ATC Kood: C09BA84

Toimeaine: ramipriil +hüdroklorotiasiid

Tootja: KRKA tovarna zdravil d.d. Novo mesto

Artikli sisukord

5mg +25mg

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravimid on Ampril HL ja Ampril HD ja milleks neid kasutatakse

Ampril HL ja Ampril HD on kahe ravimi - ramipriil-nimelise ja hüdroklorotiasiid-nimelise – kombinatsioon. Ramipriil kuulub AKE (angiotensiini konverteeriv ensüüm) inhibiitoriteks kutsutavate ravimite rühma. See mõjub:

vähendades teie organismis ainete tootmist, mis tõstavad teie vererõhku,
lõõgastades ja laiendades teie veresooni,
hõlbustades teie südame tööd vere pumpamisel organismis.

Hüdroklorotiasiid kuulub tiasiid-diureetikumiteks või vett väljutavateks tablettideks kutsutavate ravimite rühma. See mõjub organismis toodetava vee (uriini) teket suurendades. See alandab teie vererõhku. Ampril HL´i ja Ampril HD´d kasutatakse kõrgenenud vererõhu raviks. Kaks toimeainet koos kasutatuna aitavad alandada teie vererõhku. Neid kasutatakse koos juhul kui nende kasutamine üksikult osutus ebapiisavaks.

2. Mida on vaja teada enne Ampril HL ja Ampril HD võtmist

Ampril HL ja Ampril HD ei tohi võtta

kui olete ramipriili, hüdroklorotiasiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus

6) suhtes allergiline,

kui te olete allergiline (ülitundlik) Ampril HL´ile või Ampril HD’le sarnaste ravimite suhtes (teised AKE inhibiitorid või sulfoonamiidi derivaadid). Allergianähtude hulka võivad kuuluda nahalööve, neelamis- või hingamisprobleemid, teie huulte, näo, kõri või keele turse,
kui teil on kunagi olnud tõsine allergiline reaktsioon, mille nimetus on „angioödeem“. Selle ilminguteks on sügelus, nõgestõbi (urtikaaria), punased plekid kätel, jalgadel ja kõris, kõri ja keele turse, turse silmade ja huulte ümber, hingamis- ja neelamisraskus,
kui te saate dialüüsi või muulaadset vere filtratsioonravi. Sõltuvalt kasutatavast masinast ei pruugi Ampril HL või Ampril HD teile sobida,
kui teil on rasked maksaprobleemid,

kui teie veres sisaldub ebatavaline kogus soolaineid (kaltsium, kaalium, naatrium),
kui teil on neeruprobleemid, mille puhul neerude verevarustus on vähenenud (neeruarteri stenoos),
kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (vt allolev lõik „Rasedus ja imetamine“),
kui te imetate last rinnaga (vt allolev lõik „Rasedus ja imetamine),
kui teil on suhkurtõbi (diabeet) või neerutalitluse häire ja te saate ravi vererõhku langetava ravimiga, mis sisaldab aliskireeni,
kui te olete võtnud või võtate praegu sakubitriili/valsartaani, mis on pikaajalise (kroonilise) südamepuudulikkuse ravim täiskasvanutel, sest suureneb risk angioödeemi (kiire turse tekkimine naha all, näiteks kõri piirkonnas) tekkeks.

Kui midagi ülalloetletust kehtib teie puhul, siis ärge võtke Ampril HL´i või Ampril HD´d. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Ampril HL´i või Ampril HD võtmist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Ampril HL´i või Ampril HD võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

kui teil on südame, maksa või neeruprobleemid,
kui te olete kaotanud rohkesti sooli või kehavedelikku (oksendades, kõhulahtisusega, higistades tavalisest rohkem, olles madala soolasisaldusega dieedil, võttes diureetikume (vee väljutajaid) pikka aega või dialüüsraviga),
kui teil on kavas ravida mesilase või herilase nõelamisest tingitud allergiat (desensitisatsioon),
kui teile on plaanis manustada anesteetikumi. Seda võidakse manustada operatsiooni tegemise või hambaravi jaoks. Võib osutuda vajalikuks katkestada ravi Ampril HL´i või Ampril HD´ga üks päev enne seda; küsige oma arstilt nõu,
kui teie veres on rohkesti kaaliumi (nähtub vereanalüüsist),
kui teil on veresoonte kollageenhaigus, nagu skleroderma või süsteemne erütematoosne luupus,
kui teil on olnud nahavähk või kui teil tekib ravi ajal ootamatu nahamuutus. Hüdroklorotiasiidi ravi, eriti pikaajaline ravi suurte annustega, võib suurendada teatud naha- ja huulevähi tüüpide riski (mitte-melanoomne nahavähk). Kaitske Ampril HL või Ampril HD võtmise ajal nahka päikese ja UV-kiirgusega kokkupuute eest,
kui teil on varasemalt pärast hüdroklorotiasiidi võtmist esinenud hingamis- või kopsuprobleeme (sealhulgas põletikku või kopsuvedelikku). Kui teil pärast Ampril HL või Ampril HD võtmist tekib raske õhupuudus või hingamisraskused, pöörduge kohe arsti poole,
kui te võtate mõnda järgnevatest ravimitest, suureneb risk angioödeemi (kiire turse tekkimine naha alla, näiteks kõri piirkonnas) tekkeks: ratsekadotriil, mida kasutatakse kõhulahtisuse raviks, ravimid, mida kasutatakse siirdatud elundi äratõukereaktsiooni vältimiseks ja vähi raviks (nt temsiroliimus, siroliimus, everoliimus), vildagliptiin, mis on suhkurtõve ravim,
kui te võtate mõnda alljärgnevat ravimit kõrge vererõhu raviks: angiotensiin II retseptori antagonist, lüh AIIRA (nimetatakse ka sartaanid, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid. aliskireen. Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerutalitlust, vererõhku ja elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres. Vt ka teavet lõigus „Ampril HL ja Ampril HD ei tohi võtta”,
kui teil tekib nägemise halvenemine või valu silmas. Need võivad olla silma soonkesta vedeliku kogunemise sümptomid (silma soonkesta efusioon) või suurenenud silmasisese rõhu sümptomid ja need võivad tekkida mõne tunni kuni mõne nädala vältel pärast Ampril HL või Ampril HD võtmist. See võib ravimata jätmise korral viia püsiva nägemisekaotuse tekkeni. Kui teil on varem esinenud allergiat penitsilliinide või sulfoonamiidide suhtes, võib teil olla suurenenud risk ka selle tekkeks.

Te peate informeerima oma arsti, kui te arvate et olete rase (või arvate et võite jääda rasedaks). Ampril HL´i või Ampril HD´d ei soovitata võtta raseduse esimese kolme kuu jooksul ning selle kasutamine pärast 3. raseduskuud võib tõsiselt kahjustada teie beebit (vt lõik „Rasedus ja imetamine“),

Lapsed ja noorukid Ampril HL´i või Ampril HD´d ei soovitata laste ja alla 18-aastaste noorukite raviks, sest selle vanusegrupi ravi kohta ei ole andmeid. Kui midagi ülalloetletust kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), pidage nõu oma arstiga enne Ampril HL´i või Ampril HD võtmist.

Muud ravimid ja Ampril HL ja Ampril HD Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid (sh taimseid ravimeid), sest Ampril HL või Ampril HD võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet. Mõned teised ravimid võivad samuti mõjutada Ampril HL´i või Ampril HD toimet.

Palun öelge oma arstile, kui te võtate ükskõik millist alljärgnevat ravimit. Need võivad Ampril HL´i või Ampril HD toimet nõrgendada:

Ravimid, mida kasutatakse valu ja palaviku leevendamiseks (nt mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), nagu ibuprofeen, indometatsiin ja atsetüülsalitsüülhape).
Madala vererõhu, šoki, südamepuudulikkuse, astma või allergia raviks kasutatavad ravimid, nagu efedriin, noradrenaliin või adrenaliin. Teie arst peab kontrollima teie vererõhku.

Palun öelge oma arstile, kui te võtate ükskõik millist alljärgnevat ravimit. Need võivad kasutamisel koos Ampril HL´i või Ampril HD´ga suurendada kõrvaltoimete tekke võimalust:

Ravimid, mida kasutatakse valu ja palaviku leevendamiseks (nt mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), nagu ibuprofeen, indometatsiin ja atsetüülsalitsüülhape).
Ravimid, mis võivad vähendada teie vere kaaliumi sisaldust. Sinna hulka kuuluvad kõhukinnisuse vastased ravimid, diureetikumid (vett väljutavad tabletid), amfoteritsiin B (kasutatakse seeninfektsioonide vastu) ja AKTH (kasutatakse neerupealiste funktsiooni kontrolliks).
Vähivastased ravimid (keemiaravi).
Ravimid, mida kasutatakse südameprobleemide ravis, sh südame rütmihäirete ravimid.
Siirdatud elundi äratõukereaktsiooni vastu võetavad ravimid, nagu tsüklosporiin.
Diureetikumid (vett väljutavad ravimid), nagu furosemiid.
Kaaliumilisandid (sh soolaasendajad), kaaliumi säästvad diureetikumid ja muud ravimid, mis võivad suurendada teie vere kaaliumi sisaldust, nt spironolaktoon, triamtereen, amiloriid, kaaliumisoolad ja hepariin (kasutatakse vere vedeldamiseks verehüüvete tekke vältimiseks), trimetoprim ja ko-trimoksasool ehk trimetoprim/sulfametoksasool (bakteriaalsete infektsioonide raviks).
Steroidravimid põletiku vastu, nt prednisoloon.
Kaltsiumilisandid.
Allopurinool (kasutatakse vere kusihappesisalduse vähendamiseks).
Prokaiinamiid (südame rütmihäirete ravim).
Kolestüramiin (kasutatakse vere rasvasisalduse vähendamiseks).
Karbamasepiin (epilepsiavastane ravim).
Ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse raviks).
Ravimid, mida kasutatakse kõige sagedamini siirdatud elundite äratõuke ennetamiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised mTOR inhibiitorite rühma kuuluvad ravimid) või vildagliptiin (suhkurtõve raviks). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“.

Palun öelge oma arstile, kui te võtate ükskõik millist alljärgnevat ravimit. Ampril HL või Ampril HD võib neid mõjutada:

Suhkurtõve ravimid, nagu suukaudsed veresuhkrut langetavad ravimid ja insuliin. Ampril HL või Ampril HD võib langetada teie vere suhkrusisaldust. Ampril HL´i või Ampril HD´d võttes peab hoolikalt kontrollima vere suhkrusisaldust.
Liitium (vaimse tervise häirete raviks). Ampril HL või Ampril HD võib suurendada teie vere liitiumi sisaldust. Arst peab teie vere liitiumi sisaldust hoolikalt kontrollima.
Ravimid, mis lõõgastavad teie lihaseid.

Kiniin (malaariavastane ravim).
Ravimid, mis sisaldavad joodi, mida võidakse haiglas kasutada skaneerimisel või röntgeniga läbivaatusel.
Penitsilliin (põletikuvastane ravim).
Suukaudselt manustatavad verd vedeldavad ravimid (suukaudsed antikoagulandid), nt varfariin.

Teie arst võib muuta teie ravimi annust ja/või rakendada teisi ettevaatusabinõusid:

kui te võtate angiotensiin II retseptori antagonisti (AIIRA) või aliskireeni (vt ka teavet lõikudes „Ampril HL ja Ampril HD ei tohi võtta” ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud”).

Kui midagi ülaloetletust kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), pidage nõu oma arstiga enne Ampril HL´i või Ampril HD võtmist.

Analüüsid Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

Kui kontrollitakse teie kõrvalkilpnäärme funktsiooni. Ampril HL või Ampril HD võib mõjutada selle analüüsi tulemust.
Kui te olete tegevsportlane ja teile teostatakse dopingu analüüsi. Ampril HL´i või Ampril HD võib anda positiivse tulemuse.

Ampril HL ja Ampril HD koos toidu, joogi ja alkoholiga

Alkoholi tarvitamine koos Ampril HL´i või Ampril HD´ga võib põhjustada pearinglust või uimasust. Kui te tunnete muret selle üle, kui palju te võite juua ravi ajal Ampril HL´i või Ampril HD´ga, arutage seda oma arstiga, sest vererõhku langetavate ravimite ja alkoholi toimed võivad liituda.
Ampril HL´i või Ampril HD´d võib võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus ja imetamine Te peate ütlema oma arstile, kui te arvate et olete rase või kui planeerite rasedust. Esimesel 12 rasedusnädalal ei peaks te Ampril HL või Ampril HD võtma ning alates 13. rasedusnädalast ei tohi te seda ravimit võtta, sest nende kasutamine raseduse ajal võib last kahjustada. Kui rasestute Ampril HL või Ampril HD ravi ajal, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Üleminek sobivale alternatiivsele ravile tuleb teha enne planeeritud rasedust. Kui te toidate last rinnaga, ei tohi te Ampril HL´i või Ampril HD´d võtta.

Enne mis tahes ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Teil on soovitatav mitte juhtida autot või töötada masinatega kuni te teate, kuidas Ampril HL või Ampril HD teile mõjub. Kui te võtate Ampril HL´i või Ampril HD´d, võib teil tekkida pearinglus. Selle teke on tõenäolisem, kui te alustate Ampril HL´i või Ampril HD võtmist või pärast annuse suurendamist. Kui nii juhtub, siis ärge juhtige autot ega kasutage masinaid või mehhanisme.

Ampril HL ja Ampril HD sisaldavad laktoosi ja naatriumi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Ampril HL ja Ampril HD võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravimi võtmine

Võtke seda ravimit suu kaudu iga päev samal ajal, tavaliselt hommikuti. Neelake tabletid tervelt alla koos vedelikuga. Ärge purustage ega närige tablette.

Kui palju võtta Kõrgenenud vererõhu ravi Teie arst kohandab teile võtmiseks vajaliku annuse, kuni vererõhk on kontrolli all.

Eakad Teie arst vähendab algannust ja kohandab teie annust järk-järgult.

Kui teil on tunne, et ravimi toime on liiga tugev või liiga nõrk, rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Kui võtate rohkem Ampril HL ja Ampril HD, kui ette nähtud Öelge oma arstile või minge otsekohe lähima haigla esmaabi osakonda. Ärge ise juhtige autot teel haiglasse, vaid paluge kellelgi teisel end viia või kutsuge kiirabi. Võtke ravimipakend endaga kaasa. Siis teab arst, mida te olete võtnud.

Kui te unustate Ampril HL ja Ampril HD võtta Kui te unustate ravimit õigel ajal võtta, siis võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võivad ka need ravimid põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Ampril HL´i või Ampril HD võtmine ja pöörduge otsekohe arsti poole, kui te märkate ükskõik millist alljärgnevat tõsist kõrvaltoimet – te võite vajada kiiresti ravi:

Näo, huulte või kõri turse, mis raskendab neelamist ja hingamist, samuti sügelus ja lööve. Need võivad olla märgid raskest allergilisest reaktsioonist Ampril HL´ile või Ampril HD´le.
Rasked nahareaktsioonid, kaasa arvatud lööve, haavandid teie suus, olemasoleva nahahaiguse halvenemine, punetus, villid või naha irdumine (nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs või multiformne erüteem).
Äge respiratoorne distress (sümptomid on raske õhupuudus, palavik, nõrkus ja segasus) (väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 10000-st)).

Öelge otsekohe oma arstile, kui teil tekivad:

Südame löögisageduse kiirenemine, ebakorrapärased või jõulised südamelöögid (palpitatsioonid), valu rindkeres, pitsitustunne rindkeres või tõsisemad häired, kaasa arvatud südameatakk ja insult.
Hingamisraskus, köha, palavik kestusega 2...3 päeva ja näljatunde vähenemine. Need võivad olla kopsukahjustuse ilmingud, sh põletik.
Verevalumid tavalisest kergemini, kestvam veritsus, mistahes märk verejooksust (nt igemete veritsus), violetsed laigud nahal või infektsioonid tavalisest lihtsamini, kurgu valulikkus ja palavik, väsimustunne, minestamine, pearinglus või kahvatu nahk. Need võivad olla vere või luuüdi kahjustuse ilmingud.
Tugev valu maos, mis võib kiirguda selga. See võib olla pankreatiidi (kõhunäärmepõletik) ilming.
Palavik, külmavärinad, väsimus, söögiisu kaotus, maovalu, iiveldus, naha või silmade värvumine kollaseks (ikterus). Need võivad olla maksaprobleemide, nt hepatiidi (maksapõletik) või maksakahjustuse ilmingud.

Teised kõrvaltoimed võivad olla: Palun öelge oma arstile, kui ükskõik milline alljärgnevate hulgast muutub tõsiseks või kestab mõnest päevast kauem. Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

Peavalu, nõrkustunne või väsimustunne.
Pearinglus. See on tõenäolisem, kui te alustate Ampril HL´i või Ampril HD võtmist või pärast annuse suurendamist.
Kuiv ärritusköha või bronhiit.
Kõrgenenud veresuhkrusisaldus teie vereanalüüsis. Kui teil on diabeet, võib diabeet süveneda.
Kõrgenenud kusihappesisaldus või tavalisest kõrgem rasvasisaldus teie vereanalüüsis.
Valulikud, punetavad ja tursunud liigesed.

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st)

Nahalööve koos tursega või ilma.
Nahaõhetus, minestamine, hüpotensioon (ebatavaliselt madal vererõhk), eriti kiiresti püsti tõustes või istudes.
Tasakaaluhäired (vertiigo).
Sügelus ja ebatavalised nahaaistingud, nagu tuimus, kipitus, torkimine, põletus või judin nahal (paresteesia).
Maitsetundlikkuse kadumine või muutus.
Unehäired.
Depressioonitunne, ärevus, tavalisest närvilisem tunne või rahutus.
Ninakinnisus, nina kõrvalurgete põletik (sinusiit), hingeldus.
Igemete põletik (gingiviit), suuturse.
Punetavad, sügelevad, tursunud või vesised silmad.
Helin kõrvades.
Hägune nägemine.
Juuste väljalangemine.
Valu rindkeres.
Lihasvalu.
Kõhukinnisus, mao- või soolevalu.
Seedehäired või iiveldus.
Urineerimise sagenemine.
Higistamine tavalisest rohkem või janutunne.
Söögiisu vähenemine või kaotus (anoreksia), näljatunde vähenemine.
Südame löögisageduse suurenemine või ebaregulaarseks muutumine.
Tursunud käed ja jalad. See võib viidata ülemäärasele vedelikupeetusele teie organismis.
Palavik.
Seksuaalne võimetus meestel.
Punaste vererakkude, valgete vererakkude või trombotsüütide arvu vähenemine või hemoglobiini hulga muutus vereanalüüsis.
Muutused vereanalüüsides, mis näitavad muutusi maksa, pankrease või neerude töös.
Kaaliumi tavalisest väiksem sisaldus teie vereanalüüsis.

Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 10000-st)

Oksendamine, kõhulahtisus või kõrvetised.
Punetav tursunud keel või suukuivus.
Kaaliumi tavalisest suurem sisaldus teie vereanalüüsis.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Naha- ja huulevähk (mitte-melanoomne nahavähk).
Uriini kontsentreerumine (tume värvus), iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasusseisund ja tõmblused, mis võivad tuleneda ADH (antidiureetilise hormooni) liignõristusest. Kui teil on need sümptomid, võtke võimalikult kiiresti ühendust oma arstiga.

Teised teatatud kõrvaltoimed

Palun öelge oma arstile, kui ükskõik milline alljärgnevate hulgast muutub tõsiseks või kestab mõnest päevast kauem.

Kontsentreerumisraskus, rahutus või segasus.
Sõrmed ja varbad muudavad külma tundes värvi ja pärast ülessoojenemist torgivad või tunduvad valulikud. See võib olla Raynaud’ fenomen.
Rindade suurenemine meestel.
Verehüübed.
Kuulmishäire.
Tavalisest kuivemad silmad.
Asjad paistavad kollastena.
Suurenenud silmarõhust tingitud nägemise halvenemine või valu silmades (silma soonkesta vedeliku kogunemise (silma soonkesta efusiooni), ägeda müoopia või suletud nurga glaukoomi võimalikud sümptomid).
Veetustumine.
Põse turse, valulikkus ja punetus (süljenäärmete põletik).
Sooleturse, mida kutsutakse soole angioödeemiks, mille korral ilmnevad sümptomid nagu kõhuvalu, oksendamine ja kõhulahtisus.
Tavalisest suurem tundlikkus päikesevalguse suhtes.
Naha raskekujuline kestendus või irdumine, sügelus, koldeline lööve või muud nahareaktsioonid, nagu punetav lööve näol või otsaesisel.
Nahalööve või verevalumite teke.
Laigud nahal ja külmad jäsemed.
Küüne probleemid (nt küüne vabanemine või irdumine küünevallist).
Lihas-skeleti jäikus või võimetus liigutada lõuga (tetaania).
Lihasnõrkus või lihaskrambid.
Seksuaalse iha vähenemine meestel või naistel.
Veri uriinis. See võib olla neeruprobleemi (interstitsiaalne nefriit) ilming.
Tavalisest suurem suhkrusisaldus teie uriinis.
Teatavate valgete vererakkude arvu suurenemine (eosinofiilia) teie vereanalüüsis.
Vererakkude arvu vähenemine teie vereanalüüsis (pantsütopeenia).
Soolade, nagu naatrium, kaltsium, magneesium ja kloriid, sisalduse muutus teie vereanalüüsis.
Aeglustunud või puudulikud reaktsioonid.
Lõhnataju muutus.
Hingamisraskus või astma süvenemine.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ampril HL ja Ampril HD säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil peale EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ampril HL ja Ampril HD sisaldavad

Toimeained on: ramipriil ja hüdroklorotiasiid. Ampril HL 2,5 mg/12,5 mg tabletid: üks tablett sisaldab 2,5 mg ramipriili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Ampril HD 5 mg/25 mg tabletid: üks tablett sisaldab 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.
Teised koostisosad on: naatriumvesinikkarbonaat, laktoosmonohüdraat, kroskarmelloosnaatrium, preželatiniseeritud tärklis, naatriumstearüülfumaraat. Vt lõik 2 „Ampril HL ja Ampril HD sisaldavad laktoosi ja naatriumi“.

Kuidas Ampril HL ja Ampril HD välja näeb ja pakendi sisu Ampril HL 2,5 mg/12,5 mg, tabletid: valged kuni valkjad kapslikujulised katmata lamedad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja märge „12.5“. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks. Ampril HD 5 mg/25 mg, tabletid: valged kuni valkjad kapslikujulised katmata lamedad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja märge „25“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Ampril HL ja Ampril HD tabletid on saadaval 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 98 või 100 tableti kaupa blisterpakendis ja PP-konteinerites on 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. 6671658

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2022.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ampril HL 2,5 mg/12,5 mg, 2,5 mg/12,5 mg tabletid Ampril HD 5 mg/25 mg, 5 mg/25 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ampril HL 2,5 mg/12,5 mg, tabletid Üks tablett sisaldab 2,5 mg ramipriili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Ampril HD 5 mg/25 mg, tabletid Üks tablett sisaldab 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Ramiprilum, hydrochlorothiazidum

Teadaolevat toimet omavad abiained Ampril HL 2,5 mg/12,5 mg, tabletid Üks tablett sisaldab 61,28 mg laktoosi. Ampril HD 5 mg/25 mg, tabletid Üks tablett sisaldab 122,56 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Tablett.

Ampril HL 2,5 mg/12,5 mg, tabletid: valged kuni valkjad kapslikujulised katmata lamedad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja märge „12.5“. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

Ampril HD 5 mg/25 mg, tabletid: valged kuni valkjad kapslikujulised katmata lamedad tabletid, mille ühel küljel on sälk ja märge „25“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüpertensiooni ravi patsientidel, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitav ainult ramipriiliga või ainult hüdroklorotiasiidiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Annus peab olema individualiseeritud vastavuses patsiendi profiiliga (vt lõik 4.4) ja kontrolliga vererõhu üle. Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni manustamist soovitatakse tavaliselt pärast annuse tiitrimist ühega üksikkomponentidest.

Ravi peab alustama madalaima saadaoleva annusega. Vajadusel võib annust progresseeruvalt suurendada vererõhu eesmärkväärtuse saavutamiseks; maksimaalne lubatud annus on 10 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Erirühmad

Diureetikumidega ravitavad patsiendid Samaaegselt diureetikumidega ravitavate patsientide puhul peab olema ettevaatlik, sest pärast ravi alustamist võib tekkida hüpotensioon. Peab kaaluma diureetikumi annuse vähendamist või diureetikumi manustamise lõpetamist enne ravi alustamist Ampril HL´i või Ampril HD´ga. Kui diureetikumi manustamise lõpetamine ei ole võimalik, siis on soovitav ravi alustada väikseima võimaliku ramipriili annusega (1,25 mg ööpäevas) eraldi tablettidega. On soovitatav, et järgneval üleminekul kombineeritud tabletile ei ületaks ööpäevane algannus 2,5 mg ramipriili/12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Neerukahjustusega patsiendid Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on Ampril HL või Ampril HD vastunäidustatud selle hüdroklorotiasiidkomponendi tõttu (vt lõik 4.3). Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid võivad vajada ravimi annuse vähendamist. Patsiente kreatiniini kliirensiga vahemikus 30...60 ml/min peab ravima ramipriili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni madalaima annusega pärast eelnevat ravi ainult ramipriiliga. Maksimaalne lubatud annus on 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas. Maksakahjustusega patsiendid Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib alustada ravi Ampril HL´i või Ampril HD´ga ainult hoolika meditsiinilise järelvalve all ja maksimaalne ööpäevane annus on 2,5 mg ramipriili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Raske maksakahjustuse korral on Ampril HL või Ampril HD vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid Algannused peavad olema väiksemad ja edasine annuse tiitrimine olema astmelisem, sest soovimatute toimete tekkevõimalus on väga eakatel ja põduratel patsientidel suurem.

Lapsed Ampril HL´i või Ampril HD´d ei soovitata kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite raviks, sest ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid.

Manustamisviis

Suukaudne.

Ampril HL´i või Ampril HD tablette on soovitav võtta üks kord ööpäevas, iga päev samal ajal, tavaliselt hommikuti. Ampril HL´i või Ampril HD´d võib võtta enne sööki, söögi ajal või pärast sööki, kuna toit ei mõjuta ravimi biosaadavust (vt lõik 5.2). Ampril HL või Ampril HD tuleb alla neelata koos vedelikuga. Tablette ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või teiste AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorite suhtes, hüdroklorotiasiidi, teiste tiasiiddiureetikumide, sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Anamneesis angioödeem (pärilik, idiopaatiline või tingituna ravist AKE inhibiitorite või AIIRA-dega).
Ekstrakorporeaalsed ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt

lõik 4.5).

Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral.
Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
Imetamine (vt lõik 4.6).
Raske neerufunktsiooni kahjustus kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min dialüüsravi mittesaavatel patsientidel.
Kliiniliselt olulised elektrolüütide häired, mis võivad süveneda ravi korral Ampril HL´i või Ampril HD´ga (vt lõik 4.4).
Raske maksafunktsiooni kahjustus, hepaatiline entsefalopaatia.
Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga. Ravi Ampril HL või Ampril HD'ga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erirühmad Rasedus: raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega, nagu ramipriil, või angiotensiin II retseptori anatagonistidega (AIIRA). Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama asjakohast alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hüpotensioonist eriti ohustatud patsiendid

Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiendid Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiente ohustab väljendunud vererõhu langus ja neerufunktsiooni halvenemine AKE pärssimise tõttu, eriti kui AKE inhibiitorit või kaasuvat diureetikumi manustatakse või annust suurendatakse esimest korda. Reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi märkimisväärne aktiveerumine on ootuspärane ja meditsiiniline järelvalve koos vererõhu jälgimisega on vajalik nt alljärgnevatel juhtudel:

raske hüpertensiooniga patsiendid,
dekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsiendid,
hemodünaamiliselt olulise ventrikulaarse sisse- või väljavoolu takistusega patsiendid (nt aordi- või mitraalklapi stenoos),
unilateraalse neeruarteri stenoosiga ja teise funktsioneeriva neeruga patsiendid,
vedeliku- või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (k.a diureetikumidega ravitavad patsiendid),
maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid,
suuremahulise kirurgia või anesteesia korral ravimitega, mis põhjustavad hüpotensiooni.

Üldiselt soovitatakse dehüdratatsiooni, hüpovoleemia või sooladefitsiidi korrigeerimist enne ravi alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel peab sellist korrektsiooni siiski hoolega kaaluma vedelikumahu ületäitmisohu tõttu).

Kirurgia Üks päev enne kirurgiat soovitatakse võimalusel katkestada ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, nagu ramipriil.

Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemiast ohustatud patsiendid Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelvalve.

Esmane hüperaldosteronism

Kombinatsioon ramipriil + hüdroklorotiasiid ei ole esmase hüperaldosteronismi valikravi. Kui esmase hüperaldosteronismiga patsiendi raviks kasutatakse ramipriil + hüdroklorotiasiidi, peab hoolikalt

jälgima kaaliumisisaldust vereplasmas.

Eakad patsiendid

Vt lõik 4.2.

Maksahaigusega patsiendid

Ravist diureetikumide, sh hüdroklorotiasiidiga tingitud elektrolüütide häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat.

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni peab hindama enne ravi algust ja ravi ajal ning kohandama ravimi annust eriti esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikalt peab jälgima neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2). Eksisteerib neerufunktsiooni kahjustuse oht, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist või renovaskulaarse haiguse korral, sealhulgas patsientidel, kellel on hemodünaamiliselt oluline ühepoolne neeruarteri stenoos.

Neerukahjustus Neeruhaigusega patsientidel võivad tiasiidid esile kutsuda ureemiat. Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel võivad ilmneda toimeaine kumulatiivsed mõjud. Kui avaldub progresseeruv neerukahjustus, mis nähtub mittevalgulise lämmastiku tõusuna, on vajalik ravi hoolikas ümberhindamine, kaaludes diureetilise ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

Elektrolüütide tasakaalu häired Nagu iga diureetilist ravi saava patsiendi puhul, peab sobivate intervallidega perioodiliselt määrama elektrolüütide sisaldust seerumis. Tiasiidid, sh hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedelike või elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Ehkki tiasiiddiureetikumide kasutamisega võib kaasneda hüpokaleemia, võib samaaegne ravi ramipriiliga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on kõrgeim maksatsirroosiga patsientidel, kiire diureesiga patsientidel, patsientidel, kes saavad ebapiisavalt elektrolüüte või kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5). Vereplasma kaaliumisisaldust peab esimest korda mõõtma esimesel nädalal pärast ravi alustamist. Madala kaaliumisisalduse korral on vajalik korrektsioon. Võib tekkida lahjendushüponatreemia. Naatriumisisalduse langus võib algul olla asümptomaatiline ja seetõttu on oluline regulaarne kontroll. Eakatel ja tsirroosiga patsientidel on vajalik sagedasem kontroll. On teada, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat. Elektrolüütide jälgimine: hüperkaleemia AKE inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest need inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerutalitlusega patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Mõnedel AKE inhibiitoritega, sh Ampril HL´i või Ampril HD´ga ravitavatel patsientidel on täheldatud hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekke oht on neerupuudulikkusega, eakatel (> 70-aastased), kontrollimatu suhkurtõvega patsientidel, või nendel, kes kasutavad kaaliumisooli, kaaliumi säästvaid diureetikume ja muid vereplasma kaaliumisisaldust suurendavaid aineid või muid kaaliumisisalduse suurenemisega seotud toimeaineid (nt hepariin, trimetoprim või ko-trimoksasool ehk trimetoprim/sulfametoksasool), ja eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid, või kellel esinevad seisundid, nagu dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos. AKE inhibiitoreid kasutavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutada ettevaatlikult ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerutalitlust. Kui loetletud ainete samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, soovitatakse regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Elektrolüütide jälgimine: hüponatreemia Mõnedel ramipriiliga ravitud patsientidel on täheldatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) ja sellest tulenevat

hüponatreemiat. Eakatel ja teistel patsientidel, kellel on oht hüponatreemia tekkeks, on soovitatav regulaarselt jälgida naatriumisisaldust vereseerumis.

Hepaatiline entsefalopaatia Ravist diureetikumidega, sh hüdroklorotiasiidiga tingitud elektrolüütide häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Hepaatilise entsefalopaatia korral tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Hüperkaltseemia Hüdroklorotiasiid soodustab kaltsiumi tagasiimendumist neerudes ja võib põhjustada hüperkaltseemiat. See võib mõjutada kõrvalkilpnäärme laboratoorsete uuringute tulemusi.

Ülitundlikkus/angioödeem AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem, kui 36 tundi pärast viimast ramipriili/hüdroklorotiasiidi annust. Ravi ramipriili/hüdroklorotiasiidiga ei tohi alustada varem, kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib põhjustada angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos hingamishäirega või ilma) suurenenud riski (vt lõik 4.5). Ravi alustamisel ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga patsiendil, kes juba võtab AKE inhibiitorit, tuleb olla ettevaatlik. Angioödeemi korral tuleb ravi Ampril HL´i või Ampril HD´ga katkestada. Kiiresti peab alustama erakorralist ravi. Patsienti peab jälgima vähemalt 12...24 tundi ning koju võib lubada alles pärast kõigi sümptomite taandumist. AKE inhibiitoritega, sh Ampril HL´i või Ampril HD´ga ravitavatel patsientidel on teatatud intestinaalse angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Need patsiendid kaebasid kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma). Intestinaalse angioödeemi sümptomid on pärast AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist möödunud. Desensitisatsiooniaegsed anafülaktilised rektsioonid AKE inhibitsiooni korral suureneb anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tõenäosus ja raskusaste putukamürkide ja teiste allergeenide suhtes. Enne desensitisatsiooni peab kaaluma ravi ajutist katkestamist Ampril HL´i või Ampril HD´ga.

Neutropeenia/agranulotsütoos Harva on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi ning teatatud on ka luuüdi supressioonist. On soovitatav jälgida vere valgeliblede arvu, mis võimaldab avastada võimalikku leukopeeniat. Sagedasemat kontrolli soovitatakse ravi alguses, neerufunktsiooni kahjustusega ja kaasuva kollageenhaigusega (nt erütematoosne luupus või skleroderma) patsientidel ning nendel, keda ravitakse samaaegselt teiste verepilti mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomitest võivad esineda äge nägemisteravuse langus või valu silmas, mis tüüpiliselt algavad ravi alustamise järgselt esimeste tundide kuni nädalate jooksul. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib lõppeda püsiva nägemise kaotusega. Esmaseks meetmeks on ravimi kasutamise lõpetamine võimalikult kiiresti. Kui silmasisene rõhk ei alane, tuleb kaaluda kohest meditsiinilist või kirurgilist sekkumist. Ägeda suletudnurga glaukoomi tekke riskifaktorite hulka võivad kuuluda sulfoonamiidi või penitsilliini allergia anamneesis.

Etnilised eripärad AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel.

Sarnaselt teiste AKE inhibiitoritega võib ramipriil langetada mustanahalistel patsientidel vererõhku vähem efektiivselt kui heleda nahavärviga patsientidel, tingituna madala reniini aktiivsusega hüpertensiooni suuremast esinemissagedusest mustanahalises populatsioonis.

Sportlased Hüdroklorotiasiid võib anda dopinguproovis positiivse tulemuse.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed Ravi tiasiidiga võib kahjustada glükoositaluvust. Diabeetilistel patsientidel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuse kohandamine. Latentne suhkurtõbi võib tiasiidravi ajal manifesteeruda. Tiasiiddiureetikumraviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse tõusu. Mõnedel patsientidel, kes saavad ravi tiasiididega, võib tekkida hüperurikeemia või avalduda podagra.

Köha Teatatud on köha tekkest seoses AKE inhibiitorite kasutamisega. Köha on iseloomulikult mitteproduktiivne, püsiv ja taandub pärast ravi katkestamist. AKE inhibiitorist tingitud köha peab arvestama köha diferentsiaaldiagnoosimisel.

Muud Tundlikkusreaktsioonid võivad tekkida eelneva bronhiaalastma või allergiaga patsientidel või ilma nendeta. On teatatud süsteemse eütematoosse luupuse ägenemise või aktiveerumise võimalusest. Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Mitte-melanoomne nahavähk Kahes Taani riiklikul vähiregistril põhinevas epidemioloogilises uuringus tuvastati kumulatiivsest hüdroklorotiasiidi annusest sõltuv mitte-melanoomse nahavähi (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla hüdroklorotiasiidi fotosensibiliseeriv toime.

Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mitte-melanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kollete suhtes ja kõikidest kahtlastest nahamuutustest kohe teatada. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsiente informeerima võimalikest ennetusmeetmetest, nt piirama kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kasutama kokkupuute korral piisavat kaitset. Kahtlaseid nahakahjustusi peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientide puhul, kellel on varem olnud mitte-melanoomne nahavähk, peab ravi jätkamist hüdroklorotiasiidiga hoolikalt kaaluma (vt ka lõik 4.8).

Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb Ampril HL´i või Ampril HD kasutamine ära jätta ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom.

Ampril HL ja Ampril HD sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ampril HL ja Ampril HD sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni langus (k.a äge neerupuudulikkus), esinemissageduse tõusuga, võrreldes vaid ühe RAAS-ile mõjuva ravimi kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Vastunäidustatud kombinatsioonid AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ekstrakorporeaalsed ravitoimingud, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ning madala tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraansulfaadiga, raske anafülaktoidse reaktsiooni suurenenud ohu tõttu (vt lõik 4.3). Kui selline ravi osutub vajalikuks, peab kaaluma teist tüüpi dialüüsimembraani või antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ettevaatusabinõud kasutamisel Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumi säästvad diureetikumid ja teised vereplasma kaaliumisisaldust suurendavad toimeained (k.a angiotensiin II antagonistid, trimetoprim ning selle fikseeritud annusekombinatsioonid sulfametoksasooliga, takroliimus, tsüklosporiin): kuigi seerumi kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiresse, võib mõnel ramipriili/hüdroklorotiasiidiga ravitud patsiendil tekkida hüperkaleemia. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset suurenemist. Ettevaatlik tuleb olla ka ramipriili/hüdroklorotiasiidi manustamisel koos teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimitega, nagu trimetoprim ja ko- trimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest trimetoprim toimib teadaolevalt kaaliumi säästva diureetikumina, nagu amiloriid. Järelikult ei ole ramipriili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon eelmainitud ravimitega soovitatav. Kui kooskasutamine on näidustatud, tuleb neid ravimeid kasutada ettevaatlikult ja seerumi kaaliumisisaldust sageli jälgida. Ko-trimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool): samaaegselt ko-trimoksasooli (trimetoprim/sulfametoksasool) saavatel patsientidel on suurem risk hüperkaleemia tekkeks (vt lõik 4.4).

Antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja teised ained, mis võivad alandada vererõhku (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, akuutne alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): hüpotensiooniohu võimendumine on ootuspärane (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).

Vasopressiivsed sümpatomimeetikumid ja teised ained (epinefriin), mis võivad vähendada ramipriili antihüpertensiivset toimet: soovitatav on jälgida vererõhku. Lisaks võib hüdroklorotiasiid nõrgendada vasopressiivsete sümpatomimeetikumide toimet.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ained, mis võivad mõjutada verepilti: suurem hematoloogiliste reaktsioonide tõenäosus (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad: AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi toksilisus võib

suureneda. Peab jälgima liitiumi sisaldust. Samaaegne ravi tiasiiddiureetikumiga võib suurendada liitiumi toksilisuse ohtu ja võimendada AKE inhibiitoritest tingitud liitiumi toksilisuse suurenemist. Seetõttu ei soovitata samaaegset ravi ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ning liitiumiga.

Antidiabeetilised ravimid, k.a insuliin: võivad tekkida hüpoglükeemilised reaktsioonid. Hüdroklorotiasiid võib nõrgendada antidiabeetiliste ravimite toimet. Seetõttu peab vere glükoosisisaldust eriti hoolsalt jälgima kombinatsioonravi algfaasis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained ja atsetüülsalitsüülhape: Ampril HL´i või Ampril HD antihüpertensiivse toime langus on ootuspärane. Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA-dega võib suurendada neerufunktsiooni halvenemise ja hüperkaleemia ohtu.

Suukaudsed antikoagulandid: samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga võib hüübimisvastane toime langeda.

Kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin B, karbenoksoloon, lagritsa suured kogused, kõhulahtistid (pikaajalisel kasutamisel) ja teised kaliureetilised või vereplasma kaaliumisisaldust langetavad ained: suurenenud hüpokaleemia oht.

Digitaalisepreparaadid, toimeained, mis pikendavad QT-intervalli ja antiarütmikumid: elektrolüütide tasakaaluhäire (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia) foonil võib nende proarütmiline toksilisus suureneda või antiarütmiline toime väheneda. Metüüldopa: võimalik hemolüüs.

Kolestüramiin või teised suu kaudu manustatavad ioonvahetajad: hüdroklorotiasiidi imendumine väheneb. Sulfoonamiiddiureetikume peab võtma vähemalt üks tund enne või neli kuni kuus tundi pärast neid ravimeid.

Kuraare-tüüpi lihasrelaksandid: on võimalik lihaseid lõõgastava toime intensiivistumine ja pikenemine.

Kaltsiumisoolad ja ravimid, mis suurendavad vereplasma kaltsiumisisaldust: samaaegsel manustamisel hüdroklorotiasiidiga on ootuspärane kaltsiumi kontsentratsiooni tõus seerumis, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaltsiumisisaldust.

Karbamasepiin: hüponatreemia oht, tingituna aditiivsest toimest hüdroklorotiasiidiga.

Joodi sisaldavad kontrastained: diureetikumidest, sh hüdroklorotiasiidist põhjustatud dehüdratatsiooni korral suureneb ägeda neerukahjustuse oht, eriti joodi sisaldavate kontrastainete oluliste annuste kasutamisel.

Penitsilliin: hüdroklorotiasiid eritub distaalses neerutorukeses ja vähendab penitsilliini eritumist.

Kiniin: hüdroklorotiasiid vähendab kiniini eritumist.

Tsüklosporiin: AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel tsüklosporiiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hepariin: AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel hepariiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

mTOR inhibiitorid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) või vildagliptiin: patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi mTOR inhibiitorite või vildagliptiiniga, võib olla suurem angioödeemi tekkerisk (vt lõik 4.4).

Neprilüsiini (NEP) inhibiitorid: angioödeemi suurenenud riskist on teatatud samaaegsel AKE inhibiitorite ja NEP inhibiitorite (nagu nt ratsekadotriil) kasutamisel (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Ampril HL´i või Ampril HD´d ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4) ja see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Rasedus Epidemioloogilised andmed teratogeensuse kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei võimalda teha lõplikke järeldusi, kuid ohu vähest suurenemist ei saa välistada. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitoriga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitoriga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama asjakohast alternatiivset ravi. Ravi AKE inhibiitori/angiotensiin II retseptori anatagonistiga (AIIRA) raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka 5.3 Prekliinilised ohutusandmed). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse kontrollida koljut ja neerufunktsiooni ultraheliuuringuga. Vastsündinuid, kelle emad on võtnud AKE inhibiitoreid, peab hoolega jälgima hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4). Hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta raseduse ajal on kogemused vähesed, eriti esimese trimestri jooksul. Loomkatsed ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Hüdroklorotiasiid võib pikaajalisel manustamisel raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustada loote-platsenta isheemiat ning on risk kasvu pidurdumiseks. Lisaks on teatatud harvadel juhtudel hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia esinemisest vastsündinutel, kelle emad on tarvitanud ravimit sünnituseelsel perioodil. Hüdroklorotiasiid võib vähendada plasma mahtu ja emaka ning platsenta verevarustust. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduse ajal essentsiaalse hüpertensiooni puhul, välja arvatud harvadel juhtudel, kui ei saa kasutada muud ravi.

Imetamine Ampril HL või Ampril HD kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud. Terapeutilistes annustes imetavale emale manustatuna erituvad ramipriil ja hüdroklorotiasiid rinnapiima sellisel määral, mis avaldab toimet imikule. Kuna andmed ramipriili kasutamise kohta imetamisperioodil on ebapiisavad, ei soovitata seda kasutada ning peab eelistama alternatiivseid ravimeid, mille imetamisaegne ohutusprofiil on paremini teada, eriti imetades vastsündinut või enneaegselt sündinut. Hüdroklorotiasiid eritub inimese rinnapiima. Tiasiidide kasutamist imetamise ajal seostatakse laktatsiooni vähenemise või isegi lakkamisega imetavatel emadel. Võivad tekkida ülitundlikkus sulfoonamiidtüüpi toimeainete suhtes, hüpokaleemia ja nukleaarne ikterus. Tõsiste kõrvaltoimete võimaluse tõttu imikul mõlema toimeaine suhtes peab otsustama, kas lõpetada imetamine või ravi, arvestades selle tähtsust emale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ramipriili/hüdroklorotiasiidi tabletid mõjutavad kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet. Mõned kõrvaltoimed (nt vererõhu languse sümptomid, nagu pearinglus) võivad kahjustada patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning osutuda seetõttu ohtlikeks olukordades, mil nimetatud võimed on eriti tähtsad (nt juhtides sõidukit või käsitsedes mehhanisme). See võib juhtuda ennekõike ravi alguses või ravimi vahetamisel. Pärast esimest annust või järgnevaid annuse suurendamisi ei ole soovitatav juhtida sõidukit või käsitseda mehhanisme mitme tunni vältel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ramipriil + hüdroklorotiasiidi ohutusprofiili kuuluvad kõrvaltoimed tekkivad suurenenud diureesist tingitud hüpotensiooni ja/või vedelikuvaeguse kontekstis. Ramipriil võib esile kutsuda püsivat kuiva köha, samal ajal kui hüdroklorotiasiid võib halvendada glükoosi, lipiidide ja kusihappe metabolismi. Kahel toimeainel on vastandlikud toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad angioödeem või anafülaktiline reaktsioon, neeru- või maksakahjustus, pankreatiit, rasked nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud alljärgnevalt:

väga sage (≥ 1/10),
sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100),
harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000),
väga harv (< 1/10 000),
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Hea-, Mitte-melanoomne pahaloomulised ja nahavähk täpsustamata (basaalrakk- kasvajad (sh kartsinoom ja tsüstid ja lamerakk- polüübid) kartsinoom)1 Vere ja Vere valgeliblede Luuüdi kahjustus, lümfisüsteemi arvu langus, neutropeenia, k.a häired erütrotsüütide arvu agranulotsütoos, Immuunsüsteemi Anafülaktilised või häired anafülaktoidsed Endokriinsüsteemi Antidiureetilise häired hormooni Ainevahetus- ja Diabeedi ravile Anoreksia, söögiisu Vere kaaliumi- Naatriumisisalduse toitumishäired allumatus, vähenemine. sisalduse tõus langus veres.

Psühhiaatrilised Meeleolu langus, Segasusseisund, häired apaatia, ärevus, rahutus, Närvisüsteemi Peavalu, Vertiigo, Tserebraalne häired pearinglus paresteesia, treemor, isheemia k.a Silma kahjustused Nägemishäired, k.a Ksantopsia, Kõrva ja labürindi Tinnitus Kuulmise kahjustus kahjustused Südame häired Müokardi isheemia, Müokardiinfarkt Vaskulaarsed Hüpotensioon, Raskest vedeliku häired ortostaatiline kaotusest põhjustatud Respiratoorsed, Ebaproduktiivne Sinusiit, düspnoe, Äge Bronhospasm, k.a rindkere ja ärritusköha, ninakinnisus respiratoorse astma süvenemine. mediastiinumi bronhiit distressi Allergiline alveoliit, häired sündroom mittekardiogeenne Seedetrakti häired Seedetrakti põletik, Oksendamine, Pankreatiit (väga

Neerude ja Neerukahjustus k.a Olemasoleva kuseteede häired äge proteinuuria Maksa ja Kolestaatiline või Äge sapiteede häired tsütolüütiline maksapuudulikkus, Naha ja Angioödeem: väga Toksiline nahaaluskoe harva võib epidermaalne kahjustused angioödeemist nekrolüüs, Stevensi- Lihaste, luustiku Müalgia Artralgia, ja sidekoe lihasspasmid. kahjustused Lihasnõrkus, lihaste Reproduktiivse Mööduv Libiido langus, süsteemi ja erektsioonihäire, günekomastia rinnanäärme impotentsus häired

Üldised häired ja Väsimus, Valu rindkeres, manustamiskoha asteenia püreksia reaktsioonid 1 Mitte-melanoomne nahavähk: epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad ülemäärane perifeerne vasodilatatsioon (väljendunud hüpotensioon, šokk), bradükardia, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, südamearütmia, teadvuse hägustumine, kaasa arvatud kooma, tserebraalsed krambid, parees ja paralüütiline iileus. Eelsoodumusega patsientidel (nt prostata hüperplaasia) võib hüdroklorotiasiidi üleannustamine esile kutsuda ägeda kusepeetuse.

Ravi Patsienti peab hoolikalt jälgima ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Soovituslike meetmete hulka kuuluvad esmane detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamika stabiilsuse taastamisele suunatud abinõud, kaasa arvatud alfa 1 adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensinamiidi) manustamine. Ramiprilaat, ramipriili aktiivne metaboliit, eraldub üldtsirkulatsioonist hemodialüüsi teel halvasti.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid; ATC kood: CO9BA05

Toimemehhanism

Ramipriil Ramiprilaat, eelravim ramipriili aktiivne metaboliit, pärsib ensüümi dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm, kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja kudedes angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktsiooni põhjustavaks aineks angiotensiin II-ks ning samuti aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustamist. Vähenenud angiotensiin II teke ja bradükiniini lõhustumise pärssimine põhjustavad vasodilatatsiooni. Kuna angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoriga oli madalam mustanahalistel (afro-ameerika) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt madala reniini aktiivsusega hüpertensiivne populatsioon) kui mittemustanahalistel patsientidel.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivne toime ei ole lõplikult selge. Need pärsivad naatriumi ja kloriidi tagasiimendumist distaalsetes neerutorukestes. Nende ioonide suurenenud eritumisega neerude kaudu kaasneb uriini hulga suurenemine (vee osmootse sidumise tõttu). Kaaliumi ja magneesiumi eritumine tõuseb, kusihappe eritumine langeb. Hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivse toime võimalikud mehhanismid võivad olla: soolade tasakaalu

muutused, ekstratsellulaarse vedelikuhulga ja vereplasma mahu vähenemine, neerude vaskulaarse vastupanu vähenemine ning vähenenud vastus norepinefriinile ja angiotensiin II-le.

Farmakodünaamilised toimed

Ramipriil Ramipriili manustamine põhjustab perifeerse arteriaalse resistentsuse vähenemist. Üldiselt neerude plasmaperfusioon ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus oluliselt ei muutu. Ramipriili manustamisel kõrgvererõhutõvega patsientidele alaneb vererõhk nii pikali- kui püstiasendis ilma südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta. Enamusel patsientidest saabub ühekordse annuse antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne efekt saavutatakse tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi. Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ravi korral ramipriiliga ilmneb 3...4 nädala pärast. On näidatud, et antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, mis kestab 2 aastat. Ramipriili manustamise järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ja ülemäärast vererõhu tõusu.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi toimel tekib diurees 2 tunni jooksul ja maksimaalne efekt saabub ligikaudu 4 tunniga; toime kestab ligikaudu 6...12 tundi. Antihüpertensiivne toime algab 3...4 päeva pärast ja kestab kuni üks nädal pärast ravi lõpetamist. Vererõhku langetava toimega kaasneb filtreeritava fraktsiooni, renaalse vaskulaarse vastupanu ja plasma reniini aktiivsuse kerge langus. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ramipriil-hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine Kliinilistes uuringutes saavutati suurem vererõhu langus, kui kummagi toimeaine manustamisel üksikravimina. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokaadi kaudu kaldub ramipriili ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine vähendama nende diureetikumidega seotud kaaliumikadu. AKE inhibiitori kombinatsioon tiasiiddiureetikumiga annab sünergistliku efekti ja vähendab ainult diureetikumi poolt põhjustatud hüpokaleemia ohtu.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Mitte-melanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivset annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontroll-isikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud riskisuhe basaalrakk-kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% usaldusvahemik: 1,23...1,35) ja lamerakk-kartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% usaldusvahemik: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi tekke korral täheldati selget seost ravimi kumulatiivse kasutatud annusega. Teises uuringus täheldati võimalikku seost huulevähi (lamerakk-kartsinoom) ja hüdroklorotiasiidiga kokkupuute vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontroll-isikuga. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud riskisuhtega 2,1 (95% usaldusvahemik: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~ 25 000 mg) riskisuhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate kumulatiivsete annustega (~ 100 000 mg) riskisuhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika ja metabolism

Ramipriil Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1 tunni jooksul. Uriiniga erituva koguse mõõtmise alusel imendub vähemalt 56% ja seedetraktis olev toit seda oluliselt ei mõjuta. Pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist on aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi biosaadavus 45%. Ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili võtmist. Ramipriili tavaliste annuste manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi püsitasakaalu kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu neljandal ravipäeval.

Jaotumine Ramipriili seonduvus vereplasma valkudega on ligikaudu 73% ja ramiprilaadil ligikaudu 56%.

Metabolism Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks, diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks.

Eritumine Metaboliitide eritumine on peamiselt renaalne. Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad polüfaasiliselt. Aeglase dissotsiatsiooni tõttu tugevast küllastunud sidemest AKE-ga on ramiprilaadi väga madala plasmakontsentratsiooniga terminaalse eliminatsiooni faas pikenenud. Pärast ramipriili korduvat manustamist üks kord ööpäevas on ramiprilaadi kontsentratsioonide efektiivne poolväärtusaeg 5...10 mg annuste korral 13...17 tundi ja 1,25...2,5 mg annuste korral pikem. Erinevus tuleneb ensüümi küllastusvõimest ramiprilaadi sidumisel. Pärast ramipriili ühekordse annuse manustamist jäid ramipriili ja selle metaboliidi kontsentratsioon rinnapiimas allapoole mõõdetavat taset. Korduva manustamise efekt ei ole teada.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Ramiprilaadi renaalne eritumine on kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel oli hepaatiliste esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriili sisaldus vereplasmas kõrgem. Ramiprilaadi maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas nendel patsientidel ei erine siiski normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuist.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub seedetraktist ligikaudu 70% hüdroklorotiasiidist. Hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse vahemikus 1,5....5 tundi.

Jaotumine 40% hüdroklorotiasiidist seondub vereplasma valkudega.

Metabolism Tähtusetu osa hüdroklorotiasiidist metaboliseerub maksas.

Eritumine Hüdroklorotiasiid elimineeritakse peaaegu täielikult (> 95%) muutumatul kujul neerude kaudu; 50%...70% ühekordsest suukaudsest annusest eritub 24 tunniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5...6 tundi. Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on hüdroklorotiasiidi renaalne eritumine vähenenud ja hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on hüdroklorotiasiidi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Maksatsirroosiga patsientidel ei ole hüdroklorotiasiidi farmakokineetika oluliselt muutunud. Hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat ei ole uuritud südamepuudulikkusega patsientidel.

Ramipriil ja hüdroklorotiasiid Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta nende biosaadavust. Kombinatsioonravim tuleb lugeda identseks üksiktoimeaineid sisaldavate ravimitega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ramipriil + hüdroklorotiasiid Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil ei ole akuutset toksilisust rottidele ja hiirtele kuni annuseni 10 000 mg/kg. Rottidel ja ahvidel tehtud korduvmanustamise toksilisuse uuringutes ilmnesid ainult elektrolüütide tasakaalu häired. Kombinatsiooni mutageensus- ja kartsinogeensusuuringuid ei ole tehtud. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ja küülikutel ilmnes, et kombinatsioon on veidi toksilisem kui kumbki üksikkomponent eraldi, kuid üheski uuringus ei täheldatud kombinatsiooni teratogeenset toimet.

Ramipriil Ulatuslikud mutageensuse testid, milles kasutati mitmeid katsesüsteeme, ei ole näidanud, et ramipriilil oleks mutageenseid või genotoksilisi omadusi. Pikaajalised katsed rottide ja hiirtega ei ole näidanud mingeid kasvajaid tekitavaid toimeid. Oksüfiilsete rakkudega neerutuubuleid ja oksüfiilse rakulise hüperplaasiaga tuubuleid rottidel peetakse vastuseks funktsionaalsetele ja morfoloogilistele muutustele, mitte aga neoplastiliseks või preneoplastiliseks vastuseks.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid ei olnud in vitro genotoksiline Salmonella typhimurium’i tüvede TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 ja TA 1538 Amesi mutageensuse testis ning Hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) kromosomaalsete aberratsioonide testis või in vivo testides, kus kasutati hiire sugurakkude kromosoome, hiina hamstri luuüdi kromosoome ja Drosophila sooga seotud retsessiivse letaalse tunnuse geeni. Positiivsed testitulemused saadi ainult in vitro CHO õdekromatiidide vahetuse (klastogeensus) ja hiire lümfoomirakkude (mutageensus) testides, kasutades hüdroklorotiasiidi kontsentratsioone alates 43...1300 μg/ml, ja Aspergillus nidulans’i mittedisjunktsiooni analüüsis määratlemata kontsentratsiooni korral. USA riikliku toksikoloogiaprogrammi (National Toxicology Program, NTP) egiidi all läbi viidud kaheaastased söötmisuuringud hiirtel ja rottidel ei näidanud mingeid tõendeid hüdroklorotiasiidi kantserogeense toime kohta emastel hiirtel (annustega kuni ligikaudu 600 mg/kg ööpäevas) ega isastel ja emastel rottidel (annustega kuni ligikaudu 100 mg/kg ööpäevas). NTP leidis aga kahemõttelisi tõendeid hepatokartsinogeensuse kohta isastel hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat Laktoosmonohüdraat Kroskarmelloosnaatrium Preželatiniseeritud tärklis Naatriumstearüülfumaraat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid (alumiinium/alumiinium): 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 98 ja 100 tabletti. PP-purk koos niiskust imava aine ja PE-korgiga: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tabletti.