RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amlocard 5 mg, tabletid Amlocard 10 mg, tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Amlocard 5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 5 mg amlodipiini (besilaadina)

Amlocard 10 mg tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg amlodipiini (besilaadina)

INN. Amlodipinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

5 mg tabletid: Valge või peaaegu valge, kaldservadega piklik tablett, millel on poolitusjoon ühel ja märgistus ”5” teisel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

10 mg tabletid: Valge või peaaegu valge, kaldservadega piklik tablett, millel on poolitusjoon ühel ja märgistus ”10” teisel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüpertensioon. Krooniline stabiilne stenokardia. Vasospastiline (Prinzmetal’i) stenokardia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Nii hüpertensiooni kui ka stenokardia ravi tavaliseks algannuseks on 5 mg üks kord ööpäevas, mida võib suurendada maksimaalselt 10 mg-ni sõltuvalt konkreetse patsiendi ravivastusest. Hüpertensiooniga patsientidel on amlodipiini kasutatud koos tiasiiddiureetikumide, alfablokaatorite, beetablokaatorite või angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega. Stenokardia korral võib amlodipiini kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste stenokardiavastaste ravimitega

patsientidel, kelle stenokardia ei allu ravile nitraatidega ja/või beetablokaatorite adekvaatsete

annustega. Koosmanustamisel tiasiiddiureetikumide, beetablokaatorite ja angiotensiini konverteeriva ensüümi

inhibiitoritega ei ole amlodipiini annuse kohandamine vajalik. Lapsed Hüpertensiooniga lapsed ja noorukid vanuses 6...17 eluaastat Soovitatav hüpertensioonivastase ravi suukaudne algannus pediaatrilistele patsientidele vanuses 6...17 eluaastat on 2,5 mg üks kord ööpäevas, annust võib suurendada maksimaalselt 5 mg-ni üks kord ööpäevas, kui 4-nädalase raviga pole saavutatud piisavat vererõhu langust. Pediaatrilistel patsientidel ei ole uuritud suuremaid annuseid kui 5 mg ööpäevas (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Alla 6-aastased lapsed Andmed puuduvad.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel ja noorematel patsientidel kasutatavad sarnased amlodipiiniannused on võrdselt hästi talutavad. Eakatel soovitatakse kasutada tavapäraseid annustamisskeeme, ent annuse suurendamisel tuleb siiski olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Amlodipiini kontsentratsiooni muutused plasmas ei ole seotud neerukahjustuse astmega, mistõttu on soovitatav tavapärane annustamisskeem. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annustamissoovitusi kindlaks määratud, mistõttu tuleb annuse valimisel olla ettevaatlik ja alustada väiksematest annustest (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Amlodipiini farmakokineetikat raske maksakahjustuse korral ei ole uuritud. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi amlodipiiniga alustada kõige väiksemast annusest ja seejärel aeglaselt annust suurendada.

Manustamisviis Tablett suukaudseks manustamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Amlodipiin on vastunäidustatud patsientidele, kellel on:

• ülitundlikkus dihüdropüridiini derivaatide, amlodipiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• raske hüpotensioon;
• šokk (sealhulgas kardiogeenne šokk);
• vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt raske aordistenoos);
• ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Amlodipiini ohutust ja tõhusust hüpertensiivse kriisi ajal ei ole kindlaks tehtud.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel Südamepuudlikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Raske südamepuudulikkusega (NYHA klass III ja IV) patsientide pikaajalises platseebokontrolliga uuringus teatati kopsuturse suuremast esinemissagedusest amlodipiiniga ravitud rühmas võrreldes platseeborühmaga (vt lõik 5.1). Südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini, kasutada

ettevaatusega, sest need ravimid võivad suurendada hilisema kardiovaskulaarsete sündmuste ja

suremuse riski. Maksakahjustus

Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused kõrgemad; annustamissoovitusi ei ole veel antud. Seetõttu tuleb amlodipiini manustamist alustada kõige väiksematest annustest ning olla ettevaatlik nii ravi alustamisel kui ka annuste suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientide puhul võib vajalikuks osutuda annuse aeglane tiitrimine ja hoolikas jälgimine.

Eakad Eakatel tuleb annust suurendada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustus Sellistel patsientidel võib kasutada amlodipiini tavalisi annuseid. Amlodipiini kontsentratsiooni muutused plasmas ei ole seotud neerukahjustuse astmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Amlocard sisaldab naatriumi See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab on põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid Amlodipiini samaaegne kasutamine CYP3A4 tugevate või mõõdukate inhibiitoritega [proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid (nt erütromütsiin või klaritromütsiin), verapamiil või diltiaseem] võib oluliselt suurendada amlodipiini ekspositsiooni, põhjustades suurenenud riski hüpotensiooni tekkeks. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline tõlgendus võib olla enam väljendunud eakatel. Seetõttu võib vajalikuks osutuda kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon muutuda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ja kaaluda annuse kohandamist, eriti tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, liht-naistepuna) puhul.

Amlodipiini manustamine koos greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav, sest osadel patsientidel võib suureneda biosaadavus, mis omakorda tugevdab ravimi vererõhku alandavat toimet.

Dantroleen (infusioonravi): loomadel on verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamise järel täheldatud letaalset vatsakeste virvendust ja hüperkaleemiaga seotud kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia ohu tõttu on pahaloomulise hüpertermia suhtes vastuvõtlike ja pahaloomulist hüpertermiat põdevate patsientide ravis soovitatav vältida kaltsiumikanali blokaatorite (nt amlodipiin) koosmanustamist.

Amlodipiini toime teistele ravimitele Amlodipiini vererõhku langetav toime lisandub teiste antihüpertensiivsete omadustega ravimite vererõhku langetavale toimele.

Takroliimus: amlodipiiniga koosmanustamisel esineb risk takroliimuse sisalduse suurenemiseks veres, kuid selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täiesti selge. Et vältida takroliimuse toksilisust nendel patsientidel, kes saavad ravi ajal takroliimusega amlodipiini, on vajalik jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajadusel kohandada takroliimuse annust.

Rapamütsiinmärklaua (mTOR) inhibiitorid: mTOR inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja

everoliimus, on CYP3A substraadid. Amlodipiin on CYP3A nõrk inhibiitor. Samaaegsel kasutamisel mTOR inhibiitoritega võib amlodipiin suurendada mTOR inhibiitorite ekspositsiooni.

Tsüklosporiin: koostoimete uuringuid tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole tervetel vabatahtlikel ega teiste patsientide populatsioonides läbi viidud, välja arvatud neerusiirdamispatsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni suurenemist (keskmiselt 0…40%). Neerusiirdamis- patsientidel, kes saavad amlodipiini, tuleb kaaluda tsüklosporiinisisalduse jälgimist ja vajadusel vähendada tsüklosporiini annust. Simvastatiin: korduv amlodipiini manustamine annuses 10 mg samaaegselt koos 80 mg simvastatiiniga põhjustas 77%-lise simvastatiini ekspositsiooni suurenemise võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amlodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Amlodipiini ohutus raseduse ajal ei ole veel tõestatud.

Loomkatsetes täheldati suurte annuste korral reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Kasutamine raseduse ajal on soovitatav ainult siis, kui puudub ohutum alternatiiv ja haigus ise kujutab endast suuremat riski emale ja lootele.

Imetamine Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Otsus rinnaga toitmise jätkamise/mittejätkamise või amlodipiinravi jätkamise/katkestamise kohta tuleb teha, võrreldes rinnaga toitmise kasulikkust lapsele ja amlodipiinravi kasulikkust emale.

Fertiilsus Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on täheldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatosoidi peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku mõju kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbi viidud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Amlodipiinil võib olla kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui amlodipiini võtvatel patsientidel esineb pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib reaktsioonikiirus olla kahjustatud. Ettevaatus on soovitatav, eriti ravi alguses.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist Kõige sagedamini ravi ajal täheldatud kõrvaltoimed on unisus, pearinglus, peavalu, südamepekslemine, nahaõhetus, kõhuvalu, iiveldus, hüppeliigese paistetus, turse ja kurnatus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Ravi ajal amlodipiiniga on täheldatud ja teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, järgmiste esinemissagedustega: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Leukotsütopeenia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired Väga harv Allergilised reaktsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired Väga harv Hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Depressioon, meeleoluhäired (sealhulgas Närvisüsteemi häired Sage Unisus, pearinglus, peavalu (eriti ravi

Silma kahjustused Sage Nägemishäire (sh diploopia) Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Tinnitus Südame häired Sage Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage Nahaõhetus

Respiratoorsed, rindkere ja Sage Düspnoe mediastiinumi häired Aeg-ajalt Köha, riniit Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu, iiveldus, düspepsia,

Maksa ja sapiteede häired Väga harv Hepatiit, ikterus, maksaensüümide Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Alopeetsia, purpur, nahavärvuse muutus, kahjustused liighigistamine, kihelus, lööve, Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Pahkluude turse, lihaskrambid kahjustused Aeg-ajalt Liigesevalu, lihasvaluseljavalu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Urineerimishäire, noktuuria, Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Impotentsus, günekomastia rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage Tursed manustamiskoha reaktsioonid Sage Väsimus, asteenia

Uuringud Aeg-ajalt Kehakaalu suurenemine, kehakaalu *enamasti koos kolestaasiga

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Inimestel on tahtliku üleannustamise kohta piiratud kogemus.

Sümptomid Olemasolevad andmed näitavad, et suur üleannustamine võib põhjustada liigset perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. On teatatud märkimisväärsest ja võimalik et pikenenud süsteemsest hüpotensioonist kuni šokini (sealhulgas), mis on lõppenud surmaga.

Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24–48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Ravi Amlodipiini üleannustamisest tingitud kliiniliselt oluline hüpotensioon vajab aktiivset kardiovaskulaarset toetust, sh sagedast südame ja hingamisfunktsiooni jälgimist, jäsemete ülespoole tõstmist ning tähelepanu pööramist ringleva vedeliku mahule ja erituva uriini hulgale.

Vaskulaarse toonuse ja vererõhu taastamisel võib olla abi vasokonstriktorist, eeldusel et puuduvad vastunäidustused selle kasutamiseks. Kaltsiumikanaleid blokeeriva toime pööramiseks võib olla kasu kaltsiumglükonaadi intravenoossest manustamisest.

Mõnel juhul võib ennast ära tasuda maoloputus. Aktiivsöe kasutamine kuni 2 tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas tervetel vabatahtlikel amlodipiini imendumise kiirust.

Kuivõrd amlodipiin seondub tugevasti valkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kaltsiumikanali blokaatorid, peamiselt vaskulaarse toimega selektiivsed kaltsiumikanali blokaatorid ATC-kood: C08CA01

Amlodipiin on dihüdropüridiinide rühma kuuluv kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitor (aeglase kanali blokaator ehk kaltsiumiiooni antagonist), mis pärsib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism tuleneb otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastele.

Täpne mehhanism, millega amlodipiin leevendab stenokardiat, ei ole lõplikult kindlaks tehtud, ent on siiski teada, et amlodipiin vähendab totaalset isheemilist koormust järgneva kahe toime kaudu:

1. Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole ja sellega vähendab üldist perifeerset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda töötab. Et südame löögisagedus jääb samaks, toob selline südamekoormuse vähendamine müokardis kaasa nii väiksema energiavajaduse kui ka väiksema oksügenisatsiooni tarviduse. 2. Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste pärgarterite ja -arterioolide laienemist, seda nii tervetes kui ka isheemilistes piirkondades. See dilatatsioon suurendab müokardi varustatust hapnikuga patsientidel, kellel esineb pärgarteri spasm (Prinzmetali ehk varieeruv stenokardia).

Hüpertensiooniga patsientidel toob ravimi üks kord ööpäevas manustamine kaasa kliiniliselt olulise vererõhu languse nii lamavas kui püstises asendis 24 tunni vältel. Toime aeglase alguse tõttu ei kaasne amlodipiini manustamisega ägedat hüpotensiooni.

Stenokardiaga patsientidel suurendab amlodipiini üks kord ööpäevas manustamine üldist koormustaluvust, lükkab edasi stenokardia teket ja pikendab aega 1 mm ST-segmendi depressiooni tekkeks, samuti vähendab see nii stenokardiahoogude sagedust kui ka glütserüültrinitraadi tablettide vajadust.

Amlodipiini ei ole seostatud mis tahes metaboolsete kõrvaltoimete või plasmalipiidide sisalduse muutustega ning sobib kasutamiseks astmat, diabeeti ja podagrat põdevatele patsientidele.

Kasutamine pärgarterihaigusega patsientidel Amlodipiini efektiivsust pärgarterihaigusega patsientidel kliiniliste sündmuste ärahoidmisega on uuritud sõltumatus, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, millest võttis osa 1997 patsienti; CAMELOT (ingl Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – amlodipiini ja enalapriili võrdlus tromboosijuhtude piiramise efektiivsuses). Nendest patsientidest raviti 663 amlodipiiniga annuses 5…10 mg, 673 patsienti raviti enalapriiliga annuses 10…20 mg ja 655 patsienti platseeboga lisaks standardravile statiinide, beetablokaatorite, diureetikumide ja atsetüülsalitsüülhappega kokku 2 aasta jooksul. Tähtsamad efektiivsust puudutavad tulemused on toodud tabelis 1. Tulemused näitavad, et ravi amlodipiiniga oli seotud väiksema arvu hospitaliseerimistega stenokardia tõttu ja samuti väiksema arvu revaskularisatsiooni protseduuridega pärgarteritõvega patsientidel.

Tabel 1. Uuringu CAMELOT oluliste kliiniliste lõpptulemuste esinemissagedus Lõpptulemused Amlodipiin Platseebo Enalapriil P-väärtus Esmane tulemusnäitaja Kardiovaskulaarsed 0,69 kõrvaltoimed (0,54…0,88) Individuaalsed komponendid Koronaarne 0,73 revaskularisatsioon (0,54…0,98) Hospitaliseerimine 0,58 stenokardia tõttu (0,41…0,82) Mitteletaalne MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,37 Insult või TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,15 Kardiovaskulaarne surm 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 0,27 Hospitaliseerimine CHF 0,59 tõttu (0,14…2,47) Südameseiskumise järel Andmed elustatud puuduvad Esmane perifeerne veresoonte haigus Lühendid: CHF – südame paispuudulikkus (ingl congestive heart failure); MI – müokardiinfarkt; TIA – transitoorne isheemilinee atakk. Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel Hemodünaamika uuringud ja kliinilised koormustaluvuse uuringud NYHA II...IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel näitasid, et amlodipiin ei halvenda koormustaluvust, ei vähenda vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ega süvenda kliinilist sümptomatoloogiat. Platseebokontrollitud uuringus (PRAISE), mis kavandati NYHA III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientide uurimiseks, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE- inhibiitoreid, näidati, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega seotud suremuse ega suremuse/haigestumise kombineeritud riski. Amlodipiini pikaajalises platseebokontrolliga jätku-uuringus (PRAISE 2) NYHA III ja IV klassi mitteisheemilise päritoluga südamepuudulikkusega patsientidel, kellel puudusid olemasolevale südamehaigusele viitavad kliinilised sümptomid või objektiivsed leiud ja kes said stabiilses annuses AKE inhibiitoreid, digitaalise preparaate ja diureetikume, ei mõjutanud amlodipiin üldist ega kardiovaskulaarset suremust. Selles samas populatsioonis seostati amlodipiinravi kopsuturse juhtudest teatamise sagenemisega. Südameinfarkti ennetamise uuring (ALLHAT) Uuringus ALLHAT (ingl Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – kliiniline uuring vererõhku ja lipiide langetava ravi kohta südamerabanduse ennetamiseks) võrreldi uuemaid ravimeetodeid – amlodipiini 2,5…10 mg päevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg päevas (AKE-inhibiitor) esimese rea ravimitena – tiasiiddiureetikum kloortalidooniga (12,5…25 mg päevas) kerge kuni mõõduka hüpertensiooni raviks. Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 eluaastat või enam ning jälgiti keskmiselt 4,9 aastat. Patsientidel oli vähemalt üks täiendav koronaartõve riskitegur, sh varasem müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringuga liitumist) või muu dokumenteeritud südameveresoonkonna haigus (kokku 51,5%), II tüübi diabeet (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl

(11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia abiga diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamisharjumus (21,9%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli letaalse koronaartõve või mitteletaalse müokardiinfarkti komposiitnäitaja. Olulist erinevust amlodipiini- ja kloortalidoonipõhise ravi esmaste tulemusnäitajate osas ei täheldatud: RR 0,98 95% UI (0,90…1,07) p = 0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulgas oli südamepuudulikkuse (üks kardiovaskulaarse kombineeritud tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus amlodipiinirühmas oluliselt suuurem kui kloortalidooonirühmas [10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% UI (1,25…1,52) p < 0,001]. Sellele vaatamata ei täheldatud kogusuremuse osas amlodipiini- ja kloortalidoonipõhise ravi vahel olulisi erinevusi [RR 0,96 95% UI (0,89…1,02] p = 0,20].

Kasutamine lastel (6-aastased ja vanemad) Amlodipiini 2,5 mg ja 5 mg annuse võrdlevas uuringus platseeboga, milles osales valdavalt sekundaarse hüpertensiooniga 268 last vanuses 6...17 eluaastat, leiti, et mõlemad amlodipiiniannused langetasid süstoolset vererõhku oluliselt enam kui platseebo. Erinevus kahe amlodipiiniannuse vahel ei olnud statistiliselt oluline. Amlodipiini pikaaegset mõju laste kasvule, puberteedieale ja üldisele arengule ei ole uuritud. Lapseea amlodipiinravi pikaaegne tõhusus kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamisel hilisemas täiskasvanueas ei ole tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudsete terapeutiliste annuste manustamist imendub amlodipiin efektiivselt. Maksimaalne veresisaldus saabub 6…12 tundi pärast annuse sissevõtmist. Amlodipiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 64…80%.

Toit amlodipiini biosaadavust ei mõjuta.

Jaotumine Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleerivast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon/eritumine Plasma terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 35…50 tundi ja sobib üks kord ööpäevas annustamisega. Amlodipiin metaboliseeritakse maksas suures osas inaktiivseteks metaboliitideks. 10% lähteühendist ja 60% metaboliitidest eritub uriiniga.

Lapsed 74 hüpertensiivsel lapsel vanuses 12 kuud kuni 17 aastat (34 patsienti vanuses 6 kuni 12 eluaastat ja 28 patsienti vanuses 13 …17 eluaastat) viidi läbi populatsiooni farmakokineetiline uuring amlodipiini annustega vahemikus 1,25 mg kuni 20 mg üks või kaks korda ööpäevas. Lastel vanuses 6...12 eluaastat ja noorukitel vanuses 13...17 eluaastat oli ravimi kliirens suukaudse manustamise järel vastavalt 22,5 l/h ja 27,4 l/h poistel ning vastavalt 16,4 l/h ja 21,3 l/h tüdrukutel. Eri indiviidide vahel täheldati ravimi ekspositsiooni osas suuri erinevusi. Andmed alla 6-aastaste laste kohta on piiratud.

Eakad Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on eakatel ja noorematel isikutel sarnane. Amlodipiini eritumine kaldub olema aeglasem, millest on tingitud AUC suurenemine ja poolväärtusaja pikenemine eakatel patsientidel. AUC ja poolväärtusaja suurenemine oli patsientide eagrupis ootuspärane.

Maksakahjustus

Amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidel on kliinilised andmed väga piiratud.

Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens langenud, mistõttu amlodipiini poolväärtusaeg pikeneb ja AUC on ligikaudu 40...60%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktsioonitoksilisus Rottidel ja hiirtel läbi viidud reproduktsiooniuuringud on näidanud, et ligikaudu 50 korda inimesele maksimaalselt soovitatavast annusest (mg/kg alusel) suuremate annuste manustamisel võib täheldada poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja järglaste elulemuse langust.

Mõju fertiilsusele Amlodipiiniga ravitud rottide (isasloomad 64 päeva ja emasloomad 14 päeva enne paaritumist) viljakuses annuste puhul kuni 10 mg/kg ööpäevas (ületab 8 korda* inimese maksimaalset soovitavat annust 10 mg, arvutatud mg/m2 põhjal) muutusi ei täheldatud. Teises rottidega läbi viidud uuringus, kus isastele rottidele anti 30 päeva jooksul amlodipiinbesilaati inimese annusega võrreldavas koguses (mg/kg põhjal), täheldati nii folliikuleid stimuleeriva hormooni kui ka testosterooni plasmasisalduse vähenemist, samuti täheldati sperma tiheduse vähenemist ja küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arvu vähenemist.

Kartsinogenees, mutagenees Rotid ja hiired, kes said amlodipiini toiduga kahe aasta jooksul kontsentratsioonides, mis andsid ööpäevasteks annusteks 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg ööpäevas, kartsinogeensuse tunnuseid ei täheldatud. Suurim annus (hiirtel maksimaalse, rottidel kahekordse* maksimaalse soovitatava kliinilise annuse 10 mg järgi mg/m2 põhjal) oli lähedal hiirte, ent mitte rottide maksimaalsele talutavale annusele.

Mutageensuse uuringutest ei selgunud ravimiga seotud toimeid ei geenide ega kromosoomide tasandil.

* Põhineb 50 kg kehakaaluga patsiendil.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister: Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida välispakendis valguse eest kaitstult. HDPE tabletipurk: Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud Alu/PVC blistritesse või Alu/OPA/Alu/PVC blistritesse pappkarbis või HDPE tabletipurki, millel on avamist tuvastatav keeratav kork.

Pakendi suurused: Blister (Alu/PVC)/Blister (Alu/OPA/Alu/PVC): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 60, 100 ja 120 tabletti HDPE tabletipurk: 20, 30, 50, 60, 90, 100, 105, 120, 200 ja 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

HEXAL AG Industriestrasse 25 83607 Holzkirchen, Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Amlocard 5 mg: 538507 Amlocard 10 mg: 538707

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.02.2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2022