Pakendi infoleht: teave kasutajale

Abiraterone Sandoz 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Abiraterone Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Abiraterone Sandoz sisaldab toimeainet nimega abirateroonatsetaat. Seda kasutatakse täiskasvanud meestel eesnäärmevähi raviks, kui haigus on levinud teistesse kehapiirkondadesse ja samuti täiskasvanud meeste eesnäärmevähi raviks, mis ei ole levinud teistesse kehapiirkondadesse. Abiraterone Sandoz peatab teie organismis testosterooni tootmise; see võib aeglustada eesnäärmevähi progresseerumist.

Juhul kui Abiraterone Sandoz on määratud haiguse varajases staadiumis, kui haigus veel allub hormoonravile, siis kasutatakse seda koos testosteroonitaset langetava raviga (androgeen- deprivatsioonravi).

Kui te võtate seda ravimit, määrab teie arst teile ka teise ravimi, mille nimi on prednisoon või prednisoloon. Seda kasutatakse, et vältida teie vererõhu liigset tõusu, liigse vee kogunemist teie kehasse (vedelikupeetus) või teie vere kaaliumisisalduse liigset vähenemist.

2. Mida on vaja teada enne Abiraterone Sandoze võtmist

Abiraterone Sandozt ei tohi võtta

• kui olete abirateroonatsetaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui te olete naine, eriti kui olete rase. Abiraterone Sandoz on ette nähtud kasutamiseks ainult meespatsientidel;
• kui teil on tõsine maksakahjustus.
• kombinatsioonis Ra-223-ga (mida kasutatakse eesnäärmevähi raviks).

Ärge võtke seda ravimit, kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, rääkige enne selle ravimi võtmist oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on maksaprobleemid;
• kui teile on öeldud, et teil on kõrge vererõhk või südamepuudulikkus või madal vere kaaliumisisaldus (vähenenud kaaliumisisaldus veres võib suurendada südame rütmihäirete riski);
• kui teil on olnud muid südame või veresoontega seotud probleeme;
• kui teil on ebaregulaarne või kiire südame löögisagedus;
• kui teil esineb õhupuudus;
• kui teie kehakaal on kiiresti tõusnud;
• kui teil on labajalgade, pahkluude või jalgade turse;
• kui te olete varasemalt eesnäärmevähi raviks kasutanud ravimit, mida nimetatakse ketokonasooliks;
• vajadusest võtta seda ravimit koos prednisooni või prednisolooniga;
• võimalikust mõjust teie luudele;
• kui teie vere suhkrusisaldus on suur.

Pidage nõu oma arstiga, kui teile on öeldud, et teil esineb mis tahes probleem südame või veresoontega, sealhulgas probleemid südamerütmiga (arütmia) või kui te võtate ravimeid nende seisundite tõttu.

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esineb naha või silmade kollasus, uriini tumedaks muutumine või tugev iiveldus või oksendamine, sest need võivad olla maksaprobleemide sümptomid. Harva võib tekkida maksa talitlushäire (nimetatakse ägedaks maksapuudulikkuseks), mis võib lõppeda surmaga.

Tekkida võib punaste vereliblede arvu vähenemine, suguiha (libiido) langus, lihasnõrkus ja/või lihasevalud.

Abiraterone Sandozt ei tohi manustada kombinatsioonis Ra-223-ga, sest see võib suurendada luumurru või surma riski.

Kui teil on plaanis võtta Ra-223 pärast ravi Abiraterone Sandoze ja prednisooni/prednisolooniga, peate ootama 5 päeva, enne kui tohite alustada ravi Ra-223-ga.

Kui te ei ole kindel, kas mõni ülalpool loetletud seisunditest kehtib teie kohta, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Vere jälgimine Abiraterone Sandoz võib mõjutada teie maksa tööd ja teil ei pruugi avalduda mingeid sümptomeid. Kui te võtate seda ravimit, kontrollib teie arst kindlate ajavahemike järel teie verd, et näha, kas preparaat avaldab mõju teie maksale.

Lapsed ja noorukid See ravim ei ole mõeldud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Kui laps või nooruk on kogemata võtnud Abiraterone Sandozt, pöörduge otsekohe haiglasse ja võtke pakendi infoleht kaasa, et saaksite seda näidata erakorralise meditsiini osakonna arstile.

Muud ravimid ja Abiraterone Sandoz Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See on oluline, sest Abiraterone Sandoz võib tugevdada mitmete ravimite toimet, sealhulgas südameravimite, rahustite, mõnede suhkurtõve ravimite, taimsete ravimite (nt

naistepuna) ja teiste ravimite toimet. Teie arst võib soovida nende ravimite annuseid muuta. Samuti võivad mõned ravimid Abiraterone Sandoze toimet tugevdada või nõrgendada. See võib põhjustada kõrvaltoimeid või Abiraterone Sandoze toimimist mitte nii tõhusalt kui peaks.

Androgeenide tootmist pärssiv ravi (ehk deprivatsioonravi) võib suurendada südame rütmihäirete riski. Öelge oma arstile, kui te võtate:

• ravimeid, mida kasutatakse südame rütmihäirete raviks (nt kinidiin, prokaiinamiid, amiodaroon ja sotalool);
• ravimeid, mis võivad suurendada südame rütmihäirete riski [nt metadoon (kasutatakse valuravis ja narkomaania võõrutusravis), moksifloksatsiin (antibiootikum), antipsühhootikumid (kasutatakse raskete vaimsete häirete ravis)].

Teatage oma arstile, kui te võtate mõnda eespool loetletud ravimitest.

Abiraterone Sandoz koos toiduga

• Seda ravimit ei tohi võtta koos toiduga (vt lõik 3 „Kuidas Abiraterone Sandozt võtta”).
• Abiraterone Sandoze võtmine koos toiduga võib põhjustada kõrvaltoimeid.

Rasedus ja imetamine Abiraterone Sandoz ei ole ette nähtud naistel kasutamiseks.

• Raseduse ajal võetuna võib see ravim kahjustada sündimata last.
• Rasedad või naised, kes võivad olla rasedad, peavad kandma kindaid, kui nad peavad Abiraterone Sandozt puudutama või käsitsema.
• Kui te olete seksuaalvahekorras rasestumisvõimelise naisega, peate te kasutama kondoomi ja tõhusat rasestumisvastast lisameetodit.
• Kui te olete seksuaalvahekorras raseda naisega, kasutage sündimata lapse kaitsmiseks kondoomi.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta tõenäoliselt teie võimet juhtida autot ja käsitseda tööriistu või masinaid.

Abiraterone Sandoz sisaldab laktoosi ja naatriumi

• Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist pidama nõu oma arstiga.
• Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba“.

3. Kuidas Abiraterone Sandozt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui palju ravimit võtta Soovitatav annus on 1000 mg (kaks tabletti) üks kord ööpäevas.

Ravimi võtmine

• Võtke seda ravimit suu kaudu.
• Ärge võtke Abiraterone Sandozt koos toiduga. Abiraterone Sandoze võtmisel koos toiduga võib organismi imenduda rohkem ravimit kui vaja ja see võib põhjustada kõrvaltoimeid.
• Võtke Abiraterone Sandozt ühekordse annusena üks kord ööpäevas tühja kõhuga. Abiraterone Sandozt peab võtma vähemalt kaks tundi pärast söömist ja süüa ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul pärast Abiraterone Sandoze võtmist (vt lõik 2 „Abiraterone Sandoz koos toiduga”).

• Neelake tabletid alla tervelt koos veega.
• Ärge tehke tablette katki.
• Abiraterone Sandozt võetakse koos prednisooni või prednisolooniga. Võtke prednisooni või prednisolooni täpselt nii, nagu teie arst on teile öelnud.
• Kui te võtate Abiraterone Sandozt, peate te iga päev võtma ka prednisooni või prednisolooni.
• Kui teil tekib erakorraline meditsiiniline seisund, võib olla vajalik muuta prednisooni või prednisolooni annust. Teie arst ütleb teile, kui te peate prednisooni või prednisolooni annust muutma. Ärge lõpetage prednisooni või prednisolooni võtmist, kui teie arst ei ole seda teile öelnud.

Teie arst võib teile Abiraterone Sandoze ja prednisooni või prednisolooni kasutamise ajal määrata ka teisi ravimeid.

Kui te võtate Abiraterone Sandozt rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate ravimit rohkem, kui ette nähtud, pöörduge kohe oma arsti poole või haiglasse.

Kui te unustate Abiraterone Sandozt võtta

• Kui te unustate Abiraterone Sandozt või prednisooni või prednisolooni võtta, võtke oma tavapärane annus järgmisel päeval.
• Kui te unustate Abiraterone Sandozt või prednisooni või prednisolooni võtta rohkem kui ühe päeva jooksul, pöörduge kohe oma arsti poole.

Kui te lõpetate Abiraterone Sandoze võtmise Ärge lõpetage Abiraterone Sandoze või prednisooni või prednisolooni võtmist, kui teie arst ei ole seda teile öelnud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Abiraterone Sandoze võtmine ja pöörduge otsekohe arsti poole, kui te märkate mõnda järgnevatest sümptomitest:

• lihasnõrkus, lihastõmblused või südamepekslemine (palpitatsioonid). Need võivad olla märgiks sellest, et teie vere kaaliumisisaldus on liiga madal.

Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st): vedeliku kogunemine kätesse või jalgadesse, vere kaaliumisisalduse vähenemine, maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemine, kõrge vererõhk, kuseteede infektsioon, kõhulahtisus.

Sage (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st): vere suur rasvasisaldus, valu rinnus, ebaregulaarsed südamelöögid (kodade fibrillatsioon), südamepuudulikkus, südame löögisageduse kiirenemine, raske infektsioon, mida nimetatakse sepsiseks, luumurrud, seedehäired, veri uriinis, lööve.

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st): neerupealiste probleemid (seotud soolade ja vee tasakaalu probleemidega), ebanormaalne südamerütm (arütmia), lihasenõrkus ja/või lihasevalu.

Harv (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st): kopsuärritus (nimetatakse ka allergiliseks alveoliidiks). Maksatalitluse häired (nimetatakse ka ägedaks maksapuudulikkuseks).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): südameinfarkt, muutused elektrokardiogrammis – EKG-s (QT-intervalli pikenemine), tõsised allergilised reaktsioonid koos neelamis- või hingamisraskustega, näo, huulte, keele või kõri turse või sügelev lööve.

Eesnäärmevähi ravi saavatel meestel võib väheneda luutihedus. Abiraterone Sandoze kasutamine koos prednisooni või prednisolooniga võib luuhõrenemist suurendada.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Kõrvaltoimetest teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Abiraterone Sandozt säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pappkarbil, kartongümbrisel ja blistril pärast “EXP:”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Abiraterone Sandoz sisaldab

• Toimeaine on abirateroonatsetaat. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg abirateroonatsetaati.
• Teised koostisosad on Tablett: naatriumkroskarmelloos, naatriumlaurüülsulfaat, povidoon (E1201), mikrokristalliline tselluloos (E460), laktoosmonohüdraat, veevaba kolloidne ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470b) (vt lõik 2 „Abiraterone Sandoz sisaldab laktoosi ja naatriumi”). Kate: polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool (E1521), talk (E553b), punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172)

Kuidas Abiraterone Sandoz välja näeb ja pakendi sisu

• Abiraterone Sandoz tabletid on lillad ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „500“.
• Tabletid on saadaval: Alumiinium-OPA/Alu/PVC või Alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrid, milles on 56, 60, 84, 112 õhukese polümeerikattega tabletti. Alumiinium-OPA/Alu/PVC või Alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud üheannuselised blistrid, milles on 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 112 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, hapnikku imava toosiga, suletud lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga, pakendis on 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 1000 Ljubljana Sloveenia Tootjad Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate 3056 Limassol Küpros

Lek d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Abiraterone Sandoz 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg abirateroonatsetaati.

INN. Abirateronum Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 64,6 mg laktoosi (68 mg monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Lillad ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid (mõõtmed 18,9 mm x 9,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „500“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Abiraterone Sandoz on näidustatud koos prednisooni või prednisolooniga:

• esmakordselt diagnoositud metastaatilise hormoonsõltuva eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (vt lõik 5.1);
• esmakordselt diagnoositud kõrge riskiga mittemetastaatilise hormoonsõltuva eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonravi ja kiiritusraviga (vt lõik 5.1);
• kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kes on pärast ebaõnnestunud androgeen-deprivatsioonravi asümptomaatilised või väheste sümptomitega, ning kellel keemiaravi ei ole veel kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1);
• kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kelle haigus on progresseerunud dotsetakseelil põhineva keemiaravi ajal või järgselt.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit võib määrata vastava ettevalmistusega tervishoiutöötaja.

Annustamine Soovitatav annus on 1000 mg (kaks 500 mg tabletti) ühekordse ööpäevase annusena, mida ei tohi võtta koos toiduga (vt allpool lõik „Manustamisviis“). Tablettide võtmine koos toiduga suurendab abiraterooni süsteemset saadavust (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Prednisooni või prednisolooni annustamine Metastaatilise ja kõrge riskiga mittemetastaatilise hormoonsõltuva eesnäärmevähi (hormone sensitive prostate cancer, HSPC) raviks kasutatakse Abiraterone Sandozt koos 5 mg prednisooni või prednisolooniga ööpäevas.

Kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) raviks kasutatakse Abiraterone Sandozt koos 10 mg prednisooni või prednisolooniga ööpäevas.

Ravi kestus Kirurgiliselt kastreerimata patsientidel tuleb ravi ajal jätkata meditsiinilist kastratsiooni luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) analoogiga.

• Esmakordselt diagnoositud kõrge riskiga mittemetastaatilise HSPC raviks täiskasvanud meestel

kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonravi (androgen deprivation therapy, ADT) ja kiiritusraviga, soovitatakse ravi kuni haiguse progresseerumiseni või kui tekib vastuvõetamatu toksilisus või kuni kaks aastat patsientidel, kellel haigus ei progresseeru.

• Teistel näidustustel soovitatakse ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või kui tekib

vastuvõetamatu toksilisus.

Jälgimissoovitused Seerumi transaminaase tuleb kontrollida enne ravi alustamist abiraterooniga, iga kahe nädala järel esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Igakuiselt tuleb jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust ja vedelikupeetust. Kuid patsiente, kellel on suurem risk südame paispuudulikkuse tekkeks, tuleb jälgida ravi esimese kolme kuu jooksul iga 2 nädala tagant ja seejärel iga kuu (vt lõik 4.4).

Olemasoleva hüpokaleemiaga patsientidel või neil patsientidel, kellel tekib hüpokaleemia ravi ajal abiraterooniga, tuleb kaaluda patsientide kaaliumisisalduse hoidmist väärtusel ≥ 4,0 mM. Patsientidel, kellel tekib ≥ 3. astme toksilisus, sealhulgas hüpertensioon, hüpokaleemia, tursed ja muu mittemineralokortikoidne toksilisus, tuleb ravi peatada ja alustada sobiva raviga. Ravi abiraterooniga ei tohi uuesti alustada enne, kui toksilisuse sümptomid on vähenenud 1. astmeni või algtasemeni. Kui Abiraterone Sandoze, prednisooni või prednisolooni ööpäevane annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmisel päeval tavapärase ööpäevase annusega.

Hepatotoksilisus Patsientidel, kellel ravi ajal ilmneb hepatotoksilisus [alaniini aminotransferaasi (ALAT) tõus või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) tõus rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN)], tuleb ravi kohe katkestada (vt lõik 4.4). Pärast maksafunktsiooni testide tulemuste normaliseerumist võib ravi uuesti alustada vähendatud annusega 500 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kelle ravi uuesti alustati, tuleb seerumi transaminaaside aktiivsust määrata vähemalt iga kahe nädala järel esimese kolme kuu jooksul ning seejärel kord kuus. Kui hepatotoksilisus ilmneb vähendatud 500 mg annuse kasutamisel uuesti, tuleb ravi lõpetada. Kui patsientidel tekib mingil hetkel ravi ajal raske hepatotoksilisus (ALAT või ASAT aktiivsuse tõus rohkem kui 20 korda üle ULN), tuleb ravi abiraterooniga lõpetada ja patsiente ei tohi selle preparaadiga enam ravida.

Maksakahjustus Kerge olemasoleva maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass A) ei ole annust vaja kohandada.

On näidatud, et mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klass B) suurendab pärast abirateroonatsetaadi ühekordse 1000 mg suukaudse annuse manustamist süsteemset saadavust ligikaudu neli korda (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed abirateroonatsetaadi mitmekordsete annuste kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta, kui seda manustatakse mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh klass B või C). Annust ei ole võimalik hinnanguliselt kohandada. Abiraterooni kasutamist mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb hoolega

kaaluda ja ravist saadav kasu peab selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi abiraterooni kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Samas puuduvad kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed Puudub abiraterooni asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis Abiraterone Sandozt manustatakse suu kaudu. Tabletid peab võtma ühekordse annusena üks kord ööpäevas tühja kõhuga. Tabletid peab võtma vähemalt kaks tundi pärast söömist ja süüa ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul pärast Abiraterone Sandoze võtmist. Abiraterone Sandoz tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Naised, kes on või võivad olla rasedad (vt lõik 4.6).
• Raske maksakahjustus [Child-Pugh’ klass C (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)].
• Abiraterooni ja prednisooni või prednisolooni ja Ra-223 kombinatsioon on vastunäidustatud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mineralokortikoidide liiast tingitud hüpertensioon, hüpokaleemia, vedelikupeetus ja südamepuudulikkus Abirateroon võib põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust (vt lõik 4.8) CYP17 inhibeerimisest tuleneva mineralokortikoidide sisalduse suurenemise tõttu (vt lõik 5.1). Kortikosteroidi samaaegne manustamine pärsib adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) mõju, mille tulemuseks on nende kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme vähenemine. Ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravis, kelle foonhaigusi võivad raskendada vererõhu tõus, hüpokaleemia (st südameglükosiide saavad patsiendid) või vedelikupeetus (st südamepuudulikkusega, raske või ebastabiilse stenokardiaga, äsja müokardiinfarkti või ventrikulaarset arütmiat põdenud ning raske neerukahjustusega patsiendid). Abiraterooni tuleb kardiovaskulaarse haiguse anamneesiga patsientidel kasutada ettevaatlikult. Abiraterooniga läbi viidud III faasi uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli ravile allumatu hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või New Yorgi südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuringud 3011 ja 302) või südame väljutusmahu väärtus < 50%. Uuringutest 3011 ja 302 jäeti välja kodade fibrillatsiooni või muud ravi vajava südame arütmiaga patsiendid. Ravimi ohutus patsientidel, kelle vasaku vatsakese väljutusmaht (left ventricular ejection fraction, LVEF) on < 50% või kellel on NYHA funktsionaalse klassifikatsiooni järgi III või IV astme südamepuudulikkus (uuringus 301) või NYHA II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuringutes 3011 ja 302), ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Enne ravi südame paispuudulikkuse suure riskiga (nt südamepuudulikkus anamneesis, ravile allumatu hüpertensioon või südameprobleemid, nagu isheemiline südamehaigus) patsientidel tuleb kaaluda võimalust läbi viia südamefunktsiooni hindamine (nt ehhokardiogramm). Enne ravi abiraterooniga tuleb korrigeerida südamepuudulikkus ja optimeerida südamefunktsioon. Korrigeerida ja kontrollida tuleb hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. Ravi ajal tuleb

ravi esimese kolme kuu jooksul iga kahe nädala tagant ja hiljem kord kuus, jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust, vedelikupeetust (kehakaalu suurenemine, perifeersed tursed), samuti ka teisi südame paispuudulikkuse nähte ja sümptomeid. Kõrvalekalded tuleb korrigeerida. Patsientidel, kellel abiraterooni raviga seoses tekib hüpokaleemia, on täheldatud QT-intervalli pikenemist. Südamefunktsiooni tuleb kontrollida nagu kliiniliselt vajalik, määrata asjakohane ravi ja kliiniliselt olulise südamefunktsiooni halvenemise korral kaaluda selle ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).

Hepatotoksilisus ja maksakahjustus Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärset tõusu, mis viis ravimi annuse muutmiseni või selle kasutamise lõpetamiseni (vt lõik 4.8). Seerumi transaminaaside aktiivsust tuleb määrata enne ravi alustamist, iga kahe nädala järel esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Kui kliinilised sümptomid või nähud viitavad hepatotoksilisuse tekkimisele, tuleb kohe määrata seerumi transaminaaside aktiivsus. Kui mis tahes hetkel tõuseb ALAT või ASAT üle 5-kordse ULN, tuleb ravi kohe katkestada ja maksafunktsiooni hoolikalt jälgida. Ravimi kasutamist võib uuesti alustada ainult pärast patsiendi maksafunktsiooni näitajate normaliseerumist ja vähendatud annusega (vt lõik 4.2).

Kui patsientidel tekib mis tahes hetkel ravi ajal raske hepatotoksilisus (ALAT või ASAT tõus üle 20-kordse ULN), tuleb ravi lõpetada ja patsiente ei tohi selle ravimiga enam ravida.

Kliinilistest uuringutest jäeti välja aktiivse või sümptomaatilise viirushepatiidiga patsiendid; seega puuduvad andmed, mis toetaksid abiraterooni kasutamist sellistel patsientidel.

Puuduvad kliinilised andmed abirateroonatsetaadi mitme annuse manustamise ohutuse ja efektiivsuse kohta mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh klassid B või C). Abiraterooni kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist saadav kasu selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi abiraterooni kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2). Turuletulekujärgselt on harva teatatud ägedast maksapuudulikkusest ja fulminantsest hepatiidist, mis mõnel korral on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8).

Kortikosteroidide kasutamise lõpetamine ja tegelemine stressisituatsioonidega Kui patsient lõpetab prednisooni või prednisolooni kasutamise, tuleb olla ettevaatlik. Patsienti soovitatakse jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes. Kui pärast kortikosteroidide kasutamise lõpetamist jätkatakse abiraterooni kasutamist, tuleb patsiente jälgida mineralokortikoidide liiast tingitud sümptomite suhtes (vt teavet eespool).

Patsientidele, kes kasutavad prednisooni või prednisolooni, ja puutuvad kokku tavatu stressiga, võivad enne stressisituatsiooni, selle ajal ja pärast seda olla näidustatud suuremad kortikosteroidide annused.

Luutihedus Metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga meestel võib väheneda luutihedus. Abiraterooni kasutamine koos glükokortikoididega võib seda toimet tugevdada.

Eelnev ketokonasooli kasutamine Ravivastus võib olla nõrgem patsientidel, kelle eesnäärmevähki on eelnevalt ravitud ketokonasooliga. Hüperglükeemia Glükokortikoidide kasutamine võib suurendada hüperglükeemiat, mistõttu diabeediga patsientidel tuleb sageli mõõta vere glükoosisisaldust.

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia juhtudest on teatatud abiraterooni manustamisel koos prednisooni/prednisolooniga olemasoleva diabeediga patsientidele, kes said pioglitasooni või repagliniidi (vt lõik 4.5); seetõttu tuleb diabeediga patsientidel jälgida vere glükoosisisaldust.

Kasutamine koos keemiaraviga Abiraterooni ohutus ja efektiivsus samaaegsel kasutamisel koos tsütotoksilise keemiaraviga ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Talumatus abiainete suhtes Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Võimalikud riskid Metastaatilise eesnäärmevähiga meestel, sh abiraterooniga ravi saavatel meestel, võivad tekkida aneemia ja seksuaalfunktsiooni häired.

Toime skeletilihastele Abiraterooniga ravitud patsientidel on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik juhtudest tekkis esimesel 6 ravikuul ja möödus ravi lõpetamisel abiraterooniga. Patsientide puhul, kellel samal ajal kasutatakse ravimpreparaate, mis on seotud müopaatia/rabdomüolüüsiga, tuleb olla ettevaatlik.

Koostoimed teiste ravimitega Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist, v.a juhul, kui puudub terapeutiline alternatiiv, sest esineb risk abiraterooni ekspositsiooni vähenemiseks (vt lõik 4.5).

Abiraterooni ja prednisooni/prednisolooni ning Ra-223 kombinatsioon Ravi abiraterooni ja prednisooni/prednisolooni ning Ra-223 kombinatsiooniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest kliinilistes uuringutes on täheldatud luumurdude riski suurenemist ja kalduvust suuremale suremusele asümptomaatilistel või kergete sümptomitega eesnäärmevähiga patsientidel. Soovitatav on mitte alustada järgnevat ravi Ra-223-ga vähemalt 5 päeva jooksul pärast abiraterooni ja prednisooni/prednisolooni kombinatsiooni viimast manustamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toidu mõju abirateroonatsetaadile Manustamine koos toiduga suurendab märkimisväärselt abirateroonatsetaadi imendumist. Ravimi efektiivsust ja ohutust manustamisel koos toiduga ei ole kindaks tehtud, mistõttu seda ravimit ei tohi võtta koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega Teiste ravimite võime mõjutada abiraterooni ekspositsiooni Kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus, milles terved vabatahtlikud said eelravi tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga, mida manustati 600 mg ööpäevas 6 päeva jooksul ja millele järgnes 1000 mg abirateroonatsetaadi üksikannus, täheldati abiraterooni keskmise plasma AUC 55% vähenemist. ∞ Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal, naistepuna ehk Hypericum perforatum) manustamist, v.a juhul, kui puuduvad teised terapeutilised alternatiivid.

Teises kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus tervetel vabatahtlikel ei olnud tugeva

CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet abiraterooni farmakokineetikale.

Võime mõjutada teiste ravimite ekspositsioone Abirateroon on maksa ravimeid metaboliseerivate ensüümide CYP2D6 ja CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus hinnati abirateroonatsetaadi (koos prednisooniga) toimet ensüümi CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani ühekordsele annusele, suurenes dekstrometorfaani süsteemne ekspositsioon (AUC) ligikaudu 2,9 korda. Dekstrorfaani (dekstrometorfaani aktiivne metaboliit) AUC suurenes ligikaudu 33%. Ettevaatlik tuleb olla manustamisel koos ravimitega, mis aktiveerivad või mida metaboliseeritakse ensüümi CYP2D6 vahendusel, eelkõige siis, kui sellistel ravimitel on kitsas terapeutiline indeks. Kitsa terapeutilise indeksiga CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ravimite puhul tuleb kaaluda annuse vähendamist. CYP2D6 vahendusel metaboliseeruvate ravimite hulka kuuluvad näiteks metoprolool, propranolool, desipramiin, venlafaksiin, haloperidool, risperidoon, propafenoon, flekainiid, kodeiin, oksükodoon ja tramadool (viimased kolm ravimpreparaati vajavad ensüümi CYP2D6, et moodustada aktiivseid analgeetilise toimega metaboliite).

CYP2C8 ravimitevahelise koostoime uuringus tervetel osalejatel suurenes pioglitasooni AUC 46% ja pioglitasooni aktiivsete metaboliitide M-III ja M-IV AUC vähenes 10%, kui pioglitasooni manustati koos abirateroonatsetaadi 1000 mg üksikannusega. Samaaegsel kasutamisel tuleb patsiente jälgida kitsa terapeutilise indeksiga CYP2C8 substraadiga seotud mürgistusnähtude suhtes. CYP2C8 kaudu metaboliseeruvad ravimid on näiteks pioglitasoon ja repagliniid (vt lõik 4.4).

In vitro on näidatud, et peamised metaboliidid abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat inhibeerivad hepaatilise transporteri OATP1B1 kasutuselevõttu ja selle tulemusena võib suureneda OATP1B1 vahendusel elimineeritavate ravimpreparaatide kontsentratsioon. Kliinilised andmed transporteril põhineva koostoime kinnitamiseks puuduvad.

Kasutamine koos QT-intervalli pikendavate ravimitega Kuna androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli, tuleb olla ettevaatlik, kui abiraterooni manustatakse koos ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli või võivad põhjustada torsades de pointes’i, nagu IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, mofifloksatsiin, antipsühhootikumid jne.

Kasutamine koos spironolaktooniga Spironolaktoon seondub androgeeni retseptoriga ja võib suurendada prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) sisaldust. Kasutamine koos abiraterooniga ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Puuduvad andmed abiraterooni kasutamise kohta raseduse ajal ja rasestumisvõimelised naised ei tohi seda ravimit kasutada.

Meeste ja naiste kontratseptsioon Ei ole teada, kas abirateroon või selle metaboliidid erituvad spermaga. Kui patsient on seksuaalvahekorras raseda naisega, peab ta kasutama kondoomi. Kui patsient on seksuaalvahekorras rasestumisvõimelise naisega, peab ta kasutama kondoomi koos teise tõhusa rasestumisvastase meetodiga. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Rasedus Abirateroon ei ole mõeldud kasutamiseks naistel ja on vastunäidustatud naistele, kes on või võivad olla rasedad (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine Abirateroon ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Fertiilsus Abirateroon mõjutas isaste ja emaste rottide viljakust, kuid need toimed olid täielikult pöörduvad (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Abirateroon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Abiraterooni kombineeritud III faasi uuringutes esinenud kõrvaltoimete analüüsist selgus, et kõrvaltoimed, mida täheldati ≥ 10% patsientidest, olid perifeerne turse, hüpokaleemia, hüpertensioon, kuseteede infektsioon ning alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus. Muude oluliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad südame häired, hepatotoksilisus, luumurrud ja allergiline alveoliit.

Abirateroon võib oma toimemehhanismi farmakodünaamika tõttu põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. III faasi uuringutes täheldati oodatavaid mineralokortikoidseid kõrvaltoimeid sagedamini patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, võrreldes patsientidega, kes said platseebot: vastavalt hüpokaleemia 18% vs. 8%, hüpertensioon 22% vs. 16% ja vedelikupeetus (perifeerne turse) 23% vs. 17%. Patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga ja patsientidel, kes said raviks platseebot, täheldati kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpokaleemiat vastavalt 6%-l vs. 1%-l, CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpertensiooni vastavalt 7%-l vs. 5%-l ning 3. ja 4. astme vedelikupeetust (perifeerseid turseid) vastavalt 1%-l vs. 1%-l patsientidest. Mineralokortikoidseid toimeid sai üldiselt edukalt ravida. Kortikosteroidide samaaegne kasutamine vähendab nende kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Uuringutes patsientidel, kellel oli metastaatiline kaugelearenenud eesnäärmevähk ja kes kasutasid LHRH analoogi või keda oli ravitud orhidektoomiaga, manustati abiraterooni annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikeses annuses prednisooni või prednisolooniga (sõltuvalt näidustusest kas 5 või 10 mg ööpäevas).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool esinemissageduse alusel. Esinemissageduse kategooria on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime ja esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage: kuseteede infektsioon Immuunsüsteemi häired Teadmata: anafülaktilised reaktsioonid Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt: neerupealiste puudulikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: hüpokaleemia Südame häired Sage: südamepuudulikkus*, stenokardia, kodade Vaskulaarsed häired Väga sage: hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja Harv: allergiline alveoliita mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage: kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Väga sage: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus ja/või Naha ja nahaaluskoe Sage: lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt: müopaatia, rabdomüolüüs kahjustused Neerude ja kuseteede häired Sage: hematuuria Üldised häired ja Väga sage: perifeerne turse manustamiskoha reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja Sage: luumurrud** protseduuri tüsistused * Südamepuudulikkus sisaldab ka südame paispuudulikkust, vasaku vatsakese funktsioonihäiret ja väljutusmahu langust. ** Luumurdude hulka kuuluvad osteoporoos ja kõik luumurrud, välja arvatud patoloogilised murrud. a Spontaansed teated turuletulekujärgsest kogemusest. b Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus hõlmab ALAT tõusu, ASAT tõusu ja maksafunktsiooni kõrvalekaldeid. Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel täheldati järgnevaid CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. astme kõrvaltoimeid: hüpokaleemia 5%; kuseteede infektsioon 2%; alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus 4%; hüpertensioon 6%; luumurrud 2%; perifeerne turse, südamepuudulikkus ja kodade fibrillatsioon – kõiki 1%. CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. astme hüpertriglütserideemia ja stenokardia tekkis < 1%-l patsientidest. CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 4. astme kuseteede infektsioone, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõusu ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõusu, hüpokaleemiat, südamepuudulikkust, kodade fibrillatsiooni ja luumurde esines < 1%-l patsientidest.

Hüpertensiooni ja hüpokaleemiat täheldati suurema esinemissagedusega hormoonsõltuvas populatsioonis (uuring 3011). Hüpertensioonist teatati 36,7%-l patsientidest hormoonsõltuvas populatsioonis (uuring 3011) võrreldes 11,8% ja 20,2%-ga vastavalt uuringutes 301 ja 302. Hüpokaleemiat täheldati 20,4% patsientidest hormoonsõltuvas populatsioonis (uuring 3011) võrreldes 19,2% ja 14,9%-ga vastavalt uuringutes 301 ja 302.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus oli kõrgem nendes patsientide alarühmades, kus ravieelne sooritusvõime staatus oli ECOG2 aste, samuti eakatel patsientidel (≥ 75-aastased).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed Kolmest III faasi uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravile allumatu hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või NYHA III

või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuringud 3011 ja 302) või südame väljutusmahu väärtus < 50%. Kõik patsiendid, kes uuringusse võeti (nii toimeainet kui ka platseebot saanud patsiendid), said samal ajal androgeen-deprivatsioonravi, valdavalt koos LHRH analoogidega, mida on seostatud suhkurtõve, müokardiinfarkti, ajuinsuldi ja südame äkksurmaga. Kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete sagedus III faasi uuringutes oli abirateroonatsetaati võtvatel patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega järgmine: kodade fibrillatsioon 2,6% vs. 2,0%, tahhükardia 1,9% vs. 1,0%, stenokardia 1,7% vs. 0,8%, südamepuudulikkus 0,7% vs. 0,2% ja arütmia 0,7% vs. 0,5%.

Hepatotoksilisus Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel on täheldatud hepatotoksilisust koos ALAT, ASAT tõusu ja üldbilirubiini sisalduse suurenemisega. III faasi kliiniliste uuringute lõikes täheldati 3. ja 4. astme hepatotoksilisust (nt ALAT või ASAT tõus > 5-kordse ULN või bilirubiini tõus > 1,5-kordse ULN) ligikaudu 6%-l patsientidest, kes said abirateroonatsetaati ja tavaliselt esines see esimese 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Uuringus 3011 täheldati 3. või 4. astme hepatotoksilisust 8,4%-l abiraterooniga ravitud patsientidest. Kümme abiraterooniga ravitud patsienti katkestasid ravi hepatotoksilisuse tõttu; neist kahel oli 2. astme hepatotoksilisus, kuuel 3. astme hepatotoksilisus ja kahel 4. astme hepatotoksilisus. Uuringus 3011 ei surnud hepatotoksilisuse tagajärjel ükski patsient. III faasi kliinilistes uuringutes oli patsientidel, kelle ALAT või ASAT olid juba algselt kõrged, suurem tõenäosus maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemiseks. Kui täheldati ALAT või ASAT tõusu > 5-kordse ULN või bilirubiini tõusu > 3-kordse ULN, katkestati või lõpetati abirateroonatsetaadi kasutamine. Märkimisväärset maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemist esines kahel korral (vt lõik 4.4). Neil kahel patsiendil, kelle maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside algväärtused olid normis, esines ALAT või ASAT aktiivsuse tõus enam kui 15 kuni 40 korda üle ULN ja bilirubiini tõus enam kui 2 kuni 6 korda üle ULN. Ravi lõpetamisel normaliseerusid mõlema patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused. Ühel patsiendil alustati ravimi kasutamist uuesti maksafunktsiooni näitajate edaspidise suurenemiseta. Uuringus 302 täheldati 3. või 4. astme ALAT või ASAT tõusu 35-l (6,5%) abirateroonatsetaadiga ravitud patsiendil. Aminotransferaaside tõus lahenes kõigil patsientidel peale 3 (2 uute maksa hulgimetastaasidega ja 1 ASAT tõusuga ligikaudu 2 nädalat pärast viimast abirateroonatsetaadi annust). III faasi kliinilistes uuringutes teatati ravi katkestamisest ALAT ja ASAT tõusu või maksafunktsiooni kõrvalekallete tõttu 1,1%-l abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest ning 0,6%-l platseeboga ravitud patsientidest. Surmajuhtudest hepatotoksiliste sündmuste tõttu ei teatatud.

Kliinilistes uuringutes vähendati hepatotoksilisuse riski, jättes välja patsiendid, kellel oli uuringu alguses hepatiit või olulised kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides. Uuringust 3011 jäeti välja patsiendid, kelle algtaseme ALAT ja ASAT olid > 2,5 korda üle ULN, bilirubiin > 1,5 korda üle ULN ja patsiendid, kellel oli aktiivne või väljendunud sümptomitega viirushepatiit või krooniline maksahaigus, astsiit või mõni maksafunktsiooni häirest tingitud sekundaarne veritsushäire. Uuringust 301 jäeti välja patsiendid, kellel maksa metastaaside puudumisel oli algtasemel ALAT ja ASAT ≥ 2,5 korda üle ULN ning maksa metastaaside olemasolul > 5 korda üle ULN. Uuringusse 302 ei sobinud maksa metastaasidega patsiendid ning sellest jäeti välja patsiendid, kelle algtaseme ALAT ja ASAT olid ≥ 2,5 korda üle ULN. Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemisega tegeldi aktiivselt: ravi katkestati ja lubati alustada alles pärast seda, kui patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused olid jõudnud uuesti ravieelsele tasemele (vt lõik 4.2). Patsientidele, kelle ALAT või ASAT tõusis > 20 korda üle ULN, ei antud enam uuesti uuringuravimit. Ravi uuesti alustamise ohutus sellistel patsientidel ei ole teada. Hepatotoksilisuse mehhanism ei ole selge. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Abiraterooni üleannustamise kogemused inimesel on piiratud.

Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral tuleb ravimi manustamine katkestada ja rakendada üldisi toetavaid meetmeid, sh jälgimist arütmiate, hüpokaleemia ning vedelikupeetuse nähtude ja sümptomite suhtes. Lisaks tuleb hinnata maksafunktsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, teised hormoonide antagonistid ja sarnased ained, ATC-kood: L02BX03.

Toimemehhanism Abirateroonatsetaat muudetakse in vivo abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor. Täpsemalt inhibeerib abirateroon selektiivselt ensüümi 17α-hüdroksülaas/C17,20-lüaas (CYP17). See ensüüm on ekspresseerunud ja seda vajatakse androgeenide biosünteesiks munandite, neerupealise ja eesnäärme kasvajakudedes. CYP17 katalüüsib pregnenolooni ja progesterooni konverteerimist testosterooni prekursoriteks – vastavalt dehüdroepiandrosterooniks (DHEA) ja androstenediooniks 17α-hüdroksülatsiooni ja C17,20 sideme lõhustamise teel. CYP17 inhibeerimine põhjustab ka mineralokortikoidide suurenenud tootmist neerupealistes (vt lõik 4.4).

Androgeenide suhtes tundlik eesnäärme kartsinoom reageerib ravile, mis vähendab androgeenide sisaldust. Androgeen-deprivatsioonravid, nagu ravi LHRH analoogidega või orhidektoomia, vähendavad androgeenide tootmist munandites, kuid ei mõjuta androgeenide tootmist neerupealistes või kasvajas. Kasutatuna koos LHRH analoogidega (või orhidektoomiaga) vähendab ravi abiraterooniga testosteroonisisaldust vereseerumis sellisel määral, et seda ei saa enam tavapäraste üldkasutatavate analüüsidega määrata.

Farmakodünaamilised toimed Abirateroon vähendab testosterooni ja teiste androgeenide sisaldust vereseerumis rohkem kui saavutatakse ainult LHRH analoogide kasutamisel või orhidektoomia rakendamisel. See on tingitud androgeenide biosünteesiks vajaliku ensüümi CYP17 selektiivsest inhibeerimisest. Eesnäärmevähiga patsientidel on biomarkeriks PSA. III faasi kliinilises uuringus patsientidel, kellel eelnev taksaanidega tehtud kemoteraapia ebaõnnestus, langes PSA tase vähemalt 50% võrra 38%-l patsientidest, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, võrreldes 10%-ga platseebot saanud patsientide hulgast.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsust hinnati neljas randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus (uuringud 3011, 302, 301 ja STAMPEDE) metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC), mCRPC ja kõrge riskiga mittemetastaatilistel HSPC patsientidel. Uuringusse 3011(LATITUDE) kaasati patsiendid, kellel oli esmakordselt diagnoositud (viimase 3 kuu jooksul enne randomiseerimist) mHSPC ning kellel olid prognostilised kõrge riski tegurid. Kõrge riski prognoos defineeriti kui vähemalt kahe riskiteguri esinemine järgmisest 3-st: (1) Gleason’i skoor ≥ 8; (2) 3 või rohkem kollet luuskaneeringul; (3) mõõdetava vistseraalse metastaasi esinemine (välja arvatud lümfisõlmede haigus). Toimeaine harus manustati abiraterooni annus 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikese annuse prednisooniga (5 mg üks kord ööpäevas) lisaks ADT-le (LHRH agonist või orhidektoomia), mis oli standardravi. Kontrollrühma patsiendid said ADT ja platseebot nii abiraterooni kui ka prednisooni asemel. Uuringusse 302 kaasati dotsetakseeliga ravi mittesaanud patsiendid, samas kui uuringusse 301 kaasati patsiendid, kes olid varem saanud dotsetakseeli. Patsiendid kasutasid LHRH analooge või neil olid teostatud orhidektoomia. Aktiivse ravi rühmas manustati abiraterooni annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikeses annuses prednisooni või prednisolooniga

5 mg kaks korda ööpäevas. Kontrollrühma patsiendid said platseebot koos väikeses annuses prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas.

STAMPEDE oli mitmekeskuseline randomiseeritud kontrollitud uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel, kes alustavad pikaajalist ADT-d. Katsel oli mitmerühmaline mitmeastmeline platvorm, mis sisaldas sujuvat 2....3. faasi komponenti. Uuringus hinnati erinevate ainete, nii üksikute ainetena kui ka kombinatsioonidena, lisamise mõju standardravile. STAMPEDE hõlmas patsiente, kellel oli äsja diagnoositud eesnäärmevähk, mis oli metastaatiline, sõlme-positiivne või kõrge riskiga lokaalselt kaugelearenenud.

Muutused PSA vereseerumi kontsentratsioonides ei ennusta alati kliiniliselt kasulikku toimet. Seetõttu soovitati kõigis uuringutes patsientidele uuringuravimit manustada kuni ravi katkestamise kriteeriumide täitmiseni, mis on kõigi uuringute jaoks toodud allpool.

Üheski uuringus ei olnud spironolaktooni kasutamine lubatud, sest spironolaktoon seondub androgeeniretseptoriga ja võib suurendada PSA sisaldust.

Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk (mHSPC)

Uuring 3011 (esmakordselt diagnoositud kõrge riskiga mHSPC patsiendid, uuring LATITUDE) Uuringus 3011 (n = 1199) oli kaasatud patsientide vanuse mediaan 67 aastat. Abiraterooniga ravitud patsientide rassiline kuuluvus oli järgmine: kaukaasia 832 (69,4%), aasia 246 (20,5%), mustanahalised või afroameeriklased 25 (2,1%), muud 80 (6,7%), teadmata/ei ole teatatud 13 (1,1%) ning ameerika indiaanlased või alaska päritolu 3 (0,3%). 97%-l patsientidest oli ECOG sooritusvõime staatus 0 või 1. Uuringust jäeti välja teadaolevate aju metastaasidega, ravimata hüpertensiooniga, olulise südamehaigusega või NYHA II…IV klassi südamepuudulikkusega patsiendid. Patsiendid, kes olid eelnevalt saanud medikamentoosset, kiiritusravi või läbinud kirurgilise operatsiooni metastaatilise eesnäärmevähi tõttu, välistati uuringust; erandiks olid patsiendid kuni 3 kuud pärast ADT või 1 palliatiivse kiiritusravi seanssi või kirurgilist operatsiooni metastaatilise haiguse sümptomite ravimiseks. Põhilised efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja radiograafiline progressioonivaba elulemus (radiographic progression-free survival, rPFS). Ravieelse valuskoori mediaan, mõõdetuna valu lühiküsimustiku abil (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF), oli nii ravirühmas kui ka platseeborühmas 2,0. Lisaks peamistele kaastulemusnäitajatele hinnati ravist saadavat kasu ka ajana, mis kulus skeletisüsteemiga seotud sündmuseni (skeletal-related event, SRE), eesnäärmevähi järgmise ravini, keemiaravi alustamiseni, valu progressioonini ning PSA progressioonini. Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini, nõusoleku tagasivõtmiseni, mittevastuvõetava toksilisuse ilmnemiseni või surmani.

Radiograafiline progressioonivaba elulemus defineeriti kui aeg randomiseerimisest kuni radiograafilise progressioonini või surmani mis tahes põhjusel. Radiograafiliseks progressiooniks loeti progressioon luuskaneeringul (modifitseeritud PCWG2 järgi) või pehmete kudede kahjustuste progressioon KT või MRT uuringul (RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 1.1 alusel).

Ravirühmade vahel täheldati olulist rPFSi erinevust (vt tabel 2 ja joonis 1).

Tabel 2. Radiograafiline progressioonivaba elulemus - stratifitseeritud analüüs; ravikavatsuslik populatsioon (uuring PCR3011) Randomiseeritud isikud 597 602 Sündmus 239 (40,0%) 354 (58,8%) Tsenseeritud 358 (60,0%) 248 (41,2%) Aeg sündmuseni (kuudes)

Mediaan (95% CI) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27) Vahemik (0,0+; 41.0+) (0,0+; 40,6+) p-väärtusa < 0,0001

Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,466 (0,394; 0,550) Märkus: + = tsenseeritud vaatlus, NE (not estimable) = ei ole hinnatav. rPFS sündmuse definitsioon hõlmab radiograafilist progressiooni ja surma. AA-P = abirateroonatsetaati ja prednisooni saanud isikud. a p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna ECOG sooritusvõime skoori (0/1 või 2) ja vistseraalse kahjustuse (esinemine või puudumine) alusel. b Riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) saadakse proportsionaalsest riskimudelist. HR < 1 on AA-P kasuks. Joonis 1. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri diagramm; ravikavatsuslik populatsioon (uuring PCR3011)

AA-P pluss ADT rühmas täheldati statistiliselt olulist OS paranemist koos surma riski 34% vähenemisega võrreldes platseebo pluss ADT rühmaga (HR = 0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p < 0,0001), (vt tabel 3 ja joonis 2).

Tabel 3. Abiraterooni või platseeboga ravitud patsientide üldine elulemus uuringus PCR3011 (ravikavatsusliku rühma analüüs) Üldine elulemus Abirateroon koos prednisooniga Platseebo Surmad (%) 275 (46%) 343 (57%) Elulemuse mediaan (kuud) 53,3 36,5 (95% CI) (48,2; NE) (33,5; 40,0) HR (95% CI)1 0,66 (0,56; 0,78) NE = ei ole hinnatav. 1 HR saadakse stratifitseeritud proportsionaalsest riskimudelist. HR < 1 on abiraterooni koos prednisooniga kasuks. Joonis 2. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri diagramm; ravikavatsuslik populatsioon uuringu PCR3011 analüüsis

Alarühma analüüsides leiti püsivalt paremus abiraterooni kasuks. AA-P ravitoime rPFS ja OS suhtes kõigis eelnevalt määratletud alarühmades oli läbivalt soodne ja ühtlane kogu uuringupopulatsioonis, välja arvatud ECOG skooriga 2 alarühmas, kus suundumust kasulikule toimele ei täheldatud, kuid valimi väike suurus (n = 40) ei võimalda teha mingeid olulisi järeldusi.

Lisaks täheldatud üldise elulemuse ja rPFS paranemisele tõendati abiraterooni kasu võrreldes platseebo raviga kõigi prospektiivselt määratletud teiseste tulemusnäitajate puhul.

Uuring STAMPEDE (esmakordselt diagnoositud mHSPC) STAMPEDE uuringus randomiseeriti 901 mHSPC M1 patsienti saama ainult ADT-d või koos abirateroonatsetaadiga (1000 mg ööpäevas) ja prednisolooni/prednisooniga (5 mg ööpäevas; AAP) ning jagati rühmadesse, kasutades LATITUDE riskikriteeriume (Hoyle et al. Eur Urol. 2019).

Kokku liigitati LATITUDE kriteeriumi alusel madala riskiga patsiendiks 428 (48%) patsienti ja LATITUDE kriteeriumi alusel kõrge riskiga haigust täheldati 473 (52%) patsiendil. Peaaegu kõigil patsientidel (95%) oli äsja diagnoositud haigus. Keskmine jälgimisperiood oli 42 kuud. ADT ja AAP kombinatsioon näitas üldist ellujäämise eelist võrreldes ainult ADT-ga, st üldiselt ja nii madala kui ka kõrge riskiga alarühmas LATITUDE kriteeriumi alusel (tabel 4).

Tabel 4. Üldine elulemus

Stampede abirateroon Vaid ADT ADT + AAP HR; 95%CI LATITUDE kriteerium Juhtude arv/ Juhtude arv/ Kõik M1 patsiendid patsientide arv patsientide arv Üldine 195/452 135/449 0,61 (0,49…0,79) Madal risk 53/220 41/208 0,66 (0.44…0,98) Kõrge risk 142/232 94/241 0,54 (0.41…0.,0)

73-kuulise järelkontrolliga uuendatud analüüsis (James et al. Int J Cancer. 2022) kinnitati kõigi metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide üldise elulemuse paranemist, olenemata sellest, kas nende haigus oli kõrge või madala riskiga (üldine HR = 0,60 [95% CI: 0,50...0,71]; madala riskiga HR = 0,54 [95% CI: 0,40...0,74]; ja kõrge riskiga HR = 0,54 [95% CI: 0,43...0,69]).

Kõrge riskiga mittemetastaatiline HSPC

Uuring STAMPEDE (esmakordselt diagnoositud kõrge riskiga mittemetastaatiline HSPC) STAMPEDE uuringus (Attard et al. Lancet. 2022) randomiseeriti 914 kõrge riskiga mittemetastaatilise eesnäärmevähiga patsienti saama ainult ADT-d või koos abirateroonatsetaadiga (1000 mg ööpäevas) ja prednisolooni/prednisooniga (5 mg ööpäevas; AAP). Patsientidel oli kas sõlm-positiivne (N1) haigus või sõlm-negatiivne (N0), kõrge riskiga lokaalselt kaugelearenenud haigus (vähemalt kaks järgmistest: kasvaja staadium T3 või T4, Gleasoni skoor ≥ 8 ja PSA tase ≥ 40 ng/mL). Lokaalne kiiritusravi (vastavalt kohalikele juhistele) oli N0 haiguse korral kohustuslik ja N1 haiguse korral soovituslik. ADT-d manustati kolme aasta vältel ja AAP-d kahe aasta vältel või kuni progresseerumiseni, olenevalt sellest, kumb saabus varem. Peaaegu kõigil patsientidel (96%) oli äsja diagnoositud haigus. Nendest patsientidest oli kombineeritud ravi rühmas 55% N0 haigus ja 39% N1 haigus, kontrollrühmas vastavalt 56% ja 41%. Kombineeritud ravi rühmas plaaniti lokaalset kiiritusravi 82% patsientidest, kontrollrühmas 81%. Keskmine jälgimisperiood oli 72 kuud. ADT kombinatsioon AAP-ga (pluss kiiritusravi) näitas metastaasideta ja üldise elulemuse eelist võrreldes ainult ADT-ga (pluss kiiritusravi) (tabel 5).

Tabel 5. Metastaasivaba ja üldine elulemus

Metastaasivaba elulemus 183/455 111/459 0,54 (0,43…0,68) Üldine elulemus 142/455 95/459 0,63 (0,48…0,82)

Kastratsioonile resistentne metastaatiline eesnäärmevähk

Uuring 302 (keemiaravi varem mittesaanud patsiendid) Uuringusse kaasati keemiaravi varem mittesaanud patsiendid, kes olid asümptomaatilised või kergelt sümptomaatilised ja kellele kemoteraapia ei olnud veel kliiniliselt näidustatud. Kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (BPI-SF) järgi viimase 24 tunni jooksul mõõdetud tugevaima valu skoor 0...1 loeti asümptomaatiliseks ja skoor 2...3 loeti kergelt sümptomaatiliseks.

Uuringus 302 (n = 1088) oli abiraterooni ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide keskmine vanus 71 aastat ning platseebo ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide keskmine vanus oli 70 aastat. Abiraterooniga ravitud patsientidest kuulus valgesse rassi 520 (95,4%), musta rassi 15 (2,8%), Aasia rassi 4 (0,7%) ja muusse rassi 6 (1,1%) patsienti. Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) järgi oli sooritusstaatus 76%-l patsientidest 0 ja 24%-l patsientidest 1 mõlemas ravirühmas. Viiekümnel

protsendil patsientidest esinesid ainult luumetastaasid, lisaks esinesid 31%-l patsientidest luude ja pehmete kudede või lümfisõlmede metastaasid ja 19%-l patsientidest esinesid ainult pehmete kudede või lümfisõlmede metastaasid. Vistseraalsete metastaasidega patsiente uuringusse ei kaasatud. Efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid üldine elulemus ja radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS). Kaastulemusnäitajate kõrval kasutati ravi kasu hindamiseks ka aega kuni opiaatide kasutamiseni vähi põhjustatud valu tõttu, aega kuni tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni, aega kuni ECOG staatuse halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra ja aega kuni PSA progresseerumiseni eesnäärmevähi 2. töörühma (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2) kriteeriumide alusel. Uuringuravi katkestati selge kliinilise progresseerumise korral. Samuti võidi ravi katkestada kinnitatud radioloogilise progresseerumise korral uurija äranägemisel.

Radiograafilise progressioonivaba elulemuse (rPFS) hindamiseks kasutati järjestikust kuvamist PCWG2 kriteeriumide (luukahjustuste jaoks) ja modifitseeritud vastuse hindamise kriteeriumide järgi soliidtuumorite korral (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (pehmete kudede kahjustuste jaoks). rPFSi analüüs kasutas tsentraalselt ülevaadatud progressiooni radiograafilist hindamist.

Plaanitud rPFSi analüüsis oli 401 sündmust, 150-l (28%) abiraterooniga ravitud patsientidest ja 251-l (46%) platseeboga ravitud patsientidest olid radiograafilised tõendid progresseerumise kohta või nad surid. Ravirühmade vahel täheldati olulist rPFSi erinevust (vt tabel 6 ja joonis 3).

Tabel 6. Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga Radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS) Progresseerumine või surm 150 (28%) 251 (46%) rPFS-i mediaan kuudes Ei saavutatud 8,3 (95% CI) (11,66; NE) (8,12; 8,54) p-väärtus* < 0,0001 HR** (95% CI) 0,425 (0,347; 0,522) NE = ei ole hinnatud. * p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel. ** HR < 1 eelistab abiraterooni.

Joonis 3. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = abirateroon

Üldise elulemuse (OS) teise vahepealse analüüsi ajal jätkati osalejate andmete kogumist. rPFS’i uurijapoolne radiograafiline ülevaatamine, mis sooritati tundlikkuse järelanalüüsina, on esitatud tabelis 7 ja joonisel 4. Kuuesaja seitsmel (607) osalejal esines radiograafiline progresseerumine või nad surid: 271 (50%) abirateroonatsetaadi rühmas ja 336 (62%) platseebo rühmas. Ravi abirateroonatsetaadiga vähendas radiograafilise progresseerumise või surma riski 47% võrra võrreldes platseeboga (HR = 0,530; 95% CI:[0,451; 0,623], p < 0,0001). rPFS-i mediaan oli 16,5 kuud abirateroonatsetaadi rühmas ja 8,3 kuud platseebo rühmas.

Tabel 7. Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse – uurija ülevaate teisel vaheanalüüsil) Radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS) Progresseerumine või surm 271 (50%) 336 (62%) rPFS-i mediaan kuudes 16,5 8,3 (95% CI) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43) p-väärtus* < 0,0001

HR** (95% CI) 0,530 (0,451; 0,623) * p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel. ** HR < 1 eelistab abiraterooni.

Joonis 4. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse – uurija ülevaate teisel vaheanalüüsil)

AA = abirateroon.

Üldise elulemuse (OS) plaanitud vaheanalüüs viidi läbi pärast 333 surmajuhtu. Uuring viidi läbi mitte-pimemeetodil, võttes aluseks täheldatud kliinilise kasu ulatuse. Platseeborühma patsientidele pakuti võimalust saada ravi abiraterooniga. OS oli pikem abiraterooni saanud patsientidel kui platseeborühma patsientidel koos 25%-lise surma riski vähenemisega (HR = 0,752; 95% CI: [0,606…0,934], p = 0,0097), kuid OS ei ole lõplik ja vahetulemused ei vastanud statistilise olulisuse eeldefineeritud piiridele (vt tabel 6). Elulemust jälgiti pärast seda vaheanalüüsi.

OS kavandatud lõppanalüüs tehti pärast 741 surmajuhtu (järeljälgimise mediaan oli 49 kuud). Abiraterooniga ravitud patsientidest oli selleks hetkeks surnud 65% (354 546-st) ja platseeboga ravitud patsientidest 71% (387 542-st). Abiraterooni rühmas näidati statistiliselt olulist paremust OS osas koos surmajuhtude riski vähenemisega 19,4% (HR = 0,806, 95% CI: [0,697…0,931], p = 0,0033) ja 4,4-kuulist OS mediaani paranemist (abirateroon 34,7 kuud, platseebo 30,3 kuud) (vt tabel 8 ja joonis 5). Sellist paranemist näidati hoolimata sellest, et 44% patsientidest platseeborühmas said järgnevat ravi abiraterooniga.

Tabel 8. Uuring 302: üldine elulemus patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga Elulemuse vaheanalüüs Surmad (%) 147 (27%) 186 (34%) Elulemuse mediaan (kuudes) Ei saavutatud 27,2 (95% CI) (NE; NE) (25,95; NE) p-väärtus* 0,0097 HR** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)

Elulemuse lõppanalüüs Surmad 354 (65%) 387 (71%) Üldise elulemuse mediaan 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) (kuudes) (95% CI) p-väärtus* 0,0033 HR** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931) NE = ei ole hinnatud. * p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel. ** HR < 1 eelistab abiraterooni.

Joonis 5. Elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga, lõppanalüüs

AA = abirateroon.

Lisaks täheldatud OS ja rPFSi paranemisele näidati ravi kasu abiraterooni ja platseebo võrdluses kõigi teiseste tulemusnäitajate osas.

Aeg PSA progresseerumiseni PCWG2 kriteeriumide alusel: aja mediaan PSA progresseerumiseni oli 11,1 kuud abiraterooni saanud patsientidel ja 5,6 kuud platseebot saanud patsientidel [HR = 0,488; 95% CI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Aeg PSA progresseerumiseni oli ligikaudu kaks korda pikem abiraterooniga ravimisel (HR = 0,488). Kinnitatud PSA vastusega osalejate osakaal oli suurem abiraterooni rühmas kui platseeborühmas (62% vs. 24%, p < 0,0001). Mõõdetava pehmete kudede haigusega osalejatel esines abiraterooniga ravimise puhul oluliselt suurem osalise ja täieliku kasvaja ravivastuse arv.

Aeg opiaadi kasutamiseni vähist tingitud valu tõttu: aja mediaan opiaadi kasutamiseni eesnäärmevähist tingitud valu tõttu lõppanalüüsi ajal oli abiraterooni saanud patsientidel 33,4 kuud ja platseebot saanud patsientidel 23,4 kuud [HR = 0,721; 95% CI: (0,614; 0,846), p < 0,0001].

Aeg tsütotoksilise kemoteraapia alguseni: aja mediaan tsütotoksilise kemoteraapia alguseni oli 25,2 kuud abiraterooni saanud patsientidel ja 16,8 kuud platseebot saanud patsientidel [HR = 0,580; 95% CI: (0,487; 0,691), p < 0,0001].

Aeg ECOG skoori halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra: aja mediaan ECOG skoori halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra oli 12,3 kuud abiraterooni saanud patsientidel ja 10,9 kuud platseebot saanud patsientidel [HR = 0,821; 95% CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Järgnevad uuringu tulemusnäitajad näitasid abiraterooniga ravimise statistiliselt olulisi eeliseid.

Objektiivne ravivastus: objektiivne ravivastus määratleti kui nende mõõdetava haigusega osalejate osakaal, kes saavutasid täieliku või osalise vastuse RECIST’i kriteeriumide järgi (algne lümfisõlme suurus pidi olema ≥ 2 cm, et pidada seda sihtkahjustuseks). Uuringu alguses mõõdetava haigusega osalejate osakaal, kellel esines objektiivne ravivastus, oli 36% abiraterooni rühmas ja 16% platseeborühmas (p < 0,0001).

Valu: ravi abiraterooniga vähendas oluliselt keskmise valu intensiivsuse progresseerumise riski 18% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0490). Aja mediaan progresseerumiseni oli 26,7 kuud abiraterooni rühmas ja 18,4 kuud platseeborühmas.

Aeg FACT-P (üldskoor) halvenemiseni: ravi abiraterooniga vähendas FACT-P (üldskoor) halvenemise riski 22% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0028). Keskmine aeg FACT-P (üldskoor) halvenemiseni oli 12,7 kuud abiraterooni rühmas ja 8,3 kuud platseeborühmas.

Uuring 301 (patsiendid, kes olid saanud varem kemoteraapiat) Uuringusse 301 kaasati patsiendid, kes olid saanud varem dotsetakseeli. Patsientide haigus ei pidanud olema progresseerunud dotsetakseeli raviga, sest sellest kemoteraapiast põhjustatud toksilisus võis viia ravi katkestamiseni. Patsiendid said uuringuravi, kuni ilmnes PSA taseme progresseerumine (kinnitatuna 25% tõusuna patsientide algtasemest/madalaimast tasemest) koos protokollis määratletud radiograafilise progressiooni ja sümptomaatilise või kliinilise progresseerumisega. Sellest uuringust jäeti välja eesnäärmevähi raviks varem ketokonasooli saanud patsiendid. Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 69 aastat (vahemik 39…95). Abiraterooni saanud patsientide arv oli rassilise jaotuvuse alusel 737 (93,2%) valgenahalist, 28 (3,6%) mustanahalist, 11 (1,7%) Aasia päritolu patsienti ja 14 (1,6%) ülejäänut. Üheteistkümnel protsendil uuringuga liitunud patsientidest oli ECOG sooritusvõime skoor 2; 70%-l esinesid radiograafilised tõendid haiguse progresseerumise kohta koos PSA taseme progresseerumisega või ilma; 70% oli juba saanud tsütotoksilist kemoteraapiat ühel korral ja 30% kahel korral. Maksa metastaase esines 11%-l abiraterooni saanud patsientidest.

Plaanitud analüüsis, mis viidi läbi pärast 552 surmajuhtumit, oli surnud 42% (333 patsienti 797-st) abiraterooniga ravitud patsientidest võrreldes 55%-ga (219 patsienti 398-st) platseebot saanud

patsientidest. Abiraterooniga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist keskmise üldise elulemuse paranemist (vt tabel 9).

Tabel 9. Üldine elulemus patsientide hulgas, kes said kas abiraterooni või platseebot kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga Esmane elulemusanalüüs Surmad (%) 333 (42%) 219 (55%) Elulemuse mediaan (kuudes) 14,8 (14.1; 15.4) 10,9 (10,2; 12,0) (95%CI) p-väärtusa < 0,0001 HR (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768)

Uuendatud elulemusanalüüs Surmad (%) 501 (63%) 274 (69%) Elulemuse mediaan (kuudes) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1) (95% CI) HR (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859) a p-väärtus on tuletatud ECOG sooritusvõime skoori (0...1 vs. 2), valu skoori (puudub vs. olemas), eelnevalt saadud kemoteraapia ravikuuride arvu (1 vs. 2) ja haiguse progresseerumise (ainult PSA vs. radiograafiline progresseerumine) alusel stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist. b HR on tuletatud stratifitseeritud proportsionaalsete riskide mudelist. HR < 1 abiraterooni kasuks.

Kõigil hinnatavatel ajahetkedel pärast esimest paari ravikuud oli elusolevate patsientide osakaal suurem abiraterooni saanud patsientide hulgas võrreldes nende osakaaluga platseebot saanute hulgas (vt joonis 6).

Joonis 6. Elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientide hulgas, kes said kas abiraterooni või platseebot kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = abirateroon.

Alarühma elulemuse analüüsid näitasid elulemuse seisukohalt püsivat kasu ravi korral abiraterooniga (vt joonis 7).

Joonis 7. Üldine elulemus alarühmades: HR ja 95% CI

AA = abirateroon; BPI (Brief Pain Inventory) = kinnitatud valu mõõteskaala; CI (confidence interval) = usaldusintervall; ECOG = sooritusvõime skoor; HR = riskitiheduste suhe; NE = ei ole hinnatav. Peale täheldatud üldise elulemuse paranemise oli abirateroon parem ka kõigi uuringu teiseste tulemusnäitajate poolest. Need erinevused olid statistiliselt olulised pärast kohandamist mitmetele testidele, nagu allpool toodud.

Patsientidel, kes said abiraterooni, näidati märkimisväärselt suuremat üldist PSA vastuse määra (defineeritud kui ≥ 50% langus võrreldes algtasemega) võrreldes patsientidega, kes said platseebot, 38% vs. 10%, p < 0,0001.

Aja mediaan PSA taseme progresseerumiseni oli 10,2 kuud patsientidel, kes said ravi abiraterooniga, ja 6,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Radiograafilise progressioonivaba elulemuse mediaan oli 5,6 kuud patsientidel, kes said ravi abiraterooniga, ja 3,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Valu Leevenenud valuga patsientide osakaal oli statistiliselt olulisel määral suurem abiraterooniga ravitud patsientide rühmas võrreldes platseeborühmaga (44% vs. 27%, p = 0,0002). Leevenenud valuga patsiendiks loeti patsient, kellel esines kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) kõige tugevama valu intensiivsuse skoori vähemalt 30% langus võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamise skoori suurenemiseta, mida jälgiti kahel järjestikusel neljanädalase vahega hindamisel. Valu leevenemise suhtes analüüsiti ainult patsiente, kelle algtaseme valu skoor oli ≥ 4 ja kellel oli valu skoori mõõdetud vähemalt ühel korral pärast algtaseme määramist (N = 512).

Abiraterooniga ravitud patsientide hulgas oli valu progresseerumisega patsientide osakaal võrreldes platseeborühmaga väiksem 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) ja 18 kuu (35% vs. 46%) pärast. Valu progresseerumise all mõisteti BPI-SF-i kõige tugevama valu intensiivsuse skoori ≥ 30% tõusu võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamise skoori vähenemiseta, mida jälgiti kahel järjestikusel visiidil, või valuvaigistite kasutamise skoori ≥ 30% tõusu, mida jälgiti kahel järjestikusel visiidil. Valu progresseerumiseni kulunud aeg 25. protsentiilis oli 7,4 kuud abiraterooni rühmas võrreldes 4,7 kuuga platseeborühmas.

Luustikuga seotud toimed Abiraterooniga ravitud patsientide rühmas oli luustikuga seotud kõrvalnähtudega patsientide osakaal väiksem kui platseeborühmas nii 6 kuu (18% vs. 28%), 12 kuu (30% vs. 40%) kui ka 18 kuu (35% vs. 40%) pärast. Abiraterooniga ravitud patsientide rühmas oli aeg, mis kulus esimese luustikuga seotud kõrvalnähu ilmnemiseks 25. protsentiilis, kaks korda pikem kui kontrollrühmas 9,9 kuud vs. 4,9 kuud. Luustikuga seotud kõrvalnähtude all mõisteti patoloogilist murdu, seljaaju kompressiooni, luu palliatiivset kiiritusravi või luude opereerimist.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada abiraterooniga läbi viidud uuringute tulemused kaugelearenenud eesnäärmevähiga laste alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Abiraterooni ja abirateroonatsetaadi farmakokineetikat pärast abirateroonatsetaadi manustamist on uuritud tervetel vabatahtlikel, metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsientidel ja ilma vähita uuringus osalejatel, kellel esines kas maksa- või neerukahjustus. Abirateroonatsetaat muudetakse in vivo kiiresti abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor (vt lõik 5.1).

Imendumine Tühja kõhuga suu kaudu abirateroonatsetaadi võtmise järgselt saabus abiraterooni maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 tunni pärast.

Abirateroonatsetaadi manustamisel koos toiduga suurenes abiraterooni süsteemne ekspositsioon keskmiselt kuni 10 korda (AUC) ja kuni 17 korda (C ) võrreldes tühja kõhuga manustamisega ning see sõltus toidu rasvasisaldusest. Arvestades toidukordade koostise ja sisu tavapärase varieeruvusega, võib abiraterooni võtmine koos toiduga põhjustada ekspositsiooni väga suurt kõikuvust. Seetõttu ei tohi abiraterooni võtta koos toiduga. Abiraterone Sandozt peab võtma ühekordse annusena üks kord ööpäevas tühja kõhuga. Abiraterone Sandozt peab võtma vähemalt kaks tundi pärast söömist ja süüa ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul pärast Abiraterone Sandoze võtmist. Tabletid peab alla neelama tervelt koos veega (vt lõik 4.2). Jaotumine Inimese vereplasmas on 14C-abiraterooni seonduvus plasmavalkudega 99,8%. Näiv jaotusruumala on ligikaudu 5630 l, mis viitab sellele, et abirateroon jaotub ulatuslikult perifeersetesse kudedesse.

Biotransformatsioon Pärast 14C-abirateroonatsetaadi kapslite suu kaudu manustamist hüdrolüüsub abirateroonatsetaat abiraterooniks, mis metaboliseerub seejärel peamiselt maksas sulfaatimise, hüdroksüülumise ja oksüdeerumise teel. Enamik vereringes leiduvast radioaktiivsusest (ligikaudu 92%) leiti abiraterooni metaboliitidena. Täheldatud 15 metaboliidist moodustasid ligikaudu 43% kogu radioaktiivsusest kaks peamist metaboliiti abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat. Eritumine Tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmete alusel on abiraterooni keskmine plasma poolväärtusaeg ligikaudu 15 tundi. Pärast 1000 mg 14C-abirateroonatsetaadi suukaudset manustamist oli ligikaudu 88% radioaktiivsest annusest tuvastatav roojast ning ligikaudu 5%

uriinist. Peamised roojast leitud ühendid olid muutumatul kujul abirateroonatsetaat ja abirateroon (vastavalt ligikaudu 55% ja 22% manustatud annusest).

Maksakahjustus Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat uuriti olemasoleva kerge või mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel (vastavalt Child-Pugh klass A ja B) ning tervetel kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse ühekordset suu kaudu manustamist suurenes abiraterooni süsteemne ekspositsioon kerge maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 11% ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 260%. Abiraterooni keskmine poolväärtusaeg oli kerge maksakahjustusega patsientidel pikenenud ligikaudu 18 tunnini ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 19 tunnini.

Teises uuringus uuriti abiraterooni farmakokineetikat olemasoleva raske maksakahjustusega (Child- Pugh klass C) patsientidel (n = 8) ja 8 tervel normaalse maksafunktsiooniga isikul. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega suurenes abiraterooni AUC raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 600% ja vaba ravimi fraktsioon 80% võrra.

Olemasoleva kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Abirateroonatsetaadi kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravi kasu selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi abirateroonatsetaati kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Patsientide puhul, kellel tekib ravi ajal hepatotoksilisus, võib olla vajalik ravi katkestamine ja annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat võrreldi lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel, kes said stabiilset hemodialüüsravi, ja normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse ühekordset suu kaudu manustamist ei olnud abiraterooni süsteemne ekspositsioon lõppfaasis neeruhaigusega dialüüsravi saavatel uuringus osalejatel suurenenud. Manustamisel neerukahjustusega, sh raske neerukahjustusega patsientidele ei ole vaja annust vähendada (vt lõik 4.2). Samas puuduvad kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõigis loomade toksilisuse uuringutes oli tsirkuleeriva testosterooni sisaldus oluliselt vähenenud. Selle tulemusena täheldati elundite kaalu vähenemist ja morfoloogilisi ja/või histopatoloogilisi muutusi reproduktiivorganites ning neerupealistes, hüpofüüsis ja rinnanäärmes. Kõik muutused näitasid täielikku või osalist pöörduvust. Reproduktiivorganite ja androgeenide suhtes tundlike organite muutused vastavad abiraterooni farmakoloogiale. Kõik raviga seotud hormonaalsed muutused pöördusid või näidati nende lahenemist pärast 4-nädalast taastumisperioodi.

Nii isaste kui ka emaste rottide fertiilsuse uuringutes vähendas abirateroonatsetaat fertiilsust, mis oli täielikult pöörduv 4…16 nädalat pärast abirateroonatsetaadi manustamise lõpetamist.

Arengutoksilisuse uuringus rottidel mõjutas abirateroonatsetaat tiinust, vähendades sealhulgas loodete kaalu ja elulemust. Täheldati mõju välisgenitaalidele, kuigi abirateroonatsetaat ei olnud teratogeenne. Nendes fertiilsuse ja arengutoksilisuse uuringutes rottidel olid kõik toimed seotud abirateroonatsetaadi farmakoloogilise aktiivsusega.

Peale loomade toksikoloogilistes uuringutes täheldatud reproduktiivorganite muutuste ei leitud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilistes uuringutes spetsiifilisi kahjulikke toimeid inimestele. Abirateroonatsetaat ei olnud 6-kuulises uuringus transgeensetel (Tg.rasH2) hiirtel kantserogeenne. 24-kuulises uuringus rottidel suurendas

abirateroonatsetaat interstitsiaalsete rakkude neoplasmade esinemissagedust munandites. Seda leidu seostatakse abirateroonatsetaadi farmakoloogilise toimega ja rottidele spetsiifiliseks. Abirateroonatsetaat ei olnud kantserogeenne emastel rottidel.

Keskkonnariski hindamine Toimeaine abirateroon on keskkonnaohtlik veekeskkonnas, eeskätt kaladele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Naatriumkroskarmelloos Naatriumlaurüülsulfaat Povidoon (E1201) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Laktoosmonohüdraat Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blistrid: 3 aastat Pudelid: 3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval:

• Alumiinium-OPA/Alu/PVC või Alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrid, milles on 56, 60, 84,

112 õhukese polümeerikattega tabletti.

• Alumiinium-OPA/Alu/PVC või Alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud üheannuselised

blistrid, milles on 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 112 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

• Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, hapnikku imava toosiga, suletud lastekindla

polüpropüleenist (PP) korgiga, pakendis on 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Toimemehhanismi tõttu võib see ravim kahjustada arenevat loodet; seetõttu ei tohi rasedad või naised, kes võivad olla rasedad, käsitseda seda ilma kaitsevahenditeta, nt kinnasteta.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. See ravimpreparaat võib olla ohtlik veekeskkonnale (vt lõik 5.3).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

1031921

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.11.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025