RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atacand, 16 mg tabletid Atacand, 32 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Atacand 16 mg: iga tablett sisaldab 16 mg kandesartaantsileksetiili. Atacand 32 mg: iga tablett sisaldab 32 mg kandesartaantsileksetiili.

INN. Candesartanum

Teadaolevat toimet omav abiaine Atacand 16 mg: iga tablett sisaldab 80,7 mg laktoosmonohüdraati. Atacand 32 mg: iga tablett sisaldab 161,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Atacand 16 mg on ümmargune (diameeter 7 mm) roosa poolitusjoonega tablett, ühel küljel märgistus A/CH ja teisel küljel 016. Atacand 32 mg on ümmargune (diameeter 9,5 mm) roosa poolitusjoonega tablett, ühel küljel märgistus A/CL ja teisel küljel 032.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

− Essentsiaalne hüpertensioon täiskasvanutel. − Arteriaalne hüpertensioon lastel ja noorukitel vanuses 6...18 eluaastat. − Südamepuudulikkuse ja vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni languse (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 40%) ravi täiskasvanutel, kui AKE-inhibiitorid ei ole talutavad või täiendava ravimina AKE-inhibiitorile patsientidel, kellel vaatamata optimaalsele ravile on sümptomaatiline südamepuudulikkus, ning kui mineralokortikoidide retseptorite antagonistid ei ole talutavad (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine hüpertensiooni korral Atacandi soovitatav algannus ja säilitusannus on 8 mg üks kord ööpäevas. Enamus antihüpertensiivsest toimest saavutatakse 4 nädala jooksul. Mõnedel patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitav, võib annust suurendada 16 mg-ni üks kord ööpäevas ja sellejärgselt maksimaalselt 32 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi tuleb muuta vastavalt vererõhu ravivastusele. Atacandi võib samuti manustada koos teiste antihüpertensiivsete ainetega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja

5.1). Hüdroklorotiasiidi lisamisel on tõestatud täiendav antihüpertensiivne toime Atacandi erinevate annuste korral.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik.

Intravaskulaarse vedelikumahu vähenemisega patsiendid Hüpotensiooni riskiga patsientidel, näiteks võimaliku vedelikumahu vähenemisega patsientidel, on soovituslik algannus 4 mg (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustuse puhul, sealhulgas patsientidel, kellel kasutatakse hemodialüüsi, on algannus 4 mg. Annust tuleb tiitrida sõltuvalt ravivastusest. Väga raske või lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) on kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse puhul on soovitatav algannus 4 mg üks kord ööpäevas. Annust võib kohandada sõltuvalt ravivastusest. Atacand on vastunäidustatud raske maksakahjustuse ja/või kolestaasiga patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Mustanahalised patsiendid Kandesartaani vererõhku langetav toime on mustanahalistel patsientidel väiksem kui mitte- mustanahalistel. Sellest tulenevalt võib vererõhu kontrolli all hoidmiseks Atacandi annuse kohandamine ning kaasuva ravi määramine olla sagedamini vajalik just sellel patsientide rühmal (vaata lõik 5.1).

Lapsed

Lapsed ja noorukid vanuses 6 kuni < 18 eluaastat Soovitatav algannus on 4 mg üks kord ööpäevas.

− Vähem kui 50 kg kehakaaluga patsiendid: patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitav, võib annust suurendada maksimaalselt 8 mg-ni üks kord ööpäevas. − Patsiendid kehakaaluga 50 kg või enam: patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitav, võib annust suurendada kuni 8 mg-ni üks kord ööpäevas ja seejärel vajadusel kuni 16 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).

Lastel ei ole uuringuid läbi viidud suuremate annustega kui 32 mg.

Enamus vererõhu langetavast toimest saavutatakse nelja nädala jooksul.

Lastel, kellel võib olla intravaskulaarne vedelikumaht vähenenud (nt diureetikumiga ravi saanud patsiendid, eriti neerufunktsiooni häirega), tuleb ravi Atacandiga alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all ja kaaluda tuleb ravi alustamist väiksema annusega kui soovitatav algannus (vt lõik 4.4).

Atacandi ei ole uuritud lastel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus on alla 30 ml/min/1,73 m2 (vt lõik 4.4).

Mustanahalised lapsed Kandesartaani vererõhku langetav toime on mustanahalistel patsientidel väiksem kui mitte- mustanahalistel (vt lõik 5.1).

Lapsed vanuses 1 kuni < 6 eluaastat Atacandi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuni < 6 eluaastat ei ole tõestatud. Antud

hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Atacand on vastunäidustatud lastel vanuses alla 1 eluaasta (vt lõik 4.3).

Annustamine südamepuudulikkuse korral Atacandi tavaline soovitatav algannus on 4 mg üks kord ööpäevas. Annuse suurendamine kuni 32 mg-ni üks kord ööpäevas (maksimaalne annus) või kuni suurima talutud annuseni saavutatakse annuse kahekordistamisel vähemalt 2-nädalase intervalliga (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkusega patsientide hindamisel tuleb alati jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas kreatiniini- ja kaaliumisisaldust seerumis. Atacandi võib manustada koos teiste südamepuudulikkuse ravimitega, k.a AKE-inhibiitorid, beetablokaatorid, diureetikumid ja digitaalise preparaadid või neid sisaldavate kombinatsioonravimitega. Atacandi võib manustada koos AKE-inhibiitoriga patsientidele, kellel on sümptomaatiline südamepuudulikkus, vaatamata südamepuudulikkuse optimaalsele standardravile, kui ravi mineralokortikoidide retseptorite antagonistidega ei ole talutav. Kombinatsioonravi AKE- inhibiitori, kaaliumi säästva diureetikumi ja Atacandiga ei ole soovitatav ning seda tohib kaaluda ainult pärast võimaliku kasu ja riskide hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Patsientide eripopulatsioonid Annuse kohandamine ei ole vajalik eakatel patsientidel või intravaskulaarse vedelikumahu vähenemisega või neerukahjustusega või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Lapsed Atacandi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani ei ole südamepuudulikkuse ravis tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne. Atacandi võetakse üks kord ööpäevas ning seda võib võtta toidukordadest sõltumata. Toit ei mõjuta kandesartaani biosaadavust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus kandesartaantsileksetiili või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Raske maksakahjustus ja/või kolestaas. Alla 1-aastased lapsed (vt lõik 5.3). Atacandi samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Neerukahjustus Sarnaselt teistele reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi pärssivatele ravimitele, võib ka Atacand tundlikel patsientidel mõjutada neerufunktsiooni.

Kui Atacandi kasutatakse neerukahjustusega hüpertensiivsetel patsientidel, on soovitav regulaarselt jälgida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust seerumis. Väga raske või lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) on kogemus piiratud. Nendel patsientidel tuleb Atacandi annust ettevaatlikult tiitrida, jälgides hoolikalt vererõhku.

Südamepuudulikkusega patsientide puhul tuleb perioodiliselt hinnata neerufunktsiooni, eriti 75- aastastel või vanematel ning kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel. Atacandi sobiliku annuse tiitrimisel on soovitatav jälgida kreatiniini- ja kaaliumisisaldust seerumis. Kliinilised uuringud südamepuudulikkusega patsientidel ei hõlmanud patsiente, kelle seerumi kreatiniinisisaldus oli > 265 mikromol/l (> 3 mg/dl).

Lapsed, sealhulgas neerukahjustusega lapsed Atacandi ei ole uuritud lastel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus on alla 30 ml/min/1,73 m2 (vt lõik 4.2).

Samaaegne ravi AKE-inhibiitoriga südamepuudulikkuse korral Kõrvaltoimete, eriti hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) risk võib suureneda, kui Atacandi kasutatakse kombinatsioonis AKE- inhibiitoriga. Kolmikkombinatsioon AKE-inhibiitori, mineralokortikoidide retseptorite antagonisti ja kandesartaaniga ei ole samuti soovitatav. Nimetatud kombinatsioonravi peab toimuma spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Hemodialüüs Dialüüsi käigus võib vererõhk olla eriti tundlik AT -retseptorblokaadile, kuna plasmamahu vähenemise tõttu tekib reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiveerumine. Seetõttu on hemodialüüsi patsientidel vaja Atacandi annust ettevaatlikult tiitrida ning vererõhku hoolikalt jälgida. Neeruarteri stenoos Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavad ravimid, sh angiotensiin II retseptori antagonistid (AIIRA-d), võivad bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeruarteri stenoosiga patsientidel suurendada kusihappe- ja kreatiniinisisaldust veres.

Neeru siirdamine Kliinilised andmed Atacandi kasutamise kohta siirdatud neeruga patsientidel on piiratud.

Hüpotensioon Südamepuudulikkusega patsientidel võib ravi ajal Atacandiga tekkida hüpotensioon. See võib samuti tekkida intravaskulaarse vedelikumahu vähenemisega hüpertensiivsetel patsientidel, nt diureetikumide suurte annuste kasutamisel. Ravi tuleb alustada ettevaatlikult ning hüpovoleemia korrigeerida.

Lastel, kellel võib olla intravaskulaarne vedelikumaht vähenenud (nt diureetikumiga ravi saanud patsiendid, eriti neerufunktsiooni häirega), tuleb ravi Atacandiga alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all ning kaaluda tuleb ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.2).

Anesteesia ja kirurgia Patsientidel, keda ravitakse angiotensiin II retseptori antagonistidega, võib anesteesia ja kirurgiliste manipulatsioonide ajal tekkida reniin-angiotensiini süsteemi blokaadi tõttu hüpotensioon. Väga harva võib hüpotensioon olla nii raske, et õigustatud on intravenoossete vedelike ja/või vasopressorite manustamine.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos (obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia)

Sarnaselt teiste vasodilataatoritega tuleb hemodünaamiliselt olulise aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidega olla eriti ettevaatlik.

Primaarne hüperaldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel ei teki tavaliselt ravivastust vererõhku langetavatele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole Atacandi kasutamine neil soovitav.

Hüperkaleemia Atacandi kasutamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (nt hepariin, kotrimoksasool, mis on tuntud ka kui trimetoprim/sulfametoksasool) võib põhjustada hüpertensiivsetel patsientidel kaaliumisisalduse suurenemise seerumis. Vajadusel tuleb jälgida kaaliumisisaldust.

Südamepuudulikkusega patsientidel võib ravi ajal Atacandiga tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on perioodiliselt jälgida seerumi kaaliumisisaldust. AKE-inhibiitori, kaaliumi säästva diureetikumi (nt spironolaktoon) ja Atacandi kombinatsioon ei ole soovitav ning seda tuleb kaaluda ainult pärast võimaliku kasu ja riski hoolikat kaalumist. Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega (sealhulgas kandesartaantsileksetiiliga) ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb kandesartaantsileksetiili kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Üldised hoiatused Patsientidel, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad valdavalt reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkusega või kaasneva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate ravimite kasutamise korral täheldatud ägedat hüpotensiooni, asoteemiat, oliguuriat või, harva, ägedat neerupuudulikkust. Samasugust toimet ei saa välistada ka AIIRA-de kasutamisel. Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus kutsuda esile südame isheemiatõvega või aterosklerootilise tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel südamelihase infarkti või ajuinsuldi.

Teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine, kas vererõhu langetamisel või muul näidustusel, võib tugevdada kandesartaani vererõhku langetavat toimet.

Atacandi tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Rasedus Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AIIRA-dega. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-dega kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Patsiente, kelle menstruaaltsüklid on alanud, tuleb raseduse suhtes regulaarselt hinnata. Patsiente tuleb varustada piisava teabega ja/või astuda vajalikke samme, et patsient ei kasutaks Atacandi raseduse ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilised farmakokineetilised uuringud on läbi viidud Atacandi kasutamisel samaaegselt hüdroklorotiasiidi, varfariini, digoksiini, suukaudselt manustatavate rasestumisvastaste vahendite (nt etünüülöstradiool/levonorgestreel), glibenklamiidi, nifedipiini ja enalapriiliga. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid nende ravimitega ei ole leitud.

Kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite (nt hepariin) samaaegne kasutamine võib suurendada kaaliumisisaldust. Vastavalt vajadusele tuleb kaaliumisisaldust jälgida (vt lõik 4.4).

Liitiumi koosmanustamisel AKE-inhibiitoritega on tuvastatud seerumi liitiumi kontsentratsiooni pöörduvat suurenemist ja toksilisust. Sarnane koostoime võib tekkida ka AIIRA-de kasutamisel. Kandesartaani ja liitiumi koosmanustamine ei ole soovitatav. Kui see kombinatsioon osutub vajalikuks, on soovitatav seerumi liitiumisisaldust hoolikalt jälgida.

AIIRA-de ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d) samaaegsel manustamisel võib ilmneda vererõhku langetava toime nõrgenemine. Sarnaselt AKE-inhibiitoritele võib AIIRA-de ja MSPVA-de samaaegne kasutamine viia neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemisele, sealhulgas võimalik äge neerupuudulikkus, ning suurendada kaaliumisisaldust seerumis, eriti eelnevalt halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel. Nende ravimite omavahelisel kombineerimisel tuleb olla ettevaatlik, eriti eakate patsientide korral. Patsiendid peavad tarbima piisavalt vett. Kombineeritud ravi alustamisel ning perioodiliselt ravi jooksul on vajalik jälgida neerufunktsiooni.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduse esimesel trimestril ei ole AIIRA-de kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AIIRA-de kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast AKE-inhibiitorite kasutamist raseduse esimese trimestri ajal ei ole lõplikud, kuid väikest riski tõusu ei saa välistada. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed AIIRA-dega seotud riski osas, võivad sarnased riskid olemas olla teistel samasse ravimiklassi kuuluvatel preparaatidel. Kui AIIRA ravi ei ole vältimatu, tuleb rasedust planeerivatel patsientidel ravi AIIRA-dega vahetada alternatiivse antihüpertensiivse ravi vastu, mille ohutusalane andmestik raseduse ajal kasutamiseks on teada. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-dega koheselt katkestada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Teadaolevalt põhjustab AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel lootetoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja vastsündinu toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AIIRA-sid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja

koljut kontrollida ultraheliuuringul. Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA-sid, tuleb hüpotensiooni suhtes hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine Atacandi ei soovitata kasutada imetamise ajal, kuna sellekohane teave puudub. Eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid, millel on olemas ohutusalane andmestik kasutamiseks imetamise ajal, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kandesartaani toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Arvesse tuleb võtta asjaolu, et Atacandi ravi vältel võib aeg-ajalt esineda pearinglust või väsimust.

4.8 Kõrvaltoimed

Hüpertensiooni ravi Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid kõrvaltoimed kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud seotud annuse ega vanusega. Kõrvaltoimed olid ravi katkestamise põhjuseks kandesartaantsileksetiili (3,1%) ja platseebo (3,2%) rühmas sarnase sagedusega. Hüpertensiivsetel patsientidel läbiviidud kliiniliste uuringute andmete summeerimisel määratleti kandesartaantsileksetiili kõrvaltoimetena need kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 1% rohkem võrreldes platseeborühmaga. Selle määratluse järgi olid kõige sagedasemateks registreeritud kõrvaltoimeteks pearinglus/vertiigo, peavalu ja hingamisteede infektsioon.

Allolevas tabelis on toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsest kogemusest saadud kõrvaltoimed.

Lõigus 4.8 toodud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Hingamisteede infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga harv Hüperkaleemia, hüponatreemia Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus/vertiigo, peavalu Respiratoorsed, rindkere ja Väga harv Köha mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Väga harv Soole angioödeem, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Väga harv Maksaensüümide aktiivsuse tõus, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv Angioödeem, lööve, nõgestõbi, sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga harv Seljavalu, artralgia, müalgia kahjustused Neerude ja kuseteede häired Väga harv Neerukahjustus, k.a neerupuudulikkus

Laboratoorsed leiud Üldjuhul Atacand ei mõjuta kliiniliselt oluliselt rutiinseid laboratoorseid näitajaid. Sarnaselt teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibiitoritega on esinenud hemoglobiinisisalduse vähest

vähenemist. Atacandi kasutavatel patsientidel ei ole laboratoorsete näitude rutiinne monitooring üldjuhul vajalik. Neerukahjustusega patsientidel oleks siiski soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust seerumis.

Lapsed 4-nädalase kliinilise efektiivsuse uuringu ja 1-aastase avatud uuringu käigus jälgiti kandesartaantsileksetiili ohutust 255 kõrgvererõhu diagnoosiga lapsel ja noorukil vanuses 6...< 18 aastat (vt lõik 5.1). Peaaegu kõikides erinevates organsüsteemi klassides esines lastel kõrvaltoimeid sageli või aeg-ajalt. Kuigi laste ja noorukite kõrvaltoimete profiil ja raskusaste on sarnane täiskasvanute omale (vt tabel ülal), esineb kõiki kõrvaltoimeid suurema sagedusega, eriti järgmised. Peavalu, pearinglus ja ülemiste hingamisteede infektsioon esinevad väga sageli (≥ 1/10) lastel ja sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10) täiskasvanutel. Köha esineb väga sageli ( ≥1/10) lastel ja väga harva (< 1/10 000) täiskasvanutel. Nahalööve esineb sageli ( ≥1/100 kuni < 1/10) lastel ja väga harva (< 1/10 000) täiskasvanutel. Hüperkaleemia, hüponatreemia ja maksaensüümide aktiivsuse tõus esinevad aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) lastel ja väga harva (< 1/10 000) täiskasvanutel. Siinusarütmia, nasofarüngiit ja palavik esinevad sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10) ning orofarüngeaalne valu väga sageli (≥ 1/10) lastel, täiskasvanutel ei ole nendest teatatud. Siiski tuleb arvestada, et need on mööduvad ja laialtlevinud lapseea haigused. Kandesartaantsileksetiili üldine kõrvaltoimete profiil lastel ei erine oluliselt täiskasvanute omast.

Südamepuudulikkuse ravi Ilmnenud kõrvaltoimete profiil Atacandi kasutamisel südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidel oli vastavuses ravimi farmakoloogiliste omadustega ning patsientide tervisliku seisundiga. CHARM kliinilises uuringus (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), kus võrreldi Atacandi annustes kuni 32 mg (n = 3803) platseeboga (n = 3796), katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 21,0% patsientidest kandesartaantsileksetiili grupist ning 16,1% platseebo grupist. Kõige sagedasemateks registreeritud kõrvaltoimeteks olid hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerukahjustus. Need kõrvaltoimed esinesid sagedamini üle 70- aastastel patsientidel, diabeetikutel või isikutel, kes kasutasid lisaks teisi reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi mõjutavaid ravimeid, eriti AKE-inhibiitoreid ja/või spironolaktooni.

Allolevas tabelis on toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsest kogemusest saadud kõrvaltoimed.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüperkaleemia

Närvisüsteemi häired Väga harv Pearinglus, peavalu Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Väga harv Köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga harv Soole angioödeem, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Väga harv Maksaensüümide aktiivsuse tõus, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv Angioödeem, lööve, nõgestõbi, pruritus Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga harv Seljavalu, artralgia, müalgia kahjustused Neerude ja kuseteede häired Sage Neerukahjustus, k.a neerupuudulikkus

Laboratoorsed leiud Südamepuudulikkuse näidustusel Atacandiga ravitud patsientidel oli sagedaseks kõrvaltoimeks hüperkaleemia ja neerukahjustus. Soovitatav on perioodiliselt kontrollida kreatiniini- ja kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Farmakoloogiliste omaduste alusel võiks üleannustamise peamisteks ilminguteks olla sümptomaatiline hüpotensioon ja pearinglus. Üksikute üleannustamise (kuni 672 mg kandesartaantsileksetiili) juhtude kirjelduste põhjal on teada, et täiskasvanud patsiendi taastumine kulges tüsistusteta.

Ravi Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb määrata sümptomaatiline ravi ja jälgida patsiendi elutähtsaid näitajaid. Patsient tuleb asetada selili, jalad kõrgemale tõstetud. Kui sellest ei piisa, tuleb plasma mahu suurendamiseks üle kanda nt füsioloogilist lahust. Kui eeltoodud abinõud ei osutu küllaldaseks, võib manustada sümpatomimeetilisi ravimeid. Kandesartaani ei ole võimalik eemaldada organismist hemodialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid; ATC-kood: C09CA06

Toimemehhanism Angiotensiin II on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi primaarne vasoaktiivne hormoon ning osaleb hüpertensiooni ja teiste kardiovaskulaarsete häirete patofüsioloogias. Ta osaleb ka organite hüpertroofia ja kahjustuste tekkes. Angiotensiin II peamised füsioloogilised toimed (vasokonstriktsioon, aldosterooni stimulatsioon, soola ja vee homöostaasi regulatsioon ning rakkude kasvu stimulatsioon) toimuvad 1 tüüpi (AT ) retseptorite vahendusel. Farmakodünaamilised toimed Kandesartaantsileksetiil on eelravim, mis muutub seedeelundkonnas imendumise käigus estri hüdrolüüsi teel kiirelt aktiivseks ühendiks kandesartaaniks. Kandesartaan on AT -retseptorite suhtes selektiivne AIIRA, mis seondub retseptoriga tugevalt ning dissotsieerub nõrgalt. Agonistlik toime puudub. Kandesartaan ei inhibeeri AKE-d, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lammutab bradükiniini. Puudub toime AKE-le, bradükiniinile või substants P-le. Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus võrreldi kandesartaantsileksetiili ja AKE-inhibiitoreid, oli köha esinemissagedus väiksem kandesartaantsileksetiili saanud patsientide seas. Kandesartaan ei seondu ega blokeeri teisi kardiovaskulaarsüsteemi regulatsioonis olulisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid. Antagonism angiotensiini (AT ) retseptorile väljendub annusest sõltuva plasma reniini, angiotensiin I ja angiotensiin II sisalduse suurenemise ning plasma aldosterooni kontsentratsiooni vähenemisena. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Hüpertensioon

Hüpertensiooni korral põhjustab kandesartaan annusest sõltuva kestva arteriaalse vererõhu languse. Antihüpertensiivne toime on tingitud süsteemse perifeerse vastupanu vähenemisest, kusjuures südame löögisageduse reflektoorset suurenemist ei täheldata. Esmase annuse manustamise järgse vererõhu liiga suure languse ja ravi katkestamise järgse tagasilöögiefekti kohta andmed puuduvad.

Pärast ühekordse kandesartaantsileksetiili annuse manustamist kujuneb hüpertensioonivastane toime välja tavaliselt 2 tunni jooksul. Kasutatud annusest olenemata saadakse maksimaalne vererõhu langus tavaliselt nelja nädala jooksul ja see püsib pikaajalise ravi jooksul. Vastavalt metaanalüüsi andmetele on keskmine lisanduv vererõhu langus annuse suurenemisel 16 mg-lt 32 mg-ni väike. Keskmisest suuremat toimet võiks oodata mõnedel patsientidel, arvestades nende individuaalset eripära. Kandesartaantsileksetiili manustamine üks kord ööpäevas kindlustab efektiivse ja sujuva vererõhu languse rohkem kui 24 tunniks, kusjuures annustamiskordade vahel on toime maksimumi ja miinimumi erinevused väikesed. Kandesartaani ja losartaani antihüpertensiivset efektiivsust ja taluvust võrreldi kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, milles osales 1268 kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsienti. Minimaalne vererõhu langus (süstoolne/diastoolne) oli 32 mg kandesartaantsileksetiili manustamisel 1 kord ööpäevas 13,1/10,5 mmHg ja 100 mg losartaankaaliumi manustamisel 1 kord ööpäevas 10,0/8,7 mmHg (erinevus vererõhu vähendamisel 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartaantsileksetiili kasutamisel koos hüdroklorotiasiidiga on antihüpertensiivne toime aditiivne. Suurenenud antihüpertensiivne toime on samuti kandesartaantsileksetiili koosmanustamisel amlodipiini või felodipiiniga. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerivate ravimite antihüpertensiivne toime on vähem väljendunud mustanahalistel (tavaliselt madala reniinisisaldusega populatsioon) kui mitte- mustanahalistel. Kandesartaani puhul on olukord samasugune. Avatud uuringus 5156 diastoolse hüpertensiooniga patsiendil täheldati mustanahalistel patsientidel kandesartaani raviga oluliselt väiksemat vererõhu langust kui mitte-mustanahalistel (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartaan suurendab renaalset verevoolu. Glomerulaarfiltratsiooni kiirust ravim kas ei mõjuta või suurendab seda, kusjuures neeru vaskulaarne resistentsus ja filtratsioonifraktsioon vähenevad. Kolmekuulises kliinilises uuringus hüpertensiivsetel mikroalbuminuuria ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel vähendas antihüpertensiivne ravi kandesartaantsileksetiiliga valgu eritumist uriiniga (albumiini/kreatiniini suhe, keskmiselt 30%, 95% CI 15...42%). Praegu ei ole andmeid kandesartaani toimest diabeetilise nefropaatia progresseerumisele.

Randomiseeritud kliinilises uuringus kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga 4937 eaka patsiendiga (vanus 70...89 aastat, neist 80 aastased ja vanemad 21%) manustati kandesartaantsileksetiili annuses 8...16 mg (keskmine annus 12 mg) üks kord ööpäevas keskmiselt 3,7 aasta vältel ja uuriti kardiovaskulaarset haigestumust ja suremust (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Kandesartaantsileksetiil või platseebo lisati tavapärasele antihüpertensiivsele ravimile. Vererõhu väärtused langesid algtasemelt 166/90 tasemele 145/89 mmHg kandesartaani grupis ja algtasemelt 167/90 tasemeni 149/82 mmHg kontrollgrupis. Rühmade vahel puudus statistiline erinevus esmase lõpp-tulemuse, tõsiste kardiovaskulaarsete juhtumite (kardiovaskulaarne suremus, mittefataalsed insuldid ja mittefataalsed müokardiinfarktid) osas. 1000 patsiendi kohta oli kandesartaani grupis 26,7 juhtumit ning kontrollgrupis 30,0 juhtumit (suhteline risk 0,89, 95% CI 0,75 kuni 1,06; p = 0,19).

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi

diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE- inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas. Lapsed – hüpertensioon Kahes 4-nädalases randomiseeritud topeltpimedas hulgikeskuselises eri annustega uuringus hinnati 1...< 6-aastastel ning 6...< 17-aastastel hüpertensiivsetel lastel kandesartaani vererõhuvastast toimet.

Lastel vanuses 1...< 6 aastat, randomiseeriti 93 patsienti, kellest 74%-l oli neeruhaigus, kandesartaantsileksetiili suukaudse suspensiooni rühma, annustes 0,05, 0,20 või 0,40 mg/kg üks kord ööpäevas. Analüüsi esmaseks meetodiks oli süstoolse vererõhu (SVR) muutuse tõus annuse funktsioonina. SVR ja diastoolne vererõhk (DVR) langesid 6,0/5,2 kuni 12,0/11,1 mmHg võrreldes algväärtusega kõigi kolme kandesartaantsileksetiili annuse korral. Platseeborühma puudumise tõttu on tegelik vererõhutoime ulatus teadmata, mistõttu kasu-riski suhte hindamine on selles vanuserühmas raskendatud.

Lastel vanuses 6...< 17 aastat, randomiseeriti 240 patsienti kas platseebo või kandesartaantsileksetiili rühmadesse (väike, keskmine või suur annus), suhtes 1:2:2:2. Vähem kui 50 kg kaaluvatele lastele manustati kandesartaantsileksetiili vastavalt 2, 8 või 16 mg üks kord ööpäevas. Üle 50 kg kaaluvate laste jaoks olid annused vastavalt 4, 16 või 32 mg üks kord ööpäevas. Analüüsil ilmnes, et ühendatud annuses kandesartaan langetas SiSVR 10,2 mmHg võrra (p < 0,0001) ja SiDVR 6,6 mmHg võrra (p = 0,029) algväärtusest. Ka platseeborühmas toimus vererõhu langus, SiSVR 3,7 mmHg võrra (p = 0,0074) ja SiDVR 1,80 mmHg võrra (p = 0,0992) algväärtusest. Hoolimata laialdasest platseeboefektist olid kõik üksikud kandesartaani annused (ning kõik ühendatud annused) oluliselt paremad kui platseebo. Maksimaalne ravivastus vererõhu languse näol tekkis vähem kui 50 kg kaaluvatel lastel 8 mg annusele ning üle 50 kg kaaluvatel lastel 16 mg annusele; seejärel toime ei suurenenud.

Uuringusse hõlmatud patsientidest olid 47% mustanahalised ja 29% naissoost; keskmine vanus koos standardhälbega oli 12,9 +/- 2,6 aastat. Lastel vanuses 6...< 17 aastat avaldus vererõhu langus tagasihoidlikumalt mustanahaliste seas võrreldes mitte-mustanahaliste patsientidega.

Südamepuudulikkus CHARM-uuringu (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) tulemused näitasid, et ravi kandesartaantsileksetiiliga langetab suremust, vähendab südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste arvu ning parandab vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni langusega patsientidel haigusest tingitud sümptomeid.

See platseebokontrolliga topeltpime uuringuprogramm NYHA II...IV klassi kroonilise südamepuudulikkusega (chronic heart failure, CHF) patsientidel koosnes kolmest eraldiseisvast

uuringust: CHARM-Alternative (n = 2028) patsientidel, kelle LVEF ≤ 40%, kes ei saanud kaasuvat ravi AKE-inhibiitoriga selle ravi talumatuse tõttu (peamiselt köha esinemise tõttu, 72%), CHARM- Added (n = 2548) patsientidel, kelle LVEF ≤ 40% ning kes said kaasuvat ravi AKE-inhibiitoriga ja CHARM-Preserved (n = 3023) patsientidel, kelle LVEF > 40%. Patsiendid optimaalsete näitajatega südamepuudulikkuse raviks randomiseeriti platseebo või kandesartaantsileksetiili gruppi (annuse tiitrimine alates 4 mg või 8 mg üks kord ööpäevas kuni 32 mg üks kord ööpäevas või kuni suurima talutud annuseni, keskmine annus 24 mg) ning raviti keskmiselt 37,7 kuud. Pärast 6-kuulist ravi kasutasid 89% patsientidest kandesartaantsileksetiili ja neist 63% 32 mg annust.

CHARM-Alternative uuringus oli kardiovaskulaarse suremuse või esmase südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste koond-tulemusnäitaja märkimisväärselt vähenenud kandesartaani grupis võrreldes platseebo grupiga (riski suhe (hazard ratio, HR) 0,77, 95% usaldusvahemik (CI) 0,67...0,89, p < 0,001). Selle alusel on suhteline riski langus 23%. 33% (95% CI: 30,1…36,0) kandesartaani patsientidest ja 40% (95% CI: 37,0…43,1) platseebo patsientidest kogesid seda tulemusnäitajat, absoluutne erinevus 7,0% (95% CI: 11,2…2,8). Uuringu käigus tuli ravida 14 patsienti, vältimaks ühe patsiendi surma kardiovaskulaarse ataki tõttu või hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu. Üldsuremuse või esmase südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste koond-tulemusnäitaja oli samuti märkimisväärselt langenud kandesartaani grupis (HR 0,80, 95% CI: 0,70...0,92, p = 0,001). 36,6% (95% CI: 33,7…39,7) kandesartaani patsientidest ja 42,7% (95% CI: 39,6…45,8) platseebo patsientidest kogesid seda tulemusnäitajat, absoluutne erinevus 6,0% (95% CI: 10,3…1,8). Koond-tulemusnäitajas komponentidena kajastunud nii suremus kui haigestumus (südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine) toetasid kandesartaani soodsat toimet. Kandesartaantsileksetiiliga ravi tulemusena paranes NYHA klass (p = 0,008). CHARM-Added uuringus oli kardiovaskulaarse suremuse või esmase südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste koond-tulemusnäitaja märkimisväärselt vähenenud kandesartaani grupis võrreldes platseebo grupiga (HR 0,85, 95% CI: 0,75...0,96, p = 0,011). Selle alusel on suhteline riski langus 15%. 37,9% (95% CI: 35,2…40,6) kandesartaani patsientidest ja 42,3% (95% CI: 39,6…45,1) platseebo patsientidest kogesid seda tulemusnäitajat, absoluutne erinevus 4,4% (95% CI: 8,2…0,6). 23 patsienti vajasid uuringu käigus ravi, vältimaks ühe patsiendi surma kardiovaskulaarse ataki tõttu või hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu. Üldsuremuse või esmase südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste koond-tulemusnäitaja oli samuti märkimisväärselt langenud kandesartaani grupis (HR 0,87, 95% CI: 0,78...0,98, p = 0,021). 42,2% (95% CI: 39,5…45,0) kandesartaani patsientidest ja 46,1% (95% CI: 43,4…48,9) platseebo patsientidest kogesid seda tulemusnäitajat, absoluutne erinevus 3,9% (95% CI: 7,8…0,1). Koond- tulemusnäitajas komponentidena kajastunud nii suremus kui haigestumus toetasid kandesartaani soodsat toimet. Kandesartaantsileksetiiliga ravi tulemusena paranes NYHA klass (p = 0,020).

CHARM-Preserved uuringus kardiovaskulaarse suremuse või esmase südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste koond-tulemusnäitaja statistiliselt märkimisväärset vähenemist ei täheldatud (HR 0,89, 95% CI: 0,77...1,03, p = 0,118).

Igat CHARM-uuringut eraldi hinnates ei olnud üldsuremuse langus statistiliselt oluline. Siiski hinnati üldsuremust ka koondpopulatsioonis, CHARM-Alternative ja CHARM-Added (HR 0,88, 95% CI: 0,79...0,98, p = 0,018) ning kõigis kolmes uuringus kokku (HR 0,91, 95% CI: 0,83...1,00, p = 0,055).

Kandesartaani soodsad toimed ei sõltu vanusest, soost ega kaasuvast ravist. Ravi kandesartaaniga oli efektiivne ka patsientidel, kes samaaegselt manustasid nii beetablokaatoreid ja AKE- inhibiitoreid ning soodne toime saavutati sõltumata sellest, kas patsiendid kasutasid AKE- inhibiitoreid ravijuhistes määratletud sihtannuses või mitte.

Südamepuudulikkusega ning vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni langusega (LVEF ≤ 40%) patsientidel vähendab kandesartaan süsteemset vaskulaarset resistentsust ning rõhku kopsukapillaarides, suurendab reniini aktiivsust plasmas ja angiotensiin II kontsentratsiooni ning vähendab aldosterooni sisaldust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Suu kaudu manustamise järgselt muutub kandesartaantsileksetiil aktiivseks ühendiks kandesartaaniks. Pärast kandesartaantsileksetiili lahuse suukaudset manustamist on kandesartaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 40 %. Tabletina manustatud ravimi sama annuse suhteline biosaadavus on ligikaudu 34% ning see muutub väga vähe. Seega on manustatud tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 14%. C (keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon) saabub 3…4 tundi pärast tableti manustamist. Kandesartaani seerumikontsentratsioon suureneb lineaarselt koos annuse suurendamisega raviannustes. Ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi kandesartaani farmakokineetikas. Toit ei mõjuta oluliselt kandesartaani seerumi kontsentratsioonikõvera (AUC) alust piirkonda. Kandesartaan seondub tugevalt plasmavalkudega (üle 99%). Kandesartaani näiv jaotusruumala on 0,1 l/kg.

Toit ei mõjuta kandesartaani biosaadavust.

Biotransformatsioon ja eritumine Kandesartaan eritub põhiliselt muutumatul kujul uriini ja sapiga ning ainult vähesel määral metaboliseerub maksas (CYP2C9). Koostoimete uuringutel ei ole ravimil leitud toimet CYP2C9’le ja CYP3A4’le. In vitro andmetele põhinedes ei ole in vivo oodata koosmõju ravimitega, mille metabolism sõltub tsütokroom P450 isoensüümidest CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4. Kandesartaani lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 9 tundi. Kandesartaan ei kumuleeru mitmekordse annustamise tagajärjel. Kandesartaani üldine plasmakliirens on ligikaudu 0,37 ml/min/kg ning renaalne kliirens on ligikaudu 0,19 ml/min/kg. Kandesartaani eritumine neerudes toimub nii glomerulaarfiltratsiooni kui aktiivse tubulaarse sekretsiooni kaudu. Pärast 14C-märgistatud kandesartaantsileksetiili suukaudset manustamist eritub uriiniga ligikaudu 26% annusest kandesartaanina ja 7% inaktiivse metaboliidina ning ligikaudu 56% annusest on tuvastatav väljaheites kandesartaanina ja 10% inaktiivse metaboliidina.

Farmakokineetika patsientide erigruppidel Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) on noorematega võrreldes kandesartaani C ja AUC suurenenud vastavalt ligikaudu 50% ja 80% võrra. Vererõhu muutus ja kõrvaltoimete esinemissagedus sama annuse Atacandi manustamise järgselt on aga eakatel ja noortel patsientidel sarnane (vt lõik 4.2). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel suurenesid kandesartaani C ja AUC korduvate annuste manustamisel vastavalt ligikaudu 50% ja 70% võrra, kuid lõplik t võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega ei muutunud. Samad muutused raske neerukahjustusega patsientidel olid vastavalt 50% ja 110%. Raske neerukahjustusega patsientidel kandesartaani lõplik t ligikaudu kahekordistus. Hemodialüüsi saavate patsientide farmakokineetika sarnanes raske neerukahjustusega patsientide omale. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidega läbiviidud kahes uuringus suurenes kandesartaani keskmine AUC ühes uuringus ligikaudu 20% ja teises uuringus 80% (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidega kogemus puudub. Lapsed Kahes üksikannuse farmakokineetilises uuringus hinnati kandesartaani farmakokineetilisi omadusi 1...< 6-aastastel ning 6...< 17-aastastel hüpertensiivsetel lastel. Lastel vanuses 1...< 6 aastat, 10 last kehakaaluga 10...< 25 kg said suukaudset suspensiooni ühe

annusena 0,2 mg/kg. C ega AUC ei olnud seotud vanuse ega kehakaaluga. Kliirensi kohta andmeid ei kogutud; seetõttu on teadmata, kas kliirensi ja kehakaalu/vanuse vahel selles vanuserühmas on seost. Lastel vanuses 6...< 17 aastat, 22 last said üksikannusena 16 mg tableti. C ega AUC ei olnud seotud vanusega. Ilmnes, et kehakaal seostub oluliselt C (p = 0,012) ja AUC-ga (p = 0,011). Kliirensi kohta andmeid ei kogutud; seetõttu on teadmata, kas kliirensi ja kehakaalu/vanuse vahel selles vanuserühmas on seost. Vanematel kui 6-aastastel lastel oli ravimi kontsentratsioon seerumis sarnane täiskasvanute omaga, arvestades, et tegu oli sama annusega. Alla 1-aastastel lastel ei ole kandesartaantsileksetiili farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Terapeutiliste annuste kasutamisel ei ole täheldatud süsteemset või sihtorganite toksilist kahjustust. Prekliinilistes ohutusuuringutes avaldasid kandesartaani suured annused toimet hiirte, rottide, koerte ja ahvide neerudele ning punaliblede parameetritele. Kandesartaan põhjustas punaliblede parameetrite vähenemist (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Toime neerudele (nt interstitsiaalne nefriit, neerutorukeste distensioon ja basofiilsus; plasma kusiaine ja kreatiniinisisaldus tõus) võib olla teisene ning põhjustatud kandesartaani vererõhku langetavast toimest, mis põhjustas neerude perfusiooni häire. Lisaks põhjustas kandesartaan jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat. Need muutused on tõenäoliselt põhjustatud kandesartaani farmakoloogilisest toimest. Inimestel kasutatavates raviannustes ei ole jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasia/hüpertroofia olulised. Prekliinilistes uuringutes normaalse vererõhuga äsjasündinud ja noortel rottidel põhjustas kandesartaan kehamassi ja südamelihasmassi vähenemist. Sarnaselt täiskasvanud loomadele on need toimed põhjustatud ilmselt kandesartaani farmakoloogilisest toimest. Väikseima annuse juures, 10 mg/kg, oli kandesartaani kontsentratsioon seerumis 12 kuni 78 korda suurem kui 1...< 6-aastastel lastel, kes said kandesartaantsileksetiili annuses 0,2 mg/kg, ning 7 kuni 54 korda suurem kui 6...< 17-aastastel, kes said kandesartaantsileksetiili annuses 16 mg. Kuna neis uuringutes täheldatava toime taset ei hinnatud, on teadmata südamelihasmassile avaldatud toime ohutusvahemik ja selle leiu kliiniline tähtsus.

Raseduse hilises järgus on täheldatud lootetoksilisust (vt lõik 4.6).

In vivo ja in vitro mutageensuse uuringutes on leitud, et kandesartaanil ei ole kliinilise kasutamise tingimustes mutageenseid ega klastogeenseid toimeid.

Puuduvad tõendid kartsinogeensuse kohta.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemil on oluline osa üsasiseses neerude arengus. Reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerimine võib väga noortel hiirtel viia neerude arengu häirumiseni. Ravimid, mis toimivad otseselt reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi, võivad häirida neerude normaalset arengut. Seetõttu ei tohi Atacandi manustada alla 1-aastastele lastele (vt lõik 4.3).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Karmellooskaltsium Hüdroksüpropüültselluloos

Raudoksiid, CI 77491 (E 172) Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Maisitärklis Makrogool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC blisterpakendis 7, 14, 28, 30, 56, 90 ja 98 tabletti.

HDPE pudelis 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Atacand, 16 mg: 207898 Atacand, 32 mg: 511306

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Atacand 16 mg Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.09.1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2012 Atacand 32 mg Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.03.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025