav raske või eluohtliku infektsiooniga patsientidele, eriti kui esineb šoki võimalus. Otseseks i.v manustamiseks tuleb Alphacef lahustada vastavalt tabelis 10 toodud mahtudele kasutades glükoosi 50 mg/ml (5%) või 100 mg/ml (10%) süstelahust, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koos 5 mg/ml (5%) glükoosiga või Ringeri laktaadi süstelahust. Valmislahus süstitakse aeglaselt 3 kuni 5 minuti jooksul otse veeni. Teise võimalusena võib süstida infusioonisüsteemi kanüüli, samal ajal kui patsiendile infundeeritakse sobivat i.v. lahust (vt lõik 6.2).

Intravenoosseks infusiooniks tuleb Alphacef’i pulber samamoodi lahustada nagu i.v. süste korral ja lisada sobiv kogus valmislahust i.v. infusioonikotti, milles on sobiv i.v. infusioonilahus (vt lõik 6.2). Saadud valmislahuse manustamine peab kestma ligikaudu 30 minutit.

Intramuskulaarne manustamine. Alphacef’i tuleb lahustada vastavalt tabelis 10 toodud juhistele ühes järgnevalt toodud lahustest: steriilne süstevesi, 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahus, 5 mg/ml (5%) glükoosi lahus, steriilne bakteriostaatiline süstevesi või 1 mg/ml (1%) lidokaiini lahus. Alphacef’i valmislahus tuleb manustada sügavale suurde lihasesse (nt tuharalihase, m gluteus, ülemine välimine kvadrant). Kuigi Alphacef’i võib lahustada ka 1 mg/ml (1%) lidokaiinvesinikkloriidi lahusega, ei ole see tavaliselt vajalik, sest lihasesse süstimisel Alphacef ei põhjusta või põhjustab vähe valu.

Märkus: Parenteraalselt manustatavaid ravimeid tuleb enne manustamist kontrollida visuaalselt nähtavate osakeste esinemise suhtes. Sarnaselt teistele tsefalosporiinidele võib tsefepiimi pulber aga ka valmislahus sõltuvalt säilitamistingimustest muutuda tumedamaks, kuid juhiste kohaselt säilitatuna ei mõjuta see ravimi toimet. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd. 1-10 Constantinoupoleos Str 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER

936917

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.05.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 9.05.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025