RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aklief 50 mikrogrammi/g kreem

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g kreemi sisaldab 50 mikrogrammi trifaroteeni.

INN. Trifarotenum

Teadaolevat toimet omavad abiained 1 g kreemi sisaldab 300 mg propüleenglükooli (E1520), 50 mg etanooli ja polüsorbaat 80 (E433) 1,5 kuni 3 mg/g.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kreem. Valge ja homogeenne kreem.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Acne vulgaris’e paikne ravi näol ja kehatüvel komedoonide, paapulite ja pustulite korral 12-aastastel ja vanematel patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Õhuke kiht Aklief kreemi manustada puhtale ja kuivale aknest kahjustatud pindadele näol ja kehatüvel üks kord ööpäevas õhtuti. On soovitatav, et arst hindab patsiendi paranemist 3 kuud pärast ravi alustamist.

Erirühmad

Eakad Akliefi ohutust ja efektiivsust eakatel, üle 65-aastastel patsientidel, ei ole tõestatud.

Neeru- ja maksakahjustus Akliefi kasutamist ei ole neeru- ja maksakahjustusega patsientidel uuritud.

Lapsed Akliefi ohutust ja efektiivsust alla 12-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Manustamisviis

Ainult kutaanseks kasutamiseks.

Enne pumba esmakordset kasutamist aktiveerida see, vajutades alla mitu korda (maksimaalselt kuni 10 korda), kuni väljub väike kogus ravimit. Pump on nüüd valmis kasutamiseks.

Õhuke kiht Aklief kreemi manustada puhtale ja kuivale kahjustatud pindadele näol (otsmik, nina, lõug ning parem ja vasak põsk) ja kehatüvel üks kord ööpäevas õhtuti:

• ühest pumbapihustusest piisab näo katmiseks (nt otsmik, põsed, nina ja lõug).
• kahest pumbapihustusest piisab ülakeha katmiseks (nt käeulatuses asuv ülaselg, õlad ja rind). Ühe täiendava pumbapihustusega vabaneva ravimi võib kasutada selja keskosa ja alaselja katmiseks juhul, kui seal esineb akne.

Patsiente tuleb juhendada vältima kokkupuudet silmade, silmalaugude, huulte ja limaskestadega ning pesema käsi pärast ravimi manustamist.

Alates ravi alustamisest on soovitatav kasutada niisutavat kreemi vastavalt vajadusele, kasutamisel enne ja pärast Akliefi manustamist peab laskma nahal piisavalt kuivada.

4.3 Vastunäidustused

• Rasedus (vt lõik 4.6).
• Rasedust planeerivad naised.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Akliefi kreemi kasutamisel võib tekkida erüteem, nahaketendus ja torkimis-/põletustunne (vt lõik 4.8). Nende tekkeriski vähendamiseks tuleb patsiente juhendada kasutama ravi algusest peale niisutajat ning vajadusel vähendama Aklief kreemi kasutamise sagedust või kasutamise ajutiselt katkestama. Kui rasked reaktsioonid püsivad nendest meetmetest hoolimata, võib olla vajalik ravi katkestamine.

Ravimit ei tohi manustada haavadele, marrastustele, eksematoossele või päikesepõletusega nahale.

Nagu teistegi retinoidide puhul, tuleb Akliefiga ravi korral vältida naha depilatsiooni „vahatamisega“.

Kui ilmneb mõni reaktsioon, mis viitab ülitundlikkusele ravimi koostisainete suhtes, tuleb Akliefi kasutamine katkestada. Ettevaatus on vajalik, kui samaaegselt kasutatakse kooriva, ärritava või kuivatava toimega kosmeetikume või akne ravimeid, kuna tekkida võivad täiendavad ärritavad toimed.

Aklief ei tohi kokku puutuda silmade, silmalaugude, huulte või limaskestadega. Ravimi sattumisel silma, pesta otsekohe rohke leige veega.

Ravi ajal tuleb vältida päevitamist, sealhulgas solaariumit või fototeraapiat. Kui päikesekiirgust ei ole võimalik vältida, on soovitatav ravitavas piirkonnas kasutada laiaspektrilist ja veekindlat 30 või suurema päikesekaitsefaktoriga kaitsekreemi ning kaitsvat riietust.

Abiained Ravim sisaldab propüleenglükooli (E1520), mis võib põhjustada nahaärritust. Aklief sisaldab 50 mg alkoholi (etanool) ühes grammis, mis on võrdne 5 mahu%. See võib põhjustada kahjustatud nahal põletustunnet. Ravim sisaldab ka polüsorbaat 80 (E433), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Aklief kreemi toime teistele ravimitele Kliiniline ravimite koostoime uuring näitas, et trifaroteeni paikne manustamine ei mõjutanud suukaudselt manustatavate hormonaalsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) kontsentratsiooni veres.

Teiste ravimite toime Aklief kreemile U

Kliinilisi ravimite koostoime uuringuid teiste ravimite toime hindamiseks trifaroteeni süsteemsetele

tasemetele ei ole tehtud (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed farmakodünaamiliste koostoimete kohta trifaroteeniga. Ettevaatus on vajalik, kui samaaegselt kasutatakse kooriva, ärritava või kuivatava toimega kosmeetikume või akne ravimeid, kuna tekkida võivad täiendavad ärritavad toimed (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Suukaudselt manustatavaid retinoide on seostatud kaasasündinud väärarengute tekkega. Kasutamisel vastavalt ravimi väljakirjutamise juhistele, on paikselt manustatavate retinoidide süsteemne imendumine eeldatavasti madal, kuna selle imendumine läbi naha on minimaalne. Siiski võivad esineda individuaalsed tegurid (nt kahjustatud nahabarjäär, liigne kasutamine), mis võivad suurendada süsteemset imendumist.

Rasedus Akliefi kasutamine on raseduse ajal või raseduse planeerimise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Suukaudselt manustatava trifaroteeniga läbiviidud loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele kõrgete süsteemsete kontsentratsioonide korral (vt lõik 5.3). Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb ravi katkestada.

Imetamine Ei ole teada, kas trifaroteen või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Saadaolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadelt on näidanud trifaroteeni/metaboliitide eritumist piima (vt teavet lõik 5.3). Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Akliefiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Et vältida imikul ravimi allaneelamise ohtu ja/või kokkupuudet ravimiga, ei tohi imetav ema manustada trifaroteeni sisaldavat kreemi rindadele või rinnapiirkonda.

Fertiilsus Inimestel ei ole teostatud fertiilsusuuringuid Akliefiga. Rottidel teostatud reproduktiivsusuuringutes, milles ravimit manustati suukaudselt, ei täheldatud trifaroteeni toimet fertiilsusele. Siiski täheldati pärast ravimi suukaudset manustamist koertele viiteid sugurakkude degenereerumisele, vt lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Aklief ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Paikse taluvuse mõõtmiseks koguti teavet paiksete nahareaktsioonide kohta (nagu erüteem, nahaketendus, kuivus ja torkimis-/põletustunne) muudest kõrvaltoimetest eraldi. Need nahareaktsioonid esinevad väga sageli ning olid kerge, mõõduka ja raske intensiivsusega näol vastavalt kuni 39%-l, 29,7%-l ja 6,2% patsientidest. Kehal esines kerge, mõõduka ja raske intensiivsusega reaktsioone vastavalt kuni 32,9%-l, 18,9%-l ja 5,2%-l patsientidest. Maksimaalne raskusaste näol ilmnes tavaliselt 1. nädalal ning kehal tavaliselt 2 kuni 4. nädalal ning vähenes ravimi edasisel kasutamisel (vt lõik 4.4).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime Akliefiga läbi viidud kliiniliste uuringute käigus, nagu on kirjeldatud ka allolevas tabelis 1, on manustamiskoha ärritus, manustamiskoha sügelus ja päikesepõletus, mis ilmnes 1,2% kuni 6,5%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kõrvaltoimed, millest teatati 12-nädalases vehiikuliga kontrollitud 3. faasi kliinilises uuringus, milles

raviti 1220 patsienti Aklief kreemiga (mille puhul Aklief kreemi imendumise määr on suurem kui vehiikulil), on esitatud tabelis 1. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Üldised häired ja manustamiskoha Sage Manustamiskoha ärritus reaktsioonid Manustamiskoha sügelus Vigastus, mürgistus ja protseduuri Sage Päikesepõletus tüsistused Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Nahaärritus Silma kahjustused Harv Silmalau ketendus Seedetrakti häired Harv Keiliit Vaskulaarsed häired Harv Nahaõhetus

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Aklief on mõeldud ainult kutaanseks kasutamiseks üks kord ööpäevas.

Ravimi liigsel manustamisel ei saavutata kiiremaid ega paremaid tulemusi, kuid ilmneda võib märkimisväärne punetus, nahaketendus või ebamugavustunne nahal. Sellisel juhul katkestada kasutamine kuni naha seisukord on taastunud.

Ravimi kogemata allaneelamisel tuleb rakendada vastavaid sümptomaatilisi meetmeid. Ravimi pidev suukaudne manustamine võib põhjustada samade kõrvaltoimete teket, mida seostatakse liigse suukaudse A-vitamiini manustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: retinoidid akne paikseks raviks, ATC-kood: D10AD06

Toimemehhanism Aklief 1 gramm kreemi sisaldab 50 mikrogrammi (mcg/g) (w/w) trifaroteeni, mis on keemiliselt stabiilne retinoidide laadse aktiivsusega terfenüülhappe derivaat. See on tugev RAR agonist (retinoidhappe -retseptori agonist), mida iseloomustab kõrge afiinsus, võrreldes RAR & RAR - retseptoritega (vastavalt 50- ja 8-kordne, puudub aktiivsus retinoid X retseptori (RXR) suhtes). Lisaks moduleerib trifaroteen retinoidide sihtmärkgeene (diferentseerumise ja põletiku protsessis) keratinotsüütides ja taastatud epidermises. Farmakodünaamilised toimed Rhino-hiire mudelis on trifaroteen näidanud märkimisväärset komedolüütilist aktiivsust, vähendades komedoonide hulka ning märkimisväärset epidermise paksenemist. Selles mudelis saavutati trifaroteeniga sama komedolüütiline toime nagu teiste teadaolevate retinoididega, kuid ligikaudu 10 korda väiksema annusega. Trifaroteenil on leitud ka põletikuvastane ja depigmenteeriv toime.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Aklief kreemi manustamist üks korda ööpäevas õhtuti hinnati 12 nädala jooksul kahes randomiseeritud, mitmekeskuselises, paralleelrühmadega, topeltpimedas, vehiikuliga kontrollitud sarnase disainiga kliinilises uuringus. Uuringud teostati kokku 2420 patsiendil vanuses 9 aastat ja vanemad, kellel esines mõõduka raskusega akne näol ja kehal.

Akne raskust hinnati, kasutades 5-punktilist IGA (Investigator Global Assessment, uurija globaalne hinnang) skaalat näo puhul ning PGA (Physician’s Global Assessment, arsti globaalne hinnang) skaalat keha puhul, kusjuures mõõduka akne puhul oli IGA skoor 3-mõõdukas (vt tabel 2).

Tabel 1. Uurija ja arsti globaalse hinnangu skaalad (IGA ja PGA)

0 Puhas Puhas nahk, puuduvad põletikulised või mitte-põletikulised kolded. 1 Peaaegu puhas Mõned hajutatud komedoonid ja väikesed paapulid. 2 Kerge Kergesti äratuntav; hõlmatud on alla poole nahapinnast. Mõned 3 Mõõdukas Hõlmatud on rohkem kui pool nahapinnast. Palju komedoone, paapuleid

4 Raske Hõlmatud on terve nägu. Kaetud komedoonidega, esineb palju paapuleid

Mõlemas keskses uuringus oli 3 sarnast efektiivsuse tulemusnäitajat: 1) edukuse määr vastavalt IGA ja PGA hinnangule (osalejate %, keda hinnati „Puhtaks“ ja „Peaaegu puhtaks“ ning kellel oli vähemalt 2 punktiline muutus võrreldes algväärtusega) ja absoluutne ja %-line muutus võrreldes algväärtusega; 2) muutus ja muutuse % algtasemega võrreldes 12. nädalal põletikuliste kollete arvus; 3) muutus ja muutuse % algtasemega võrreldes 12. nädalal mittepõletikuliste kollete arvus.

87% osalejatest olid valgest rassist ning 55% olid naissoost. 34 osalejat (1,4%) olid vanuses 9 kuni 11 aastat, 1128 osalejat (47%) vanuses 12 kuni 17-aastat ning 1258 osalejat (52%) olid 18-aastased ja vanemad. Kõikidel patsientidel oli mõõdukas akne näol ning 99%-l kehal. Algväärtusena esines osalejatel 7 kuni 200 (keskmiselt 36) põletikulist kollet näol ja 0 kuni 220 (keskmiselt 38) kollet kehal.

Lisaks esines osalejatel 21 kuni 305 (keskmiselt 52) mittepõletikulist kollet näol ja 0 kuni 260

(keskmiselt 46) kollet kehal. IGA ja PGA edukuse määrad, keskmine täielik ja protsentuaalne aknekollete vähenemine võrreldes

algväärtusega pärast 12-nädalast ravi on toodud järgmistes tabelites. Tabel 2. Näol oleva akne kollete arvu muutus 12. nädalal vastavalt IGA hinnangule

(ravikavatsuslik; mitmed mõjutavad faktorid)

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad IGA edukuse määr (%) (vähemalt 2-punktiline paranemine ja IGA “Puhas” (0) või “Peaaegu puhas” (1)) Muutuse % võrreldes vehiikuliga (95% 9,8 (4,8; 14,8) 16,6 (11,3; 22,0) CI) p ˂ 0,001 p ˂ 0,001 Põletikulised kolded Keskmine absoluutmuutus võrreldes algväärtusega LS keskmine (SE) -19,0 (0,50) -24,2 (0,51) LS keskmine erinevus võrreldes -3,6 (-4,9; -2,2) -5,6 (-6,9; -4,3) vehiikuliga (95% CI) p ˂ 0 ,001 p ˂ 0,001 Keskmine muutuse % võrreldes algväärtusega (%) Keskmine (SE) 15,7 (0,52) 12,0 (0,51) Keskmine muutuse % võrreldes algväärtusega Mittepõletikulised kolded Keskmine absoluutmuutus võrreldes algväärtusega LS keskmine (SE) -25,0 (0,87) -30,1 (0,71) LS keskmine erinevus võrreldes -7,1 (-9,4; -4,8) -8,5 (-10,3; -6,6) vehiikuliga (95% CI) p ˂ 0,001 p ˂ 0,001 Keskmine muutuse % võrreldes algväärtusega (%) Keskmine (SE) 28,0 (1,08) 20,6 (0,71) Keskmine muutuse % võrreldes -35,7 algväärtusega

Tabel 3. Kehatüvel oleva akne kollete arvu muutus 12. nädalal vastavalt PGA hinnangule

(ravikavatsuslik kehatüvel, mitmed mõjutavad faktorid)

Teisesed tulemusnäitajad Uuring 18251 Uuring 18252 PGA edukuse määr (%) (vähemalt 2-punktiline paranemine ja IGA “Puhas” (0) või “Peaaegu puhas” (1)) Muutuse % võrreldes vehiikuliga (95% 10,7 (5,4; 16,1) 12,7 (7,2; 18,2) CI) p ˂ 0,001 p ˂ 0,001 Põletikulised kolded Keskmine absoluutmuutus võrreldes algväärtusega LS keskmine (SE) -21,4 (0,54) -25,5 (0,59) LS keskmine erinevus võrreldes -2,5 (-4,0; -1,1) -5,7 (-7,2; -4,2) vehiikuliga (95% CI) p ˂ 0,001 p ˂ 0,001 Keskmine muutuse % võrreldes algväärtusega (%) Keskmine (SE) 15,9 (0,60) 13,5 (0,57) Keskmine muutuse % võrreldes algväärtusega Mittepõletikulised kolded Keskmine absoluutmuutus võrreldes algväärtusega LS keskmine (SE) -21,9 (0,93) -25,9 (0,67) LS keskmine erinevus võrreldes -4,1 (-6,6; -1,7) -5,0 (-6,8; -3,3) vehiikuliga (95% CI) p = 0,001 p ˂ 0,001 Keskmine muutuse % võrreldes algväärtusega (%) Keskmine (SE) 24,5 (1,01) 20,5 (0,78) Keskmine muutuse % võrreldes algväärtusega Lapsed Vanuserühm 9 kuni 11 aastat: 3. faasi uuringutesse oli kaasatud vaid 34 sellesse vanuserühma kuuluvat last – 19 nendest oli kaasatud uuringusse 18251 ja 15 uuringusse 18252. Selles vanuserühmas oli patsientide arv madal, mistõttu ei saanud efektiivsust näidata. Vanuserühm 12 kuni 17 aastat: 3. faasi uuringutesse oli kaasatud 1128 mõõduka aknega last vanuses 12 kuni 17 aastat – 573 nendest oli kaasatud uuringusse 18251 ja 555 uuringusse 18252. IGA ja PGA edukuse määrad, keskmine täielik ja protsentuaalne aknekollete vähenemine võrreldes algväärtusega pärast 12-nädalast ravi on toodud järgmistes tabelites.

Tabel 5. Näol oleva akne kollete arvu muutus 12. nädalal vastavalt IGA hinnangule 12 kuni 17-

aastastel lastel (ravikavatsuslik, mitmed mõjutavad faktorid) Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad IGA edukuse määr (%) Vähemalt 2-punktiline paranemine ja IGA “Puhas” (0) või “Peaaegu puhas” (1) Muutuse % edukuse määras võrreldes 10,9 (4,3; 17,6) 15,4 (7,9; 23,0) vehiikuliga (95% CI) p < 0,001 p < 0,001 Põletikulised kolded Keskmine absoluutmuutus võrreldes -18,7 -14,8 -24,0 -18,7 algväärtusega Keskmine erinevus võrreldes -3,8 (-6,5; -1,2) -5,3 (-8,1; -2,6) vehiikuliga (95% CI) p < 0,001 p < 0,001 Mittepõletikulised kolded Keskmine absoluutmuutus võrreldes -26,5 -16,8 -33,8 -22,8 algväärtusega Keskmine erinevus võrreldes -9,6 (-13,8; -5,4) -11,0 (-15,2; -6,8) vehiikuliga (95% CI) p < 0,001 p < 0,001 Tabel 6. Kehatüvel oleva akne kollete arvu muutus 12. nädalal vastavalt PGA hinnangule 12- kuni 17-aastastel lastel (ravikavatsuslik kehatüvel; mitmed mõjutavad faktorid) Teisesed tulemusnäitajad Uuring 18251 Uuring 18252 PGA edukuse määr (%) Vähemalt 2-punktiline paranemine ja IGA “Puhas” (0) või “Peaaegu puhas” (1) Muutuse % edukuse määras võrreldes 10,8 (3,5; 18,1) 12,9 (5,0; 20,8) vehiikuliga (95% CI) p < 0,001 p < 0,001 Põletikulised kolded Keskmine absoluutmuutus -21,4 -18,0 -25,4 -19,2 võrreldes algväärtusega Keskmine erinevus võrreldes -3,4 (-6,3; -0,5) -6,2 (-9,2; -3,3) vehiikuliga (95% CI) p < 0,001 p < 0,001 Mittepõletikulised kolded Keskmine absoluutmuutus -22,2 -17,2 -25,7 -20,1 võrreldes algväärtusega Keskmine erinevus võrreldes -5,0 (-9,1; -0,8) -5,7 (-9,1; -2,2) vehiikuliga (95% CI) p < 0,001 p < 0,001

Pikaajaline efektiivsus 3. uuringus, mis oli 1-aastane avatud ohutusuuring ning viidi läbi 453-l näol ja kehatüvel asuva mõõduka aknega patsiendil vanuses 9 aastat ja vanemad, näitas Aklief kreem kliiniliselt olulist paranemist IGA ja PGA edukuse määrades, suurenedes:

• näol asuva akne puhul vastavalt 26,6%-lt 12. nädala visiidil kuni 65,1%-ni 52. nädala visiidil ja
• kehatüvel asuva akne puhul vastavalt 38,6%-lt 12. nädala visiidil kuni 66,9%-ni 52. nädala visiidil.

IGA ja PGA edukuse määra paranemist kogenud patsientide hulk suurenes 22%-lt 12. nädala visiidil kuni 57,9%-ni 52. nädala visiidil.

START uuring Aklief kreemi toimet akne armistumisele akne ravi ajal uuriti START uuringus. START uuring on mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime vehiikliga kontrollitud uuring intraindividuaalse võrdlemise teel (parem näo pool vs vasak näo pool), mille käigus hinnati atroofiliste armide arvu 24- nädalase ravi jooksul. Enamikul START uuringus osalejatel esines uuringusse kaasamisel mõõdukas akne (rohkem kui 90%- l osalejatest oli IGA hinnaguskaala skoor 3). 121-l uuringusse kaasatud osalejatel esinesid vastavalt uurija armide hinnangule peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega atroofilised aknearmid mõlemal näopoolel. Kõikide osalejate mediaanvanus oli 22 eluaastat (kõige noorem 17-aastane ja kõige vanem 34- aastane). Enamus osalejatest (102 [84,3%]) olid täiskasvanud (≥ 18-aastased), naissoost (88 [72,7%]), kaukaasia päritolu (97 [80,2%] ning mitte-hispaanlased ega latiinod (95 [78,5%]). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli atroofiliste aknearmide koguarvu absoluutne muutus algväärtusest ühel näopoolel 24. nädalal. Atroofiliste aknearmide koguarv vähenes Aklief ravi korral võrreldes vehiikliga märkimisväärselt (vt tabel 7).

Tabel 7. Atroofiliste aknearmide koguarvu absoluutne muutus algväärtusest 24. nädalal kasutades puuduolevate andmete leidmiseks imputeerimist juhusliku oletamise teel (ravikavatsuslik populatsioon)

Aklief (N = 121) Vehiikel (N = 121) Ravi erinevus (N = 121) Keskmine Keskmine Keskmine Keskmine muutuse 95% armide arv muutus armide arv muutus erinevus usaldus- ravi alguses algväärtusest ravi alguses algväärtusest algväärtusest intervall p-väärtus

11,4 -5,9 11,6 -2,7 -3,2 (0,60) -4,4; -2,0 <0,0001

Kirjeldav statistika näitab, et trifaroteen avaldas paremat toimet 2...4 mm atroofilistele armidele võrreldes üle 4 mm atroofiliste armidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Trifaroteeni imendumist Aklief kreemist hinnati aknega täiskasvanud patsientidel ja lastel (10...17- aastased). Osalejaid raviti üks kord ööpäevas 30 päeva jooksul, manustades 2 g Aklief kreemi ööpäevas näole, õlgadele, rinnale ja ülaseljale. Üldiselt oli süsteemne imendumine madal ning sarnane täiskasvanute ja laste populatsioonis. Pärast 4 nädalast ravi täheldati 7 täiskasvanud osalejal 19-st (37%) tuvastatavad trifaroteeni plasmatasemed. C kõikus kvantitatiivse alampiiri (LOQ < 5 pg/ml) kuni 10 pg/ml vahel ning max AUC oli vahemikus 75 kuni 104 pg.hr/ml. 0-24h R Kolmel lapsel 17-st (18%) esines tuvastatav süsteemne imendumine. C kõikus kvantitatiivse alampiiri (LOQ < 5 pg/ml) kuni 9 pg/ml vahel ning AUC oli vahemikus 89 kuni 106 pg.hr/ml.

Püsikontsentratsioonid saavutati nii täiskasvanutel kui lastel pärast 2-nädalast paikset manustamist.

Pikaajalisel kasutamisel ei ole ravimi kuhjumine oodatav. Jaotumine

Trifaroteen penetreerub nahka jaotudes eksponentsiaalselt stratum corenum’ist epidermisesse ja dermisesse. In vitro uuring näitas, et trifaroteen seondub rohkem kui 99,9% ulatuses plasmavalkudega. Trifaroteeni olulist seondumist erütrotsüütidega ei täheldatud. Biotransformatsioon U In vitro uuringud, milles kasutati inimese maksamikrosoome ja rekombinantseid CYP450 ensüüme näitasid, et trifaroteen metaboliseerub peamiselt CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 ja vähemal määral CYP2B6 kaudu.

Farmakokineetiline ravimi koostoimete potentsiaal In vitro uuringud näitavad, et Aklief kreemi kontsentratsioonid, mis saavutati süsteemselt pärast paikset manustamist ei inhibeerinud CYP450 isoensüüme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4, ning ei indutseerinud CYP1A2, 2B6 ega 3A4. In vitro uuringud näitasid, et Aklief kreemi kontsentratsioonid, mis saavutati süsteemselt pärast paikset manustamist ei inhibeerinud MATE, OATP, OAT või OCT tagasihaarde transportereid ega BCRP, PgP, BSEP või MPR väljavoolu transportereid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Märkus: inimese süsteemse imendumise arvutused loomadel põhinesid kõveraaluse pindala (AUC) võrdlustel Aklief kreemi paiksel manustamisel üks kord ööpäevas inimannuses 2 g.

Farmakoloogilise ohutuse, korduva suukaudse toksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Dermaalse korduvannustamise toksilisuse uuringutes minisigadele kuni 9 kuu jooksul, oli trifaroteeni süsteemne imendumine väga madal, üldjuhul alla kvantitatiivse piirmäära. Süsteemsed toimed puudusid ning ainus märkimisväärne leid oli pöörduva toimega nahaärritus manustamiskohtadel. Reproduktiivtoksilisuse uuringutes loomadel oli trifaroteeni suukaudne manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele organogeneesi ajal teratogeenne ja embrüotoksiline kontsentratsioonide juures (AUC), mis olid 1614 kuni 18 245 korda ning 800 kuni 4622 korda suuremad, võrreldes sellega, mida täheldati maksimaalse soovitusliku inimese annuse 2 g manustamisel.

Trifaroteen ei avaldanud teratogeenset toimet rottidel ja küülikutel kontsentratsioonide juures, mis vastasid 534 ja 98-kordsele kontsentratsioonile võrreldes inimestel täheldatuga. Trifaroteen ei mõjutanud rottide pre- ja postnataalset arengut kõige kõrgema uuritud suukaudse annuse manustamisel, mis vastas 595 ja 1877-kordsele süsteemsele kontsentratsioonile võrreldes inimestel täheldatuga. Trifaroteenil ei täheldatud toimet rottide fertiilsusele, kui selle suukadusel manustamisel saavutatud kontsentratsioonid olid 1754 (isasloomad) ja 1877 (emasloomad) kordsed võrreldes kontsentratsioonidega, mis saavutati 2 g inimannuse manustamisel. Siiski täheldati pärast ravimi suukaudset manustamist koertele madalaimas uuritud annuses 0,2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas, mis vastas 1170 kordsele inimesel täheldatud süsteemsele kontsentratsioonile, viiteid sugurakkude (püknootilised/apoptoopilised sugurakud) degenereerumisele. Kõikidel selle leiuga loomadel täheldati ka hypospermatogenesis ja debris in the epididymides. Need leiud ei paranenud 8 nädala järgselt täielikult, viidates laialdasele ja tõenäoliselt ka kroonilisele toimele. Kuna neid toimeid täheldati ka kõige madalama uuritud annuse puhul, ei ole nende leidude olulisus madalate annuste puhul teada. Rottidel teostatud suukaudne uuring on näidanud, et trifaroteen ja/või selle metaboliidid erituvad emaslooma piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Allantoiin Simulgel 600 PHA (akrüülamiidi ja naatriumakrüloüüldimetüültauraadi kopolümeer, isoheksadekaan, polüsorbaat 80 (E433), sorbitaanoleaat) Tsüklometikoon S Etanool Fenoksüetanool Propüleenglükool (E1520) Keskmise ahelaga triglütseriidid Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Pärast esmast avamist: kasutada 6 kuu jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tuub 5 g Valge väikese tihedusega polüetüleen (LDPE)/Alumiinium (Al)/suure tihedusega polüetüleen (HDPE) lamineeritud tuubid valge suure tihedusega polüetüleen (HDPE) pea ja valge polüpropüleenist (PP) korgiga.

Mitmeannannuseline konteiner vaakumpumbaga 15g; 30g; 75g Polüpropüleenist (PP)/suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) valge vaakumpudel, mis on suletud valge polüpropüleenist (PP) pumbaga ja kaetud valge polüpropüleenist (PP) korgiga.

Pakendi suurused: 5 g tuub N1; 15, 30 või 75 g pudel N1.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Galderma International Tour Europlaza – La Défense 4 20, Avenue André Prothin 92927 LA DEFENSE Cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1041821

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.10.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.11.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2026