RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AJOVY 225 mg süstelahus süstlis AJOVY 225 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Süstel

Üks süstel sisaldab 225 mg fremanezumabi.

Pen-süstel

Üks pen-süstel sisaldab 225 mg fremanezumabi.

Fremanezumab on inimesele omaseks muudetud monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge kuni küütlev, värvitu kuni kergelt kollakas lahus, mille pH on 5,5 ja osmolaalsus 320...420 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AJOVY on näidustatud migreeni profülaktikaks täiskasvanutele, kellel on iga kuu vähemalt 4 migreenipäeva.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama migreeni diagnoosimise ja ravi kogemusega arst.

Annustamine

Saadaval on kaks raviskeemi:

• 225 mg üks kord kuus (manustamine üks kord kuus) või 675 mg üks kord iga kolme kuu järel (manustamine üks kord kvartalis)

Ühelt raviskeemilt teisele üleminekul tuleb uue raviskeemi esimene annus manustada eelmise raviskeemi järgmisel plaanilisel manustamiskuupäeval.

Fremanezumabiga ravi alustamisel võib jätkata samaaegset migreeni ennetavat ravi, kui ravimi määraja peab seda vajalikuks (vt lõik 5.1).

Ravi kasulikkust tuleb hinnata kolme kuu jooksul pärast ravi alustamist. Kõik järgmised otsused ravi jätkamise kohta tuleb teha iga patsiendi puhul individuaalselt. Seejärel on soovitatav regulaarselt hinnata ravi jätkamise vajadust.

Vahelejäänud annus Kui fremanezumabi süst jääb plaanilisel kuupäeval vahele, tuleb vahelejäänud annus manustada näidustatud annuses ja raviskeemi kohaselt nii ruttu kui võimalik. Kahekordset annust ei tohi manustada, kui annus jäi eelmisel korral manustamata. Patsientide erirühmad

Eakad Fremanezumabi kasutamise kohta ≥ 65-aastastel patsientidel on andmed piiratud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemuste põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neeru- või maksakahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse või maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed AJOVY ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Subkutaanne.

AJOVY on ainult subkutaanseks süstimiseks. AJOVY’t võib süstida sellistesse kohtadesse kõhu, reie või õlavarre piirkonnas, mis ei ole valulikud, verevalumitega, punetavad ega kõvastunud. Mitme süste tegemisel tuleb süstekohti vahetada.

Patsiendid, kes on saanud tervishoiutöötajalt nahaaluse süstimise alase väljaõppe, võivad endale ise süste teha. Üksikasjalikud manustamisjuhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid

Fremanezumabi kasutamisel on harva teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Enamik reaktsioonidest tekkis 24 tunni jooksul manustamisest, kuid mõned ka hiljem. Patiente tuleb hoiatada ülitundlikkusreaktsiooniga kaasnevate sümptomite eest. Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb alustada asjakohast ravi ning ravi fremanezumabiga lõpetada (vt lõik 4.3).

Olulised kardiovaskulaarsed haigused

Kliinilistest uuringutest jäeti välja teatud oluliste kardiovaskulaarsete haigustega patsiendid (vt lõik 5.1). Nende patsientide kohta ohutusandmed puuduvad.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

AJOVY’ga ei ole tehtud vormikohaseid koostoimeuuringuid. Fremanezumabi omaduste põhjal ei saa eeldada mingeid ravimi farmakokineetilisi koostoimeid. Lisaks ei avaldanud ägeda migreeni ravimite (eriti valuvaigistite, tungaltera preparaatide ja triptaanide) ja ennetavate migreeniravimite samaaegne kasutamine kliinilistes uuringutes toimet fremanezumabi farmakokineetikale, efektiivsusele ega ohutusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

AJOVY kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida AJOVY kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas fremanezumab eritub rinnapiima. Inimese IgG eritub teadaolevalt rinnapiima esimestel päevadel pärast sündi ja selle kontsentratsioon muutub peatselt väikeseks, seetõttu riski rinnaga toidetavatele imikutele ei saa selle lühikese aja jooksul välistada. Hiljem võib kaaluda fremanezumabi kasutamist imetamise ajal ainult juhul, kui see on kliiniliselt vajalik.

Fertiilsus

Inimeste fertiilsuse kohta andmed puuduvad. Olemasolevatest mittekliinilistest andmetest ei nähtu, et ravim avaldaks toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

AJOVY ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Registreerimisuuringutes on AJOVY’ga ravitud kokku üle 2500 patsiendi (rohkem kui 1900 patsientaastat). Rohkem kui 1400 patsiendi ravi kestis vähemalt 12 kuud.

Sageli teatatud kõrvaltoimed olid paiksed reaktsioonid süstekohas (kõvastumine [17%], erüteem [16%] ja pruritus [2%]).

Kõrvaltoimete koondtabel

Kliinilistes uuringutes täheldatud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassifikatsiooni järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Iga organsüsteemi klassi kõrvaltoimed on toodud esinemissageduse järjekorras, alustades kõige sagedamini esinevaist.

AJOVY manustamisega seoses tuvastati järgmised kõrvaltoimed (tabel 1).

Tabel 1. Kõrvaltoimed MeDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkusreaktsioonid, sh

Üldised häired ja Väga sage Valu süstekohas manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha kõvastumine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Reaktsioonid süstekohas Kõige sagedamini täheldatud paiksed reaktsioonid süstekohas olid valu, kõvastumine ja erüteem. Kõik paiksed reaktsioonid süstekohas olid mööduvad ja enamasti kerge kuni mõõduka raskusega. Valu, kõvastumist ja erüteemi täheldati üldjuhul vahetult pärast süstet, samas kui prurituse ja lööbe tekkeni kuluv mediaanaeg oli vastavalt 24 tundi ja 48 tundi. Kõik süstekohas tekkinud reaktsioonid taandusid enamjaolt mõne tunni või päeva möödumisel. Üldjuhul ei olnud vaja süstekohas tekkinud reaktsioonide tõttu ravimi kasutamist lõpetada.

Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid Anafülaktilistest reaktsioonidest on teatatud harva. Need reaktsioonid tekkisid enamasti 24 tunni jooksul manustamisest, kuid mõned ka hiljem.

Immunogeensus Platseebokontrolliga uuringutes tekkisid 0,4% fremanezumabiga ravi saanud patsientidest (6 patsiendil 1701-st) ravimivastased antikehad. Tekkinud antikehade tiiter oli madal. Ühel neist kuuest patsiendist tekkisid neutraliseerivad antikehad. 12-kuulise ravi käigus leiti ravimivastased antikehad 2,3% patsientidel (43 patsiendil 1888-st), 0,95% patsientidel tekkisid neutraliseerivad antikehad. Ravimivastaste antikehade teke ei mõjutanud fremanezumabi ohutust ja efektiivsust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on intravenoosselt manustatud kuni 2000 mg annuseid, ilma et see oleks põhjustanud annust piiravat toksilisust. Üleannustamise korral on soovitatav jälgida patsienti kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite osas ning vajadusel alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid, kaltsitoniini geeniga seotud peptiidi (CGRP) antagonistid. ATC-kood: N02CD03.

Toimemehhanism

Fremanezumab on inimesele omaseks muudetud, hiireliini lähteainest tuletatud IgG2Δa/kappa monoklonaalne antikeha. Fremanezumab seondub selektiivselt kaltsitoniini geeniga seotud peptiidi (calcitonin gene-related peptide, CGRP) ligandiga ja blokeerib mõlema CGRP isovormi (α- ja β-CGRP) seondumist CGRP retseptoriga. Ehkki fremanezumabi migreenihoogusid ennetava toimemehhanismi täpsed üksikasjad on teadmata, arvatakse, et migreeni hoiab ära trigeminaalset süsteemi moduleeriv toime. CGRP sisaldus suureneb migreeni ajal märkimisväärselt ning taandub pärast peavalu leevenemist normväärtusele. Fremanezumabi toime on suunatud väga spetsiifiliselt CGRP-le; ravim ei seondu tihedalt seotud pereliikmetega (nt amüliin, kaltsitoniin, intermediin ja adrenomedulliin).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Fremanezumabi efektiivsust episoodilise migreeniga (uuring 1) ja kroonilise migreeniga (uuring 2) täiskasvanud patsientidel hinnati kahes randomiseeritud 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus. Uuringusse kaasatud patsientidel oli anamneesis vähemalt 12-kuuline, rahvusvahelise peavalude klassifikatsiooni diagnostilistele kriteeriumitele (Classification of Headache Disorders, ICHD-III) vastav migreen (auraga ja ilma). Uuringust jäeti välja eakad patsiendid (> 70-aastased), rohkem kui 4 päeval kuus opioide või barbituraate kasutavad patsiendid ning olemasoleva müokardi infarkti, insuldi ja trombembooliatega patsiendid.

Episoodilise migreeni uuring (uuring 1) Fremanezumabi efektiivsust episoodilise migreeni ravis hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises 12-nädalases platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus (uuring 1). Uuringusse kaasati episoodilise migreeni anamneesiga (vähem kui 15 peavalupäeva kuus) täiskasvanud. Kokku 875 patsienti (742 naist, 133 meest) randomiseeriti ühte kolmest ravirühmast: 675 mg fremanezumabi iga kolme kuu järel (üks kord kvartalis, n = 291), 225 mg fremanezumabi üks kord kuus (n = 290) või platseebo üks kord kuus (n = 294), manustatuna subkutaanse süstena. Kõigi ravirühmade patsientide demograafilised näitajad ning haiguse ravieelsed tunnused olid hästi tasakaalustatud ja võrreldavad. Patsientide mediaanvanus oli 42 aastat (vahemikus 18...70 aastat), 85% oli naissoost ja 80% valgenahalised. Migreeni ravieelne keskmine esinemissagedus oli ligikaudu 9 migreenipäeva kuus. Patsientidel lubati uuringu ajal kasutada ägeda peavalu vastaseid ravimeid. Ühes patsientide alarühmas (21%) oli lubatud kasutada ühte tavapäraselt kasutatavat samaaegselt manustatavat ennetavat ravimit (beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid / bensotsüklohepteen, antidepressandid, krambivastased ravimid). 19% kõigist patsientidest oli eelnevalt kasutanud topiramaati. Kokku 791 patsienti osalesid 12-nädalase topeltpimeda raviperioodi lõpuni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli keskmine muutus igakuises keskmises migreenipäevade arvus 12-nädalase raviperioodi jooksul võrreldes ravieelsete näitajatega. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid igakuiste migreenipäevade arvu vähenemine vähemalt 50% võrreldes ravieelsete näitajatega (50% ravivastuse määr), keskmine muutus MIDAS-e küsimustiku skooris (patsiendi teadete põhjal) võrreldes ravieelsete näitajatega ja muutus ägeda peavalu vastaste ravimite igakuiste kasutuspäevade keskmises arvus võrreldes ravieelsete näitajatega. Peamiste tulemusnäitajate osas andsid fremanezumabi mõlemad raviskeemid (nii üks kord kuus kui ka üks kord kvartalis) ravieelsete näitajatega võrreldes statistiliselt ja kliiniliselt olulisel määral paremaid tulemusi kui platseebo (vt tabel 2). Lisaks algas ravitoime juba esimesest kuust ning kestis kogu raviperioodi vältel (vt joonis 1).

Joonis 1. Keskmine muutus igakuiste migreenipäevade keskmises arvus võrreldes ravieelsete näitajatega (uuringu 1 andmeil)

Ravieelne keskmine (migreenipäevade keskmine arv kuus): platseebo: 9,1; AJOVY üks kord kvartalis: 9,2; AJOVY üks kord kuus: 8,9.

Tabel 2. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad episoodilise migreeni uuringus (uuring 1) Efektiivsuse Platseebo Fremanezumab Fremanezumab tulemusnäitaja (n = 290) 675 mg üks kord 225 mg üks kord MMD Keskmine muutusa -2,2 (-2,68; -1,71) -3,4 (-3,94; -2,96) -3,7 (-4,15; -3,18) (95% CI) - -1,2 (-1,74; -0,69) -1,4 (-1,96; -0,90) TD (95% CI)b 9,1 (2,65) 9,2 (2,62) 8,9 (2,63) Ravieelne (SD) P-väärtus (vs. - p < 0,0001 p < 0,0001 platseebo)a MHD Keskmine muutusa -1,5 (-1,88; -1,06) -3,0 (-3,39; -2,55) -2,9 (-3,34; -2,51) (95% CI) - -1,5 (-1,95; -1,02) -1,5 (-1,92; -0,99) TD (95% CI)b 6,9 (3,13) 7,2 (3,14) 6,8 (2,90) Ravieelne (SD) P-väärtus (vs. - p < 0,0001 p < 0,0001 platseebo)a 50% ravivastuse määr MMD Osakaal [%] 27,9% 44,4% 47,7% P-väärtus (vs. - p < 0,0001 p < 0,0001 platseebo) 75% ravivastuse määr MMD Osakaal [%] 9,7% 18,4% 18,5% P-väärtus (vs. - p = 0,0025 p = 0,0023 platseebo) MIDAS kokku Keskmine muutusa -17,5 (-20,62; -14,47) -23,0 (-26,10; -19,82) -24,6 (-27,68; -21,45) (95% CI) 37,3 (27,75) 41,7 (33,09) 38 (33,30)

Ravieelne (SD) P-väärtus (vs. - p = 0,0023 p < 0,0001 platseebo)a MAHMD Keskmine muutusa -1,6 (-2,04; -1,20) -2,9 (-3,34; -2,48) -3,0 (-3,41; -2,56) (95% CI) - -1,3 (-1,73; -0,78) -1,3 (-1,81; -0,86) TD (95% CI)b 7,7 (3,60) 7,7 (3,70) 7,7 (3,37) Ravieelne (SD) P-väärtus (vs. - p < 0,0001 p < 0,0001 platseebo)a CI = usaldusvahemik (confidence interval); MAHMD = ägeda peavalu vastaste ravimite võtmise päevade arv kuus (monthly acute headache medication days); MHD = vähemalt mõõduka raskusega peavalupäevade arv kuus (monthly headache days of at least moderate severity); MIDAS = migreeni puude hindamine (Migraine Disability Assessment); MMD = migreenipäevade arv kuus (monthly migraine days); SD = standardhälve (standard deviation); TD = ravierinevus (treatment difference) a Kõigi tulemusnäitajate keskmised muutused ja usaldusvahemikud põhinevad ANCOVA mudelil, mis hõlmas ravi, sugu, piirkonda ja ravieelset ennetava ravi kasutamist (jah/ei) kui fikseeritud väärtuseid ning vastavaid ravieelseid näitajaid ja aega (aastates) migreeni esmakordsest tekkest kui ühismuutujaid. b Ravierinevus põhineb MMRM analüüsil, mis hõlmas ravi, sugu, piirkonda ja ravieelset ennetava ravi kasutamist (jah/ei), kuud ja ravikuud kui fikseeritud väärtuseid ning vastavaid ravieelseid näitajaid ja aega (aastates) migreeni esmakordsest tekkest kui ühismuutujaid. Patsientidel, kes võtsid üht muud samaaegselt kasutatavat ennetavat migreeniravimit, oli ravierinevus igakuiste migreenipäevade arvu vähenemises üks kord kvartalis manustatud 675 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -1,8 päeva (95% CI: -2,95; -0,55) ning üks kord kuus manustatud 225 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -2,0 päeva (95% CI: -3,21; -0,86). Patsientidel, kes olid eelnevalt kasutanud topiramaati, oli ravierinevus igakuiste migreenipäevade arvu vähenemises üks kord kvartalis manustatud 675 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -2,3 päeva (95% CI: -3,64; -1,00) ning üks kord kuus manustatud 225 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -2,4 päeva (95% CI: -3,61; -1,13).

Kroonilise migreeni uuring (uuring 2) Fremanezumabi hinnati kroonilise migreeni ravis randomiseeritud mitmekeskuselises 12-nädalases platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus (uuring 2). Uuringupopulatsioon hõlmas kroonilise migreeni anamneesiga (15 või rohkem peavalupäeva kuus) täiskasvanuid. Kokku 1130 patsienti (991 naist, 139 meest) randomiseeriti ühte kolmest ravirühmast: 675 mg fremanezumabi algannus, millele järgnes 225 mg fremanezumabi üks kord kuus (n = 379), 675 mg fremanezumabi iga kolme kuu järel (üks kord kvartalis, n = 376) või platseebo üks kord kuus (n = 375), manustatuna subkutaanse süstena. Kõigi ravirühmade patsientide demograafilised näitajad ning haiguse ravieelsed tunnused olid hästi tasakaalustatud ja võrreldavad. Patsientide mediaanvanus oli 41 aastat (vahemikus 18...70 aastat), 88% oli naissoost ja 79% valgenahalised. Peavalude ravieelne keskmine esinemissagedus oli ligikaudu 21 peavalupäeva kuus (millest 13 peavalupäeva olid vähemalt mõõduka raskusega). Patsientidel lubati uuringu ajal kasutada ägeda peavalu vastaseid ravimeid. Ühes patsientide alarühmas (21%) oli lubatud kasutada ühte tavapäraselt kasutatavat samaaegselt manustatavat ennetavat ravimit (beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid / bensotsüklohepteen, antidepressandid, krambivastased ravimid). 30% kõigist patsientidest oli eelnevalt kasutanud topiramaati ja 15% ravimit onabotuliintoksiin A. Kokku 1034 patsienti osalesid 12-nädalase topeltpimeda raviperioodi lõpuni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli keskmine muutus igakuises, vähemalt mõõduka raskusega peavalupäevade keskmises arvus 12-nädalase raviperioodi jooksul võrreldes ravieelsete näitajatega. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid igakuiste, vähemalt mõõduka raskusega peavalupäevade arvu vähenemine vähemalt 50% võrreldes ravieelsete näitajatega (50% ravivastuse määr), keskmine muutus HIT-6 küsimustiku skooris (patsiendi teadete põhjal) võrreldes ravieelsete näitajatega ja muutus ägeda peavalu vastaste ravimite igakuiste kasutuspäevade keskmises arvus võrreldes ravieelsete näitajatega. Peamiste tulemusnäitajate osas andsid fremanezumabi mõlemad raviskeemid (nii üks kord kuus kui ka

üks kord kvartalis) ravieelsete näitajatega võrreldes statistiliselt ja kliiniliselt olulisel määral paremaid tulemusi kui platseebo (vt tabel 3). Lisaks algas ravitoime mõnel juhul juba esimesest kuust ning kestis kogu raviperioodi vältel (vt joonis 2). Joonis 2. Keskmine muutus igakuiste, vähemalt mõõduka raskusega peavalupäevade keskmises arvus võrreldes ravieelsete näitajatega (uuringu 2 andmeil)

Ravieelne keskmine (vähemalt mõõduka tugevusega peavalupäevade keskmine arv kuus): platseebo: 13,3; AJOVY üks kord kvartalis: 13,2; AJOVY üks kord kuus: 12,8.

Tabel 3. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad kroonilise migreeni uuringus (uuring 2) Efektiivsuse Platseebo Fremanezumab Fremanezumab tulemusnäitaja (n = 371) 675 mg üks kord 225 mg kuus; MHD Keskmine muutusa -2,5 (-3,06; -1,85) -4,3 (-4,87; -3,66) -4,6 (-5,16; -3,97) (95% CI) - -1,8 (-2,45; -1,13) -2,1 (-2,77; -1,46) TD (95% CI)b 13,3 (5,80) 13,2 (5,45) 12,8 (5,79) Ravieelne (SD) P-väärtus (vs. - p < 0,0001 p < 0,0001 platseebo)a MMD Keskmine muutusa -3,2 (-3,86; -2,47) -4,9 (-5,59; -4,20) -5,0 (-5,70; -4,33) (95% CI) - -1,7 (-2,44; -0,92) -1,9 (-2,61; -1,09) TD (95% CI)b 16,3 (5,13) 16,2 (4,87) 16,0 (5,20) Ravieelne (SD) P-väärtus (vs. - p < 0,0001 p < 0,0001 platseebo)a 50% ravivastuse määr MHD Osakaal [%] 18,1% 37,6% 40,8% P-väärtus (vs. - p < 0,0001 p < 0,0001 platseebo) 75% ravivastuse määr MHD Osakaal [%] 7,0% 14,7% 15,2% P-väärtus (vs. - p = 0,0008 p = 0,0003 platseebo)

HIT-6 kokku Keskmine muutusa -4,5 (-5,38; -3,60) -6,4 (-7,31; -5,52) -6,7 (-7,71; -5,97) (95% CI) 64,1 (4,79) 64,3 (4,75) 64,6 (4,43) Ravieelne (SD) P-väärtus (vs. - p = 0,0001 p < 0,0001 platseebo)a MAHMD Keskmine muutusa -1,9 (-2,48; -1,28) -3,7 (-4,25; -3,06) -4,2 (-4,79; -3,61) (95% CI) - -1,7 (-2,40; -1,09) -2,3 (-2,95; -1,64) TD (95% CI)b 13,0 (6,89) 13,1 (6,79) 13,1 (7,22) Ravieelne (SD) P-väärtus (vs. - p < 0,0001 p < 0,0001 platseebo)a CI = usaldusvahemik; HIT-6 = peavalu mõju hindamise test (Headache Impact Test); MAHMD = ägeda peavalu vastaste ravimite võtmispäevade arv kuus; MHD = vähemalt mõõduka raskusega peavalupäevade arv kuus; MMD = migreenipäevade arv kuus; SD = standardhälve; TD = ravierinevus a Kõigi tulemusnäitajate keskmised muutused ja usaldusvahemikud põhinevad ANCOVA mudelil, mis hõlmas ravi, sugu, piirkonda ja ravieelset ennetava ravi kasutamist (jah/ei) kui fikseeritud väärtuseid ning vastavaid ravieelseid näitajaid ja aega (aastates) migreeni esmakordsest tekkest kui ühismuutujaid. b Ravierinevus põhineb MMRM analüüsil, mis hõlmas ravi, sugu, piirkonda ja ravieelset ennetava ravi kasutamist (jah/ei), kuud ja ravikuud kui fikseeritud väärtuseid ning vastavaid ravieelseid näitajaid ja aega (aastates) migreeni esmakordsest tekkest kui ühismuutujaid. Patsientidel, kes kasutasid samaaegselt üht muud ennetavat migreeniravimit, oli ravierinevus igakuiste, vähemalt mõõduka raskusega peavalupäevade arvus üks kord kvartalis manustatud 675 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -1,3 päeva (95% CI: -2,66; -0,03) ning 675 mg algannusega ja seejärel üks kord kuus manustatud 225 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -2,0 päeva (95% CI: -3,27; -0,67). Patsientidel, kes olid eelnevalt kasutanud topiramaati, oli ravierinevus igakuiste, vähemalt mõõduka raskusega peavalupäevade arvus üks kord kvartalis manustatud 675 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -2,7 päeva (95% CI: -3,88; -1,51) ning 675 mg algannusega ja seejärel üks kord kuus manustatud 225 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -2,9 päeva (95% CI: -4,10; -1,78). Patsientidel, kes olid eelnevalt kasutanud ravimit onabotuliintoksiin A, oli ravierinevus igakuiste, vähemalt mõõduka raskusega peavalupäevade arvus üks kord kvartalis manustatud 675 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -1,3 päeva (95% CI: -3,01; -0,37) ning 675 mg algannusega ja seejärel üks kord kuus manustatud 225 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -2,0 päeva (95% CI: -3,84; -0,22).

Ligikaudu 52% uuringus osalenud patsientidest esines ägeda peavalu vastaste ravimite liigtarbimine. Neil patsientidel oli täheldatud ravierinevus igakuiste, vähemalt mõõduka raskusega peavalupäevade arvu vähenemises üks kord kvartalis manustatud 675 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -2,2 päeva (95% CI: -3,14; -1,22) ning 675 mg algannusega ja seejärel üks kord kuus manustatud 225 mg fremanezumabi ja platseebo vahel -2,7 päeva (95% CI: -3,71; -1,78).

Pikaajaline uuring (uuring 3) Kõigil pikaajalises uuringus (uuring 3) osalenud episoodilise ja kroonilise migreeniga patsientidel, kellele manustatid fremanezumabi annuses 225 mg üks kord kuus või 675 mg üks kord kvartalis, püsis ravitoime veel kuni 12 kuud. 79% patsientidest osales uuringus 3 kuni 12-kuulise raviperioodi lõpuni; võrreldes uuringu 1 ja uuringu 2 ravieelsete näitajatega täheldati mõlema raviskeemi koondandmeil 15 kuu möödumisel igakuiste migreenipäevade arvu vähenemist 6,6 päeva võrra. 61% uuringu 3 lõpetanud patsientidest saavutas 50% ravivastuse viimasel uuringukuul. 15-kuulise kombineeritud ravi perioodil ohutussignaale ei täheldatud.

Püsi- ja juhutegurid Fremanezumabi efektiivsust ja ohutust tõestati sõltumata vanusest, soost, rassist, samaaegselt manustatavate ennetavate ravimite (beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid /

bensotsüklohepteen, antidepressandid, krambivastased ravimid) kasutamisest, topiramaadi või onabotuliintoksiin A kasutamise anamneesist või ägeda peavalu vastaste ravimite liigkasutamisest. Fremanezumabi kasutamise kohta ≥65-aastastel patsientidel (2% patsientidest) on andmed piiratud. Ravile raskesti alluv migreen Fremanezumabi ohutust ja efektiivsust episoodilise ja kroonilise migreeniga patsientidel (n = 838), kellel oli varem dokumenteeritud ebapiisav ravivastus kahele kuni neljale migreeni ennetava ravimi klassile, hinnati randomiseeritud uuringus (uuring 4), mis hõlmas 12 nädalast topeltpimedat platseebokontrolliga raviperioodi, millele järgnes 12-nädalane avatud periood.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli keskmine muutus igakuises keskmises migreenipäevade arvus 12-nädalase topeltpimeda raviperioodi jooksul võrreldes ravieelsete näitajatega. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid igakuiste migreenipäevade arvu vähenemine vähemalt 50% võrreldes ravieelsete näitajatega, keskmine muutus igakuises, vähemalt mõõduka raskusega peavalupäevade keskmises arvus ja muutus ägeda peavalu vastaste ravimite igakuiste kasutuspäevade keskmises arvus võrreldes ravieelsete näitajatega. Peamiste tulemusnäitajate osas andsid fremanezumabi mõlemad raviskeemid (nii üks kord kuus kui ka üks kord kvartalis) ravieelsete näitajatega võrreldes statistiliselt ja kliiniliselt olulisel määral paremaid tulemusi kui platseebo. Seega on uuringu 4 tulemused kooskõlas eelnevate efektiivsusuuringute peamiste leidudega ning näitavad lisaks ka efektiivsust ravile raskesti alluva migreeni korral, sealhulgas igakuiste migreenipäevade keskmise arvu vähenemine –3,7 päeva võrra (95% CI: –4,38; –3,05) üks kord kvartalis fremanezumabi saanud patsientidel ja –4,1 päeva võrra (95% CI: –4,73; –3,41) üks kord kuus fremanezumabi saanud patsientidel võrreldes –0,6 päevaga (95% CI: –1,25; 0,07) platseeborühma patsientidel. Kaheteistnädalase raviperioodi jooksul saavutas 34% patsientidest, kes said fremanezumabi üks kord kvartalis ja 34% patsientidest, kes said fremanezumabi üks kord kuus, vähemalt 50% vähenemise igakuiste migreenipäevade keskmises arvus võrreldes 9%-ga platseeborühma patsientidest (p < 0,0001). Toime ilmnes ka juba esimesel kuul ja püsis kogu raviperioodi jooksul (vt joonis 3). Kuuekuulise ravi perioodil ohutussignaale ei täheldatud.

Joonis 3: Keskmine muutus igakuiste migreenipäevade keskmises arvus võrreldes ravieelsete näitajatega (uuringu 4 andmeil)

Ravieelne keskmine (migreenipäevade keskmine arv kuus): platseebo: 14,4; AJOVY üks kord kvartalis: 14,1; AJOVY üks kord kuus: 14,1.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada AJOVY’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta migreene ennetavas ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast 225 mg ja 675 mg fremanezumabi ühekordset subkutaanset manustamist tervetele uuringus osalejatele oli mediaanaeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni (t ) 5...7 päeva. Fremanezumabi absoluutne biosaadavus pärast 225 mg ja 900 mg annuste subkutaanset manustamist tervetele uuringus osalejatele oli 55% (±SD 23%) kuni 66% (±SD 26%). Proportsionaalsust annusega täheldati populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil annusevahemikus 225...675 mg. Püsikontsentratsioon saavutati ligikaudu 168 päeva (ligikaudu 6 kuud) pärast raviskeeme 225 mg üks kord kuus või 675 mg üks kord kvartalis. Raviskeemidel 225 mg üks kord kuus ja 675 mg üks kord kvartalis põhinev kumulatsioonikoefitsiendi mediaan on vastavalt ligikaudu 2,4 ja 1,2. Jaotumine

Eeldades, et patsiendipopulatsiooni korral kehtib mudelipõhine hinnanguline 66% (±SD 26%) biosaadavus, oli jaotusruumala pärast fremanezumabi 225 mg, 675 mg ja 900 mg annuse subkutaanset manustamist tüüpilise patsiendi puhul 3,6 l (35,1% CV).

Biotransformatsioon

Sarnaselt muude monoklonaalsete antikehadega võib eeldada, et fremanezumab lagundatakse ensümaatilise proteolüüsi käigus väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks.

Eritumine

Eeldades, et patsiendipopulatsiooni puhul kehtib mudelipõhine hinnanguline 66% (±SD 26%) biosaadavus, oli tsentraalne kliirens pärast fremanezumabi 225 mg, 675 mg ja 900 mg annuse subkutaanset manustamist tüüpilisel patsiendil 0,09 l ööpäevas (23,4% CV). Moodustunud väikesed peptiidid ja aminohapped võidakse organismis uuesti valkude de novo sünteesimisprotsessi lülitada või need erituvad neerude kaudu. Fremanezumabi hinnanguline poolväärtusaeg on 30 päeva.

Patsientide erirühmad

2546 uuringus osaleja andmetega tehti populatsiooni farmakokineetika analüüs, kus võrreldi vanust, rassi, sugu ja kehakaalu. Väikseima kehakaalu kvartiilis (43,5...60,5 kg) on ekspositsioon eeldatavalt ligikaudu kaks korda suurem kui suurima kehakaalu kvartiilis (84,4...131,8 kg). Samas, episoodilise ja kroonilise migreeniga patsientidel tehtud ekspositsiooni/ravivastuse analüüsi põhjal ei täheldatud kehakaalu mõju kliinilisele efektiivsusele. Fremanezumabi annuse kohandamine ei ole vajalik. Uuringus osalejatel kehakaaluga > 132 kg ekspositsiooni ja efektiivsuse kohta andmed puuduvad.

Neeru- või maksakahjustus Kuna teadaolevail andmeil ei eritu monoklonaalsed antikehad neerude kaudu ega metaboliseeru maksas, ei mõjuta neeru- ega maksakahjustus tõenäoliselt fremanezumabi farmakokineetikat. Raske neerukahjustusega (eGRF < 30 ml/min/1,73 m2) patsiente ei ole uuritud. AJOVY kliiniliste uuringute koondandmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei täheldatud kerge kuni mõõduka neerukahjustusega või maksakahjustusega patsientide ja normaalse neeru- või maksafunktsiooniga patsientide võrdlemisel erinevusi fremanezumabi farmakokineetikas (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kuna fremanezumab on monoklonaalne antikeha, ei ole genotoksilisuse ega kartsinogeensuse uuringuid tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Sahharoos Edeethape (EDTA) Polüsorbaat 80 (E 433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Süstel

3 aastat

Pen-süstel

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C) Mitte lasta külmuda. Hoida süstel (süstlid) või pen-süstel (pen-süstlid) välispakendis, valguse eest kaitstult. AJOVY’t võib hoida külmkapist väljas (temperatuuril kuni 30 °C) kuni 7 päeva. AJOVY tuleb hävitada, kui see on olnud külmkapist väljas üle 7 päeva. Toatemperatuuril hoitud ravimit ei tohi külmkappi tagasi panna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel

1,5 ml lahust 2,25 ml I tüüpi klaasist süstlis, millel on kolvikork (bromobutüülkummist) ja nõel. Pakendis on 1 või 3 süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Pen-süstel

Pen-süstel, milles on1,5 ml lahust 2,25 ml I tüüpi klaasist süstlis, millel on kolvikork (bromobutüülkummist) ja nõel.

Pakendis on 1 või 3 pen-süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutusjuhend

Pakendi infolehe lõpus toodud üksikasjalikku kasutusjuhendit tuleb hoolikalt ja täpselt järgida. Süstel ja pen-süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. AJOVY lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune, värvi muutnud või sisaldab nähtavaid osakesi.

AJOVY lahust ei tohi kasutada, kui see on külmunud. Süstlit ja pen-süstlit ei tohi loksutada. Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Süstel

EU/1/19/1358/001 – 1 süstel EU/1/19/1358/002 – 3 süstlit

Pen-süstel

EU/1/19/1358/003 – 1 pen-süstel EU/1/19/1358/004 – 3 pen-süstlit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. märts 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 6. november 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

CELLTRION Inc. 20 Academy-ro 51 beon-gil Yeonsu-gu 22014 Incheon Korea Vabariik

Lonza Biologics, Inc. 101 International Drive Portsmouth, NH 03801 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Merckle GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP – SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AJOVY 225 mg süstelahus süstlis fremanezumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 225 mg fremanezumabi.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, edeethape (EDTA), polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel sisaldab 1,5 ml lahust 3 süstlit, millest iga sisaldab 1,5 ml lahust

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks.

AVA SIIT TÕMBA SIIT

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Hoida süstlid välispakendis, valguse eest kaitstult. AJOVY tuleb hävitada, kui see on olnud külmkapist väljas üle 7 päeva.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1358/001 1 süstel EU/1/19/1358/002 3 süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

AJOVY süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

AJOVY 225 mg süstevedelik fremanezumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP – PEN-SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AJOVY 225 mg süstelahus pen-süstlis fremanezumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 225 mg fremanezumabi.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, edeethape (EDTA), polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 pen-süstel sisaldab 1,5 ml lahust 3 pen-süstlit, millest iga sisaldab 1,5 ml lahust

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks.

AVA SIIT TÕMBA SIIT

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Hoida pen-süstlid välispakendis, valguse eest kaitstult. AJOVY tuleb hävitada, kui see on olnud külmkapist väljas üle 7 päeva.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1358/003 1 pen-süstel EU/1/19/1358/004 3 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

AJOVY pen-süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

AJOVY 225 mg süstevedelik fremanezumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,5 ml

6. MUU