RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aboxoma 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg apiksabaani.

INN. Apixabanum

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 91 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Pruunikaskollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus “5”. Tableti mõõtmed: pikkus x laius ligikaudu 10,5 x 5,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellel esineb kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia koos ühe või mitme riskiteguriga, milleks on eelnev ajuinfarkt või transitoorne isheemiline atakk (TIA); vanus ≥ 75 aastat, hüpertensioon, suhkurtõbi, sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II). Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taatekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellel esineb kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia Apiksabaani soovitatav annus on 5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas.

Annuse vähendamine

Apiksabaani soovitatav annus on 2,5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas patsientidele, kellel on kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) ja vähemalt kaks järgnevatest tunnustest: vanus ≥ 80 aastat, kehakaal ≤ 60 kg või seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromooli/l).

Ravi peab olema pikaaegne.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) täiskasvanutel Apiksabaani soovitatav annus ägeda SVT ja KATE raviks on suukaudselt 10 mg kaks korda ööpäevas esimese 7 päeva jooksul ning edaspidi suukaudselt 5 mg kaks korda ööpäevas. Kehtivate ravijuhendite kohaselt tuleb lühiajalise (vähemalt 3 kuud) ravi määramisel võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumisvõimetus).

Apiksabaani soovitatav annus SVT ja KATE taastekke ennetamiseks on suukaudselt 2,5 mg kaks korda ööpäevas. Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke ennetamine, tuleb annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas võtmist alustada pärast 6-kuulist ravi apiksabaani 5 mg annusega kaks korda ööpäevas või mõne teise antikoagulandiga, nagu on kirjeldatud allpool toodud tabelis 1 (vt ka lõik 5.1).

Tabel 1. Soovitatavad annused (VTEt) SVT või KATE ravi 10 mg kaks korda ööpäevas esimese 20 mg SVT ja/või KATE taastekke 2,5 mg kaks korda ööpäevas 5 mg ennetamine pärast SVT või KATE 6-kuulise ravi lõpetamist

Ravi kogukestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasu ja verejooksu riski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat tuleb ravi apiksabaaniga alustada pärast vähemalt 5-päevast algset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Lastel põhineb ravi apiksabaaniga kehakaaluvahemiku järgi määratud annustel. Apiksabaani soovitatav annus lastel kehakaaluga ≥ 35 kg on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Soovitatavad annused VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks lastel kehakaaluga ≥ 35 kg Kehakaal (kg) Kehakaal (kg) Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne ≥ 35 10 mg kaks korda 20 mg 5 mg kaks korda 10 mg

Teavet alla 35 kg kehakaaluga laste kohta vaadake apiksabaani graanulid avatavates kapslites ja apiksabaani kaetud graanulid kotikeses ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Lastele kohaldatava VTE ravijuhendi kohaselt tuleb ravi kogukestus kindlaks määrata individuaalselt pärast ravimist saadava kasu ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus täiskasvanutel ja lastel Vahelejäänud hommikune annus tuleb võtta kohe, kui see meenub, ja selle võib võtta koos õhtuse annusega. Kui õhtune annus jääb manustamata, võib selle võtta ainult samal õhtul, patsient ei tohi võtta kahte annust järgmisel hommikul. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi tavapärase

soovitatava annuse manustamist kaks korda ööpäevas.

Ravi muutmine Parenteraalsetelt antikoagulantidelt võib Aboxomale (ja vastupidi) üle minna järgmise annuse manustamiseks ettenähtud ajal (vt lõik 4.5). Mainitud ravimeid ei tohi samaaegselt manustada.

Üleminek K-vitamiini antagonistide kasutamiselt Aboxomale Kui patsient läheb K-vitamiini antagonisti (vitamin K antagonist, VKA) kasutamiselt üle Aboxomale, tuleb varfariini või muu VKA kasutamine lõpetada ja Aboxoma kasutamist alustada, kui rahvusvaheline normitud suhe (international normalised ratio, INR) on < 2.

Üleminek Aboxoma kasutamiselt VKA-le Kui patsient viiakse Aboxoma kasutamiselt üle ravile VKA-ga, tuleb Aboxoma manustamist jätkata vähemalt 2 päeva pärast ravi alustamist VKA-ga. Pärast kahepäevast Aboxoma manustamist koos VKA-ga tuleb enne järgmise Aboxoma annuse manustamiseks ettenähtud aega määrata INR. Aboxoma manustamist koos VKA-ga tuleb jätkata kuni INR on ≥ 2.

Eakad VTEt – annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF – annuse muutmine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise kriteeriumitele (vt lõigu 4.2 alguses „Annuse vähendamine“).

Neerukahjustus Täiskasvanud patsiendid Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused:

• SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2);
• ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel on NVAF ja kelle seerumi kreatiniin on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromooli/l) seoses vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb annust vähendada (vt eespool alalõik „Annuse vähendamine“). Teiste annuse vähendamise kriteeriumide (vanus, kehakaal) puudumisel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused (vt lõigud 4.4 ja 5.2):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt);
• NVAF patsientidel ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamiseks tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Täiskasvanutelt saadud andmete ja lastelt saadud piiratud andmete (vt lõik 5.2) kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Aboxoma on vastunäidustatud täiskasvanud patsientidel, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või mõõduka maksakahjustuse korral (Child- Pugh’ aste A

või B). Kerge või mõõduka maksakahjustuse korral ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT)/aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus > 2 x normivahemiku ülempiir (upper limits of normal, ULN) või üldbilirubiinisisaldus ≥ 1,5 x ULN. Seetõttu peab Aboxomat nendel patsientidel kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne Aboxoma kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni test.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Kehakaal VTEt – annuse muutmine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). NVAF – annuse muutmine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise kriteeriumitele (vt lõigu 4.2 alguses „Annuse vähendamine“).

Apiksabaani manustamisel lastele tuleb lähtuda kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest (vt lõik 4.2).

Sugu Annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kateeterablatsioonile suunatud patsiendid (NVAF) Patsiendid, kellele tehakse kateeterablatsioon, võivad jätkata ravi apiksabaaniga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Ravi apiksabaaniga võib alustada või jätkata kardioversiooni vajavatel NVAF-iga täiskasvanud patsientidel.

Patsientidel, kes ei ole varem antikoagulantravi saanud, tuleb kehtivate ravijuhendite kohaselt kaaluda enne kardioversiooni vasaku koja trombi välistamist piltuuringuga (nt transösofageaalne ehhokardiograafia (transesophogeal echocardiography, TEE) või kompuutertomograafia (KT) uuring).

Apiksabaaniga ravi alustavate patsientide puhul tuleb enne kardioversiooni manustada piisava antikoagulatsiooni tagamiseks 5 mg kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõik 5.1). Kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise tingimustele, tuleb annust vähendada ja manustada 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool). Kui kardioversioon tuleb teha enne 5 annuse apiksabaani manustamist, tuleb ravi alustada 10 mg küllastusannusega ning seejärel jätkata 5 mg annusega kaks korda ööpäevas. Kui patsient vastab annuse vähendamise tingimustele, tuleb küllastusannusena manustada 5 mg ravimit ning seejärel jätkata 2,5 mg annusega kaks korda ööpäevas (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool). Küllastusannus tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne kardioversiooni (vt lõik 5.1).

Kõigil patsientidel, kellele tehakse kardioversioon, tuleb enne kardioversiooni alustamist veenduda, et patsient on võtnud apiksabaani vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kohta kehtivate juhistega.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni läbinud patsiendid Apiksabaani kasutamise kohta NVAF-iga patsientidele soovitatavas annuses on piiratud ravikogemus, kui apiksabaani kasutatakse kombinatsioonis antiagregantraviga ägeda koronaarsündroomiga (acute coronary syndrome, ACS) patsientidel ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni (percutaneous coronary intervention, PCI) läbinud patsientidel hemostaasi saavutamise järel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Apiksabaani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat ei ole tõestatud teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine. Andmed vastsündinute ja teistel näidustustel kasutamise kohta puuduvad (vt ka lõik 5.1). Seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine soovitatav vastsündinutel ja lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Apiksabaani ohutus ja efektiivsus trombemboolia ennetamise näidustusel lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed trombemboolia ennetamise kohta on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis täiskasvanutel ja lastel Suukaudne. Aboxoma tuleb alla neelata koos veega, kas koos toiduga või ilma.

Patsientidel, kes ei ole võimelised tablette tervena alla neelama, võib Aboxoma tabletid purustada ja suspendeerida vees või 5% glükoosi vesilahuses või õunamahlas või segada õunapüreega ja manustada kohe suu kaudu (vt lõik 5.2). Samuti võib Aboxoma tabletid purustada ja suspendeerida 60 ml vees või 5% glükoosi vesilahuses ja manustada kohe nasogastraalsondi kaudu (vt lõik 5.2). Purustatud Aboxoma tabletid on vees, 5% glükoosi vesilahuses, õunamahlas ja õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kliiniliselt oluline äge verejooks.
• Maksahaigus, millega on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt oluline verejooksuoht (vt lõik 5.2).
• Haiguskolle või seisund, mis võib olla raske veritsuse oluliseks riskifaktoriks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljuti esinenud seedetrakti haavand, suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu, hiljuti esinenud aju- või seljaajuvigastus, hiljutine aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon, hiljuti esinenud intrakraniaalne verejooks, teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid, arteriovenoossed väärarendid, vaskulaarsed aneurüsmid või rasked intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed häired.
• Samaaegne ravi mõne teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariinid, madala molekulmassiga hepariinid (enoksapariin, daltepariin jt), hepariini derivaadid (fondapariinuks jt), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, rivaroksabaan, dabigatraaneteksilaat jt), välja arvatud erijuhul, kui muudetakse antikoagulantravi (vt lõik 4.2), kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksuoht Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb apiksabaaniga ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida verejooksu nähtude suhtes. Ravimit on soovitatav ettevaatusega kasutada haigusseisundite korral, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht. Raske verejooksu tekkimisel tuleb apiksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul (vt lõik 5.1).

Täiskasvanutele on saadaval apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistav spetsiifiline aine (alfaandeksaneet). Selle efektiivsus ja ohutus ei ole lastel siiski tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib värskelt külmutatud plasma ülekannet, protrombiinikompleksi kontsentraatide (prothrombin complex concentrates, PCC) või rekombinantse VIIa faktori

manustamist. Siiski puuduvad kliinilised kogemused 4 faktoriga PCC kasutamisel veritsuse peatamisel apiksabaani saanud lastel ja täiskasvanutel.

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega Suurenenud veritsusohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Apiksabaani samaaegne kasutamine trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimitega suurendab veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik peab olema juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI-d) või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhape.

Pärast operatsiooni ei ole teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite samaaegne kasutamine koos apiksabaaniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsientide puhul, kellel esineb kodade virvendusarütmia ja kelle seisund nõuab ühe või kahe preparaadiga antiagregantravi, tuleb enne selle ravi kombineerimist apiksabaaniga võimalikke kasulikke toimeid ja riske hoolikalt hinnata.

Kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilises uuringus suurendas atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine apiksabaani kasutamisel täheldatud raskete veritsuste riski 1,8%-lt aastas 3,4%-ni aastas ja varfariini kasutamisel 2,7%-lt aastas 4,6%-ni aastas. Selles kliinilises uuringus kasutati kahe preparaadiga antiagregantravi harva (2,1%) (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus osalesid kodade virvendusarütmia ja ACS-iga patsiendid ja/või PCI läbinud patsiendid, keda plaaniti 6 kuu jooksul ravida P2Y12 inhibiitoriga kas koos atsetüülsalitsüülhappega või ilma ning suukaudse antikoagulandiga (apiksabaan või VKA). Atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine suurendas ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) kriteeriumitele vastava raske verejooksu või kliiniliselt olulise mitteraske verejooksu riski apiksabaaniga ravitud uuritavate seas 16,4%-lt aastas 33,1%-ni aastas (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus suure riskiga ACS-iga patsientidel, kellel ei esinenud kodade virvendusarütmiat, kuid esinesid mitmed südamega seotud ja mitteseotud kaasuvad haigused ning kes said atsetüülsalitsüülhapet või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli kombinatsiooni, teatati ISTH kriteeriumitele vastava raske verejooksu riski olulisest suurenemisest apiksabaani samaaegsel kasutamisel (5,13% aastas) võrreldes platseeboga (2,04% aastas). Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Trombolüütiliste ainete kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks On väga vähe kogemusi trombolüütiliste ainete kasutamises ägeda isheemilise insuldi raviks patsientidel, kes kasutavad apiksabaani (vt lõik 4.5).

Südameklapiproteesiga patsiendid Virvendusarütmiaga või ilma selleta südameklapiproteesiga patsientidel ei ole apiksabaani ohutust ja efektiivsust uuritud. Seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine sellel puhul soovitatav.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud südameklapiproteesiga lastel, seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas apiksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse

antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosi korduvate juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Operatsioonid ja invasiivsed protseduurid Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 48 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivseid protseduure, millega kaasneb mõõdukas või suur veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul ei saa välistada kliiniliselt olulise veritsuse võimalust või mille puhul on veritsuse risk vastuvõetamatu.

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 24 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivset protseduuri, millega kaasneb väike veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul peab igasugune tekkida võiv veritsus olema minimaalne, oma asukohas mittekriitiline või kergesti kontrollitav.

Kui operatsiooni või invasiivset protseduuri edasi lükata ei õnnestu, tuleb rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid, võttes arvesse suurenenud veritsusriski. Veritsusriski tuleb hinnata protseduuri hädavajalikkuse suhtes.

Apiksabaani kasutamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist operatsiooni jätkata niipea kui võimalik, eeldusel et kliiniline situatsioon seda lubab ja piisav hemostaas on tagatud (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele tehakse kodade virvendusarütmia korral kateeterablatsioon, ei pea ravi apiksabaaniga katkestama (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Kasutamise ajutine katkestamine Kui antikoagulantide, sh apiksabaani kasutamine katkestatakse aktiivse veritsuse, plaanilise operatsiooni või invasiivse protseduuri tõttu, suureneb patsientidel tromboosioht. Ravis tuleb pause vältida ja kui antikoagulantravi apiksabaaniga on vaja mingil põhjusel ajutiselt katkestada, tuleb ravi uuesti alustada võimalikult kiiresti.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon Neuraksiaalanesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombemboolsete tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Seda riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Püsiepiduraal- või intratekaalkateeter tuleb eemaldada vähemalt 5 tundi enne apiksabaani esimese annuse manustamist. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete tunnuste ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus koos püsiintratekaal- või epiduraalkateetriga. Sellise vajaduse korral ning apiksabaani üldiste farmakokineetiliste andmete alusel peab apiksabaani viimase annuse ja kateetri eemaldamise vahele jääma vähemalt 20...30 tundi (st kahekordne ravimi poolväärtusaeg) ning enne kateetri eemaldamist peab vahele jätma vähemalt ühe annuse. Apiksabaani järgmise annuse võib manustada vähemalt 5 tundi pärast kateetri eemaldamist. Nagu kõikide uute antikoagulantravimite puhul, on neuraksiaalblokaadi kasutamise kogemus vähene ning seetõttu peab olema äärmiselt ettevaatlik apiksabaani manustamisel neuraksiaalblokaadi ajal.

Neuraksiaalkateetri paigaldamise või eemaldamise ajastuse kohta apiksabaaniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellistel juhtudel tuleb ravi apiksabaaniga katkestada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Apiksabaani ei soovitata kasutada fraktsioneerimata hepariini alternatiivina kopsuembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna apiksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste haigusseisundite korral tõestatud.

Aktiivse vähkkasvajaga patsiendid Aktiivse vähkkasvajaga patsientidel võib olla suur risk nii venoosse trombemboolia kui ka veritsuste tekkeks. Apiksabaani kaalumisel SVT või KATE raviks vähkkasvajaga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata kasu ja riske (vt ka lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid Täiskasvanud patsiendid Piiratud kliinilised andmed näitavad, et apiksabaani plasmakontsentratsioonid on raske neerukahjustusega (kreatiniini kiirens 15...29 ml/min) patsientidel suurenenud, mis võib suurendada veritsusohtu. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kiirens 15...29 ml/min) tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamiseks NVAF-iga patsientidel, raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kiirens 15...29 ml/min) ning patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromooli/l), mis on seotud vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed Raske neerukahjustusega lastel ei ole uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neile apiksabaani manustada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad patsiendid Vanuse tõustes võib suurendada veritsusrisk (vt lõik 5.2). Samuti tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni, sest esineb suurem verejooksuoht. Kehakaal Täiskasvanutel võib väike kehakaal (< 60 kg) suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Apiksabaan on vastunäidustatud patsientidel, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või mõõduka maksakahjustuse korral (Child- Pugh' aste A või B) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilises uuringus ei osalenud patsiendid, kellel oli maksaensüümide ALAT/ASAT aktiivsus suurenenud > 2 x ULN või üldbilirubiin ≥ 1,5 x ULN. Seetõttu tuleb apiksabaani sellel populatsioonil kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2). Enne apiksabaani kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni test.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Koostoime tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seenevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Nende ravimite toimel võib apiksabaani ekspositsioon suureneda kaks korda (vt lõik 4.5), või ka rohkem apiksabaani ekspositsiooni suurendavate täiendavate faktorite (nt raske neerukahjustus) korral. Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Koostoime CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega Apiksabaani kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib vähendada apiksabaani ekspositsiooni ligikaudu 50% võrra. Kodade virvendusarütmiaga patsientide kliinilises uuringus täheldati vähenenud efektiivsust ja suuremat veritsuse riski, kui apiksabaani manustati koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, võrreldes apiksabaani kasutamisel eraldi.

Patsientidele, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, kehtivad järgmised soovitused (vt lõik 4.5):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamiseks NVAF-iga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks;
• SVT ja KATE raviks ei tohi apiksabaani kasutada, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Laboratoorsed näitajad Apiksabaani toimemehhanismi põhjal on oodata muutusi hüübimistestides [nt protrombiiniaeg (prothrombin time, PT), INR ja aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thromboplastin time, aPTT)]. Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused väikesed ning väga varieeruvad (vt lõik 5.1).

Teave abiainete kohta

Laktoos Aboxoma sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Apiksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) suurendas apiksabaani keskmist kontsentratsiooniaja kõveraalust pindala (AUC) 2 korda ja keskmist maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) 1,6 korda. Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seenevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) (vt lõik 4.4).

Toimeained, mida ei peeta nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevateks inhibiitoriteks (nt amiodaroon, klaritromütsiin, diltiaseem, flukonasool, naprokseen, kinidiin, verapamiil), suurendavad apiksabaani plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt vähemal määral. Apiksabaani annust ei ole vaja muuta koosmanustamisel ravimitega, mis ei ole CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid. Näiteks diltiaseemi

(360 mg üks kord ööpäevas) toimel, mida loetakse mõõdukaks CYP3A4 ja nõrgaks P-gp inhibiitoriks, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,4 ja 1,3 korda. Naprokseeni (500 mg ühekordse annusena) toimel, mis on P-gp, kuid mitte CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) max toimel, mis on P-gp inhibiitor ja tugev CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,6 ja 1,3 korda. max CYP3A4 ja P-gp indutseerijad Apiksabaani samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiiniga vähendas apiksabaani keskmist AUC ja C vastavalt ligikaudu 54% ja 42% võrra. Apiksabaani samaaegne kasutamine koos teiste tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib samuti vähendada apiksabaani plasmakontsentratsiooni. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole vaja apiksabaani annust muuta, kuid patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamiseks NVAF-ga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada SVT ja KATE raviks patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud (vt lõik 4.4). Antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, SSRI-d/SNRI-d ja MSPVA-d Suurenenud verejooksu ohu tõttu on samaaegne ravi mis tahes teiste antikoagulantidega vastunäidustatud, v.a antikoagulantravi muutmise erijuhtudel, kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks, või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3). Pärast enoksapariini (40 mg ühekordse annusena) ja apiksabaani (5 mg ühekordse annusena) kombineeritud manustamist täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele.

Apiksabaani manustamisel koos 325 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas ei ilmnenud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Apiksabaani manustamisel koos klopidogreeliga (75 mg üks kord ööpäevas) või 75 mg klopidogreeli ja 162 mg atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga üks kord ööpäevas või koos prasugreeliga (60 mg, seejärel 10 mg üks kord ööpäevas) I faasi uuringutes ei ilmnenud veritsusaja olulist suurenemist ega trombotsüütide agregatsiooni täiendavat inhibeerimist, võrreldes trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite manustamisega ilma apiksabaanita. Hüübimistestide tulemuste (PT, INR ja aPTT) suurenemine oli kooskõlas apiksabaani monoteraapia puhul täheldatuga. P-gp inhibiitor naprokseen (500 mg) suurendas apiksabaani keskmist AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Apiksabaaniga seonduvalt täheldati vastavaid tõuse hüübimistestide tulemustes. Pärast apiksabaani ja naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud muutusi naprokseeni toimes arahhidoonhappe poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile ega veritsusaja kliiniliselt olulist pikenemist. Nendele leidudele vaatamata võib koos apiksabaaniga manustatavate trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite korral esineda individuaalselt rohkem väljendunud farmakodünaamiline vastus. Ettevaatlik peab olema apiksabaani manustamisel koos SSRI-de/SNRI-de, MSPVA-de, atsetüülsalitsüülhappe ja/või P2Y12 inhibiitoritega, sest need ravimid pikendavad tüüpiliselt veritsusaega (vt lõik 4.4).

Samaaegse manustamise kohta teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega (nagu GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, dipüridamool, dekstraan või sulfiinpürasoon) või trombolüütiliste ainetega on kogemus piiratud. Kuna need ravimid suurendavad verejooksu riski, siis nende ainete kasutamine koos apiksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Muu samaaegne ravi Apiksabaani manustamisel koos atenolooli või famotidiiniga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid täheldatud. 10 mg apiksabaani manustamisel koos 100 mg atenolooliga puudus kliiniliselt oluline toime apiksabaani farmakokineetikale. Pärast kahe ravimi koosmanustamist olid apiksabaani keskmised AUC ja C 15% ja 18% madalamad kui üksinda manustamisel. 10 mg apiksabaani ja 40 mg famotidiini koosmanustamisel puudus toime apiksabaani AUC ja C -ile. Apiksabaani toime teistele ravimitele Apiksabaani in vitro uuringud ei ole näidanud inhibeerivat toimet CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 või CYP3A4 aktiivsusele (IC > 45 M) ning on näidanud nõrka inhibeerivat toimet CYP2C19 aktiivsusele (IC > 20 M) kontsentratsioonide puhul, mis on oluliselt suuremad kui patsientidel täheldatavad maksimaalsed plasmakontsentratsioonid. Kontsentratsioonis kuni 20 M ei indutseerinud apiksabaan CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4/5. Seetõttu ei ole apiksabaani toimel oodata nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samaaegselt manustatavate ravimite metaboolse kliirensi muutust. Apiksabaan ei ole märkimisväärne P-gp inhibiitor. Allpool kirjeldatud tervete isikutega läbi viidud uuringutes ei muutnud apiksabaan märkimisväärselt digoksiini, naprokseeni ega atenolooli farmakokineetikat. Digoksiin Apiksabaani (20 mg üks kord ööpäevas) ja P-gp substraadi digoksiini (0,25 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine ei muutnud digoksiini AUC või C . Järelikult ei inhibeeri apiksabaan P-gp vahendatud substraadi transporti. Naprokseen Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava MSPVA naprokseeni (500 mg) ühekordsete annuste koosmanustamisel puudus toime naprokseeni AUC või C -ile. Atenolool Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava beetablokaatori atenolooli (100 mg) koosmanustamine ei muutnud atenolooli farmakokineetikat. Aktiivsüsi Aktiivsöe manustamine vähendab apiksabaani ekspositsiooni (vt lõik 4.9).

Lapsed Koostoimete uuringuid ei ole lastel tehtud. Eespool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja lõigus 4.4 antud hoiatusi tuleb ka laste puhul arvesse võtta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Apiksabaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida apiksabaani kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas apiksabaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et apiksabaan eritub piima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski rinnaga toidetavale imikule.

Imetamise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine apiksabaaniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Uuringud apiksabaani saanud loomadel ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Apiksabaan ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Täiskasvanutel on apiksabaani ohutust uuritud 4 III faasi kliinilises uuringus, kus osales enam kui 15 000 patsienti: enam kui 11 000 patsienti osales mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia (NVAF) uuringutes ning enam kui 4000 patsienti osales venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes. Ravimi manustamise keskmine kestus oli vastavalt 1,7 aastat ja 221 päeva (vt lõik 5.1).

Sagedased kõrvaltoimed olid verejooks, kontusioon, ninaverejooks ja hematoom (kõrvaltoimete profiili ja näidustuste lõikes toodud esinemissageduste kohta vt tabel 3).

NVAF uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. varfariini uuringus 24,3% ja apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuringus 9,6%. Apiksabaani vs. varfariini uuringus oli ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud seedetrakti raskete verejooksude (sealhulgas seedetrakti ülaosa, seedetrakti alaosa ja päraku veritsus) esinemissagedus 0,76% aastas. ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud raskete silmasiseste verejooksude esinemissagedus oli 0,18% aastas.

VTEt uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. enoksapariini/varfariini uuringus 15,6% ja apiksabaani vs. platseebo uuringus 13,3% (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 3 on täiskasvanutel NVAF ja VTE ennetamisel (venous thromboembolism prophylaxis, VTEp) või VTE ravimisel (VTEt) ning lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat VTEt ja VTE taastekke ennetamisel esinenud kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabelis 3 esitatud lastel teatatud kõrvaltoimed põhinevad andmetel uuringust CV185325, kus lastele manustati apiksabaani VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks.

Tabel 3. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klass Ajuinfarkti ja SVT ja KATE VTE ravi ja Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Sage Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Sage Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, allergiline ödeem ja anafülaksia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage‡ Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Sage Angioödeem Teadmata Teadmata Teadmata Närvisüsteemi häired Ajuverejooks† Aeg-ajalt Harv Teadmata Silma kahjustused Silma verejooks (sh sidekesta verejooks) Sage Aeg-ajalt Teadmata Vaskulaarsed häired Verejooks, hematoom Sage Sage Sage Hüpotensioon (sh protseduuriga seotud Sage Aeg-ajalt Sage hüpotensioon) Intraabdominaalne verejooks Aeg-ajalt Teadmata Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Sage Sage Väga sage Veriköha Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Hingamisteede verejooks Harv Harv Teadmata Seedetrakti häired Iiveldus Sage Sage Sage Seedetrakti verejooks Sage Sage Teadmata Hemorroidide veritsus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Suu verejooks Aeg-ajalt Sage Teadmata Hematotseesia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Pärasoole verejooks, igemete veritsemine Sage Sage Sage Retroperitoneaalne verejooks Harv Teadmata Teadmata Maksa ja sapiteede häired Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides, Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine Gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse Sage Sage Teadmata suurenemine Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Sage Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahalööve Aeg-ajalt Sage Sage Alopeetsia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Multiformne erüteem Väga harv Teadmata Teadmata Nahavaskuliit Teadmata Teadmata Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihashemorraagia Harv Aeg-ajalt Teadmata Neerude ja kuseteede häired Hematuuria Sage Sage Sage Antikoagulantidega seotud nefropaatia Teadmata Teadmata Teadmata Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Ebaharilik vaginaalne verejooks, urogenitaalne Aeg-ajalt Sage Väga sage§

Organsüsteemi klass Ajuinfarkti ja SVT ja KATE VTE ravi ja verejooks Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Verejooks manustamiskohal Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Uuringud Peitvere testi positiivne tulemus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Kontusioon Sage Sage Sage Protseduurijärgne verejooks (sh protseduurijärgne Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage hematoom, haavaverejooks, veresoone punktsioonikoha hematoom ja kateetri paigalduskoha verejooks), haavaeritis, sisselõikekoha verejooks (sh sisselõikekoha hematoom), operatsiooniga seotud verejooks Traumaatiline verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata * Uuringus CV185057 (VTE pikaajaline ennetamine) generaliseerunud sügeluse juhtumeid ei esinenud. † Termin „ajuverejooks“ hõlmab kõiki intrakraniaalseid või intraspinaalseid verejookse (s.t hemorraagiline insult või putaameni, väikeaju, intraventrikulaarsed või subduraalsed verejooksud). ‡ Hõlmab anafülaktilist reaktsiooni, ravimi ülitundlikkust ja ülitundlikkust. § Hõlmab vererohket menstruatsiooni, menstruatsioonidevahelist verejooksu ja vaginaalset hemorraagiat. Apiksabaani kasutamine võib olla seotud suurema riskiga varjatud või väljendunud verejooksu tekkeks ükskõik millisest koest või organist, mille tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia. Selle nähud, sümptomid ja raskus varieeruvad, sõltuvalt verejooksu lokalisatsioonist ning raskusest või ulatusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Lapsed Apiksabaani ohutust on uuritud ühes I faasi ja kolmes II/III faasi kliinilises uuringus, milles osales 970 patsienti. Neist 568 patsienti said ühe või mitu annust apiksabaani; keskmine koguekspositsioon oli vastavalt 1, 24, 331 ja 80 päeva (vt lõik 5.1). Patsiendid said apiksabaani vanusekohast ravimvormi kehakaalu järgi kohandatud annuses. Kokkuvõttes oli apiksabaani ohutusprofiil lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat sarnane täiskasvanutel täheldatuga ning oli laste erinevates vanuserühmades üldiselt ühetaoline. Lastel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ninaverejooks ja ebatavaline vaginaalne hemorraagia (kõrvaltoimete profiil ja esinemissagedused näidustuste järgi vt tabel 3).

Lastel teatati ninaverejooksust (väga sage), ebatavalisest vaginaalsest hemorraagiast (väga sage), ülitundlikkusest ja anafülaksiast (sage), sügelusest (sage), hüpotensioonist (sage), verest väljaheites (sage), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest (sage), alopeetsiast (sage) ja protseduurijärgsest hemorraagiast (sage) sagedamini kui apiksabaaniga ravitud täiskasvanutel, kuid samasuguse esinemissagedusega nagu standardravi rühmas osalenud lastel. Ainus erand oli ebatavaline vaginaalne hemorraagia, millest teatati standardravi rühmas sageli. Kõigil juhtudel, v.a üks, teatati maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest lastel, kes said samaaegselt keemiaravi pahaloomulise kasvaja vastu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apiksabaani üleannustamise tagajärjel võib suureneda verejooksu oht. Hemorraagiliste komplikatsioonide korral tuleb ravi katkestada ja kindlaks teha verejooksu allikas. Kaaluda tuleb sobiva ravi alustamist, nt kirurgiline hemostaas, värske külmutatud plasma ülekanne või Xa faktori inhibiitorite toimet tühistava aine manustamine (vt lõik 4.4).

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei kaasnenud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid apiksabaani suukaudse manustamisega tervetele täiskasvanutele annustes kuni 50 mg ööpäevas 3...7 päeva vältel (25 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul või 50 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul).

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas aktiivsöe manustamine 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani 20 mg annuse suukaudset manustamist apiksabaani keskmist AUC-d vastavalt 50% ja 27% võrra ning ei mõjutanud üldse C . Apiksabaani keskmine poolväärtusaeg vähenes apiksabaani eraldi manustamisel 13,4 tunnilt vastavalt 5,3 ja 4,9 tunnini, kui aktiivsütt manustati 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani manustamist. Seega võib aktiivsöe manustamine olla kasulik apiksabaani üleannustamise või kogemata toimunud manustamise korral. Lõppstaadiumis neeruhaigusega isikutel vähendas hemodialüüs apiksabaani AUC-d 14% võrra, kui apiksabaani manustati ühekordse 5 mg suukaudse annusena. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Olukordadeks, kus eluohtliku või ravile allumatu verejooksu peatamiseks tuleb antikoagulantide toime tühistada, on täiskasvanutele saadaval aine (alfaandeksaneet), mis tühistab Xa faktori inhibiitorite toime (vt lõik 4.4). Kaaluda võib ka protrombiinikompleksi kontsentraatide (PCC) või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Nagu trombiinitekke katses toimunud muutustega tõestati, toimus tervetel isikutel infusiooni lõpus apiksabaani farmakodünaamiliste toimete tühistamine ja ravieelsed väärtused saavutati 4 tunni jooksul pärast 4 faktoriga PCC 30-minutilise infusiooni algust. 4 faktoriga PCC kasutamise kohta verejooksu peatamiseks isikutel, kellele on manustatud apiksabaani, kliinilised kogemused siiski puuduvad. Praegu puudub rekombinantse VIIa faktori kasutamise kogemus apiksabaani saavatel isikutel. Rekombinantse VIIa faktori korduvat manustamist võib kaaluda ja tiitrida sõltuvalt verejooksu paranemisest.

Apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistavat spetsiifilist ainet (alfaandeksaneet) ei ole lastel kindlaks tehtud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib ka värskelt külmutatud plasma ülekannet või PCC-de või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Raskete veritsuste puhul tuleb vastavalt kohalikele võimalustele kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase spetsialistiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF02.

Toimemehhanism Apiksabaan on tugevatoimeline, suukaudselt manustatav, pöörduva, otsese ja väga selektiivse toimega Xa faktori inhibiitor. Apiksabaan ei vaja tromboosivastaseks toimeks antitrombiin III. Apiksabaan inhibeerib vaba ja hüübega seondunud Xa faktorit ja protrombinaasi aktiivsust. Apiksabaanil ei ole otsest toimet trombotsüütide agregatsioonile, kuid ta pärsib kaudselt trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni. Xa faktori inhibeerimise teel väldib apiksabaan trombiini teket ja trombi arengut. Apiksabaani prekliinilistes loomkatsetes on demonstreeritud antitrombootilist efektiivsust arteriaalse ja veenitromboosi vältimisel annustes, mille puhul säilis hemostaas.

Farmakodünaamilised toimed Apiksabaani farmakodünaamilised toimed peegeldavad tema toimemehhanismi (Xa faktori inhibeerimine). Xa faktori inhibeerimise tulemusena pikendab apiksabaan hüübimistestides protrombiiniaega (PT), INR-i ja aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel on täiskasvanutel nendes hüübimistestides täheldatavad muutused väikesed ning väga varieeruvad. Neid ei soovitata kasutada apiksabaani farmakodünaamiliste toimete hindamiseks. Trombiinitekke katses vähendas apiksabaan endogeense trombiini potentsiaali, millega mõõdetakse trombiini moodustumist inimese vereplasmas.

Apiksabaanil on ka anti-faktor Xa aktiivsus (anti-Factor Xa activity, AXA), mida näitab Xa faktori ensüümi aktiivsuse vähenemine erinevate kommertsiaalsete anti-faktor Xa kittidel, kusjuures tulemused erinesid kittide lõikes. Kliinilise uuringu andmed täiskasvanute kohta on olemas vaid Rotachrom® hepariini kromogeenses analüüsis. Anti-faktor Xa aktiivsusel on otsene lineaarne seos apiksabaani plasmakontsentratsiooniga, saavutades maksimaalsed väärtused apiksabaani maksimaalse plasmakontsentratsiooni ajal. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vaheline seos on apiksabaani laia annusevahemiku lõikes enam-vähem lineaarne. Apiksabaaniga lastel tehtud uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja AXA vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui Xa faktori selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Allpool on tabelis 4 esitatud prognoositava tasakaalukontsentratsiooni plasmatase ja anti-faktor Xa aktiivsus täiskasvanute iga näidustuse korral. Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel, kes võtavad apiksabaani ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 1,7-kordset kõikumist. Patsientidel, kes saavad apiksabaani SVT ja KATE raviks või SVT ja KATE taastekke ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 2,2-kordset kõikumist.

Tabel 4. Apiksabaani prognoositav tasakaalukontsentratsiooni plasmatase ja anti-faktor Xa aktiivsus Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine: NVAF 2,5 mg 2 korda ööpäevas* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 mg 2 korda ööpäevas 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) 2,5 mg kaks korda ööpäevas 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 mg kaks korda ööpäevas 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 mg kaks korda ööpäevas 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] * Kohandatud annusega populatsioon, mis põhineb ARISTOTLE uuringus 2-l annuse kohandamise kriteeriumil 3-st. Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul.

Lapsed Apiksabaani uuringutes lastel kasutati anti-faktor Xa aktiivsuse analüüsimise komplekti STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Nende uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse (AXA) vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui Xa faktori selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Uuringus CV185155 jäid kehakaaluvahemikus 9…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV,

coefficient of variation, variatsioonikordaja) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 27,1 (22,2) ng/ml ja 71,9 (17,3) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 30,3 (22) ng/ml ja 80,8 (16,8) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185362 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 67,1 (30,2) ng/ml ja 213 (41,7) ng/ml, mis vastavad järgmistele C , C geomeetrilistele keskmistele (%CV): 71,3 (61,3) ng/ml ja 230 (39,5) ng/ml. minss maxss Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185325 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 47,1 (57,2) ng/ml ja 146 (40,2) ng/ml, mis vastavad järgmistele C , C geomeetrilistele keskmistele ((%CV): 50 (54,5) ng/ml ja 144 (36,9) ng/ml. minss maxss Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Lastel tehtud uuringutes viitavad eeldatav ekspositsioon tasakaalutingimustes ja anti-faktor Xa aktiivsus sellele, et üldpopulatsioonis kõiguvad apiksabaani maksimaalsed-minimaalsed kontsentratsioonid ja AXA aktiivsus tasakaalutingimustes ligikaudu 3-kordses vahemikus (min, max: 2,65...3,22).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine patsientidel, kellel esineb kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia (NVAF) Kokku randomiseeriti kliiniliste uuringute programmi (ARISTOTLE: apiksabaan vs. varfariin, AVERROES: apiksabaan vs. atsetüülsalitsüülhape) 23 799 täiskasvanud patsienti, sealhulgas 11 927 patsienti, kes randomiseeriti saama apiksabaani. Selle programmiga sooviti näidata apiksabaani efektiivsust ja ohutust ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamisel NVAF-iga patsientidel, kellel esineb üks või mitu lisariskitegurit, nagu:

• eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA);
• vanus ≥ 75 aastat;
• hüpertensioon;
• diabeet;
• sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II).

ARISTOTLE uuring ARISTOTLE uuringus randomiseeriti kokku 18 201 täiskasvanud patsienti saama topeltpimedal menetlusel ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (4,7%) annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või varfariiniga (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 20 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,1 aastat, keskmine CHADS skoor oli 2,1 ja 18,9% patsientidest oli esinenud ajuinfarkt või TIA. Selles uuringus oli apiksabaan varfariinist esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise või isheemilise) ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 5).

Tabel 5. Efektiivsuse näitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel ARISTOTLE uuringus Ajuinfarkt või süsteemne emboolia 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Ajuinfarkt Isheemiline või täpsustamata 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemorraagiline 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Süsteemne emboolia 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2…3) keskmine osakaal 66%.

Näidati, et võrreldes varfariiniga vähendas apiksabaan ajuinfarkti ja süsteemse emboolia esinemist keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani riskisuhe varfariiniga võrreldes 0,73 (95% usaldusintervall; 0,38; 1,40).

Põhilisi raske veritsuse ja üldise suremuse sekundaarseid tulemusnäitajaid testiti eelmääratud hierarhilise testimisstrateegia abil, et kontrollida uuringu üldist 1. tüüpi vea esinemist. Statistiliselt oluline paremus ilmnes ka põhiliste raske veritsuse ja üldise suremuse sekundaarsete tulemusnäitajate põhjal (vt tabel 6). INR-i jälgimise parandamisega osutusid ebaolulisteks apiksabaani puhul (võrreldes varfariiniga) täheldatud kasulikud toimed üldsuremuse vähendamisel.

Tabel 6. Sekundaarsed tulemusnäitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel ARISTOTLE uuringus Veritsuse näitajad Raske* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 Surmaga lõppenud 10 (0,06) 37 (0,24) Intrakraniaalne 52 (0,33) 122 (0,80) Raske + kliiniliselt oluline, 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001 mitteraske Kõik 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 Teised tulemusnäitajad Kõik surmaga lõppenud juhud 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Müokardiinfarkt 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) * Raske veritsus ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) kriteeriumite kohaselt.

ARISTOTLE uuringus oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,8% ja varfariini puhul 2,6%.

Efektiivsuse näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva ajuinfarkti või TIA ja diabeedi alusel jaotatuna, kooskõlas primaarsete efektiivsuse tulemustega uuringus osalevas üldpopulatsioonis. ISTH kriteeriumite kohaselt raskeid seedetrakti verejookse (sh seedetrakti üla- ja alaosa ning pärasoole verejooks) esines apiksabaani puhul 0,76% aastas ja varfariini puhul 0,86% aastas.

Raskete veritsuste näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva ajuinfarkti või TIA ja diabeedi alusel jaotatuna, kooskõlas uuringus osalevas üldpopulatsioonis täheldatuga. AVERROES uuring AVERROES uuringus randomiseeriti kokku 5598 täiskasvanud patsienti, keda uurijad pidasid VKA-l

põhineva ravi jaoks sobimatuks, saama ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (6,4%) annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või atsetüülsalitsüülhappega. Atsetüülsalitsüülhapet manustati uurija äranägemisel üks kord ööpäevas annuses 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) või 324 mg (6,6%). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 14 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,9 aastat, keskmine CHADS skoor oli 2,0 ja 13,6% patsientidest oli esinenud ajuinfarkt või TIA. AVERROES uuringus liigitusid sagedasteks põhjusteks, miks patsiendid ei sobinud kasutama VKA- ravi, järgmised olukorrad: võimetus/ebatõenäolisus määrata INR-i vajalike intervallide järel (42,6%), patsient keeldus VKA ravist (37,4%), CHADS skoor = 1 ja arst ei soovitanud VKA-d (21,3%), patsiendi puhul ei saanud olla kindel, et ta järgib VKA raviskeemi juhiseid (15,0%), ning raskused/ eeldatavad raskused patsiendiga ühenduse võtmisel, kui annust on vaja kiiresti muuta (11,7%). AVERROES peatati sõltumatu andmejärelevalve komisjoni soovitusel plaanitust varem, sest ilmnesid selged tõendid ajuinfarkti ja süsteemse emboolia esinemissageduse vähenemise kohta koos sobiva ohutusprofiiliga.

AVERROES uuringus oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,5% ja atsetüülsalitsüülhappe puhul 1,3%.

Selles uuringus oli apiksabaan atsetüülsalitsüülhappest esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise, isheemilise või täpsustamata) ajuinfarkti või süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 7).

Tabel 7. Põhilised efektiivsuse näitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel AVERROES uuringus Ajuinfarkt või süsteemne emboolia* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 Ajuinfarkt Isheemiline või täpsustamata 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Hemorraagiline 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Süsteemne emboolia 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Ajuinfarkt, süsteemne emboolia, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 müokardiinfarkt või vaskulaarne surm*† Müokardiinfarkt 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vaskulaarne surm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Kõik surmaga lõppenud juhud† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Hinnatud järjestikuse testimise strateegiaga, et kontrollida uuringus üldist I tüüpi vea esinemist. † Sekundaarne tulemusnäitaja. Raske veritsuse esinemissageduses ei täheldatud apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 8).

Tabel 8. Veritsusjuhtumid kodade virvendusarütmiaga patsientidel AVERROES uuringus Raske* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Surmaga lõppenud, n 5 (0,16) 5 (0,16) Intrakraniaalne, n 11 (0,34) 11 (0,35) Raske + kliiniliselt oluline, 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 mitteraske Kõik 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 * Raske veritsus ISTH kriteeriumite kohaselt.

NVAF-i ja ACS ja/või PCI patsiendid Avatud, randomiseeritud ja kontrolliga 2 × 2 faktoriaalse disainiga AUGUSTUS uuringus osalesid 4614 NVAF-iga täiskasvanud patsienti, kellel oli ACS (43%) ja/või kes läbisid PCI (56%). Kõik patsiendid said taustravi P2Y12 inhibiitoriga (klopidogreel: 90,3%), lähtudes kohalikest ravistandarditest.

Patsiendid randomiseeriti kuni 14 päeva jooksul pärast ACS ja/või PCI-d kas apiksabaani 5 mg kaks korda ööpäevas (2,5 mg kaks korda ööpäevas juhul, kui kaks või rohkem annuse vähendamise kriteeriumit olid täidetud; 4,2%-le manustati ravimit väiksemas annuses) või VKA rühma ja kas atsetüülsalitsüülhappe (81 mg üks kord ööpäevas) või platseebo rühma. Uuritavate keskmine vanus oli 69,9 aastat, 94%-l randomiseeritud patsientidest oli CHA DS -VASc-skoor > 2 ja 47%-l patsientidest oli HAS-BLED-skoor > 3. VKA patsientide TTR-i (INR 2...3) osakaal oli 56%, alla TTR-i oldi 32% ajast ja üle TTR-i oldi 12% ajast. AUGUSTUS uuringu põhiline eesmärk oli hinnata ohutust, mille esmane tulemusnäitaja oli ISTH kriteeriumitele vastava raske verejooksu või kliiniliselt olulise mitteraske verejooksu tekkimise risk. Apiksabaani ja VKA võrdluse ohutuse esmane tulemusnäitaja – ISTH kriteeriumitele vastava raske verejooksu või kliiniliselt olulise mitteraske verejooksu esinemine 6. kuuks – esines apiksabaani rühmas 241-l (10,5%) uuritaval ja VKA rühmas 332-l (14,7%) uuritaval (riskitiheduste suhe = 0,69; 95% usaldusintervall: 0,58; 0,82; kahepoolne p < 0,0001 mittehalvemuse kohta ja p < 0,0001 paremuse kohta). VKA patsientide rühma kohta TTR-i alarühmade järgi tehtud lisaanalüüsid näitasid, et suurim verejooksurisk oli seotud TTR-i väikseima kvartiiliga. Apiksabaani ja TTR-i suurima kvartiili rühmades olid sarnased veritsusmäärad. Atsetüülsalitsüülhappe rühma ja platseebo rühma vahelisest võrdlusest nähtub, et ohutuse esmane tulemusnäitaja – ISTH kriteeriumitele vastava raske verejooksu või kliiniliselt olulise mitteraske verejooksu esinemine 6. kuuks – ilmnes atsetüülsalitsüülhappe rühmas 367 (16,1%) ja platseebo rühmas 204 (9,0%) patsiendil (riskitiheduste suhe = 1,88; 95% usaldusintervall: 1,58; 2,23; kahepoolne p < 0,0001).

Täpsemalt tekkis atsetüülsalitsüülhappe rühmas 157-l (13,7%) ja platseebo rühmas 84-l (7,4%) apiksabaaniga ravitud patsientidest raske või kliiniliselt oluline mitteraske verejooks. VKA-ga ravitud patsientidest tekkis raske või kliiniliselt oluline mitteraske verejooks atsetüülsalitsüülhappe rühmas 208-l (18,5%) ja platseebo rühmas 122-l (10,8%).

Teisi raviefekte hinnati uuringu teiseste tulemusnäitajatena, kasutades liittulemusnäitajaid. Apiksabaani ja VKA võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 541-l (23,5%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 632-l (27,4%) VKA-ga ravitud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardiinfarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 170-l (7,4%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 182-l (7,9%) VKA- ga ravitud patsiendil.

Atsetüülsalitsüülhappe ja platseebo rühma võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 604-l (26,2%) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 569-l (24,7%) platseebot saanud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardiinfarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 163-l (7,1%) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 189-l (8,2%) platseebot saanud patsiendil.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Avatud, mitmekeskuselises uuringus EMANATE osales 1500 täiskasvanud patsienti, kes ei olnud varem suukaudset antikoagulantravi saanud või kelle eelnev ravi oli kestnud vähem kui 48 tundi, ja kellel oli NVAF-i tõttu kavas plaaniline kardioversioon. Patsiendid randomiseeriti kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamiseks suhtes 1 : 1 apiksabaani- või hepariini- ja/või VKA-rühma. Elektriline ja/või farmakoloogiline kardioversioon tehti pärast vähemalt 5 apiksabaani annuse 5 mg kaks korda ööpäevas (või valitud patsientidel 2,5 mg kaks korda ööpäevas [vt lõik 4.2]) manustamist või vähemalt 2 tunni möödumisel 10 mg küllastusannuse (või valitud patsientidel 5 mg [vt lõik 4.2]) manustamisest,

juhul kui kardioversioon tuli teha varem. Apiksabaani rühmas said 342 patsienti küllastusannuse (331 patsienti said 10 mg annuse ja 11 patsienti 5 mg annuse).

Apiksabaani rühmas ajuinfarkte ei esinenud (0%) (n = 753); hepariini- ja/või VKA-rühmas oli 6 ajuinfarkti juhtu (0,80%) (n = 747; suhteline risk 0,00; 95% usaldusintervall 0,00; 0,64). Apiksabaani rühmas registreeriti 2 mis tahes põhjusega surmajuhtumit (0,27%); hepariini- ja/või VKA-rühmas suri üks patsient (0,13%). Süsteemse emboolia juhtudest ei teatatud.

Apiksabaani rühmas registreeriti 3 rasket verejooksu (0,41%) ja 11 kliiniliselt olulist, mitterasket verejooksu (1,50%); hepariini- ja/või VKA- rühmas olid need näitajad vastavalt 6 (0,83%) ja 13 (1,80%).

See eksploratiivne uuring näitas apiksabaani ning hepariini ja/või VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutuse alaseid tulemusi, sõltumata rakendatud kardioversiooni strateegiast.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) Täiskasvanute kliiniline uurimisprogramm (AMPLIFY: apiksabaan vs. enoksapariin/varfariin, AMPLIFY-EXT: apiksabaan vs. platseebo) töötati välja eesmärgiga tõendada apiksabaani efektiivsust ja ohutust SVT ja/või KATE ravis (AMPLIFY) ning pikaajalises ravis SVT ja/või KATE taastekke ennetamiseks pärast 6...12 kuu pikkust SVT ja/või KATE ravi antikoagulandiga (AMPLIFY-EXT). Mõlemad uuringud olid randomiseeritud, paralleelrühmadega, topeltpimedad ja rahvusvahelised ning neisse kaasati sümptomaatilise proksimaalse SVT-ga või sümptomaatilise KATE-ga patsiendid. Kõiki peamisi ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajaid hindas sõltumatu komitee, mille liikmetele kohaldus pimemenetlus.

AMPLIFY uuring AMPLIFY uuringus osales kokku 5395 täiskasvanud patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, mis sai 10 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel 5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas 6 kuu jooksul, või rühma, mis sai enoksapariini 1 mg/kg subkutaanselt kaks korda ööpäevas vähemalt 5 päeva jooksul (kuni INR oli ≥ 2) ja 6 kuu jooksul suukaudselt varfariini (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0).

Keskmine vanus oli 56,9 aastat ning randomiseeritud patsientidest 89,8%-l esines esilekutsumata VTE sümptomeid.

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli TTR (INR 2,0…3,0) keskmine osakaal 60,9. Apiksabaan vähendas korduvat sümptomaatilist VTE-d või VTE-ga seotud surmajuhte keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani suhteline risk enoksapariini/varfariiniga võrreldes 0,79 (95% usaldusintervall; 0,39; 1,61). Uuringus ei olnud apiksabaan korduva sümptomaatilise VTE (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud KATE) või VTE-ga seotud surmajuhtude kombineeritud esmase tulemusnäitaja alusel enoksapariinist/varfariinist madalama efektiivsusega (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse näitajad AMPLIFY uuringus VTE või VTE-ga seotud surm 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* SVT 20 (0,7) 33 (1,2) KATE 27 (1,0) 23 (0,9) VTE-ga seotud surm 12 (0,4) 15 (0,6) VTE või erinevate põhjustega surmad 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) VTE või südame-veresoonkonnaga 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) seotud surmad VTE, VTE-ga seotud surmad või 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) raske verejooks * Enoksapariini/varfariiniga võrreldes mittemadalama efektiivsusega (p-väärtus < 0,0001).

Apiksabaani efektiivsuse näitajad VTE esmasel ravil olid sarnased patsientidel, kes said ravi KATE tõttu [suhteline risk 0,9; 95% usaldusintervall (0,5; 1,6)] või SVT tõttu [suhteline risk 0,8; 95% usaldusintervall (0,5; 1,3)]. Efektiivsuse näitajad olid alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks, neerufunktsioon, KATE indeks, süvaveenitrombi asukoht ja parenteraalse hepariini varasem kasutamine) lõikes üldjuhul sarnased.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli raske verejooks. Uuringus oli apiksabaan esmase ohutuse tulemusnäitaja osas enoksapariinist/varfariinist statistiliselt oluliselt parem [suhteline risk 0,31; 95% usaldusintervall (0,17; 0,55), p-väärtus < 0,0001] (vt tabel 10).

Tabel 10. Verejooksu tulemused AMPLIFY uuringus Raske 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Raske + kliiniliselt oluline, mitteraske 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Kerge 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Kõik 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Hinnanguliselt oli mis tahes anatoomilises piirkonnas esinevate raskete ja kliiniliselt oluliste mitteraskete verejooksude esinemissagedus apiksabaani rühmas enoksapariini/varfariini rühmaga võrreldes üldiselt madalam. ISTH kriteeriumitele vastavat seedetrakti rasket verejooksu esines 6 (0,2%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ning 17 (0,6%) enoksapariini/varfariiniga ravitud patsiendil.

AMPLIFY-EXT uuring AMPLIFY-EXT uuringus osales kokku 2482 täiskasvanud patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, mis sai 2,5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas, 5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas või platseebot 12 kuu jooksul pärast 6 kuni 12 kuud kestnud esmase antikoagulantravi lõpetamist. Neist patsientidest 836 (33,7%) osales enne AMPLIFY-EXT uuringuga liitumist AMPLIFY uuringus.

Keskmine vanus oli 56,7 aastat ning randomiseeritud patsientidest 91,7%-l esines esilekutsumata VTE sümptomeid. Uuringus olid apiksabaani mõlemad annused sümptomaatilise, korduva VTE (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud KATE) või erinevate põhjustega surmajuhtude esmase tulemusnäitaja alusel platseebost statistiliselt oluliselt paremad (vt tabel 11).

Tabel 11. Efektiivsuse näitajad AMPLIFY-EXT uuringus Korduv VTE või erinevate 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 põhjustega surmad (0,15, 0,40)¥ (0,11, 0,33)¥ SVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) KATE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Erinevate põhjustega surmad 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Korduv VTE või VTE-ga seotud 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 surm (0,11, 0,33) (0,11, 0,34) Korduv VTE või südame- 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 veresoonkonnaga seotud surm (0,10, 0,32) (0,11, 0,33) Surmaga mittelõppenud SVT† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15

Surmaga mittelõppenud KATE† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 VTE-ga seotud surm 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0.28 0,45 ¥ p-väärtus < 0,0001. * Nende patsientide korral, kelle koondtulemusnäitaja hõlmas rohkem kui ühte juhtumit, teatati vaid esimesest juhtumist (nt kui uuringus osalejal tekkis nii SVT kui ka KATE, siis teatati vaid SVT-st). † Üksikutel patsientidel võis esineda rohkem kui üks seisund ja nad võivad olla esindatud mõlemas klassifikatsioonis. Apiksabaani efektiivsus VTE taastekke ennetamisel püsis alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks ja neerufunktsioon) lõikes.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli raske verejooks raviperioodil. Uuringus ei olnud raske verejooksu esinemissagedus apiksabaani kummagi annuse rühmas platseebo rühmast statistiliselt erinev. Raskete ja kliiniliselt oluliste mitteraskete verejooksude, kergete verejooksude ja kõigi verejooksude esinemissageduses ei olnud apiksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas ja platseebot saanud ravirühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 12). Tabel 12. Verejooksu tulemused AMPLIFY-EXT uuringus

Raske 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 Raske + kliiniliselt oluline, 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 mitteraske (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) Kerge 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 Kõik 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 ISTH kriteeriumitele vastav seedetrakti raske verejooks esines ühel (0,1%) patsiendil, kes sai 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, mitte ühelgi patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, ja ühel (0,1%) platseebo rühma kuulunud patsiendil.

Lapsed

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat Uuring CV185325 oli randomiseeritud, võrdlusravimiga, avatud mitmekeskuseline uuring apiksabaani kasutamise kohta laste VTE raviks.Sellesse kirjeldavasse efektiivsuse ja ohutuse uuringusse registreeriti 217 last, kes vajasid VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks antikoagulantravi: 137 patsienti 1. vanuserühma (12...< 18aastat), 44 patsienti 2. vanuserühma (2...< 12 aastat), 32 patsienti 3. vanuserühma (28 päeva kuni < 2aastat) ja 4 patsienti 4. vanuserühma (alates sünnist kuni < 28 päeva). VTE indeksjuht kinnitati piltdiagnostika meetoditega ja sellele anti sõltumatu hinnang. Enne randomiseerimist said patsiendid kuni 14 päeva jooksul standardset antikoagulantravi (standardravi keskmine (standardhälve) kestus enne uuringuravimi manustamise algust oli 4,8 (2,5) päeva ja 92,3% patsientidest alustati ravi ≤ 7 päeva jooksul). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama apiksabaani vanusekohast ravimvormi (annused kohandati kehakaalu järgi, nii et need vastasid täiskasvanute küllastusannusele 10 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel annusele 5 mg kaks korda ööpäevas) või standardravi. Patsientidel vanuses 2...< 18 aastat koosnes standardravi madalmolekulaarsetest hepariinidest (low molecular weight heparins, LMWH), fraktsioneerimata hepariinidest (unfractionated heparins, UFH) või VKA-st. Patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat piirdus standardravi hepariinidega (UFH või LMWH). Põhiravi faas kestis lastel vanuses < 2 aastat 42…84 päeva ja lastel vanuses > 2 aastat 84 päeva. Apiksabaani ravirühma randomiseeritud

lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat oli võimalus jätkata ravi apiksabaaniga täiendavalt 6…12 nädala jooksul jätkufaasis.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki piltdiagnostikaga kinnitatud ja standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste VTE-de taasteket ning VTE-ga seotud surmade juhte. Kummaski ravirühmas ei esinenud ühelgi patsiendil VTE-ga seotud surma. Kokku esines 4 patsiendil (2,8%) apiksabaani ravirühmas ja 2 patsiendil (2,8%) standardravi rühmas vähemalt üks standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiline või asümptomaatiline VTE taastekke juht.

Ekspositsiooni mediaankestus oli 143-l apiksabaani ravirühma patsiendil 84,0 päeva. Ekspositsioon kestis kauem kui 84 päeva 67 (46,9%) patsiendil. Ohutuse esmast tulemusnäitajat – liittulemusnäitajat, mis hõlmas tugevaid veritsusi ning kliiniliselt olulisi mittetugevaid veritsusi– täheldati 2 patsiendil (1,4%) apiksabaani ravirühmas vs. 1 patsiendil (1,4%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 0,99 (95% usaldusintervall 0,1; 10,8). Kõik olid kliiniliselt olulised mittetugevate veritsuste juhud. Kergetest veritsusjuhtudest teatati 51 patsiendil (35,7%) apiksabaani ravirühmas ja 21 patsiendil (29,6%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 1,19 (95% usaldusintervall 0,8; 1,8).

Tugevaks veritsuseks määratleti veritsus, mis vastab ühele või mitmele järgmistest kriteeriumidest: (i) surmaga lõppev veritsus; (ii) kliiniliselt väljendunud veritsus, mis on seotud Hgb vähenemisega vähemalt 20 g/l (2 g/dl) 24-tunnise perioodi jooksul; (iii) veritsus, mis on retroperitoneaalne, pulmonaalne, intrakraniaalne või muul viisil kesknärvisüsteemi haarav; ja (iv) veritsus, mis nõuab kirurgilist sekkumist operatsioonikohas (sh interventsionaalne radioloogia).

Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus määratleti kui veritsus, mis vastab ühele või mõlemale järgmistest kriteeriumitest: (i) väljendunud veritsus, mille puhul manustatakse verepreparaati ja mis ei ole otseselt seostatav patsiendi haigusseisundiga ja (ii) veritsus, mis nõuab meditsiinilist või kirurgilist sekkumist hemostaasi taastamiseks, v.a operatsioonikohas.

Kerget veritsust määratleti kui mis tahes väljendunud või tõendatav makroskoopiline veritsus, mis ei vasta ülaltoodud tugeva või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse kriteeriumidele. Menstruaalveritsus klassifitseeriti pigem kergeks kui kliiniliselt oluliseks mittetugevaks veritsuseks.

Jätkufaasi registreeritud 53-l apiksabaaniga ravitud patsiendil ei teatatud ühestki sümptomaatilise ega asümptomaatilise VTE taastekke või VTE-ga seotud surma juhust. Ühelgi jätkufaasis osalenud patsiendil ei esinenud ühtegi standarditud ja tsentraalselt hinnatud tugeva ega kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse juhtu. Kaheksal jätkufaasis osalenud patsiendil (8/53; 15,1%) esines kergeid veritsusjuhte. Apiksabaani ravirühmas teatati kolmest ja standardravi rühmas ühest surmast, mis uuringuarsti hinnangul ei olnud raviga seotud. Sõltumatu hindamis- ja standardimiskomitee hinnangul ei põhjustanud VTE ega veritsusjuht ühtegi neist surmadest. Apiksabaani ohutusandmed laste kohta põhinevad uuringu CV185325 (VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine) andmetel, mida täiendavad andmed uuringust PREVAPIX-ALL ja 30 uuringust SAXOPHONE (VTE esmane ennetamine) ning üksikannuse uuringust CV185118. Andmebaas hõlmab andmeid 970 lapse kohta, kellest 568 said apiksabaani.

Apiksabaanil puudub kinnitatud näidustus VTE esmaseks ennetamiseks lastel.

VTE ennetamine ägeda lümfoblastleukeemia või lümfoblastlümfoomiga lastel Uuringusse PREVAPIX-ALL randomiseeriti kokku 512 patsienti vanuses ≥ 1 kuni < 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud äge lümfoblastleukeemia (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) või lümfoblastlümfoom (LL) ja kellele tehti sissejuhatavat keemiaravi, sh asparaginaasiga püsiva tsentraalveenikateetri kaudu, suhtes 1 : 1 saama tromboosi profülaktikaks avatud ravi apiksabaaniga või standardravi (ilma süsteemse antikoagulatsioonita). Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 13). Apiksabaan oli saadaval

2,5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaani ravirühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 25 päeva.

Tabel 13. Apiksabaani annustamine uuringus PREVAPIX-ALL Kehakaalu vahemik Annustamisskeem

6…< 10,5 kg 0,5 mg kaks korda ööpäevas 10,5…< 18 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas

25…< 35 kg 2 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 2,5 mg kaks korda ööpäevas

Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli kombinatsioon kinnitatud sümptomaatilisest ja asümptomaatilisest mitteletaalsest süvaveenitromboosist, kopsuarteri trombembooliast, aju venoosse siinuse tromboosist ja venoosse trombembooliaga seotud surmast. Efektiivsuse peamise tulemusnäitaja esinemissagedus oli apiksabaani ravirühmas 31 (12,1%) võrreldes 45-ga (17,6%) standardravi rühmas. Suhtelise riski vähenemine olulisuse piiri ei saavutanud.

Ohutuse tulemusnäitajad kinnitati ISTH kriteeriumite kohaselt. Ohutuse esmane tulemusnäitaja - tugev veritsus – esines mõlemas ravirühmas 0,8% patsientidest. Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus esines apiksabaani ravirühmas 11 patsiendil (4,3%) ja standardravi rühmas 3 patsiendil (1,2%). Kõigi sagedamini esinenud ja ravierinevust põhjustanud kliiniliselt oluline mittetugev veritsus oli kerge kuni mõõdukas ninaverejooks. Väikseid verejookse esines apiksabaani ravirühmas 37 patsiendil (14,5%) ja standardravi rühmas 20 patsiendil (7,8%).

Trombemboolia (TE) ennetamine kaasasündinud või omandatud südamehaigusega lastel Uuring SAXOPHONE oli suhtes 2 : 1 randomiseeritud avatud mitmekeskuseline võrdlusuuring kaasasündinud või omandatud südamehaigusega patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat, kes vajasid antikoagulantravi. Patsiendid said kas apiksabaani või tromboosiprofülaktika standardravi K- vitamiini antagonisti või madalmolekulaarse hepariiniga. Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 14). Apiksabaan oli saadaval 5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaani ravirühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 331 päeva.

Tabel 14. Apiksabaani annustamine uuringus SAXOPHONE Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 9 kg 1 mg kaks korda ööpäevas

9…< 12 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 12…< 18 kg 2 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 3 mg kaks korda ööpäevas

25…< 35 kg 4 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 5 mg kaks korda ööpäevas

Ohutuse peamine tulemusnäitaja – liittulemusnäitaja ISTH kriteeriumite kohaselt kinnitatud tugevatest ja kliiniliselt olulistest mittetugevatest veritsustest – esines apiksabaani ravirühmas 1 patsiendil (0,8%) 126-st ja standardravi rühmas 3 patsiendil (4,8%) 62-st. Teisesed ohutuse tulemusnäitajad - kinnitatud tugevate, kliiniliselt oluliste mittetugevate ja kõigi veritsusjuhtude esinemissagedused – olid mõlemas ravirühmas sarnased. Teisesest ohutuse tulemusnäitajast – ravi katkestamine kõrvaltoime, talumatuse või veritsuse tagajärjel – teatati apiksabaani ravirühmas 7 uuritaval (5,6%) ja standardravi rühmas 1 uuritaval (1,6%). Kummaski ravirühmas ühelgi patsiendil trombemboolia juhte ei esinenud. Surmasid ei esinenud kummaski ravirühmas.

Selle uuringu prospektiivne ülesehitus oli mõeldud kirjeldava efektiivsuse ja ohutuse väljaselgitamiseks, sest trombemboolia ja verejooksujuhtude esinemissagedus selles populatsioonis on väike. Trombemboolia väikese esinemissageduse tõttu selles uuringus ei saanud selget riski/kasu suhte hindamist teha.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Aboxomaga läbi viidud venoosse trombemboolia ravi uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kuni 10 mg annuste puhul on apiksabaani absoluutne biosaadavus täiskasvanutel ligikaudu 50%. Apiksabaan imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 3...4 tundi pärast tableti manustamist. 10 mg annuse manustamine koos toiduga ei mõjuta apiksabaani AUC või C . Apiksabaani võib võtta koos toiduga või ilma. Kuni 10 mg suukaudsete annuste puhul on apiksabaanil lineaarne farmakokineetika, ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega. 25 mg ja suuremate annuste puhul väheneb apiksabaani aeglustunud lahustumise tõttu imendumine ja biosaadavus. Apiksabaani ekspositsiooni näitajad varieeruvad vähesel või keskmisel määral, mida näitab individuaalne ja uuritavate vaheline varieeruvus vastavalt  20% CV ja  30% CV. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina, mis olid suspendeeritud 30 ml vees, oli saavutatud kontsentratsioon võrreldav kontsentratsiooniga pärast 2 terve 5 mg tableti manustamist. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina 30 g õunapüreega saavutatud C ja AUC olid vastavalt 21% ja 16% väiksemad kui 2 terve 5 mg tableti manustamisel. max Kontsentratsiooni vähenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks. Pärast purustatud 5 mg apiksabaani tableti, mis oli suspendeeritud 60 ml 5% glükoosi vesilahuses, manustamist nasogastraalsondi kaudu oli kontsentratsioon sarnane kontsentratsiooniga, mida täheldati teistes kliinilistes uuringutes, milles tervetele uuringus osalejatele manustati ühekordse suukaudse annusena 5 mg apiksabaani tablett.

Võttes arvesse apiksabaani prognoositavat, annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili, on selle biosaadavuse kohta läbiviidud uuringutest saadud tulemused kohaldatavad apiksabaani väiksemate annuste suhtes. Lapsed Apiksabaan imendub kiiresti ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2 tundi pärast üksikannuse manustamist. Jaotumine Täiskasvanutel on ravimi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 87%. Jaotusruumala (V ) on ligikaudu 21 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Apiksabaanil on mitu eliminatsiooniteed. Täiskasvanutele manustatud apiksabaani annusest ligikaudu 25% eritub metaboliitidena, millest enamus eritub roojaga. Apiksabaani eritumine neerude kaudu moodustab täiskasvanutel ligikaudu 27% kogukliirensist. Kliinilistes ja mittekliinilistes uuringutes on täheldatud täiendavat eritumist vastavalt sapi kaudu ja otsest eritumist soolestikust.

Apiksabaani kogukliirens täiskasvanutel on ligikaudu 3,3 l/t ja poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi.

Lastel on apiksabaani näiv kogukliirens ligikaudu 3,0 l/h.

Biotransformatsioon toimub põhiliselt O-demetüülimise ja 3-oksopiperidinüülrühma hüdroksüülimise teel. Apiksabaan metaboliseerub peamiselt CYP3A4/5 ning vähesel määral CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2J2 kaudu. Muutumatul kujul apiksabaan on põhiline toimeainega seotud komponent inimese plasmas, aktiivsed tsirkuleerivad metaboliidid puuduvad. Apiksabaan on transportvalkude, P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat.

Puuduvad spetsiifilised andmed apiksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel.

Eakad Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) olid plasmakontsentratsioonid kõrgemad kui noorematel patsientidel; keskmised AUC väärtused olid ligikaudu 32% kõrgemad, C oli sarnane. Neerukahjustus Neerufunktsiooni häiretel puudus mõju apiksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile. Apiksabaani ekspositsiooni tõus oli korrelatsioonis neerufunktsiooni langusega, mida hinnati mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi. Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) neerukahjustuse korral suurenes apiksabaani plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 16, 29 ja 44% võrreldes isikutega, kellel oli normaalne kreatiniini kliirens. Neerukahjustusel puudus väljendunud toime apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahelisele seosele.

Vahetult pärast hemodialüüsi manustatud ühekordse apiksabaani 5 mg annusega suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 36% võrra võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide näitudega. Kaks tundi pärast ühekordse 5 mg apiksabaani annuse manustamist alustatud hemodialüüsiga vähenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 14% võrra, mis vastab apiksabaani dialüüsi kliirensile 18 ml/min. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Lastel vanuses ≥ 2 aastat määratletakse raske neerukahjustusena hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR) alla 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta. Kokkuvõte alla 2-aastastel lastel tehtud uuringus CV185325 määratletud raske neerukahjustuse läviväärtustest soo ja sünnijärgse vanuse alusel on esitatud allpool tabelis 15; kõik need vastavad lastel vanuses ≥ 2 aastat eGFR-ile < 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta.

Tabel 15. eGFR läviväärtused uuringus CV185325 osalemise sobivuse määramiseks Sünnijärgne vanus (sugu) GFR referentsvahemik eGFR* läviväärtus 1 nädal (poisid ja tüdrukud) 41 ± 15 ≥ 8 2…8 nädalat (poisid ja tüdrukud) 66 ± 25 ≥ 12 > 8 nädalat kuni < 2 aastat (poisid ja tüdrukud) 96 ± 22 ≥ 22 2…12 aastat (poisid ja tüdrukud) 133 ± 27 ≥ 30

13…17 aastat (poisid) 140 ± 30 ≥ 30 13…17 aastat (tüdrukud) 126 ± 22 ≥ 30 * Uuringus CV185325 arvutati uuringus osalemise sobivuse määramiseks eGFR läviväärtus Schwartzi uuendatud valemiga (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Nimetatud uuringuplaanikohane läviväärtus vastas eGFR sellisele läviväärtusele, mille korral hinnati patsiendi neerufunktsioon uuringus CV185325 osalemise jaoks ebapiisavaks. Iga läviväärtus määratleti kui eGFR < 30% 1 standardhälbest (standard deviation, SD) alla vanuse- ja soopõhise GFR referentsvahemiku. Patsientidel vanuses < 2 aastat on vastav läviväärtus eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, mis tavapäraselt tähendab patsientidel vanuses > 2 aastat rasket neerupuudulikkust.

Uuringus CV185325 ei osalenud lapsed, kellel oli glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≤ 55 ml/min/1,73 m2, kuigi uuringus sobisid osalema kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta) patsiendid. Täiskasvanutelt saadud andmete ja kõigilt apiksabaaniga ravitud lastelt saadud piiratud andmete kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Uuringus, kus võrreldi 8 kerge maksakahjustusega [Child-Pugh A skoor 5 (n = 6) ja skoor 6 (n = 2)] ja 8 mõõduka maksakahjustusega [Child-Pugh B skoor 7 (n = 6) ja skoor 8 (n = 2)] isikut 16 terve kontrollisikuga, ei olnud maksakahjustusega isikutel 5 mg apiksabaani ühekordse annuse farmakokineetika ja farmakodünaamika muutunud. Anti-faktor Xa aktiivsuse ja INR-i muutused olid võrreldavad kerge kuni mõõduka maksakahjustusega isikutel ja tervel isikutel.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Sugu Naistel oli apiksabaani ekspositsioon ligikaudu 18% suurem kui meestel.

Lastel ei ole farmakokineetiliste omaduste erinevusi soopõhiselt uuritud.

Etniline kuuluvus ja rass I faasi uuringutest saadud andmed ei näidanud apiksabaani farmakokineetika tuvastatavat erinevust valge nahavärviga, Aasia päritolu ja mustanahaliste isikute vahel. Leiud populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist patsientidel, kes said apiksabaani, olid üldiselt kooskõlas I faasi tulemustega.

Lastel ei ole etnilise kuuluvuse ja rassiga seotud farmakokineetiliste omaduste erinevusi uuritud.

Kehakaal Võrreldes apiksabaani ekspositsiooniga 65...85 kg kaaluvatel isikutel, oli kehakaal > 120 kg seotud ligikaudu 30% madalama ekspositsiooniga ning kehakaal < 50 kg ligikaudu 30% kõrgema ekspositsiooniga.

Apiksabaani manustamisel lastele lähtutakse kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Täiskasvanutel on farmakokineetika/farmakodünaamika (PK/PD) suhet apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja mitmete PD tulemusnäitajate (AXA, INR, PT, aPTT) vahel hinnatud pärast väga erinevate annuste (0,5...50 mg) manustamist. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahelist suhet kirjeldati kõige paremini lineaarse mudeli järgi. Patsientidel täheldatud PK/PD suhe oli kooskõlas tervetel isikutel kindlaks tehtuga. Apiksabaani PK/PD hindamised lastel näitavad sarnast lineaarset seost apiksabaani kontsentratsiooni ja AXA vahel. See on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse ja embrüo- loote arengu ning juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes olid kõige suuremad toimed need, mis olid seotud apiksabaani farmakodünaamilise toimega vere koagulatsiooninäitajatele. Toksilisuse uuringutes leiti kas vähene või ilma suurenemiseta toime verejooksudele. Arvestades mittekliinilises uuringus kasutatud liikide väiksemat tundlikkust võrrelduna inimesega, tuleb nende tulemuste ekstrapoleerimisse inimesele suhtuda ettevaatusega.

Rottidel leiti kõrge ravimisisalduse suhe piimas/emaslooma plasmas (C ligikaudu 8, AUC ligikaudu 30), võimaliku aktiivse transpordi tõttu piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos (E468) Naatriumlaurüülsulfaat Hüdroksüetüültselluloos Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Propüleenglükool (E1520) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC/PVC läbipaistev foolium//Alumiinium foolium): 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Patsiendi hoiatuskaart on igas ravimi pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

1045021

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.11.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.05.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026