RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Anastrozole Accord 1 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg anastrosooli.

INN. Anastrozolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: 95,25 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “AHI” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähi ravi postmenopausis naistel. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud, välja arvatud juhul, kui varem on saavutatud positiivne kliiniline ravivastus tamoksifeenile.

Östrogeenretseptor-positiivse varajase invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel. Östrogeenretseptor-positiivse varajase invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on 2 kuni 3 aastat saanud adjuvantravi tamoksifeeniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Anastrozole Accord’i soovitatav annus täiskasvanutele, sh eakatele on üks 1 mg tablett üks kord ööpäevas.

Postmenopausis naistel on östrogeenretseptor-positiivse varajase invasiivse rinnanäärmevähi korral soovitatavaks endokriinse adjuvantravi kestuseks viis aastat.

Eripopulatsioonid

Lapsed Anastrozole Accord 1 mg ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel seoses ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmetega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral ei ole vaja annust muuta. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb Anastrozole Accord’i manustamisel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksahaiguse korral ei ole vaja annust muuta. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Anastrozole Accord tabletid võetakse sisse suu kaudu.

4.3 Vastunäidustused

− Rasedad või rinnaga toitvad naised. − Ülitundlikkus anastrosooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Menopausieelses eas naised ei tohi anastrosooli kasutada. Iga patsiendi puhul, kelle menopausi suhtes esineb kahtlusi, tuleb menopausi kinnitamiseks teha biokeemilised uuringud (luteiniseeriv hormoon [LH], folliikuleid stimuleeriv hormoon [FSH] ja/või östradiooli tase). Puuduvad andmed, mis toetaksid anastrosooli kasutamist koos LHRH analoogidega.

Tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimite manustamist koos anastrosooliga tuleb vältida, sest see võib vähendada viimase farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Toime luude mineraalsele tihedusele Anastrosool langetab tsirkuleeriva östrogeeni taset, mis võib põhjustada luude mineraalse tiheduse vähenemist koos sellest tuleneva võimaliku suurenenud riskiga luumurdude tekkeks (vt lõik 4.8).

Osteoporoosiga või osteoporoosi riskiga naistel tuleb ravi alustades ja edaspidi regulaarselt ametlikult määrata luude mineraalset tihedust. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ja patsienti hoolikalt jälgida. Spetsiifilise ravi, nt bisfosfonaatide kasutamine võib peatada anastrosooli poolt põhjustatud luude mineraalse tiheduse edasise vähenemise menopausijärgses eas naistel, mistõttu tuleks seda võimalust kaaluda (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus Mõõduka või raske maksakahjustusega rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole anastrosooli uuritud. Maksakahjustusega isikutel võib ekspositsioon anastrosoolile olla suurenenud (vt lõik 5.2); anastrosooli manustamisel mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2). Ravi aluseks peab olema hinnang iga konkreetse patsiendi riski-kasu suhtele. Neerukahjustus Raske neerukahjustusega rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole anastrosooli uuritud. Raske neerukahjustusega uuritavatel (GFR < 30 ml/min) ekspositsioon anastrosoolile ei suurene (vt lõik 5.2); raske neerukahjustusega patsientidele tuleb anastrosooli manustada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Lapsed Anastrosooli ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna selles patsiendigrupis ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus tõestatud (vt lõik 5.1).

Anastrosooli ei tohi kasutada kasvuhormooni puudulikkusega poisslastel lisaks ravile kasvuhormooniga. Läbiviidud pilootuuringus ei saadud efektiivsust toetavaid andmeid ning ohutusalast teavet (vt lõik 5.1). Kuna anastrosool vähendab östradiooli taset, ei tohi anastrosooli kasutada kasvuhormooni puudulikkusega tütarlastel lisaks ravile kasvuhormooniga. Puuduvad pikaajalised ohutusalased andmed laste ja noorukite kohta.

Ülitundlikkus laktoosi suhtes Ravim sisaldab laktoosi. Ravimit ei tohi kasutada patsientidel, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Naatriumi sisaldus See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Anastrosool inhibeerib in vitro CYP 1A2, 2C8/9 ja 3A4. Antipüriini ja varfariini kliinilistest uuringutest selgus, et anastrosool annuses 1 mg ei inhibeerinud oluliselt antipüriini ja R- ning S- varfariini metabolismi; see näitab, et anastrosooli manustamisel koos teiste ravimitega ei ole tõenäoliselt oodata kliiniliselt olulisi CYP ensüümide poolt vahendatud ravimi koostoimeid.

Anastrosooli metabolismi vahendavaid ensüüme ei ole välja selgitatud. Tsimetidiin, mis on CYP ensüümide nõrk mittespetsiifiline inhibiitor, ei mõjutanud anastrosooli kontsentratsiooni plasmas. Tugevate CYP inhibiitorite toime on teadmata.

Kliiniliste uuringute ohutuse andmebaasi kontrollimisel ei leidnud tõestust kliiniliselt olulised koostoimed anastrosooliga ravitud patsientidel, kes said ka teisi sageli välja kirjutatavaid ravimeid. Puudusid kliiniliselt olulised koostoimed bisfosfonaatidega (vt lõik 5.1).

Tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimite manustamist koos anastrosooliga tuleb vältida, sest see võib vähendada viimase farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Anastrosooli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Anastrosool on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Imetamine Puuduvad andmed anastrosooli kasutamise kohta imetamise ajal. Anastrosool on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik 4.3). Fertiilsus Anastrosooli toimet inimese viljakusele ei ole uuritud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Anastrosool ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Anastrosooli kasutamisel on siiski täheldatud jõuetust ja unisust ning selliste nähtude püsides peab olema ettevaatlik autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed, mis on esinenud kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes uuringutes või spontaansetes teadetes. Kui seda ei ole eraldi täpsustatud, siis on esinemissageduse kategooriad välja arvutatud kõrvaltoimete arvu järgi, mis esinesid III faasi uuringus osalenud 9366 menopausijärgses eas naisel, kes olid saanud viie aasta jooksul opereeritava rinnanäärmevähi adjuvantravi (anastrosooli, tamoksifeeni monoteraapia või kombineeritud ravi, Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] uuring).

Alljärgnevalt loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile (OSK). Esinemissageduste rühmad on defineeritud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (olemasolevate andmete põhjal ei ole esinemissagedust võimalik hinnata). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid peavalu, kuumahood, iiveldus, nahalööve, liigesevalu, liigesjäikus, artriit ja asteenia.

Tabel 1. Kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele Kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele

Ainevahetus- ja S age Anoreksia toitumishäired Hüperkolesteroleemia Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu

Psühhiaatrilised häired Väga sage Depressioon Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahood Silma kahjustused Teadmata Kuiv silm

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Maksa ja sapiteede häired S age Alkaalse fosfataasi, alaniinaminotransferaasi ja

Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Artralgia/liigeste jäikus kahjustused Artriit

Reproduktiivse süsteemi ja S age Vaginaalne kuivus

rinnanäärme häired Vaginaalne verejooks*** Üldised häired ja Väga sage Asteenia manustamiskoha reaktsioonid

* Kliinilistes uuringutes teatati karpaalkanali sündroomist sagedamini anastrosoolravi saanud patsientidel võrreldes tamoksifeenravi saanutega. Enamus neist kõrvaltoimetest esines siiski antud seisundi ilmsete riskiteguritega patsientidel. ** Et ATAC uuringus ei täheldatud kutaanset vaskuliiti ega Henoch-Schönleini purpurit, loeti nende kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriaks „harv“ (≥1/10 000 kuni 1/1000), võttes aluseks hinnangupunkti halvima väärtuse. ***Vaginaalset verejooksu on täheldatud sageli, peamiselt kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel esimestel ravinädalatel pärast üleminekut hormoonravilt anastrosoolile. Kui verejooks püsib, tuleb kaaluda täiendavaid uuringuid.

Alljärgnevas tabelis on esitatud eelnevalt määratletud kõrvaltoimete esinemissagedused ATAC uuringus pärast keskmiselt 68 kuud kestnud jälgimisperioodi, sõltumata tekkepõhjustest, mis registreeriti patsientidel uuringuravimi võtmise ajal ja kuni 14 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Tabel 2. ATAC uuringu eelnevalt määratletud kõrvaltoimed Kõrvaltoime anastrosool tamoksifeen Kuumahood 1104 (35,7%) 1264 (40,9%) Liigeste valu/jäikus 1100 (35,6%) 911 (29,4%) Meeleoluhäired 597 (19,3%) 554 (17,9%) Jõuetus/väsimus 575 (18,6%) 544 (17,6%) Iiveldus ja oksendamine 393 (12,7%) 384 (12,4%) Luumurrud 315 (10,2%) 209 (6,8%) Lülisamba-, reieluukaela või randme (Colles’i) murrud 133 (4,3%) 91 (2,9%) Randme/Colles’i murrud 67 (2,2%) 50 (1,6%) Lülisambamurrud 43 (1,4%) 22 (0,7%) Reieluukaela murrud 28 (0,9%) 26 (0,8%) Katarakt 182 (5,9%) 213 (6,9%) Vaginaalne verejooks 167 (5,4%) 317 (10,2%) Isheemiline südame-veresoonkonna haigus 127 (4,1%) 104 (3,4%)

Stenokardia 71 (2,3%) 51 (1,6%) Müokardiinfarkt 37 (1,2%) 34 (1,1%) Koronaartõbi 25 (0,8%) 23 (0,7%) Müokardi isheemia 22 (0,7%) 14 (0,5%) Vaginaalne voolus 109 (3,5%) 408 (13,2%) Mis tahes venoosne trombemboolne tüsistus 87 (2,8%) 140 (4,5%) Süvaveenide trombemboolsed tüsistused, sh kopsuemboolia 48 (1,6%) 74 (2,4%) Isheemilised tserebrovaskulaarsed tüsistused 62 (2,0%) 88 (2,8%) Endomeetriumi vähk 4 (0,2%) 13 (0,6%)

Anastrosooli ja tamoksifeeni rühmas olid luumurdude esinemissagedused keskmiselt 68 kuud kestnud jälgimisperioodi möödudes vastavalt 22 ja 15 luumurdu 1000 patsiendiaasta kohta. Anastrosooli rühmas täheldatud luumurdude esinemissagedus sarnaneb vanusega kohandatult postmenopausis patsientide populatsioonidele. Osteoporoosi esinemissagedus oli anastrosooli saanutel 10,5% ja tamoksifeeni saanutel 7,3%.

Ei ole selge, kas ATAC uuringus täheldatud luumurdude ja osteoporoosi esinemissagedused anastrosooli saanud patsientide hulgas väljendavad tamoksifeeni kaitsvat toimet, anastrosooli spetsiifilist toimet või mõlemat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest kaudu.

4.9 Üleannustamine

Anastrosooli juhusliku üleannustamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi. Loomkatsetes oli anastrosooli äge toksilisus madal. Kliinilistes uuringutes on kasutatud erinevaid anastrosooli annuseid, tervetele meessoost vabatahtlikele on manustatud ühekordse annusena kuni 60 mg anastrosooli ja kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistele on manustatud kuni 10 mg anastrosooli, nimetatud annused olid hästi talutavad. Anastrosooli ühekordset annust, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid, ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise puhul puudub spetsiifiline antidoot ja ravi peab olema sümptomaatiline.

Üleannustamist ravides tuleb arvestada võimalusega, et korraga võib olla võetud mitmeid ravimeid. Kui patsient on teadvusel, võib esile kutsuda oksendamise. Dialüüsist võib abi olla, sest anastrosool ei seondu ulatuslikult valkudega. Näidustatud on üldtoetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitajate ja patsiendi hoolikas jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ensüümide inhibiitorid, ATC-kood: L02BG03

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Anastrosool on tugevatoimeline ja suure selektiivsusega mittesteroidne aromataasi inhibiitor. Postmenopausis naistel sünteesitakse östrogeeni peamiselt perifeersetes kudedes, kus androstendioon muundatakse aromataasi ensüümkompleksi abil östrooniks. Seejärel muundatakse östroon östradiooliks. Tsirkuleeriva östradiooli hulga vähendamine on andnud häid tulemusi rinnanäärmevähiga patsientide ravis. Kõrgtundliku uuringumeetodi abil määratuna pärssis 1 mg anastrosooli ööpäevane annus postmenopausis naistel östradiooli tootmist enam kui 80%.

Anastrosoolil ei ole progestogeenset, androgeenset ega östrogeenset aktiivsust. Kuni 10 mg ööpäevane anastrosooli annus ei mõjuta kortisooli või aldosterooni sekretsiooni, mida tõestavad mõõtmised enne ja pärast standardset adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) stimulatsioonitesti. Seetõttu ei ole asendusravi kortikoididega vajalik.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kaugelearenenud rinnanäärmevähk

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esmavaliku ravi menopausijärgses eas naistel Anastrosooli ja tamoksifeeni efektiivsuse võrdlemiseks östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähi või östrogeenretseptor-teadmata lokaliseeritud või metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku ravis viidi läbi kaks sarnase ülesehitusega topeltpimedat kliinilist kontrolluuringut (uuring 1033IL/0030 ja uuring 1033IL/0027). Kokku 1021 patsienti said juhuvaliku alusel kas 1 mg anastrosooli üks kord ööpäevas või 20 mg tamoksifeeni üks kord ööpäevas. Mõlemas uuringus olid esmasteks tulemusnäitajateks aeg kasvaja progresseerumiseni, kasvaja objektiivse ravivastuse määr ja ohutus.

Uuringust 1033IL/0030 selgusid esmased tulemusnäitajad, mille järgi anastrosoolil oli statistiliselt oluline paremus tamoksifeeni ees, mis puutub aega kasvaja progresseerumiseni (riskisuhe (RS) 1,42, 95% usaldusvahemik (UI) [1,11; 1,82]; keskmine aeg progresseerumiseni anastrosooli puhul 1,1 kuud ja tamoksifeeni puhul 5,6 kuud; p=0,006); kasvaja objektiivse ravivastuse määr oli anastrosooli ja

tamoksifeeni puhul ühesugune. Uuringust 1033IL/0027 selgus, et aeg kasvaja progresseerumiseni ja kasvaja objektiivse ravivastuse määr olid anastrosooli ja tamoksifeeni puhul ühesugused. Teisesed tulemusnäitajad toetasid esmaseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Mõlema uuringu kõigis ravirühmades esines liiga vähe surmajuhte, et saaks teha mingeid järeldusi üldise elulemuse erinevuste suhtes.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi teise valiku ravi menopausijärgses eas naistel Anastrosooli uuriti kahes kliinilises kontrolluuringus (uuring 004 ja uuring 005) kaugelearenenud rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kelle haigus oli progresseerunud pärast tamoksifeenravi (mida nad olid saanud kaugelearenenud või varajase rinnanäärmevähi tõttu). Kokku 764 patsienti said juhuvaliku alusel 1 mg või 10 mg anastrosooli üks kord ööpäevas või 40 mg megestroolatsetaati neli korda ööpäevas. Esmasteks efektiivsusmuutujateks olid aeg progresseerumiseni ja objektiivse ravivastuse määr. Samuti arvutati välja pikaajalise (üle 24 nädala) stabiilse haiguse määr, progresseerumise määr ja elulemus. Mõlemas uuringus puudusid ravirühmade vahel olulised erinevused mistahes efektiivsusnäitajate osas.

Varajase östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi Suures III faasi uuringus, kus osales 9366 opereeritava rinnanäärmevähiga postmenopausaalset naist, keda oli ravitud 5 aastat (vt allpool), näidati, et anastrosool omab haigusvaba elulemuse osas tamoksifeeni eest statistiliselt olulisi eeliseid. Tamoksifeeniga võrreldes täheldati anastrosooli suuremaid eeliseid haigusvaba elulemuse osas prospektiivselt määratletud östrogeenretseptor- positiivse kasvajaga patsientide populatsioonis.

Tabel 3. ATAC tulemusnäitajate kokkuvõte: 5-aastase ravi läbinute analüüs Tõhususnäitajad Juhtude arv (sagedus) Haigusvaba elulemus a 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) Riskisuhe 0,87 0,83 kahepoolne 95% CI 0,78 kuni 0,97 0,73 kuni 0,94 p-väärtus 0,0127 0,0049 Kaugmetastaaside-vaba 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) elulemusb Riskisuhe 0,94 0,93 kahepoolne 95% CI 0,83 kuni 1,06 0,80 kuni 1,07 p-väärtus 0,2850 0,2838 Aeg kasvaja taastekkenic 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) Riskisuhe 0,79 0,74 kahepoolne 95% CI 0,70 kuni 0,90 0,64 kuni 0,87 p-väärtus 0,0005 0,0002 Aeg kaugmetastaasi 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2) tekkenid Riskisuhe 0,86 0,84 kahepoolne 95% CI 0,74 kuni 0,99 0,70 kuni 1,00 p-väärtus 0,0427 0,0559 Vastaspoole rinnanäärme 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) esmane vähk Tõenäosuste suhe 0,59 0,47 kahepoolne 95% CI 0,39 kuni 0,89 0,30 kuni 0,76 p-väärtus 0,0131 0,0018 Üldine elulemuse 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) Riskisuhe 0,97 0,97 kahepoolne 95% CI 0,85 kuni 1,12 0,83 kuni 1,14 p-väärtus 0,7142 0,7339

a Haigusvaba elulemus hõlmab kõiki taastekke juhtusid ja see on määratletud kui esmane regionaalne taasteke, esmane vastaspoolne rinnanäärme vähk, kaugmetastaasi taasteke või surm (mis tahes põhjusel). b Kaugmetastaasivaba elulemus on määratletud kui esmase kaugmetastaasi teke või surm (mis tahes põhjusel). c Aeg kasvaja taastekkeni on määratletud kui esmase lokaalse kasvaja teke, vastaspoolse rinnanäärmevähi esmane teke, kaugmetastaasi teke või surm rinnanäärme vähi tagajärjel. d Aeg kaugmetastaasi tekkeni on määratletud kui esmase kaugmetastaasi teke või surm rinnanäärme vähi tagajärjel. e Surnud patsientide arv (%).

Anastrosooli ja tamoksifeeni kombinatsiooni puhul ei leitud paremat efektiivsust võrreldes tamoksifeeniga nii kõigil patsientidel kokku kui ka östrogeenretseptor-positiivses populatsioonis. See ravirühm katkestas uuringu.

10 aasta jooksul korratud jälgimisuuringutest selgus, et anastrosooli ja tamoksifeeni ravitoimete võrdlemisel olid tulemused kooskõlas varasemate analüüsidega.

Varase östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi patsientidel, kes saavad adjuvantravi tamoksifeeniga III faasi uuringus (Austria rinnanäärme- ja kolorektaalvähi uuringugrupp, Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG 8]), milles osales 2579 östrogeenretseptor-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga postmenopausis naist, keda oli opereeritud ja kes võisid olla saanud kiiritusravi ning kes ei olnud saanud kemoteraapiat (vt allpool), oli pärast keskmiselt 24 kuud kestnud jälgimisperioodi haigusvaba elulemus statistiliselt parem juhul, kui pärast kaheaastast adjuvantravi tamoksifeeniga jätkati ravi anastrosooliga ega jätkatud tamoksifeeni kasutamist.

Tabel 4. ABCSG 8 uuringu tulemusnäitajad ja tulemuste kokkuvõte Tõhususnäitajad Juhtude arv (sagedus) Haigusvaba elulemus 65 (5,0) 93 (7,3) kahepoolne 95% CI 0,49 kuni 0,92 Aeg mistahes kasvaja taastekkeni 36 (2,8) 66 (5,1) kahepoolne 95% CI 0,35 kuni 0,79 Aeg kaugmetastaasi tekkeni 22 (1,7) 41 (3,2) kahepoolne 95% CI 0,31 kuni 0,88 Vastaspoole rinnanäärme esmane vähk 7 (0,5) 15 (1,2) Tõenäosuste suhe 0,46 kahepoolne 95% CI 0,19 kuni 1,13 Üldine elulemus 43 (3,3) 45 (3,5) kahepoolne 95% CI 0,63 kuni 1,46

Neid tulemusi toetasid kahe hilisema sarnase uuringu (GABG/ARNO 95 ja ITA) tulemused, millest ühes olid patsiendid saanud kirurgilist ravi ja kemoteraapiat, samuti ABCSG 8 ja GABG/ARNO 95 kombineeritud analüüs.

Anastrosooli ohutusprofiil nendes kolmes uuringus oli kooskõlas östrogeenretseptor-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga postmenopausis naiste teadaoleva ohutusprofiiliga.

Luu mineraalne tihedus (LMT) III/IV faasi uuringus (Anastrosooli ja bisfosfonaat risedronaadi uuring, Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) stratifitseeriti 234 östrogeenretseptor-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga naist, kellele oli määratud raviks anastrosooli 1 mg ööpäevas, madala, mõõduka ja kõrgriski rühmadesse vastavalt neil esinevale fragiilse luumurru riskile. Esmaseks tulemusnäitajaks oli lumbaallüli luumassi tihedus mõõdetuna DEXA skaneeringu abil. Kõik patsiendid said raviks D-vitamiini ja kaltsiumi. Madala riskirühma patsiendid said ainult anastrosooli (N=42), mõõduka riskirühma kuulujad randomiseeriti saama anastrosooli koos 35 mg risedronaadiga üks kord nädalas (N=77) või anastrosooli koos platseeboga (N=77) ning kõrgriskigruppi kuulujad said anastrosooli koos 35 mg risedronaadiga üks kord nädalas (N=38). Esmaseks tulemusnäitajaks oli lumbaallüli luumassi tiheduse muutus 12 kuu pärast ravieelsega võrreldes.

12 kuu põhianalüüs näitas, et isegi patsientidel, kelle risk fragiilse luumurru tekkeks oli mõõdukas kuni suur, ei vähenenud luumassi tihedus (lumbaallüli luu mineraalset tihedust määrati DEXA skaneeringu abil), kui nad kasutasid anastrosooli 1 mg ööpäevas kombinatsioonis risedronaadiga 35 mg üks kord nädalas. Lisaks leiti statistiliselt ebaolulist LMT vähenemist madala riskirühma patsientidel, kes said raviks ainult anastrosooli 1 mg ööpäevas. Need tulemused peegeldusid sekundaarses efektiivsusmuutujas, milleks oli puusade totaalse LMT muutus 12 kuu pärast ravieelsega võrreldes.

See uuring tõestas, et varajases staadiumis rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kelle raviskeemi kuulub anastrosoolravi, tuleks võimaliku luu mineraalide kao kupeerimiseks kaaluda bisfosfonaatide kasutamist.

Lapsed Anastrosool ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Uuritud pediaatrilistes populatsioonides ei ole efektiivsus tõestatud (vt allpool). Ravitud laste arv oli liiga piiratud, et saaks teha mingeid usaldusväärseid järeldusi ohutuse suhtes. Anastrosoolravi võimalike pikaajaliste toimete kohta lastel ja noorukitel puuduvad andmed (vt ka lõik 5.3).

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada anastrosooli uuringute tulemused ühes või mitmes pediaatrilise populatsiooni alarühmas, mis kajastavad kasvuhormooni puudusest (KHP) tingitud lühikest kasvu, testotoksikoosi, günekomastiat ja McCune-Albright’i sündroomi (vt lõik 4.2). Kasvuhormooni puudusest tingitud lühike kasv Randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus hinnati 52 kasvuhormooni puudusega murdeealist noormeest (vanuses 11…16 aastat, viimane kaasa arvatud), kes said 12…36 kuu jooksul raviks kasvuhormooni kombinatsioonis kas anastrosooliga 1 mg/ööpäevas või platseeboga. Ainult 14-l anastrosoolravi saanud isikul kestis ravi 36 kuud.

Kasvuga seotud parameetrite (ennustatav täiskasvanupikkus, pikkus, pikkuse SDS (standarddeviatsioon) ja pikkuskasvu kiirus) statistiliselt olulist erinevust platseeboga võrreldes ei leitud. Puuduvad lõpliku kehapikkuse andmed. Ehkki ravitud laste arv oli liiga piiratud, et teha mingeid usaldusväärseid järeldusi ohutuse kohta, esines anastrosoolravi harus platseeboga võrreldes siiski suurenenud luumurdude esinemissagedus ja kalduvus luu mineraalse tiheduse vähenemisele.

Testotoksikoos Avatud, mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus hinnati 14 meessoost patsienti (vanuses 2…9 aastat), kellel oli perekondlik meessoo varane puberteet, mida nimetatakse ka testotoksikoosiks ja kes said ravi anastrosooli ja bikalutamiidi kombinatsiooniga. Peamiseks eesmärgiks oli hinnata selle kombineeritud raviskeemi ohutust ja efektiivsust 12 kuu jooksul. 14-st kaasatud patsiendist lõpetas 12-kuulise kombineeritud ravi kolmteist (üks patsient langes välja jälgimisperioodil). Pärast 12-kuulist ravi ei leitud olulist kasvukiiruse erinevust võrreldes kasvukiirusega 6 uuringusse kaasamisele eelnenud kuu jooksul.

Günekomastia uuringud Uuring 0006 oli randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline uuring 82 murdeealisel noormehel (vanuses 11…18 aastat, viimane kaasa arvatud), kellel esines kauem kui 12 kuud kestnud günekomastia ja kes said kuni 6 jooksul igapäevast ravi kas anastrosooliga 1 mg ööpäevas või platseeboga. 1 mg anastrosoolravi rühma ja platseeborühma vahel ei esinenud pärast 6 kuulist ravi olulist erinevust patsientide arvus, kellel üldine rinnanäärmete ruumala oli vähenenud 50% või enam.

Uuring 0001 oli avatud, korduvannusega farmakokineetika uuring anastrosooli annusega 1 mg ööpäevas, mis viidi läbi 36 murdeealisel noormehel, kellel esines vähem kui 12 kuud kestnud günekomastia. Sekundaarseteks eesmärkideks oli hinnata patsientide osakaalu, kellel ravieelsega võrreldes vähenes mõlema rinnanäärme günekomastia arvestuslik ruumala vähemalt 50% ajavahemikul esimesest ravipäevast uuringu 6. ravikuu lõpuni, ning patsientide taluvust ja ohutust. 6 kuu pärast täheldati rinnanäärmete kogumahu vähemalt 50%-list vähenemist 56% (20/36) noormeestest.

McCune-Albright’i sündroomi uuring Uuring 0046 oli rahvusvaheline mitmekeskuseline avatud eksploratiivne anastrosooli uuring, mis viidi läbi 28 tüdrukul (vanuses 2 kuni ≤ 10 aastat), kellel oli McCune-Albright’i sündroom (MAS). Esmaseks eesmärgiks oli hinnata anastrosooli ohutust ja efektiivsust annuses 1 mg ööpäevas McCune’i-Albrighti sündroomiga patsientidel. Uuringuravi efektiivsus põhines patsientide osakaalul, kes täitsid vaginaalse verejooksu, luuvanuse ja kasvukiirusega seotud kindlaksmääratud tingimused.

Ravi ajal ei täheldatud statistiliselt olulist erinevust vaginaalse verejooksuga päevade esinemissageduses. Nii Tanneri skaalal kui ka keskmise munasarja ruumala ja keskmise emaka ruumala kliiniliselt olulisi muutusi ei esinenud. Luuvanuse suurenemise kiiruses ei leitud statistiliselt olulist erinevust võrreldes ravieelse kiirusega. Kasvukiirus (cm/aastas) vähenes ravieelsega võrreldes oluliselt (p<0,05) kuudel 0…12 ja teisel poolaastal (kuudel 7…12).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Anastrosool imendub kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tavaliselt ravimi tühja kõhuga manustamisel kahe tunni jooksul. Anastrosool eritub aeglaselt, eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 40…50 tundi. Toit vähendab veidi anastrosooli imendumise kiirust, kuid mitte selle ulatust. Vähene imendumiskiiruse muutus ei põhjusta Anastrozole Accord ühekordsel päevasel manustamisel kliiniliselt olulisi muutusi plasma püsikontsentratsiooni väärtustes. Ligikaudu 90…95% anastrosooli püsikontsentratsioonist plasmas saavutatakse 7-päevase ravi tulemusena, akumuleerumine on 3…4-kordne. Anastrosooli farmakokineetilised parameetrid ei sõltu manustamise ajast ega annusest. Vanus ei mõjuta anastrosooli farmakokineetikat postmenopausi ealistel naistel.

Jaotumine Anastrosool seondub plasmavalkudega vaid 40% ulatuses.

Eritumine Anastrosool elimineerub aeglaselt, plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 40…50 tundi. Postmenopausis naistel metaboliseerub anastrosool ulatuslikult. Vähem kui 10% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul 72 tunni jooksul pärast manustamist. Anastrosooli metabolism toimub N-dealküleerimise, hüdroksüleerimise ja glükuroniseerimise teel. Metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Plasmas leiduval peamisel metaboliidil triasoolil puudub aromataasi inhibeeriv aktiivsus.

Neeru- või maksakahjustus Anastrosooli näiv kliirens (CL/F) pärast suukaudset manustamist oli stabiilse maksatsirroosiga vabatahtlikel ligikaudu 30% väiksem kui sobitatud kontrollrühmas (uuring 1033IL/0014).

Maksatsirroosiga vabatahtlikel jäid anastrosooli kontsentratsioonid plasmas siiski samasse kontsentratsioonide vahemikku, mida on leitud tervetel isikutel teistes uuringutes. Pikaajalistes efektiivsuse uuringutes maksakahjustusega patsientidel täheldatud anastrosooli kontsentratsioonid plasmas jäid samasse vahemikku nagu anastrosooli kontsentratsioonid plasmas, mida on täheldatud maksakahjustuseta patsientidel.

Uuringus 1033IL/018 jäi raske neerukahjustusega patsientidel (GFT < 30 ml/min) anastrosooli näiv kliirens (CL/F) pärast suukaudset manustamist muutumatuks, mis on kooskõlas faktiga, et anastrosooli eliminatsioon toimub peamiselt metabolismi teel. Pikaajalistes efektiivsuse uuringutes neerukahjustusega patsientidel täheldatud anastrosooli kontsentratsioonid plasmas jäid samasse vahemikku nagu anastrosooli kontsentratsioonid plasmas, mida on täheldatud neerukahjustuseta patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidele tuleb anastrosooli manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed Murdeeas günekomastiaga poistel (10…17-aastased) imendus anastrosool kiiresti, jaotus laialdaselt ja elimineerus aeglaselt poolväärtusajaga ligikaudu 2 ööpäeva. Tüdrukutel (3…10-aastased) oli anastrosooli kliirens aeglasem ja ekspositsioon suurem kui poistel. Tüdrukutel jaotus anastrosool laialdaselt ja elimineerus aeglaselt.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet näidustatud populatsioonis.

Äge toksilisus Loomkatsetes avaldusid toksilised toimed ainult suurte annuste puhul. Närilistel teostatud ägeda toksilisuse uuringutes oli suu kaudu manustatud anastrosooli keskmine surmav annus suurem kui 100 mg/kg päevas ja intraperitoneaalselt manustatuna suurem kui 50 mg/kg päevas. Koertel teostatud suukaudse ägeda toksilisuse uuringus oli keskmine surmav annus suurem kui 45 mg/kg päevas.

Korduvtoksilisus Loomkatsetes täheldati kõrvaltoimeid vaid suurte annuste korral. Mitmeannuselised toksilisusuuringud on läbi viidud rottidel ja koertel. Toksilisusuuringutes ei tuvastatud toimet mitteavaldavat anastrosooli annust, kuid madalate (1 mg/kg päevas) ja keskmiste (koertel 3 mg/kg päevas, rottidel 5 mg/kg päevas) annuste korral täheldatud toime oli seotud kas anastrosooli farmakoloogiliste või ensüüme indutseerivate omadustega ja ei põhjustanud olulisi toksilisi ega degeneratiivseid muutusi. Mutageensus Anastrosooliga läbi viidud genotoksilisuse uuringutest selgub, et sellel ei ole mutageenset ega klastogeenset toimet.

Reproduktsioonitoksilisus Fertiilsuse uuringus manustati äsja võõrutatud isastele rottidele 10 nädala jooksul suukaudselt joogivee kaudu anastrosooli annuses 50 või 400 mg/l. Keskmisteks kontsentratsioonideks plasmas mõõdeti vastavalt 44,4 (±14,7) ng/ml ja 165 (±90) ng/ml. Mõlemas annustamisrühmas ilmnes kahjulik toime paaritumisindeksile, kuid fertiilsuse vähenemine avaldus vaid 400 mg/l annusetaseme puhul. See vähenemine oli mööduv, kuna pärast 9-nädalast ravivaba taastumisperioodi olid kõik paaritumis- ja fertiilsusnäitajad samasugused kui kontrollgrupis.

Anastrosooli suukaudsel manustamisel emastele rottidele ilmnes annuse 1 mg/kg päevas korral kõrge viljatuse tase ja annuse 0,02 mg/kg päevas korral vähenes eluvõimeliste tiinuste hulk. Need toimed esinesid kliiniliselt oluliste annuste korral. Sarnast toimet inimestele ei saa välistada. Need toimed olid seotud toimeaine farmakoloogiliste omadustega ja kadusid täielikult pärast 5nädalast ravimi väljutamise perioodi.

Anastrosooli suukaudne manustamine annuses kuni 1,0 mg/kg päevas tiinetele rottidele ja kuni 0,2 mg/kg päevas tiinetele küülikutele ei põhjustanud teratogeenseid toimeid. Täheldatud toimed (platsenta suurenemine rottidel ja tiinuse katkemised küülikutel) olid seotud toimeaine farmakoloogiliste omadustega.

Rottidel, kellele anti 0,02 mg/kg või rohkem anastrosooli päevas, esines probleeme järglaste elulemusega (alates tiinuse 17. päevast kuni 22. sünnijärgse päevani). See nähtus oli tingitud toimeaine farmakoloogilisest toimest poegimisele. Anastrosooli manustamine emastele rottidele ei avaldanud soovimatut toimet esimese põlvkonna järglaste käitumisele ega viljakusele.

Kartsinogeensus Rottidel teostatud kaheaastases kartsinogeensuse uuringus täheldati ainult kõrge annuse (25 mg/kg päevas) puhul emasloomadel maksa neoplasmide ja emaka strooma polüüpide ning isasloomadel kilpnäärme adenoomide sagenemist. Need muutused tekkisid inimestel kasutatavatest terapeutilistest annustest 100 korda suurema annuse kasutamisel ja neid ei peeta anastrosooliga ravitavate patsientide puhul kliiniliselt oluliseks.

Kaks aastat kestnud onkogeensuse uuringus hiirtel täheldati healoomuliste munasarjakasvajate teket ja muutusi lümforetikulaarsete neoplasmide esinemises (vähem histiotsütaarseid sarkoome emasloomadel ja rohkem surmasid lümfoomide tagajärjel). Neid muutusi peetakse hiirtele spetsiifiliseks aromataasi inhibeerimisest tingitud toimeks ja anastrosooliga ravitavate patsientide puhul kliiniliselt mitteolulisteks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: laktoosmonohüdraat povidoon K-30 naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) magneesiumstearaat

Tableti kate: hüpromelloos E-5 makrogool 300 titaandioksiid E171

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumist blisterpakend.

Anastrozole Accord on pakendatud blisterpakenditesse, mis sisaldavad 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 või 300 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

609308

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.12.2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.04.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2025