RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Astator 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Astator 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Astator 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Astator 30 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg atorvastatiini atorvastatiinkaltsiumina.

Astator 60 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg atorvastatiini atorvastatiinkaltsiumina.

Astator 80 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini atorvastatiinkaltsiumina.

INN. Atorvastatinum Teadaolevat toimet omav abiaine

Laktoosmonohüdraat (mg/tablett) 175 mg 350 mg 467 mg Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

30 mg tablett: valge kuni peaaegu valge, ümmargune, kergelt kumer õhukese polümeerikattega tablett, kaldservadega ja diameetriga 9 mm. 60 mg tablett: valge kuni peaaegu valge, ovaalne, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega 16 mm x 8,5 mm. 80 mg tablett: valge kuni peaaegu valge, kapslikujuline, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega 18 mm x 9 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist Astatoriga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust langetaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Astatori ravi jooksul.

Annustamine peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli (LDL-C) algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikemate intervallide järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamus patsiente reageerib tõhusalt Astatori annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub tavaliselt 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ravi tuleb patsientidel alustada Astatori annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega. Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Saadaval on ainult piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust langetava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine Esmastes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et saavutada (LDL-) kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Astatori tuleb maksakahjustusega patsientidele manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Ägeda maksahaigusega patsientidel on Astator vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samasugune kui üldisel populatsioonil.

Kasutamine lastel

Hüperkolesteroleemia Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks regulaarselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Annust võib suurendada kuni 80 mg- ni ööpäevas ravivastuse ja talutavuse alusel. Annuste määramisel tuleb lähtuda iga patsiendi soovituslikest ravieesmärkidest. Annuseid võib kohandada 4-nädalaste või pikemate ajavahemike järel. Annuse suurendamist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel läbi viidud uuringute andmed ja piiratud andmed heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel läbi viidud kliinilistest uuringutest (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 6…10 aastat läbi viidud avatud uuringutes kogutud ohutuse ja efektiivsuse andmed on piiratud. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Koosmanustamine muude ravimitega Samaaegselt atorvastatiini ja C-hepatiidi viiruse vastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri või tsütomegaloviiruse nakkuse profülaktikaks letermoviiri võtvatel patsientidel ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Letermoviiri koos tsüklosporiiniga võtvatel patsientidel ei ole atorvastatiini kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Manustamisviis Astator on suukaudseks kasutamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga, ükskõik millal päeva jooksul, koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Astator on vastunäidustatud patsientidel:

• kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,
• kellel esineb äge maksahaigus või seerumi transaminaaside aktiivsuse ebaselge põhjusega püsiv tõus, mis ületab 3 korda normi ülemise piiri,
• raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6),
• keda ravitakse C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside aktiivsuse tõus püsib 3 või enam korda üle normi ülemise piiri, on soovitav annuse vähendamine või ravi katkestamine Astatoriga (vt lõik 4.8).

Astatori tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarvitavad väga palju alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolisisalduse agressiivse langetamise teel Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack, TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Uuringusse lülitamisel oli eriti märgatav suurenenud risk patsientidel, kellel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga

või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Toimed skeletilihastele Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) tasemed (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, mis püsivad ka pärast statiiniga ravi lõpetamist, positiivne anti-HMG-CoA reduktaasi antikeha ning paranemine immunosupressiivsete ainetega.

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendavad olemasolevat (vt lõik 4.8). Astatori kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Enne ravi Patsientidel, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne ravi alustamist statiiniga tuleb mõõta CK taset järgmistes olukordades:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis;
• varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel;
• varasem maksahaigus ja/või kui tarvitatakse väga palju alkoholi;
• eakatel (> 70-aastastel) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral samuti kaaluda selle näitaja määramise vajadust;
• olukorrad, kus CK taseme tõus plasmas võib ilmneda, nt koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised alarühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on kliiniline jälgimine. Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb tulemuste kinnitamiseks sisaldust uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid otsekohe arstile, kui neil tekib lihasvalu, krambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
• Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil atorvastatiiniga ravi ajal, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid taanduvad ja CK tasemed normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini või mõne teise statiini taasmanustamist, väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.

• Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini kasutamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV-proteaasi inhibiitorid, kaasa arvatud ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia tekkeoht võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite (nt botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi samaaegsel kasutamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul kaaluda atorvastatiini madalama algannuse kasutamist ning soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega või 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist fusidiinhappega. Patsientidel, kellel süsteemse fusidiinhappe kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb ravi statiiniga katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega (vt lõik 4.5) saanud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sh mõned surmaga lõppenud juhud). Patsientidele tuleb soovitada pöörduda kohe arsti poole, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, - valu või –helluse sümptomid. Ravi statiinidega võib uuesti alustada pärast seitsme päeva möödumist viimasest fusidiinhappe annusest.

Erandolukordades, kus pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Astatori ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise järelevalve all.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/või rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5). Daptomütsiini võtvate patsientide puhul tuleks kaaluda atorvastatiini kasutamise ajutist peatamist, välja arvatud juhul, kui samaaegsest manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb CK taset mõõta 2...3 korda nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida mis tahes nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale.

Kasutamine lastel 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel teatatud kõrvaltoimena interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja häired tervise üldseisundis (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral patsiendil on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Suhkurtõbi Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinid kui ravimklass tõstavad vere glükoositaset ning mõningatel patsientidel, kellel on suur oht diabeedi tekkeks, võib tekkitada hüperglükeemia tase, kus on vajalik

diabeedi jälgimine. Võrreldes vaskulaarse riski vähenemisega, mis saavutatakse statiini raviga, on see risk vähemtähtis ja seetõttu et tohiks olla statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskigrupi patsiente (tühja kõhuga glükoos 5,6...6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, tõusnud triglütseriidide tase, kõrge vererõhk) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt vastavalt kohalikele kehtivatele ravijuhistele.

Abiained

Laktoos Astator sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatud ravimite toime atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka väljavoolu transporterite P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia tekkeriski. Risk võib suureneda ka atorvastatiini koosmanustamisel teiste müopaatiat indutseerida võivate ravimitega, nt fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A4 inhibiitorid Tugevatel CYP3A4 inhibiitoritel on võime tekitada atorvastatiini kontsentratsiooni märkimisväärset tõusu (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned C-hepatiidi viiruse vastased ravimid (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne) tuleb võimalusel vältida. Juhul kui nende ravimite koosmanustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini madalamat algannust ja maksimumannust ning soovitav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad tõsta atorvastatiini plasmakonsentratsiooni (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamine kombinatsioonis statiinidega võib viia müopaatia tekkeriski suurenemisele. Koostoimeuuringuid toimete kohta amiodarooni või verapamiili suhtes atorvastatiiniga pole läbi viidud. Mõlemad, amiodaroon ja verapamiil, inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja koosmanustamisel atorvastatiiniga võivad viia atorvastatiini taseme tõusule. Seetõttu tuleb kaaluda madalamat atorvastatiini maksimumannust ja soovitav on asjakohane kliiniline monitooring patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mõõdukaid CYP3A4 inibiitoreid. Asjakohane kliiniline monitooring on soovitatav pärast inhibiitoriga ravi alustamist või järgnevate annuste kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib vähendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime

atorvastatiini tasemesse hepatotsüütides on siiski teadmata ja kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb patsiente efektiivsuse suhtes hoolikalt jälgida.

Transporteri inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad tõsta atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad atrovastatiini dispositsiooniga seotud transporterite, st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP inhibiitorid, mis tõstavad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni (vt tabel 1). Hepaatilise tagasihaarde transporterite toime atorvastatiini ekspositsioonile hepatotsüütides on teadmata. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitav annuse vähendamine ja efektiivsuse kliiniline monitooring (vt tabel 1).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibriinhappe derivaadid Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihastega seotud seisundite tekkimisega, sh rabdomüolüüs. Nende toimete tekkimise risk võib suureneda fibriinhappe derivaatide koosmanustamisel atorvastatiiniga. Kui samaaegset manustamisi ei saa vältida, tuleb kasutada terapeutiliselt madalaimat atorvastatiini annust ja patsienti tuleb sobivalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud seisundite tekkimisega, sh rabdomüolüüs. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende seisundite tekkeoht seega suureneda. Soovitav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine. Kolestipool Atorvastatiini manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv: 0,74). Samas oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummagi ravimi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape Süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib suureneda müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi, risk. Selle koostoime aluseks olevat mehhanismi (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemat) ei tunta veel. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned fataalsed juhud).

Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb kogu fusidiinhappe ravi ajaks atorvastatiini manustamine katkestada. Vt ka lõik 4.4.

Kolhitsiin Kuigi koostoimeuuringuid atorvastatiini ja kolhitsiiniga ei ole tehtud, on atorvastatiini ja kolhitsiini koosmanustamisel teatatud müopaatia juhtudest, mistõttu tuleb atorvastatiini määramisel koos kolhitsiiniga rakendada ettevaatust.

Daptomütsiin Daptomütsiiniga samaaegselt manustatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) puhul on teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitatav asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).

Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduvannuste koosmanustamisel tõusis digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas vähesel määral. Patsiente, kes võtavad digoksiini, tuleb asjakohaselt monitoorida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Atorvastatiini kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin Kliinilises uuringus patsientidel, kes said pikaaegset ravi varfariiniga, põhjustas samaaegne 80 mg atorvastatiini manustamine ööpäevas koos varfariiniga ravi esimesel 4 päeval kerge protrombiiniaja lühenemise ligikaudu 1,7 sekundit, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi ainult väga harvadel juhtudel on teateid kliiniliselt olulistest antikoagulandi koostoimetest, tuleb patsientidel, kes võtavad kumariini antikoagulante, protrombiini aega määrata enne atorvastatiiniga ravi alustamist ja ravi alguses piisava sagedusega, tagamaks, et protrombiini ajas ei esine märkimisväärseid muutusi. Kui stabiilne protrombiini aeg on dokumenteeritud, on soovitatav patsientidel, kes võtavad kumariini antikoagulante, protrombiini aega teatud intervalli tagant mõõta. Kui atorvastatiini annust muudetakse või ravi lõpetatakse, tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes ei võta antikoagulante, ei ole atorvastatiini ravi seostatud veritsusega või muutustega protrombiini ajas.

Tabel 1. Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatav ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Annus (mg) Muutus Kliiniline soovitus# Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg, üks kord 8,3 Samaaegne manustamine ööpäevas/pibrentasviir 120 mg ööpäevas, 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri üks kord ööpäevas, 7 päeva sisaldavate ravimitega on Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui koosmanustamine ööpäevas/ritonaviir 200 mg kaks 10 mg 20. päeval atorvastatiiniga on vajalik, ei tohi korda ööpäevas, 8 päeva (14. ületada 10 mg atorvastatiini kuni 21. päeval) ööpäevas. Soovitav on patsientide Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg, ühekordne 7,9 kliiniline jälgimine. järel, 10 päeva annus Tsüklosporiin 5,2 mg/kg 10 mg üks kord 8,7 ööpäevas, stabiilne annus ööpäevas, 28 päeva Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord 5,9 Kui koosmanustamine ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva atorvastatiiniga on vajalik, korda ööpäevas, 14 päeva soovitatakse kasutada väiksemaid Klaritromütsiin 500 mg kaks 80 mg üks kord 4,5 atorvastatiini säilitusannuseid. korda ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva Kui atorvastatiini annus ületab Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui koosmanustamine ööpäevas/ritonaviir (300 mg ööpäevas, 4 päeva atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas alates 5...7 soovitatakse kasutada väiksemaid päevast, suurendatud kuni 400 atorvastatiini säilitusannuseid. mg kaks korda ööpäevas 8 Kui atorvastatiini annus ületab päeval), päevad 4...18, 30 min 40 mg, on soovitav patsiente pärast atorvastatiini annust kliiniliselt jälgida. Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordne 3,3 ööpäevas, 4 päeva annus

Fosamprenaviir 700 mg kaks 10 mg üks kord 2,5 korda ööpäevas/ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordne 1,95 Samaaegsel manustamisel ööpäevas/grasopreviir 200 mg annus elbasviiri või grasopreviiri üks kord ööpäevas, 13 päeva sisaldavate ravimitega ei tohi Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordne 3,29 Samaaegsel manustamisel ööpäevas, 10 päeva annus letermoviiri sisaldavate Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,74 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva

Greipfruudimahl, 240 ml üks 40 mg, ühekordne 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole kord ööpäevas* annus soovitav juua suurtes kogustes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordne 1,51 Pärast diltiaseemiga ravi ööpäevas, 28 päeva annus alustamist või annuse Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg, ühekordne 1,33 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annus maksimumannust ja nende Amlodipiin 10 mg, 80 mg, ühekordne 1,18 Konkreetseid soovitusi ei ole. üksikannusena annus Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord 1,00 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat

Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Konkreetseid soovitusi ei ole. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg 3 päeva 0,59 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg, ühekordne 1,12 Kui samaaegset manustamist ei ööpäevas, 7 päeva annus saa vältida, soovitatakse (koosmanustatuna) atorvastatiiniga samal ajal Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg, ühekordne 0,20 manustada rifampitsiini ja ööpäevas, 5 päeva (eraldi annus patsienti kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg, ühekordne 1,35 Soovitatakse väiksemat algannust ööpäevas, 7 päeva annus ja nende patsientide kliinilist Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg, ühekordne 1,03 Soovitatakse väiksemat algannust ööpäevas, 7 päeva annus ja nende patsientide kliinilist

Botsepreviir 800 mg kolm korda 40 mg, ühekordne 2,3 Soovitatakse väiksemat algannust ööpäevas, 7 päeva annus ja nende patsientide kliinilist & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioone. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Suurte koguste greipfruudimahla joomine (üle 1,2 liitri ööpäevas 5 päeva jooksul) suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8…16 tunni möödumisel manustamisest. Tabel 2. Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim/Annus (mg) Muutus Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida.

40 mg üks kord Suukaudsed kontratseptiivid üks Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 22 päeva kord ööpäevas, 2 kuud 80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ühekordne 1,03 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 15 päeva annus 10 mg, ühekordne Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Konkreetseid soovitusi ei ole. annus ööpäevas/ritonaviir 200 mg kaks 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks 0,73 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 4 päeva korda ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 0,99 Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 4 päeva ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). * Atorvastatiin ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse. Lapsed Ravimite koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Rasedus Astator on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ohutus rasedatel naistel ei ole tõestatud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga ei ole rasedatel läbi viidud. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust. (vt lõik 5.3).

Atorvastatiini ravi emal võib vähendada lootel mevalonaadi taset, mis on kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavapärane lipiididesisaldust vähendavate ravimite ärajätmine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Astatori kasutada naistel, kes on rasedad, kes proovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Astatoriga tuleb raseduse ajaks katkestada või kuni on selgeks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid imenduvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakonsentratsioonid sarnased sellele, mis on piimas (vt lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tõttu ei tohi naised, kes võtavad Astatori oma imikuid imetada (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsetes puudus atorvastatiinil toime isaste või emaste loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Astator mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 atorvastatiiniga, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas kõrvaltoimete tõttu 5,2% patsientidest ravi atorvastatiiniga ja 4,0% patsientidest ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (≤ 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired Sage: allergilised reaktsioonid. Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperglükeemia Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia.

Teadmata: raskekujuline müasteenia.

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine. Harv: nägemishäired. Teadmata: okulaarne müasteenia.

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus. Väga harv: kuulmiskaotus.

Vaskulaarsed häired Harv: vaskuliit.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus. Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhuvalu, röhitised, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hepatiit. Harv: kolestaas. Väga harv: maksapuudulikkus. Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, kihelus, alopeetsia. Harv: angioneurootiline turse, bulloosne dermatiit, sh multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs, lihhenoidne ravimireaktsioon.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus. Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, lihasrebend, tendinopaatia, mis mõnikord tüsistub kõõluse rebendiga. Väga harv: luupusesarnane sündroom. Teadmata: immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rindkeres, perifeerne turse, väsimus, palavik.

Uuringud Sage: maksafunktsiooni analüüsides kõrvalekalded, kreatiinfosfokinaaside taseme tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka atorvastatiini raviga täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Need muutused olid tavaliselt kerged ja mööduvad ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus esines 0,8%-l atorvastatiini saanud patsientidest. Need suurenemised olid annusest sõltuvad ja kõikidel patsientidel mööduvad.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed Atorvastatiiniga ravi saanud lastel vanuses 10…17 aastat sarnanes kõrvaltoimete profiil platseeboravi saanud laste omaga; mõlemas ravirühmas olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, sõltumata põhjusliku seose hinnangust, infektsioonid. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele. Laste ohutuse ja talutavuse profiil sarnanes täiskasvanute teadaolevale atorvastatiini ohutusprofiilile.

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat ja 392 patsienti vanuses 10…17 aastat. Olemasolevate andmete alusel olid laste ja täiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• depressioon;
• üksikjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);
• suhkurtõbi. Esinemissagedus sõltub riskifaktorite esinemisest või nende puudumisest (tühja kõhuga vere glükoos ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, tõusnud triglütseriidide tase, anamneesis hüpertensioon).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Atorvastatiini üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Tuleb teha maksafunktsiooni analüüse ja jälgida seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA05

Toimemehhanism Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A, steroolide (sh kolesterool) eelühendiks, mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Farmakodünaamilised toimed Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning

suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL- partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt: üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A-1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia 8-nädalases avatud mitmekeskuselises ravimi tasuta kasutamise uuringus valikuliselt pikendatud faasis kaasati 335 patsienti, kellest 89-l oli diagnoositud homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89-l patsiendil oli LDL-C üldine vähenemine ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses 80 mg ööpäevas. Ateroskleroos Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, IVUS). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi läbi IVUS 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiini rühmas (n = 253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p = 0,98) atorvastatiini rühmas ja +2,7% (p = 0,001) pravastatiini rühmas (n = 249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p = 0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%, p < 0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p < 0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p = ei ole oluline). Atorvastatiini rühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiini rühmas (p < 0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Selles uuringus ei vaadeldud lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele. Seetõttu ei ole teada nende kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisega.

Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n = 1538; platseebo n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p = 0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p = 0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardia ravi ja kelle TC tase oli ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥ 55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC: HDL-C > 6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne tüsistus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuste tekkimiseks. Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n = 5168) või platseebot (n = 5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine.

Tüsistus Suhtelise Tüsistuste arv Absoluutse Fataalne CHD + mittefataalne MI 36% 100 vs 154 1,1% 0,0005 Üldised kardiovaskulaarsed 20% 389 vs 483 1,9% 0,0008 tüsistused ja revaskularisatsiooniprotseduurid Üldised koronaarsed tüsistused 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006 1 Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevusel. CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs 212 juhtu, p = 0,17 ja 74 vs 82 juhtu, p = 0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud tüsistuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD + mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32…0,69), p = 0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59…1,17), p = 0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) 2. tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C oli ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n = 1428) või platseeboga (n = 1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine.

Tüsistus riski (atorvastatiin vs riski Raske kardiovaskulaarne tüsistus 37% 83 vs 127 3,2% 0,0010 (fataalne ja mittefataalne AMI, sümptomiteta MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI (fataalne ja mittefataalne AMI, 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070 sümptomiteta MI) Insuldid (fataalne ja mittefataalne) 48% 21 vs 39 1,3% 0,0163 1 Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevusel. AMI = äge müokardiinfarkt; CABG = koronaararteri šuntsiirik; CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt; PTCA = perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika. Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseebo rühmas vs 61 surmajuhtumit atorvastatiini rühmas; p = 0,0592).

Korduv insult Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – insuldi ennetamine kolesteroolisisalduse agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiiniga ravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p = 0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p = 0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p = 0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p = 0,02) võrreldes platseeboga.

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe

4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs 4/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥ 2. Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Teise, ühe ravirühmaga, avatud uuringusse registreeriti 271 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poiss- ja tütarlast vanuses 6...15 aastat, keda raviti kuni kolm aastat atorvastatiiniga. Uuringusse kaasamise eeltingimus oli kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja ravieelne LDL-C sisaldus ≥ 4 mmol/l (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 last, kelle arengutase oli Tanneri skaala järgi 1 (üldiselt vanusevahemikus 6...10 aastat). Alla 10- aastastel lastel alustati ravi atorvastatiini 5 mg annusega (närimistablett, üks kord ööpäevas). 10- aastastel ja vanematel lastel alustati ravi atorvastatiini 10 mg annusega (üks kord ööpäevas). Kõigi laste annuseid võis suurendada saavutamaks eesmärki, milleks oli LDL-C < 3,35 mmol/l. Keskmine kaalutud annus lastel vanuses 6...9 aastat oli 19,6 mg ja keskmine kaalutud annus 10-aastastel ja vanematel lastel oli 23,9 mg.

Keskmine (+/- standardhälve) ravieelne LDL-C väärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allolevas tabelis 3.

Kasvu ja arengu mis tahes parameetritele (st pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri skaala staadium, uurija hinnang üldisele küpsusele ja arengule) ravitoime puudumise osas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said 3 uuringuaastal atorvastatiini, olid andmed järjepidevad. Erinevatel visiitidel ei esinenud uurija hinnangul ravitoimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le ei vanuse ega soo lõikes.

TABEL 3. Atorvastatiini lipiididesisaldust alandav toime heterosügoote perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelistel poistel ja tüdrukutel (mmol/l) Ajapunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)# Ravieelne 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)** 30.kuu 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)* 36.kuu/ET 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

TC = üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega lipoproteiin-kolesterool; HDL-C = kõrge tihedusega lipoproteiin-kolesterool; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; “36.kuu/ET” hõlmas viimase visiidi andmeid neil patsientidel, kes lõpetasid osalemise enne plaanilist 36.kuu ajapunkti, ning samuti kogu 36 kuu andmeid patsientidel, kes osalesid uuringus 36.kuu lõpuni; “*” = 30.kuu N oli selle parameetri korral 207; “**” = ravieelne N oli selle parameetri korral 270; “***” = 36.kuu/ET N oli selle parameetri korral 243; “#” = Apo B sisaldus g/l. Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n = 140) või platseebot (n = 47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiini rühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseebo rühmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N = 25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p < 0,05) võrreldes kolestipooliga (N = 31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiini ravi pikaajalist efektiivsust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiini ravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumismäär suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine

Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beetaoksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka selliste väljavoolutransporterite, nagu P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP), substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit. Erirühmad

Eakad: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Lapsed: avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N = 15) ja Tanneri staadiumiga ≥ 2 (N = 24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu: atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem C ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus: neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksakahjustus: kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). SLCO1B1 polümorfism: kõik HMG-CoA hepaatilise tagasihaarde reduktaasi inhibiitori, kaasa arvatud atorvastatiin, hõlmavad OATP1B1 transporterit. Patsientidel SLCO1B1 polümorfismiga on risk atorvastatiini suurenenud ekspositsiooniks, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud ohule (vt lõik 4.4). Geeni polümorfism kodeerib lahti OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), mis on seotud 2,4 kordselt suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui indiviididel, kellel see genotüübi variant puudub (c.521TT). Nende patsientide puhul on võimalik ka hepaatilise atorvastatiini tagasihaarde kahjustumine. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele on teadmata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset või klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, aga hiirtel kõrgetes annustes (annus ületades 6...11 korda AUC suurimat inimesel kasutatavat soovitatavat annust) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isastel ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emastel loomadel. Loomkatsetes ilmnes, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo ja loote arengut. Atorvastatiinil ei olnud toimet rottide, küülikute ja koerte fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi rottidel ja küülikutel ilmnes lootetoksilisus emasloomale toksiliste annuste puhul. Rottide järglaste areng peetus ja vähenes postnataalne elulemus, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Rottidel on tõendeid platsenta ülekande kohta. Rottidel on atorvastatiini plasmakonsentratsioonid sarnased piimas leiduvale. Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Naatriumhüdroksiid Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kroskarmelloosnaatrium Krospovidoon Tüüp A Polüsorbaat 80 Magneesiumstearaat (E470b) Tableti kate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3000 Talk (E553b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (OPA/Alu/PVC-Alu foolium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

30 mg: 742311 60 mg: 742511 80 mg: 742411

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.05.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.11.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025