ATC Kood: G02AD06

Toimeaine: misoprostool

Tootja: Norgine B.V.

Artikli sisukord

25mcg

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma ämmaemanda, arsti või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma ämmaemanda, arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Angusta ja milleks seda kasutatakse

Angusta sisaldab toimeainet misoprostooli. Angusta’t kasutatakse sünnituse esilekutsumiseks.

Misoprostool kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse prostaglandiinideks. Prostaglandiinid toimivad sünnituse ajal kahte moodi. Üheks toimeks on emakakaela pehmendamine selleks, et laps saaks tupe kaudu kergemini sündida. Teine toime on emaka kokkutõmmete vallandamine, mis aitavad last emakast välja suruda. Võib olla mitmeid põhjusi, miks te võite sünnituse alustamiseks vajada abi. Lisateabe saamiseks pöörduge oma ämmaemanda või arsti poole.

2. Mida on vaja teada enne Angusta võtmist

Angusta’t ei tohi võtta

kui olete misoprostooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline;

kui sünnitegevus on alanud;
kui ämmaemand või arst leiab, et teie laps ei ole hea tervise juures ja/või ta on ohus;
kui teile antakse oksütotsiini (ravimid, mida kasutatakse sünnituse kergendamiseks) ja/või teisi

sünnitust esilekutsuvaid ravimeid (vt allpool lõigud "Hoiatused ja ettevaatusabinõud", "Muud ravimid ja Angusta", „Kuidas Angusta’t võtta“);

kui teil on olnud emakakaela kirurgilisi protseduure või emaka operatsioon, sealhulgas keiserlõige

varasematel sünnitustel;

kui teil on tavalisest erinev emakas, nagu "südamekujuline" emakas (kahesarveline emakas), mille

tõttu on vaginaalne sünnitus välistatud;

kui teie ämmaemanda või arsti hinnangu kohaselt katab platsenta sünnitusteid (placenta praevia)

või kui teil on esinenud ebaselge põhjusega veritsus tupest pärast 24. rasedusnädalat;

kui teie laps ei ole emakas õiges asendis, et sündida loomulikult (loote väärseis);
kui teil on neerupuudulikkus (glomerulaarfiltratsioonimäär <15 ml/min/1,73 m2).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Angusta võtmist pidage nõu oma ämmaemanda, arsti või meditsiiniõega.

Angusta’t tohib manustada vaid koolitatud sünnitusosakonna personal haiglatingimustes, kus on

olemas vahendid teie ja teie lapse jälgimiseks. Enne Angusta võtmist hinnatakse hoolikalt teie emakakaela seisundit. Angusta võib põhjustada emaka hüperstimulatsiooni.

Kui emaka kokkutõmbed on pikaajalised või liiga tugevad või arst või meditsiiniõde on mures teie või teie lapse pärast, ei anta teile rohkem tablette ning ämmaemand või arst otsustab, kas teile on vajalik manustada ravimeid, mis vähendavad kokkutõmmete tugevust või sagedust.

Angusta toimet ei ole uuritud raske preeklampsiaga naistel (rasedusaegne seisund, mille sümptomid on kõrge vererõhk, valk uriinis ja võimalikud muud tüsistused).

Beebit ümbritseva lootekoti põletiku (koorioamnioniit) korral võib tekkida vajadus kiireks sünnituseks. Arst teeb vajalikud otsused antibiootikumravi, sünnituse esilekutsumise või keiserlõike vajaduse osas.

Kogemused Angusta kasutamise kohta naistel, kelle looteveed on puhkenud 48 tundi enne Angusta kasutamist, puuduvad või on piiratud hulgal.

Kui arst leiab, et vajate oksütotsiini (ravim, mida kasutatakse sünnituse kergendamiseks), kaalutakse seda võimalust hoolikalt, kuna oksütotsiin võib mõjutada Angusta toimet. Enne oksütotsiini manustamist on soovitatav oodata vähemalt 4 tundi pärast viimase Angusta annuse manustamist (vt lõik „Angusta’t ei tohi võtta“ ülevalpool ja lõigud „Muud ravimid ja Angusta“ ning „Kuidas Angusta’t võtta“ allpool).

Kogemused puuduvad Angusta kasutamise kohta sünnitegevuse alustamiseks naistel, kes kannavad rohkem kui ühte last; samuti puuduvad kogemused Angusta kasutamise kohta naistel, kes on varasemalt sünnitanud vaginaalselt 5 või enam last.

Kogemused on piiratud Angusta kasutamise kohta sünnitegevuse alustamiseks enne 37. rasedusnädalat (vt lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus“ allpool).

Te tohite Angusta’t võtta vaid juhul, kui teie ämmaemand või arst on leidnud, et sünnitegevuse alustamine on meditsiiniliselt vajalik.

Andmed puuduvad või on piiratud hulgal Angusta kasutamise kohta rasedatel naistel, kellel on emakakaela küpsus modifitseeritud Bishop skaala järgi (mBS) > 6 (Bishop skaala on kõige sagedamini kasutatav meetod emakakaela valmisoleku hindamiseks).

Patsientidel, kellel on sünnituse esilekutsumiseks kasutatud mistahes meetodit, on kirjeldatud kogu keha väikestes veresoontes verehüüvete (dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon) suurenenud tekkeriski pärast sünnitust.

Neeru-või maksakahjustusega rasedatel võib olla vajalik annuse kohandamine (vt allpool lõik “Kuidas Angusta’t võtta”).

Angusta sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Muud ravimid ja Angusta Teatage oma ämmaemandale või arstile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Te ei tohi Angusta’t kasutada samal ajal teiste ravimitega, mida kasutatakse sünnituse kergendamiseks ja/või esilekutsumiseks (vt lõik "Angusta’t ei tohi võtta“). Enne oksütotsiini manustamist on soovitatav oodata vähemalt 4 tundi pärast viimase Angusta annuse manustamist (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ülevalpool ja lõik „Kuidas Angusta’t võtta“ allpool).

Rasedus, imetamine ja viljakus Rasedus Angusta’t kasutatakse sünnituse esilekutsumiseks alates 37. rasedusnädalast. Sellel raseduse perioodil kasutamise korral puudub risk sünnidefektide tekkeks teie lapsel. Kuid Angusta’t ei tohi kasutada mistahes muul ajal raseduse jooksul, kuna misoprostool võib põhjustada väärarenguid.

Imetamine Misoprostool võib erituda rinnapiima, kuid selle kogus ja kestus on väga lühike ja see ei takista imetamist. Imetamist tohib alustada 4 tundi pärast Angusta viimase annuse manustamist.

Viljakus Angusta kasutamisel sünnituse esilekutsumiseks alates 37. rasedusnädalast puudub toime viljakusele.

3. Kuidas Angusta’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu ämmaemand, arst või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Angusta’t annab teile koolitatud sünnitusosakonna personal haiglatingimustes, kus on olemas vahendid teie ja teie lapse jälgimiseks. Enne Angusta võtmist hinnatakse hoolikalt teie emakakaela seisundit.

Soovitatav annus on 25 mikrogrammi iga 2 tunni järel või 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel. Angusta’t tuleb manustada suu kaudu klaasitäie veega. Tablette ei tohi purustada. Teie ämmaemand või arst otsustab, millal tuleb Angusta võtmine lõpetada. Teie ämmaemand või arst otsustab Angusta võtmise lõpetada:

kui te olete võtnud 200 mikrogrammi ravimit 24 tunni jooksul
kui sünnitus algab
kui teie kokkutõmbed on liiga tugevad või kestavad liiga kaua
kui teie beebi on ohus
kui esineb vajadus oksütotsiini või teiste sünnitust kergendavate ravimite kasutamiseks (vt lõigud

„Angusta’t ei tohi võtta“, „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ning „Muud ravimid ja Angusta“ ülevalpool).

Kasutamine neeru- või maksakahjustusega patsientidel Neeru- või maksakahjustusega rasedatel võib olla vajalik annuse kohandamine (madalam annus ja/või pikemad annustamise intervallid).

Kasutamine lastel ja noorukitel Angusta kasutamist alla 18-aastastel rasedatel ei ole uuritud.

Kui te võtate Angusta’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Angusta’t rohkem kui ette nähtud, võib see põhjustada liiga tugevaid või pikaajalisi kokkutõmbeid või ohtu lapsele. Sellisel juhul tuleb Angusta manustamine lõpetada. Teie ämmaemand või arst otsustab, kas on vaja manustada ravimeid kokkutõmmete tugevuse või sageduse vähendamiseks või peab laps sündima keisrilõike abil.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Angusta võtmisel võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed.

Väga sage: võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st

Iiveldus1)
Oksendamine 1)
Mekoonium lootevedelikus (sündimata lapse esmasrooja esinemine lootevedelikus)
Sünnitusjärgne verejooks2) (rohkem kui 500 ml vere kaotus pärast sünnitust)

1) Teatatud väga sageli Angusta manustamisel annuses 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel.

2) Teatatud väga sageli Angusta manustamisel annuses 25 mikrogrammi iga 2 tunni järel.

Sage: võib esineda kuni 1-l inimesel 10-st

Madal Apgar’i hinne*1) (test teostatud 1. ja 5. minutil pärast lapse sündi, testi tulemus näitab lapse

tervise seisundit pärast sündi)

Loote südame löögisageduse häired*1)
Emaka hüperstimulatsioon2) (emaka kokkutõmbed on liiga tugevad, tekivad liiga sageli või

kestavad liiga kaua)

Kõhulahtisus
Iiveldus3)
Oksendamine3)
Sünnitusjärgne verejooks1) (rohkem kui 500 ml vere kaotus pärast sünnitust)
Külmavärinad
Kehatemperatuuri tõus

* Kõrvaltoime esineb lapsel

1) Teatatud sageli Angusta manustamisel annuses 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel.

2) Emaka hüperstimulatsioonist teatati nii koos loote südame löögisageduse häiretega kui ka ilma.

3) Teatatud sageli Angusta manustamisel annuses 25 mikrogrammi iga 2 tunni järel.

Aeg-ajalt: võib esineda kuni 1-l inimesel 100-st

Madal Apgar’i hinne*1) (test teostatud 1. ja 5. minutil pärast lapse sündi, testi tulemus näitab lapse

tervise seisundit pärast sündi)

Loote südame löögisageduse häired *1)

* Kõrvaltoime esineb lapsel.

1) Teatatud aeg-ajalt Angusta manustamisel annuses 25 mikrogrammi iga 2 tunni järel.

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Pearinglus
Neonataalsed krambid * (krambihood vastsündinul)
Neonataalne asfüksia * (hapnikupuuduse teke lapse ajus ja organites sünnituse ajal)
Neonataalne tsüanoos* (nimetatakse ka “sinise beebi sündroom”, mida iseloomustab vastsündinu

naha ja limaskestada sinakas värvus)

Sügelev lööve
Loote atsidoos* (kõrge happe tase sündimata lapse veres)
Enneaegne platsenta irdumine (platsenta eraldumine emaka seinast enne sündi)
Emakarebend

* Kõrvaltoime esineb lapsel.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma ämmaemanda, arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Angusta’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Angusta sisaldab

Toimeaine on misoprostool. Üks tablett sisaldab 25 mikrogrammi misoprostooli.
Abiained on hüpromelloos, mikrokristalliline tselluloos, maisitärklis, krospovidoon, naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid.

Kuidas Angusta välja näeb ja pakendi sisu Valge katmata ovaalse kujuga tablett mõõtudega 7,5 x 4,5 mm, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teine külg on sile. Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

Angusta on saadaval kahekihilises alumiiniumblistris, mis sisaldab 8 tabletti.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083HP Amsterdam Holland

Tootja Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmise nimetusega: Austria, Belgia, Bulgaaria, Horvaatia, Küpros, Tšehhi, Taani, Eesti, Soome, Prantsusmaa, Saksamaa, Kreeka, Ungari, Island, Iirimaa, Itaalia, Läti, Luksemburg, Malta, Holland, Norra, Poola, Portugal, Rumeenia, Slovakkia, Sloveenia, Hispaania ja Rootsi: ANGUSTA

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ANGUSTA 25 mikrogrammi tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 25 mikrogrammi misoprostooli.

INN. Misoprostolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valge katmata ovaalse kujuga tablett mõõtudega 7,5 x 4,5 mm, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teine külg on sile. Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sünnituse esilekutsumine.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Angusta soovitatav annustamisskeem on 25 mikrogrammi suu kaudu iga 2 tunni järel või 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel vastavalt haigla ravipraktikale. Maksimaalne annus on 200 mikrogrammi 24 tunni jooksul.

Misoprostoolil võib esineda sünergistlik/aditiivne toime oksütotsiiniga. Pärast 5 poolväärtusaja möödumist (3,75 tundi) on misoprostoolhappe kontsentratsioon plasmas vähene, vt lõik 5.2. Enne oksütotsiini manustamist on soovitatav oodata vähemalt 4 tundi pärast viimase Angusta annuse manustamist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Kliiniliste andmete puudumise tõttu on Angusta kasutamine soovitatav alates 37.rasedusnädalast, kui emakakaela küpsus ei ole soodne (Bishop skoor <7).

Patsientide erirühmad Neeru-või maksakahjustusega rasedatel tuleb kaaluda madalama annuse kasutamist või pikemaid annustamisintervalle (vt lõik 5.2).

Lapsed Angusta kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel rasedatel ei ole kliiniliste uuringute käigus tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis  Angusta’t tohib manustada vaid koolitatud sünnitusosakonna personal haiglatingimustes, kus on olemas vahendid loote ja emaka pidevaks jälgimiseks.  Enne Angusta manustamist tuleb hoolikalt hinnata emakakaela seisundit.  Angusta’t tuleb manustada suukaudselt klaasitäie veega.

4.3 Vastunäidustused

Angusta on vastunäidustatud juhul kui:  esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;  sünnitegevus on juba alanud;  enne sünnitegevuse esilekutsumist esineb kahtlus või on teada, et loode on ohus (nt ebaõnnestunud non-stress või stresstest, lootevesi sisaldab mekooniumi, diagnoositud või anamneesis esinevad ohutunnused lootele);  kui patsiendile antakse emaka kontraktsiooni stimuleerivaid ravimeid ja/või teisi sünnitegevust indutseerivaid ravimeid (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.2);  esineb kahtlus või on tõendeid emakaarmi kohta, mis on tingitud varasemast emaka või emakakaela operatsioonist, nt keiserlõikest;  esineb emaka anomaaliaid (nt kahesarveline emakas), mille tõttu on vaginaalne sünnitus välistatud;  esineb placenta praevia või on esinenud pärast selle raseduse 24. rasedusnädalat emaka seletamatu verejooks;  vale looteasendi (malpresentatsioon) korral, mille tõttu on vaginaalne sünnitus vastunäidustatud;  patsiendil esineb neerupuudulikkus (GFR <15 ml/min/1,73 m2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Angusta’t tohib manustada vaid koolitatud sünnitusosakonna personal haiglatingimustes, kus on olemas vahendid loote ja emaka pidevaks jälgimiseks ning enne ravimi kasutamist tuleb hoolikalt hinnata emakakaela seisundit.

Angusta võib põhjustada tugevat emaka hüperstimulatsiooni.

Kui emaka kontraktsioonid on pikaajalised või ülemäärased või sünnituse käigus tekib kliiniline oht emale või lapsele, ei tohi uut Angusta tabletti manustada. Juhul kui ülemäärased kontraktsioonid jätkuvad, tuleb alustada ravi vastavalt kohalikele ravijuhenditele.

Preeklampsiaga rasedatel tuleb välistada võimalik või teadaolev oht lootele (vt lõik 4.3). Misoprostooli kasutamise kohta raske preeklampsia korral, mida iseloomustab hemolüütiline aneemia, maksaensüümide suurenenud aktiivsus, vereliistakute vähesus (HELLP sündroom), muu lõpporgani kahjustus või kesknärvisüsteemi leid, v.a kerge peavalu, on andmed piiratud hulgal või puuduvad.

Koorionamnioniidi korral on vajalik kiire sünnitus. Arst teeb vajalikud otsused antibiootikumravi, sünnituse esilekutsumise või keiserlõike vajaduse osas.

Misoprostooli kasutamise kohta naistel, kelle lootekott on rebenenud rohkem kui 48 tundi enne misoprostooli manustamist, andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Misoprostoolil võib esineda sünergistlik/aditiivne toime oksütotsiiniga. Samaaegne kasutamine koos oksütotsiiniga on vastunäidustatud. Vt lõik 4.3. Angusta elimineeritakse 4 tunni jooksul. Vt lõik 5.2. Enne oksütotsiini manustamist on soovitatav oodata vähemalt 4 tundi pärast viimase Angusta annuse manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Misoprostooli kasutamise kohta mitmikraseduste korral kliinilised andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Misoprostooli kasutamise kohta arvukate korduvsünnituste korral kliinilised andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Misoprostooli kasutamise kohta enne 37.rasedusnädalat andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vt lõik 4.6).

Angusta’t tohib kasutada vaid juhul, kui sünnituse esilekutsumine on kliiniliselt näidustatud.

Misoprostooli kasutamise kohta rasedatel naistel, kellel on emakakaela küpsus modifitseeritud Bishop skaala järgi (mBS) > 6, andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Füsioloogilise või farmakoloogilise meetodi abil esile kutsutud sünnitustel on patsientidel kirjeldatud sünnitusjärgse dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni suurenenud riski.

Neeru-või maksakahjustusega rasedatel tuleb kaaluda madalama annuse kasutamist ja/või pikemaid annustamisintervalle (vt lõik 5.2).

Ravim sisaldab 0,874 mg naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringuid Angusta’ga ei ole läbi viidud. Oksütotsiini või teiste sünnitegevust indutseerivate ravimite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud võimaliku suurenenud uterotoonilise toime tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Angusta’t on uuritud rasedatel ≥ 37. rasedusnädalast. Angusta’t tohib ainult kasutada enne 37. rasedusnädalat, kui see on meditsiiniliselt näidustatud (vt lõik 4.4).

Angusta’t kasutatakse madalas annuses lühikese perioodi jooksul raseduse lõpus sünnituse esilekutsumiseks. Sellel raseduse perioodil kasutamise korral puudub risk loote väärarengute tekkeks. Angusta’t ei tohi kasutada mistahes muul ajal raseduse jooksul: misoprostooli kasutamisel raseduse esimesel trimestril on teatatud kolmekordselt suurenenud loote väärarengute tekkeriskist (sh Moebius’e sündroom, amnioni väädi sündroom ja kesknärvisüsteemi anomaaliad).

Imetamine Misoprostoolhappe koguseid, mis erituvad ternespiima või rinnapiima pärast Angusta kasutamist, ei ole uuritud.

Misoprostooli on tuvastatud rinnapiimas pärast misoprostooli tablettide suukaudset manustamist.

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et suukaudselt manustatud misoprostool (annustes 600 mikrogrammi ja 200 mikrogrammi) eritub rinnapiima koguses, mille tase tõuseb ja langeb väga kiiresti. Misoprostoolhappe maksimaalne kontsentratsioon rinnapiimas saavutati 1 tunni jooksul pärast manustamist ning see oli vastavalt 7,6 pg/ml (% CV 37%) ja 20,9 pg/ml (% CV 62%) pärast 200 mikrogrammi ja 600 mikrogrammi ühekordset manustamist. Misoprostoolhape püsib ebaolulisel määral ema plasmas 5 poolestusaja jooksul (3,75 tundi), rinnapiimas on kogused veelgi väiksemad. Imetamist tohib alustada 4 tundi pärast Angusta viimase annuse manustamist.

Fertiilsus Rottidega läbi viidud fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu uuringutes on tõendeid, et misoprostool võib avaldada toimet implantatsioonile ja resorptsioonile. Siiski ei ole see oluline Angusta näidustusejärgse kasutamise korral hilises raseduse staadiumis.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Allolevas tabelis loetletud kõrvaltoimetest on teatatud 41 uuringu käigus, kus misoprostooli manustati suukaudselt 3152-le naisele annustes 20…25 mikrogrammi iga 2 tunni järel või 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel. Samuti on loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud ravimi eriloaga kasutamise programmi raames, mille käigus manustati Angusta’t sünnitegevuse esilekutsumiseks ligikaudu 29000-le naisele.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata (ei saa klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni hinnata

Närvisüsteemi Pearinglus häired Neonataalsed Respiratoorsed, Neonataalne rindkere ja asfüksia* mediastiinumi Neonataalne häired tsüanoos* Seedetrakti häired 50 µg, 4 tunni järel: Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe Sügelev lööve kahjustused Rasedus, Mekoonium Emaka ületoonus4) Loote atsidoos* sünnitusjärgsed ja lootevedelikus 50 µg, 4 tunni järel: Enneaegne perinataalsed 25 µg, 2 tunni järel: Sünnitusjärgne platsenta irdumine seisundid Sünnitusjärgne verejooks5) Emaka rebend Üldised häired ja Külmavärinad manustamiskoha Püreksia reaktsioonid Uuringud 50 µg, 4 tunni järel: 25 µg, 2 tunni järel: * Vastsündinute kõrvaltoimed

1) Kõrvaltoimed, millest on teatatud ravimi eriloaga kasutamise programmi raames Taani, Norra ja Soome

haiglates, mille käigus manustati Angusta’t sünnitegevuse esilekutsumiseks ligikaudu 29000-le naisele.

2) Iiveldust esines sageli 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel ja väga sageli 50 mikrogrammi

manustamisel iga 4 tunni järel.

3) Oksendamist esines sageli 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel ja väga sageli 50 mikrogrammi

manustamisel iga 4 tunni järel.

4) Emaka ületoonusest teatati nii koos loote südame löögisageduse muutustega kui ilma.

5) Sünnitusjärgne verejooks esines väga sageli 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel ja sageli 50

mikrogrammi manustamisel iga 4 tunni järel.

6) Apgari madalat hinnet esines aeg-ajalt 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel ja sageli 50

mikrogrammi manustamisel iga 4 tunni järel.

7) Loote südame löögisageduse häiretest teatati seoses emaka ületoonusega.

Emaka ületoonust koos loote südame löögisageduse muutustega esines aeg-ajalt 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel ja sageli 50 mikrogrammi manustamisel iga 4 tunni järel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub teave Angusta üleannustamise kohta. Üleannustamise sümptomite korral (nt emaka hüperstimulatsioon, mis põhjustab pikaajalisi või liigseid kontraktsioone) tuleb Angusta manustamine lõpetada ja alustada ravi vastavalt kohalikele ravijuhenditele. Emaka hüperstimulatsiooni võimalikeks tagajärgedeks on loote südame löögisageduse häired ja asfüksia, mille korral tuleb kaaluda keiserlõike vajadust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised günekoloogias kasutatavad ained, emaka lihastoonust tõstvad ained, prostaglandiinid, ATC-kood: G02AD06

Toimemehhanism Misoprostool on sünteetiline loomulikult esineva oksütotsiini ühendi prostaglandiin E1(PGE1) analoog. Prostaglandiinide E ja F mõjul tõuseb in vitro küülikute emakakaela fibroblastides kollagenaasi aktiivsus, mis põhjustab in vivo emakakaela küpsemise ning emaka kontraktsioone. Neid farmakodünaamilisi toimeid peetakse oluliseks Angusta kliinilise toime saavutamiseks. PGE analoogidel on veel mitmeid toimeid, nt bronhide ja trahhealihaste lõdvestamine, limaerituse suurendamine ja happe ning pepsiini sekretsiooni vähendamine maos, neerude verevarustuse suurendamine, tsirkuleeriva adenokortikotroopse hormooni ja prolaktiini kontsentratsioonide suurendamine. Neid farmakodünaamilisi toimeid ei peeta kliiniliselt oluliseks lühiajalise ravi korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Annustamisskeem 25 mikrogrammi iga 2 tunni järel Teave efektiivsusest ja ohutusest põhineb 4 kliinilise uuringu metaanalüüsil. Uuringute käigus manustati 637-le naisele suu kaudu 20…25 mikrogrammi misoprostooli iga 2 tunni järel.

Võrdlusravim Uuringute arv Suukaudne misoprostool Oksütotsiin 2 169 naist Dinoprostoon1) 2 (üks topeltpime) 468 naist (365 topeltpimedas uuringus)

1) Dinoprostooni manustati vaginaalselt

Kolmes uuringus (596 naist) oli peamiseks uuringusse kaasamise kriteeriumiks ajaline rasedus. Ühes uuringus (41 naist) oli peamiseks uuringusse kaasamise kriteeriumiks ajaline rasedus ja sünnituseelne

lootekoti rebend (Prelabour Rupture of Membranes, PROM). Järgnevalt on kirjeldatud topeltpimedat, keskset uuringut (Dodd, 2006).

Dodd 2006 oli randomiseeritud topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse kontrolliga (vaginaalne dinoprostooni geel) uuring (N=365/376). Uuringus osalesid ajalise (> 36 nädalat + 6 päeva) peaseisus oleva ühe lootega komplikatsioonideta rasedusega naised, kelle emakakaela küpsus Bishop skoori järgi oli <7. Esmasteks tulemusnäitajateks olid 24 tunni jooksul mitte saavutatud vaginaalne sünnitus, emaka hüperstimulatsioon koos loote südame löögisageduse muutustega ja keiserlõige. 24 tunni jooksul mitte saavutatud vaginaalse sünnituse osas puudus statistiliselt oluline erinevus suukaudselt manustatud misoprostooli ja vaginaalselt manustatud dinoprostooni vahel (suukaudne misoprostool 168/365 (46,0%) vs. dinoprostoon 155/376 (41,2%); suhteline risk 1,12, 95% usaldusintervall 0,95 kuni 1,32; P = 0,134). Suukaudse misoprostooli rühmas oli madalam risk (statistiliselt ebaoluline) emaka hüperstimulatsiooniks koos loote südame löögisageduse muutustega, keiserlõikeks ja madalaks Apgari hindeks. Misoprostooli saanud naistel esines statistiliselt madalam risk emaka hüperstimulatsiooniks ilma muutusteta loote südame löögisageduses. Puudusid erinevused teisestes tulemusnäitajates, nagu vastsündinu nabanööri pH ja verekaotus.

Annustamisskeem 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel Teave efektiivsusest ja ohutusest põhineb 23 kliinilise uuringu metaanalüüsil. Uuringute käigus manustati 2515-le naisele suu kaudu 50 mikrogrammi misoprostooli iga 4 tunni järel,.

Võrdlusravim Uuringute arv Suukaudne misoprostool Platseebo 3 (2 topeltpimedat) 247 naist (97 topeltpimedates uuringutes) Oksütotsiin 2 91 naist Dinoprostoon1) 3 155 naist Vaginaalne misoprostool 10 (3 topeltpimedat) 867 naist (215 topeltpimedates uuringutes) Teised võrdlusravimid2) 5 (1 topeltpime) 1155 naist (32 topeltpimedas uuringus)

1) Dinoprostooni manustati vaginaalselt või emakakaelasiseselt

2) Tiitritud suukaudne misoprostool, misoprostooli kõrgem suukaudne annus, oksütotsiini ja PGE

geeli kombinatsioon ning Foley kateeter

Peamine uuringusse kaasamise kriteerium kõigis kolmes platseebokontrolliga uuringus oli PROM. Ühes uuringus, milles võrreldi ravimit oksütotsiiniga, oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks PROM (55 naist) ja teises uuringus oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks ajaline rasedus (36 naist). Kõik 3 uuringut, milles ravimit võrreldi dinoprostooniga (manustati vaginaalselt või emakakaelasiseselt), olid avatud uuringud. Ühes uuringus oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks PROM (31 patsienti), samas kahes teises uuringus oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks ajaline rasedus (124 naist). Kolm uuringut, milles võrreldi vaginaalset misoprostooli, olid topeltpimedad uuringud (manustati 215- le naisele). Ühes topeltpimedas uuringus oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks PROM (51 naist). Kahes teises topeltpimedas uuringus oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks ajaline rasedus (164 naist). Ülejäänud 7 uuringut olid avatud uuringud, milles peamiseks uuringusse kaasamise kriteeriumiks oli ajaline rasedus (652 naist). Täiendavas 5 uuringus (1155 naist) võrreldi erinevaid võrdlusravimeid, nagu tiitritud misoprostool, misoprostool kõrges annuses, oksütotsiini ja PGE geeli kombinatsioon; ja Foley kateeter. Need uuringud olid vaid toetavad ohutusuuringud.

Järgnevalt on detailselt kirjeldatud topeltpimedaid keskseid uuringuid (Bennett 1998 ja Levy 2007).

Bennett 1998 oli randomiseeritud topeltpime aktiivse kontrolliga (vaginaalne misoprostool) uuring (N=104/102), milles võrreldi 50 mikrogrammi misoprostooli suukaudset ja vaginaalset manustamist iga 4 tunni järel naistele, kellel oli lootekott terve. Uuringus eristati madala (<7) või kõrge (≥7) Bishop skooriga rasedaid. Esmane tulemusnäitaja oli aeg sünnituse esilekutsumisest kuni sünnituseni. Teised tulemusnäitajad olid emaka hüperaktiivsuse sagedus, mille tulemusena tekkisid loote südame löögisageduse häired, vastsündinute suremus (mõõdetuna nabanööri vere happe-aluse analüüsi ja

sünni asfüksiat hindava ACOG-kriteeriumi alusel), keiserlõige, ema seedetrakti kõrvaltoimed ja patsiendi rahulolu.

Aeg sünnituse esilekutsumisest kuni sünnituseni oli statistiliselt olulisel määral lühem vaginaalse misoprostooli korral võrreldes suukaudse misoprostooliga (14,1 tundi vs. 17,9 tundi, p=0.004). Teiste tulemuste osas, nagu emaka hüperstimulatsiooni risk koos loote südame löögisageduse muutustega ja keiserlõige, esines oluliselt madalam risk (statistiliselt ebaoluline) suukaudse misoprostooli rühmas. Suukaudse misoprostooli rühmas esines statistiliselt oluliselt madalam risk emaka hüperstimulatsiooni tekkeks ilma muutusteta loote südame löögisageduses.

Levy 2007 oli topeltpime uuring (N=64/66), mille käigus võrreldi 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel raviskeemi platseeboga naistel, kellel oli sünnituse eelselt lootekott rebenenud (PROM). Esmaseks tulemusnäitajaks oli sünnitus 24 tunni jooksul alates PROM-st.

Aeg sünnituse esilekutsumisest kuni sünnituseni oli statistiliselt olulisel määral lühem suukaudse misoprostooli korral võrreldes platseeboga, sealjuures esines vaid vähene (statistiliselt ebaoluline) emaka hüperstimulatsiooni esinemissageduse tõus. Teised ohutuse tulemusnäitajad, nagu keiserlõike risk, esinesid vähem suukaudse misoprostooli rühmas (statistiliselt ebaoluline). Ühegi vastsündinu Apgari hinne ei olnud 5. minutil alla 7.

Kliiniline uuring (AZ-201) toetab Angusta ohutust ja efektiivsust sünnituse esilekutsumise näidustusel.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Angusta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta sünnituse esilekutsumise näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Misoprostool, mis on ester, metaboliseerub kiiresti aktiivseks metaboliidiks misoprostoolhappeks. Plasmast on tuvastatav ainult misoprostoolhape. Hape metaboliseeritakse edasi enne uriiniga eritumist beeta-rasvhappe oksüdeerimisel inaktiivseteks dinoor- ja tetranoorhappe metaboliitideks.

Pärast Angusta suukaudset manustamist imendub misoprostool kiiresti. Kusjuures aktiivse metaboliidi (misoprostoolhape) maksimaalne tase plasmas on tuvastatav juba ligikaudu 30 minuti pärast. Keskmine misoprostoolhappe eritumise poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 45 minutit. AUC pärast 25 ja 50 mikrogrammi misoprostooli (Angusta) manustamist ei erinenud statistiliselt olulisel määral. Keskmine±SD oli vastavalt 107,8±53,16 ja 128,1±45,60 h∙pg/ml.

Misoprostoolhape seondub plasmavalkudega vähem kui 90% ulatuses ja terapeutiliste annuste manustamisel ei sõltu see ravimi plasmakontsentratsioonist.

Misoprostooli manustamine koos toiduga ei mõjuta misoprostoolhappe biosaadavust, kuid vähendab maksimaalset kontsentratsiooni plasmas aeglasema imendumismäära tõttu.

Uuringud näitavad, et neeru-või maksakahjustusega patsientidel esineb trend kõrgema C , AUC ja t esinemiseks. Vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Avaldatud kirjanduse andmetel ei ole misoprostooli farmakoloogilise ohutuse, ägeda ja korduvtoksilisuse, mutageensuse, kartsinogeensuse ning reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud näidanud kahjulikku toimet inimesele. Misoprostooli manustamist inimraseduse varases staadiumis (ebaõnnestunud medikamentoosne raseduse katkestamine) on seostatud mitmete kaasasündinud väärarengute esinemisega. Kuna

teratogeensuse uuringud ei kinnita misoprostooli otseseid teratogeenseid toimeid, arvatakse, et need

väärarengud on seotud areneva embrüo vaskulaarsete kahjustuste ja verevarustuse häiretega, mis kaasnevad sekundaarselt raseduse medikamentoosseks katkestamiseks manustatud misoprostooli tõttu tekkinud emaka kontraktsioonidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Maisitärklis Krospovidoon Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused