RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg deutivakaftoori (deutivacaftorum), 20 mg tesakaftoori (tezacaftorum) ning 4 mg-le vansakaftoorile (vanzacaftorum) vastavas koguses vansakaftoorkaltsiumdihüdraati.

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125 mg deutivakaftoori (deutivacaftorum), 50 mg tesakaftoori (tezacaftorum) ning 10 mg-le vansakaftoorile (vanzacaftorum) vastavas koguses vansakaftoorkaltsiumdihüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Punakaslilla ümmargune tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „V4“ ja teine külg on tühi (läbimõõt 7,35 mm).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Punakaslilla kapslikujuline tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „V10“ ja teine külg on tühi (15 mm × 7 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Alyftreki tabletid on näidustatud tsüstilise fibroosi raviks 6-aastastel ja vanematel patsientidel, kellel on tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeenis (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) vähemalt üks mitte-I klassi mutatsioon (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Alyftreki võib raviks määrata ainult tsüstilise fibroosi ravis kogenud tervishoiuspetsialist. Kui tsüstilise fibroosiga isiku genotüüp ei ole teada, tuleb täpse ja valideeritud genotüüpimismeetodiga kinnitada vähemalt ühe ravile alluva CFTR-mutatsiooni olemasolu kliiniliste ja/või in vitro andmete põhjal (kasutades genotüübi määramist) (vt lõik 5.1). Alyftreki tohib kasutada ainult inimestel, kellel

on diagnoositud tsüstiline fibroos. Tsüstilise fibroosi diagnoos tuleb püstitada diagnostiliste suuniste ja kliinilise hinnangu alusel. On piiratud arv tsüstilise fibroosiga inimesi, kellel on tabelis 4 loetlemata mutatsioonid, mis võivad ravile alluda. Sellistel juhtudel võib ravi kaaluda, kui arst leiab, et võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid, ja seda hoolika meditsiinilise järelevalve all. See ei kehti tsüstilise fibroosiga inimeste kohta, kellel on kaks I klassi (null) mutatsiooni (mutatsioonid, mis teadaolevalt ei tooda CFTR-valku), kuna nad eeldatavasti ei allu modulaatorravile (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).

Annustamine

Kõigil patsientidel on soovitatav kontrollida transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsust ja üldbilirubiini sisaldust enne ravi alustamist, ravi esimesel aastal iga 3 kuu järel ja seejärel üks kord aastas. Patsientidel, kellel on esinenud maksahaigust või transaminaaside aktiivsuse suurenemist, tuleb kaaluda sagedamat jälgimist (vt lõik 4.4).

Täiskasvanute ning 6-aastaste ja vanemate laste annused tuleb määrata tabeli 1 kohaselt.

Tabel 1. Annustamissoovitused 6-aastastele ja vanematele tsüstilise fibroosiga isikutele

Vanus Kehakaal Ööpäevane annus (üks kord ööpäevas) < 40 kg ≥ 6 aastat ≥ 40 kg Iga annus tuleb võtta sisse korraga, üks kord ööpäevas iga päev ligikaudu samal kellaajal, koos rasva sisaldava toiduga (vt „Manustamisviis“). Vahelejäänud annus Kui annuse vahelejäämisest on möödunud 6 tundi või vähem, tuleb vahelejäänud annus võtta niipea kui võimalik ja jätkata järgmisel päeval algse ajakavaga.

Kui annuse vahelejäämisest on möödunud rohkem kui 6 tundi, tuleb vahelejäänud annus ära jätta ja jätkata järgmisel päeval algse ajakavaga.

Samaaegne CYP3A inhibiitorite kasutamine

Samaaegsel manustamisel mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (nt flukonasool, erütromütsiin, verapamiil) või tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin või klaritromütsiin) tuleb annust vähendada tabelis 2 antud soovitusi järgides (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tabel 2. Annustamisskeem samaaegseks kasutamiseks mõõdukate või tugevate CYP3A inhibiitoritega Vanus Kehakaal Mõõdukad CYP3A inhibiitorid Tugevad CYP3A inhibiitorid

< 40 kg 20 mg tesakaftoori / 4 mg tesakaftoori / 4 mg vansakaftoori ≥ 6 aastat ≥ 40 kg 50 mg tesakaftoori / 10 mg tesakaftoori / 10 mg vansakaftoori

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel annuse kohandamist ei soovitata (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustus (Childi-Pugh' klass A)

Annuse kohandamist ei soovitata. Tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni analüüse (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Mõõdukas maksakahjustus (Childi-Pugh' klass B)

Kasutamine ei ole soovitatav. D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamist võib kaaluda ainult selge meditsiinilise vajaduse korral ja kui selle kasulikkus ületab sellega kaasnevat riski. Kasutamisel annuse kohandamist ei soovitata. Tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni analüüse (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Raske maksakahjustus (Childi-Pugh' klass C)

Ei tohi kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega tsüstilise fibroosiga isikutel annuse kohandamist ei soovitata. Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidega kogemused puuduvad (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

D-IVA/TEZ/VNZ-i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta ei ole veel tõestatud. Kliiniliste uuringute andmed puuduvad. D-IVA/TEZ/VNZ-i ei tohi kasutada alla 1-aastastel lastel, sest tesakaftoori kasutamisel noorrottidega tehtud uuringutes on täheldatud ohutusega seotud leide (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Suukaudne. Tsüstilise fibroosiga isikutele tuleb anda juhis tabletid tervelt alla neelata. Tablette ei tohi enne allaneelamist närida, purustada ega murda, sest praegu ei ole muude manustamisviiside toetamiseks kliinilisi andmeid saadaval. Tablette tuleb võtta koos rasva sisaldava toiduga. Rasva sisaldavad toidud või suupisted on näiteks võiga või õliga valmistatud või muna, juustu, pähkleid, täispiima või liha sisaldavad toidud (vt lõik 5.2).

Ravi ajal tuleb vältida greipi sisaldavaid toite või jooke (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksakahjustus Olemasoleva kaugelearenenud maksahaigusega või ilma selleta patsientidel, kes on kasutanud eleksakaftoori, tesakaftoori ja ivakafoori sisaldavat ravimit, mille üks koostisosa on sama mis Alyftrekil (tesakaftoor) ja üks koostisosa sarnane (ivakaftoor), on esinenud ravi esimese 6 kuu jooksul siirdamist vajanud maksapuudulikkuse juhtumeid. Tsüstilise fibroosiga isikutel esineb transaminaaside aktiivsuse suurenemist sageli ja seda on täheldatud mõnel D-IVA/TEZ/VNZ-iga ravitud tsüstilise fibroosiga isikul (vt lõik 4.8). IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooni võtvatel patsientidel on transaminaaside aktiivsuse suurenemist mõnikord seostatud samaaegse üldbilirubiini sisalduse suurenemisega. Kõigil tsüstilise fibroosiga isikutel on soovitatav hinnata transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsust ja üldbilirubiini sisaldust enne ravi alustamist, ravi esimesel aastal iga 3 kuu järel ja seejärel üks kord aastas. Tsüstilise fibroosiga isikutel, kellel on esinenud maksahaigust või transaminaaside aktiivsuse suurenemist, tuleb kaaluda sagedamat jälgimist.

Kui patsiendil tekivad maksakahjustusele viitavad kliinilised nähud või sümptomid (nt kollatõbi ja/või tume uriin, seletamatu iiveldus või oksendamine, valu ülakõhus paremal pool või anoreksia), tuleb ravi katkestada ja mõõta kohe seerumi transaminaaside aktiivsust ja üldbilirubiini sisaldust. Annustamine tuleb katkestada, kui ALAT või ASAT on > 5 × normi ülempiirist (upper limit of normal, ULN) või ALAT või ASAT on > 3 × ULN ja bilirubiin > 2 × ULN. Laborianalüüse tuleb hoolikalt jälgida kuni kõrvalekallete lahenemiseni. Pärast lahenemist tuleb kaaluda ravi jätkamise kasu ja riski suhet (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Pärast ravi katkestamist tuleb ravi taasalustavaid patsiente hoolikalt jälgida.

D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamisel olemasoleva kaugelearenenud maksahaigusega (nt tsirroos, portaalhüpertensioon) isikutel, kellel on tsüstiline fibroos, tuleb olla ettevaatlik ja kasutada seda ainult sel juhul, kui eeldatav kasulikkus ületab sellega seotud riske. Neil patsientidel kasutamisel tuleb patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Patsiendid, kellel on ravi tesakaftoori või ivakaftoori sisaldava ravimiga kõrvaltoimete tõttu lõpetatud või katkestatud

D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamise kohta patsientidel, kellel on ravi tesakaftoori või ivakaftoori sisaldava ravimiga kõrvaltoimete tõttu lõpetatud või katkestatud, ei ole ohutusandmeid saadaval. Enne D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamist neil patsientidel tuleb kaaluda sellega seotud kasu ja riske. D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamisel neil patsientidel tuleb neid vastavalt kliinilisele vajadusele hoolikalt jälgida.

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi ei ole soovitatav. D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamist mõõduka maksakahjustusega tsüstilise fibroosiga isikutel võib kaaluda ainult selge meditsiinilise vajaduse korral ja kui eeldatav kasulikkus ületab sellega seotud riske. Kasutamisel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi D-IVA/TEZ/VNZ-iga ravida (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Depressioon ja muud psühhiaatrilised häired

D-IVA/TEZ/VNZ-iga ravitud patsientidel on teatatud depressioonist ja ärevusest.

Mõnel juhul teatati pärast ravi lõpetamist sümptomite paranemisest. Patsiente (ja hooldajaid) tuleb hoiatada, et on vaja jälgida depressiivse meeleolu, enesetapumõtete, unetuse, ärevuse või ebatavaliste muutuste suhtes käitumises, ning anda neile juhis teatada nende sümptomite tekkimisest arstile (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus

D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamise kohta raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega tsüstilise fibroosiga isikutel kogemused puuduvad, seetõttu on soovitatav olla selle rühma ravimisel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mutatsioonid, mis tõenäoliselt ei allu modulaatorravile

Patsiendid, kelle genotüüp koosneb kahest CFTR-mutatsioonist, mis teadaolevalt ei tooda CFTR-valku (st kaks I klassi mutatsiooni), eeldatavasti ei allu ravile.

Kliinilised uuringud, milles võrreldakse D-IVA/TEZ/VNZ-i TEZ/IVA-ga või IVA-ga

Patsientidel, kes ei kanna F508del-variante, ei ole läbi viidud ühtegi kliinilist uuringut D-IVA/TEZ/VNZ-i otseseks võrdlemiseks TEZ/IVA või IVA-ga.

Patsiendid pärast elundi siirdamist

D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamist tsüstilise fibroosiga isikutel pärast elundi siirdamist ei ole uuritud. Seepärast ei ole ravimi kasutamine patsientidel pärast elundi siirdamist soovitatav. Kasutamise korral vt lõik 4.5 koostoimete kohta sageli kasutatavate immunosupressantidega.

Lööbenähud

Lööbenähte esines naistel sagedamini kui meestel, eelkõige hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatel naistel. Välistada ei saa hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite osa lööbe tekkes. Kui hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatel tsüstilise fibroosiga isikutel tekib lööve, tuleb kaaluda D-IVA/TEZ/VNZ-i ja hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise katkestamist. Pärast lööbe kadumist tuleb kaaluda, kas oleks asjakohane alustada D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamist uuesti ilma hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditeta. Kui lööve ei kordu, võib kaaluda hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise jätkamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Eakad

D-IVA/TEZ/VNZ-i kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid tsüstilise fibroosiga patsiente, et saaks kindlaks määrata, kas nende patsientide ravivastus erineb ravivastusest noorematel täiskasvanutel. Annustamissoovitused põhinevad farmakokineetilisel profiilil ja teadmistel uuringutest tesakaftoori/ivakaftoori (TEZ/IVA) kombinatsioonravi kohta ivakaftooriga (IVA) ning ivakaftoori (IVA) kohta monoteraapiana (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Koostoimed ravimitega

CYP3A indutseerijad

Mõõdukate või tugevate CYP3A indutseerijate samaaegsel kasutamisel vansakaftoori (VNZ), tesakaftoori (TEZ) ja deutivakaftoori (D-IVA) kontsentratsioonid eeldatavalt vähenevad, mis potentsiaalselt vähendab D-IVA/TEZ/VNZ-i efektiivsust; seetõttu ei ole samaaegne manustamine mõõdukate või tugevate CYP3A indutseerijatega soovitatav (vt lõik 4.5).

CYP3A inhibiitorid

Samaaegsel manustamisel mõõdukate või tugevate CYP3A inhibiitoritega VNZ, TEZ-i ja D-IVA kontsentratsioonid suurenevad. Seetõttu tuleb annust vähendada, kui seda kasutatakse samaaegselt mõõdukate või tugevate CYP3A inhibiitoritega (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Kataraktid

Alla 18 aasta vanustel tsüstilise fibroosiga isikutel, keda raviti ivakaftoori (IVA) sisaldavate raviskeemidega, esines mittekaasasündinud läätse hägusust, mis nägemist ei mõjutanud. Kuigi mõnel juhul esines ka muid riskitegureid (näiteks kortikosteroidide kasutamine ja kokkupuude kiirgusega), ei saa võimalikku IVA-ga ravimisega seotud riski välistada. Kuna D-IVA on IVA deuteeritud isotopoloog, on alla 18 aasta vanustel tsüstilise fibroosiga isikutel soovitatav enne D-IVA/TEZ/VNZ-iga ravi alustamist teha ravieelne oftalmoloogiline läbivaatus ja ravi ajal järelkontrollid (vt lõik 5.3). Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

D-IVA/TEZ/VNZ-i farmakokineetikat mõjutavad ravimid

CYP3A indutseerijad

VNZ, TEZ ja D-IVA on CYP3A substraadid. VNZ ja D-IVA on CYP3A tundlikud substraadid. CYP3A indutseerijate samaaegsel kasutamisel võivad D-IVA/TEZ/VNZ-i kontsentratsioonid ja seega efektiivsus väheneda. Samaaegne manustamine mõõdukate või tugevate CYP3A indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Mõõdukad või tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks:

• rifampitsiin, rifabutiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, liht-naistepuna (Hypericum perforatum) ja efavirens.

CYP3A inhibiitorid

Samaaegsel manustamisel tugeva CYP3A inhibiitori itrakonasooliga suurenes VNZ-i AUC 10,5- kordselt, TEZ-i AUC 4,0- kuni 4,5-kordselt ja D-IVA AUC 11,1-kordselt. Samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A inhibiitoritega tuleb D-IVA/TEZ/VNZ-i annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tugevad CYP3A inhibiitorid on näiteks:

• ketokonasool, itrakonasool, posakonasool ja vorikonasool;
• telitromütsiin ja klaritromütsiin.

Modelleerimise tulemusena leiti, et samaaegsel manustamisel mõõdukate CYP3A inhibiitoritega võivad VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA AUC suureneda vastavalt ligikaudu 2,4- kuni 3,9-kordselt, 2,1- kordselt ja 2,9- kuni 4,8-kordselt. Samaaegsel manustamisel mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb D-IVA/TEZ/VNZ-i annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Mõõdukad CYP3A inhibiitorid on näiteks:

• flukonasool;
• erütromütsiin;
• verapamiil.

D-IVA/TEZ/VNZ-i samaaegne manustamine greibimahlaga, mis sisaldab üht või mitut CYP3A-d mõõdukalt inhibeerivat komponenti, võib suurendada VNZ-i, TEZ-i ja IVA kontsentratsiooni. Ravi ajal tuleb vältida greipi sisaldavaid toite või jooke (vt lõik 4.2).

Tsiprofloksatsiin

D-IVA/TEZ/VNZ-i samaaegset kasutamist tsiprofloksatsiiniga ei ole hinnatud. Kuid tsiprofloksatsiin ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral TEZ-i ega IVA kontsentratsioone ning eeldatavalt ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral VNZ-i ega D-IVA kontsentratsioone. Seetõttu ei ole annuse kohandamine D-IVA/TEZ/VNZ-i samaaegsel manustamisel tsiprofloksatsiiniga vajalik. VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA mõjutatavad ravimid

CYP2C9 substraadid

D-IVA võib inhibeerida CYP2C9-t; seetõttu on D-IVA/TEZ/VNZ-i samaaegsel manustamisel varfariiniga soovitatav jälgida rahvusvahelist normitud suhet (international normalised ratio, INR). Teised ravimid, mille kontsentratsiooni D-IVA/TEZ/VNZ võib suurendada, on muu hulgas glimepiriid ja glipisiid; nende ravimite kasutamisel tuleb olla ettevaatlik.

Potentsiaalsed koostoimed transporteritega

D-IVA/TEZ/VNZ-i samaaegset kasutamist P-glükoproteiini (P-gp) substraatidega ei ole hinnatud. Kuid tesakaftoori/ivakaftoori (TEZ/IVA) samaaegsel manustamisel P-gp tundliku substraadi digoksiiniga suurenes digoksiini AUC 1,3-kordselt. D-IVA/TEZ/VNZ-i manustamine võib suurendada nende ravimite süsteemset saadavust, mis on P-gp tundlikud substraadid, ning see võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Samaaegsel kasutamisel digoksiini või teiste P-gp väikese terapeutilise indeksiga substraatidega, nagu tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus, tuleb olla ettevaatlik ja patsienti asjakohaselt jälgida.

In vitro andmete põhjal on VNZ-il, TEZ-il ja D-IVA-l kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel vähe potentsiaali OATP1B1 inhibeerimiseks. D-IVA potentsiaalne võime OATP1B1 inhibeerida sarnaneb IVA potentsiaaliga in vitro. TEZ-i/IVA samaaegne manustamine OATP1B1 substraadi pitavastatiiniga ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral pitavastatiini kontsentratsiooni.

Rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) substraadid

VNZ ja D-IVA on BCRP inhibiitorid in vitro. D-IVA/TEZ/VNZ-i samaaegne kasutamine BCRP substraatidega võib nende substraatide kontsentratsiooni suurendada; seda ei ole siiski kliiniliselt uuritud. Samaaegsel manustamisel BCRP substraatidega tuleb olla ettevaatlik ja patsienti asjakohaselt jälgida.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid D-IVA/TEZ/VNZ-i samaaegset kasutamist suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega ei ole hinnatud. Uuriti TEZ-i kasutamist kombinatsioonis IVA-ga ja ainult IVA kasutamist koos etünüülöstradiooli/noretindrooniga ja leiti, et need ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral suukaudse rasestumisvastase vahendi kontsentratsiooni. In vitro on VNZ-il, TEZ-il ja D-IVA-l vähe potentsiaali CYP3A indutseerimiseks või inhibeerimiseks. D-IVA/TEZ/VNZ eeldatavalt ei mõjuta hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Alyftreki kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Piiratud andmete kohaselt eritub TEZ rinnapiima. VNZ eritub lakteerivate emasrottide piima ja seda on kvantifitseeritud ravitud naiste rinnaga toidetud vastsündinute/imikute plasmas. D-IVA toimet ei ole hinnatud, kuid piiratud andmete kohaselt eritub IVA rinnapiima, ja seda on kvantifitseeritud ravitud naiste rinnaga toidetud vastsündinute/imikute plasmas.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mittealustamine Alyftrekiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Andmed VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA mõju kohta inimese fertiilsusele puuduvad. D-IVA toimeid fertiilsusele ei ole rottidel uuritud; kuid IVA mõjutas emas- ja isasrottide fertiilsust. VNZ ja TEZ ei mõjutanud isas- ja emasrottide fertiilsust ja reproduktsioonivõimet (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

D-IVA/TEZ/VNZ mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Tsüstilise fibroosiga isikutel, kes said TEZ-i/IVA-t kombinatsioonis IVA-ga ja IVA-t monoteraapiana, on teatatud pearinglusest (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb soovitada pearingluse tekkimisel kuni sümptomite kadumiseni mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed tsüstilise fibroosiga 12-aastastel ja vanematel isikutel, keda raviti Alyftrekiga, olid peavalu (15,8%) ja kõhulahtisus (12,1%). Kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoimete tõttu ravi lõpetamise sagedus 3,8%. Kõige sagedamad ravi lõpetamist põhjustanud kõrvatoimed olid alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (1,5%) ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (1,3%). Kõige sagedamad Alyftreki kasutamisel tekkinud tõsised kõrvaltoimed olid ALAT-i aktiivsuse suurenemine (0,4%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine (0,4%).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 3 on esitatud D-IVA/TEZ/VNZ-i, TEZ/IVA kombinatsiooni IVA-ga ja IVA-t monoteraapiana saanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA esinemissageduse klassifikatsiooni järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimed eelisterminite ja esinemissageduse järgi Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede Väga sage infestatsioonid infektsioon Psühhiaatrilised häired Depressioon* Sage

Närvisüsteemi häired Peavalu* Väga sage Kõrva ja labürindi Kõrvavalu Sage kahjustused Ebamugavustunne kõrvas Sage

Respiratoorsed, rindkere Orofarüngeaalne valu Väga sage ja mediastiinumi häired Ninakinnisus Väga sage

Seedetrakti häired Kõhuvalu Väga sage Maksa ja sapiteede Transaminaaside aktiivsuse Väga sage häired suurenemine Naha ja nahaaluskoe Lööve* Sage kahjustused Reproduktiivse süsteemi Mass rinnanäärmes Sage ja rinnanäärme häired Rinnapõletik Aeg-ajalt

Uuringud Bakterite leidumine rögas Väga sage * Deutivakaftoori/tesakaftoori/vansakaftoori kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine

Uuringutes 121-102 ja 121-103 esines D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamisel maksimaalset transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemist > 8 × ULN, > 5 × ULN või > 3 × ULN vastavalt 1,3%, 2,5% ja 6,0%. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist kõrvaltoimena esines D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamisel 9,0%. 1,5% D-IVA/TEZ/VNZ-iga ravitud osalejatest lõpetas ravi transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu.

Uuringus 121-105 esines kohordis B1 Alyftreki kasutamisel tsüstilise fibroosiga 6- kuni alla 12-aastastel isikutel maksimaalset transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemist > 8 × ULN, > 5 × ULN või > 3 × ULN vastavalt 0%, 1,3% ja 3,8%. Lööbenähud

Uuringutes 121-102 ja 121-103 oli lööbenähtude (nt lööve, sügelev lööve) esinemissagedus D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamisel 11,0%. Lööbenähud olid raskusastmelt üldjuhul kerged kuni mõõdukad. Lööbenähtude esinemissagedus oli meestel 9,4% ja naistel 13,0% (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemine

Uuringutes 121-102 ja 121-103 esines D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamisel maksimaalset kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemist > 5 × ULN 7,9%. 0,2% D-IVA/TEZ/VNZ-iga ravitud osalejatest lõpetas ravi kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemise tõttu.

Lapsed

Uuringu 121-105 kohordis B1 hinnati D-IVA/TEZ/VNZ-i ohutusandmeid 78-l tsüstilise fibroosiga isikul vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta. Uuringutes 121-102 ja 121-103 hinnati D-IVA/TEZ/VNZ-i ohutusandmeid 67-l tsüstilise fibroosiga isikul vanuses 12 aastat kuni alla 18 aasta. Ohutusprofiil lastel ja täiskasvanud patsientidel on üldjuhul sarnane.

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine

Uuringus 121-105 esines kohordis B1 Alyftreki kasutamisel tsüstilise fibroosiga 6- kuni alla 12-aastastel isikutel maksimaalset transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemist > 8 × ULN, > 5 × ULN või > 3 × ULN vastavalt 0,0%, 1,3% ja 3,8%. Mitte ühelgi Alyftrekiga ravitud patsiendil ei kaasnenud transaminaaside aktiivsuse suurenemisega > 3 × ULN üldbilirubiini sisalduse suurenemist > 2 × ULN ja ükski neist ei katkestanud transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi (vt lõik 4.4).

Lööve

Uuringus 121-105 6 aasta kuni alla 12 aasta vanuste patsientidega tekkis 4-l (5,1%) osalejal vähemalt 1 lööbenäht. Lööbenähud olid raskusastmelt kerged. Need lööbed ei põhjustanud ravi lõpetamist ega katkestamist.

Silmaläätse hägusus Uuringus 121-105 6 aasta kuni alla 12 aasta vanuste patsientidega tekkis ühel (1,3%) tsüstilise fibroosiga isikul üks silmaläätse hägusus.

Muud erirühmad

D-IVA/TEZ/VNZ-i ohutusprofiil oli patsientide kõigis alarühmades üldjuhul sarnane, sealhulgas vanuse või soo järgi, ravieelse forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu protsendi järgi eeldatavast (ppFEV ) ja geograafiliste piirkondade järgi analüüsides. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alyftreki üleannustamise puhuks ei ole spetsiaalset antidooti saadaval. Üleannustamise raviks on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hingamissüsteemi toimivad ained; ATC-kood: R07AX33

Toimemehhanism

VNZ ja TEZ on CFTR parandajad, mis seonduvad CFTR-valgu eri piirkondadega ning millel on aditiivne toime CFTR-i valitud mutatsioonide (sh F508del-CFTR) rakkudes töötlemise ja transpordi hõlbustamisel, mille tulemusena rakupinnale jõudva CFTR-valgu kogus suureneb võrreldes kummagi molekuliga eraldi. D-IVA võimendab CFTR-valgu kanali avamise tõenäosust (ehk väravafunktsiooni) raku pinnal.

Tsüstilise fibroosiga inimestel suureneb VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA kombinatsiooni toimel raku pinnal CFTR-i kogus ja paraneb selle funktsioon, mille tulemusena suureneb CFTR-i aktiivsus mõõdetuna nii CFTR-i vahendatava kloriidide transpordi in vitro kui ka higi kloriididesisalduse (sweat chloride, SwCl) järgi.

CFTR-i kloriidide transpordi analüüs Fischeri rottide kilpnäärme (Fischer Rat Thyroid, FRT) rakkudes, mis ekspresseerivad CFTR-i mutatsioone

D-IVA/TEZ/VNZ-i toime mutatsiooniga CFTR-valgu kloriidide transpordile määrati Ussingi kambris elektrofüsioloogia uuringutega, kasutades erinevate CFTR-mutatsioonide transfektsiooni FRT- rakuliinide paneeli. D-IVA/TEZ/VNZ suurendasid kloriidide transporti FRT-rakkudes, mis ekspresseerisid valitud CFTR-mutatsioone.

In vitro CFTR-i kloriidide transpordile avalduva ravivastuse läveks loeti algsest vähemalt 10%-list netosuurenemist, sest see prognoosib või eeldatavalt võib prognoosida kliinilist ravivastust. Üksikmutatsioonide puhul ei ole CFTR-vahendatud kloriidide transpordi in vitro netomuutuse suurus võrreldes algsega korrelatsioonis kliinilise ravivastuse ulatusega.

Tsüstilise fibroosi puhul põhjustab ühe CFTR-mutatsiooni esinemine, mis in vitro andmete põhjal reageerib D-IVA/TEZ/VNZ-ile FRT-rakkudes, tõenäoliselt kliinilise ravivastuse. Tabelis 4 on loetletud CFTR-mutatsioonid, mis kuuluvad Alyftreki ravinäidustusse. Selles tabelis loetletud CFTR-mutatsioonide esinemist ei tohi kasutada tsüstilise fibroosi diagnoosi asemel ega ainukese määrajana ravimi väljakirjutamisel.

Tabel 4. CFTR-mutatsioonid, mis on kliiniliste ja/või in vitro andmete põhjal tuvastatud kui ravile D-IVA/TEZ/VNZ-iga alluvad 1140-1151dup E116K# H939R;H949L‡ N396Y S1159F⁎ 1461insGAT E116Q H949L N418S S1159P# 1507_1515del9 E1221V H954P N847S S1188L 1650C/G E1228K I1023R N900K S1188P 2055del9 E1401G I105N P1013H S1251N⁎ 2183A→G E1409K I1051V P1013L S1255P 2789+5G→A† E1433K I1139V# P1021L S13F 2851A/G E193K# I119M P1021T S13P 293A→G E217G I119V P1050A S1362N 3007del6 E257G I1203V P111A S158G

Tabel 4. CFTR-mutatsioonid, mis on kliiniliste ja/või in vitro andmete põhjal tuvastatud kui ravile D-IVA/TEZ/VNZ-iga alluvad 3131del15 E264V I1230T P111L S158N 3132T→G E279D I1234L P1372T S158R 3141del9 E282D I1234Vdel6aa P140S S158T 3143del9 E292K I125T P205S# S182R 314del9 E384K I1269N# P355L S18I 3195del6 E403D# I1366N# P41R S18N 3199del6 E474K I1366T P439S S308P 3272-26A→G† E479D I1398S P477S S341P 3331del6 E527G I148L P499A S364P 3410T→C E528A I148N P499S S42F 3523A→G E56K# I148T;H609R‡ P574H S434P 3601A→C E588K I175V# P5L# S485C 3761T→G E588V# I203M P67L# S492F 3791C/T E60K# I331N P731L S50P 3849+10kbC→T† E725K I336K⁎ P750L S519G 3850G→A E822K# I336L P798S S531P 3978G→C E826K I444S P988R S549I 4193T→G E831X† I444T P99L S549N⁎ 546insCTA# E92K# I497S P99R S549R⁎ 548insTAC F1016S# I502N Q1012P S557F 711+3A→G† F1052V# I502T⁎ Q1100P S589I A1006E# F1074L# I506L Q1209P S589N# A1018E F1078S I506T Q1238R S624R A1025D F1099L# I506V Q1291H S686Y A1067P F1107L I506V;D1168G‡ Q1291R# S737F# A1067T# F1286S I521S Q1309H S821G A1067V F191V# I530N Q1313K S898R A107G F200I I539T Q1352H S912L# A1081V F311del# I556V Q151K S912L;G1244V‡ A1087P F311L# I586V Q179K S912T A1136T F312del I601F# Q2X S912W A120T# F433L I601T Q237E# S945L⁎ A1285G F508C;S1251N‡ # I616T Q237H# S955P A1285V F508del⁎ I618N Q237P S977F# A1319E F508del;R1438W I618T# Q30P S977F;R1438W‡ A1364V ‡ I86M Q359K/T360K‡ T1036I A1374D F575Y# I980K# Q359R# T1036N# A141D F587I I982M Q372H T1057R A1466S F587L I991M Q452P T1086A A155P F693L(TTG) K1060T# Q493L T1086I A209S F834L K1080Q Q493R T1246I A234D# F87L K162E Q552P T1299I A234V F932S K464E Q715H T1299K A238V F994C K464N Q799K T1396P A300D G1047D K481E Q890R T164P A309D G1047R K522E Q98P T338I# A349V# G1061R K522Q Q98R# T351I A357T G1069R# K536E R1048G T351S A455E⁎ G1123R K564E R1066C T351S;R851L‡ A455V G1127E K598E R1066G T388M A457P G1173S K68E R1066H⁎ T465I A457T G1237V K951E R1066L T465N A462P G1244E⁎ L100V R1066M T501A A46D G1244R L1011S R1066P T582I A46V G1247R L102R R1070P T582S

Tabel 4. CFTR-mutatsioonid, mis on kliiniliste ja/või in vitro andmete põhjal tuvastatud kui ravile D-IVA/TEZ/VNZ-iga alluvad A534E G1249E L102R;F1016S‡ R1070Q# T604I A554E# G1249R# L1040F R1070W# T896I A559T G1265V L1065P R1097H T908N A559V G126D# L1065R R1128G T990I A561E G1298V L1077P⁎ R1162Q V1008D A566D G1349D# L1227S R117C V1010D A613T G149R L1260P R117C;G576A;R V1108L A62P G149R;G576A;R L1324P# 668C‡ V1114L A72D 668C‡ L1335F R117G# V1153E# A872E G178E# L1335P# R117H V11I A959V G178R# L1339F R117L# V1240G# A9V G194R# L137P R117L;L997F‡ V1293G# C128R G194V# L137R R117P# V1293I C1355F G213E L1388P R1239S V1318A c.1367_1369dup G213E;R668C‡ L145H R1283G V1415F TTG G213V L145V R1283M# V201M# C225R G226R L1480P# R1283S# V232A C225Y G239R L159S R1422W V232D# C491R G241W L15P# R1438W V317A C590Y G253R L15P;L1253F‡ R1453W V322M C76W G27E L165S R170C V392G C866W G27R L167R R248K V393L C866Y G314A L183I R248T V456A CFTRdup22,23 G314E# L206W⁎ R258G# V456F CFTRdup1-3 G314R L210P R297Q V520F D110E# G424S L227P R31L# V520I D110H# G437D L293P R334L# V562I;A1006E‡ D110N G451V L327P R334Q# V562L D112N G461R L32P R334W§ V591A D1152A G461V L333F R347H# V603F D1152H⁎ G463D L333H R347L# V855I D1154G G463V L346P# R347P⁎ V915L D1154N G480C L365P R352G V920L D1168G G480D L441P R352Q⁎ V920M D1270N# G480S L453S R352W# V93D D1270Y G500D L467F R3M V938G D1305E G544S L558F R516G V93G D1312G G545R L568F R516S W1098C⁎ D1377H G551A L594P R553Q# W1282G D1445N G551D⁎ L610S R555G W1282R⁎ D192G# G551R L619S R55K W202C D192N G551S# L633P R560S W361R D249Y G576A;R668C‡ # L636P R560T W496R D373N G576A;S1359Y‡ L88S R600S W79R D426N G622D# L927P R709Q Y1014C# D44G G622V L967F;L1096R‡ R74Q# Y1014DEL D443Y# G628A L973F R74Q;R297Q‡ Y1032C# D443Y;G576A;R G628R L986P R74Q;V201M;D Y1032N 668C‡ # G723V M1028R 1270N‡ Y1073C D513G G85E⁎ M1101K⁎ R74W# Y1092H D529G G85V M1101R R74W;D1270N‡# Y109C D537N G91R M1137R R74W;R1070W; Y109H D565G G930E M1137V D1270N‡ Y109N# D567N G970D# M1157I R74W;S945L‡ Y122C D572N G970S M1210K R74W;V201M‡# Y1381H

Tabel 4. CFTR-mutatsioonid, mis on kliiniliste ja/või in vitro andmete põhjal tuvastatud kui ravile D-IVA/TEZ/VNZ-iga alluvad D579G# G970V M1354T R74W;V201M;D Y161C D58H H1054D⁎ M150K 1270N‡# Y161D D58V H1054Y M150R R74W;V201M;L Y161S# D614G# H1079P M152L 997F‡ Y301C D651H H1085P M152V# R74W;V201M;Q Y517C D651N H1085R M265R# 1268R‡ Y563N⁎ D806G H1197L M348K R751L# Y569C D828G H1375N M394L R75L Y569H D891G H1375P# M469V R75Q;L1065P‡ Y577F D924N# H1375R M498I R75Q;N1088D‡ Y84H D979A H139L M595V R75Q;S549N‡ Y89C D979V# H139R M952I# R765S Y913C D985H H139Y M952T# R766K Y913S D985Y H146R M961L R792G# Y919C D993A H147del N1088D R792Q D993G H147P N1195T R810G D993Y H199Q N1303I R851L deltaM1140 H199R N1303K¶ R933G# E1104K H199Y N186K S1045Y E1104V H609L N187K S108F E1123del H609R N287K S1118F E1126K H620P N287Y S1141N On tsüstilise fibroosiga inimesi, kellel on kaks haruldast, mitte-F508del CFTR-mutatsiooni, mida ei ole tabelis 4 loetletud. Eeldusel, et nad ei kanna kahte I klassi (null) mutatsiooni (mutatsioonid, mis teadaolevalt ei tooda CFTR-valku) (vt lõik 4.1), võivad nad ravile reageerida. Nendel juhtudel võib Alyftreki kasutamist kaaluda, kui arst leiab, et võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid, ja seda hoolika meditsiinilise järelevalve all. Tsüstilise fibroosi individuaalne diagnoosimine peab põhinema diagnostilistel suunistel ja kliinilisel hinnangul, kuna sama genotüübiga patsientide fenotüüp varieerub märkimisväärselt.

⁎ Kliiniliste andmetega toetatud mutatsioonid. † Mitte-kanoonilised splaissimuutused, mille efektiivsus on ekstrapoleeritud teiste CFTR- modulaatorite kliiniliste andmete põhjal, sest need mutatsioonid ei ole FRT-analüüsiga käsitletavad. ‡ Kompleks-/liitmutatsioonid, mille puhul CFTR-geeni ühes alleelis on mitu mutatsiooni; need ei sõltu mutatsioonide olemasolust teises alleelis. ¶ N1303K on ekstrapoleeritud IVA/TEZ/ELX-i kliiniliste andmete põhjal koos IVA-ga ja seda toetavad inimese bronhiaalepiteeli (HBE) analüüside andmed. # Mutatsioonid on ekstrapoleeritud FRT andmetest TEZ/IVA-ga või IVA monoteraapiaga, mille puhul positiivne vastus viitab kliinilisele ravivastusele. § IVA/TEZ/ELX-i kohta avaldatud kirjanduses esitatud kliiniliste andmete ekstrapoleerimise põhjal prognoositakse, et R334W allub ravile. Märkuseta mutatsioonid on lisatud FRT-analüüsi põhjal D-IVA/TEZ/VNZ-iga, mille puhul positiivne vastus viitab kliinilisele ravivastusele.

Farmakodünaamilised toimed

Toimed higi kloriididesisaldusele

Uuringus 121-102 (tsüstilise fibroosiga isikud, kes olid heterosügootsed F508del-i suhtes ja CFTR- mutatsiooniga, mis prognoosib kas CFTR-valgu mitteprodutseerimist või CFTR-valgu tekkimist, mis ei transpordi kloriide ega reageeri teistele CFTR-i modulaatoritele (IVA ja TEZ/IVA) in vitro oli

D-IVA/TEZ/VNZ-iga saadava ravi erinevus IVA/TEZ/ELX-iga võrreldes higi kloriididesisalduse keskmise absoluutse muutusena algsest 24. nädalaks -8,4 mmol/l (95% usaldusvahemik: -10,5; -6,3; P < 0,0001). Uuringus 121-103 (tsüstilise fibroosiga isikud, kes olid homosügootsed F508del-mutatsiooni suhtes, heterosügootsed F508del-mutatsiooni suhtes ja kas väravadefektiga või jääkaktiivsusega või vähemalt ühe IVA/TEZ/ELX-ile reageeriva mutatsiooniga ilma F508del-mutatsioonita) oli D-IVA/TEZ/VNZ-iga saadava ravi erinevus IVA/TEZ/ELX-iga võrreldes higi kloriididesisalduse keskmise absoluutse muutusena algsest 24. nädalaks -2,8 mmol/l (95% usaldusvahemik: -4,7; -0,9; P = 0,0034).

Uuringu 121-105 kohordis B1 (tsüstilise fibroosiga isikud vanuses 6 aastast kuni alla 12 aasta vanuseni, vähemalt ühe mutatsiooniga, mis allub ravile IVA/TEZ/ELX-iga) oli higi kloriididesisalduse keskmine absoluutne muutus algsest 24. nädalaks -8,6 mmol/l (95% usaldusvahemik: -11,0; -6,3).

Kardiovaskulaarsed toimed

Mõju QT-intervallile

Kontsentratsioonidel, mis olid kuni 6 korda suuremad VNZ-i maksimaalse soovitatava annusega saavutatavatest kontsentratsioonidest ja kuni 3 korda suuremad TEZ-i ja D-IVA maksimaalse soovitatava annusega saavutatavatest kontsentratsioonidest, ei pikenenud tervetel uuringus osalejatel QT/QTc-intervall kliiniliselt olulisel määral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

D-IVA/TEZ/VNZ-i efektiivsust tsüstilise fibroosiga 12-aastastel ja vanematel isikutel hinnati kahes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, IVA/TEZ/ELX-i kontrollrühmaga uuringus (uuringud 121-102 ja 121-103). D-IVA/TEZ/VNZ-i farmakokineetilist profiili, ohutust ja efektiivsust tsüstilise fibroosiga 6 aasta kuni alla 12 aasta vanustel isikutel tõestati D-IVA/TEZ/VNZ-i uuringutega tsüstilise fibroosiga 12-aastastel ja vanematel isikutel (uuringud 121-102 ja 121-103) ning täiendavate andmetega avatud III faasi uuringust (uuringu 121-105 kohort B1).

Uuringud 121-102 ja 121-103 Uuring 121-102 oli 52-nädalane randomiseeritud, topeltpime, IVA/TEZ/ELX-i kontrollrühmaga uuring tsüstilise fibroosiga isikutel, kes olid heterosügootsed F508del-mutatsiooni suhtes ja CFTR- mutatsiooniga, mis prognoosib kas CFTR-valgu mitteprodutseerimist või CFTR-valgu tekkimist, mis ei transpordi kloriide ega reageeri teistele CFTR-i modulaatoritele (IVA ja TEZ/IVA) in vitro. Kokku 398-le tsüstilise fibroosiga isikule, kes olid 12-aastased ja vanemad, manustati 4-nädalasel sissejuhataval perioodil IVA-t/TEZ-i/ELX-i ning nad randomiseeriti seejärel rühmadesse, kellel manustati 52-nädalasel raviperioodil kas D-IVA/TEZ/VNZ-i või IVA-t/TEZ-i/ELX-i. Keskmine vanus oli 30,8 aastat (vahemik: 12,2 aastat, 71,6 aastat; 14,3% alla 18 aasta vanused) ning 41% olid naissoost ja 59% meessoost. Pärast 4-nädalast sissejuhatavat perioodi oli algne keskmine ppFEV 67,1 protsendipunkti (vahemik: 28,0; 108,6), algne keskmine CFQ-R-i RD-skoor oli 84,4 (vahemik: 22,2; 100) ja algne keskmine higi kloriididesisaldus 53,9 mmol/l (vahemik: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l). Uuring 121-103 oli 52-nädalane, randomiseeritud, topeltpime IVA/TEZ/ELX-i kontrollrühmaga uuring tsüstilise fibroosiga isikutel, kellel oli üks järgmistest genotüüpidest: homosügootsed F508del- mutatsiooni suhtes, heterosügootsed F508del-mutatsiooni suhtes ja kas väravadefektiga või jääkaktiivsusega mutatsiooniga või vähemalt ühe IVA/TEZ/ELX-ile reageeriva mutatsiooniga ilma F508del-mutatsioonita. Kokku 573-le tsüstilise fibroosiga isikule, kes olid 12-aastased ja vanemad, manustati 4-nädalasel sissejuhataval perioodil IVA/TEZ/ELX-i ning nad randomiseeriti seejärel rühmadesse, kellele manustati 52-nädalasel raviperioodil kas D-IVA/TEZ/VNZ-i või IVA/TEZ/ELX-i. Keskmine vanus oli 33,7 aastat (vahemik: 12,2 aastat, 71,2 aastat; 13,8% alla 18 aasta vanused) ning 48,9% olid naissoost ja 51,1% meessoost. Pärast 4-nädalast sissejuhatavat perioodi oli algne keskmine ppFEV 66,8 protsendipunkti (vahemik: 36,4; 112,5), algne keskmine CFQ-R-i RD-skoor oli 85,7

(vahemik: 27,8; 100) ja algne keskmine higi kloriididesisaldus 42,8 mmol/l (vahemik: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l). Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks mittehalvemus ppFEV keskmise absoluutse muutuse suhtes algsest 24. nädalaks. Peamise teisese tulemusnäitajana hinnati paremust higi kloriididesisalduse keskmise absoluutse muutuse suhtes algsest 24. nädalaks. Uuringute 121-102 ja 121-103 põhilised efektiivsustulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Efektiivsuse analüüsid uuringutes 121-102 ja 121-103 Analüüs* Statistiline näitaja IVA/TEZ/ELX IVA/TEZ/ELX Esmane Algne ppFEV (protsendipunktide Keskmine (SD) 67,0 (15,3) 67,2 (14,6) 67,2 (14,6) 66,4 (14,9) s) ppFEV keskmine n 187 193 268 276 absoluutne muutus Vähimruutude algsest keskmine (SE)

24. nädalaks Vähimruutude

(protsendipunktide keskmiste vahe, 95% 0,2 (−0,7; 1,1) 0,2 (−0,5; 0,9) s) CI Peamised teisesed Algne SwCl (mmol/l) SwCl-i absoluutne n 185 194 270 276 muutus algsest Vähimruutude −5,1 (0,7) −2,3 (0,7)

24. nädalaks keskmine (SE)

(mmol/l) Vähimruutude Muud teisesed§ Kopsunähtude ägenemiste arv 52. nädalaks −0,10 (−0,24; 0,04) 0,03 (−0,07; 0,13) CFQ-R-i RD- n 186 192 268 270 skoori absoluutne Vähimruutude −1,2 (0,8) −1,2 (0,8) muutus algsest keskmine (SE)

24. nädalaks Vähimruutude

(punktid) keskmiste vahe, 95% 2,3 (−0,6; 5,2) −0,1 (−2,3; 2,1) ppFEV1: eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides; CI: usaldusvahemik (confidence interval); SD: standardhälve (standard deviation); SE: standardviga (standard error); CFQ-R RD: tsüstilise fibroosi muudetud küsimustik (respiratoorne valdkond) (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (respiratory domain)); SwCl: higi kloriididesisaldus Märkus. Analüüsid põhinesid täielikul analüüsikogumil. Täielikku analüüsikogumit määratleti kõigi randomiseeritud uuringus osalejatena, kellel oli nõutav CFTR-i alleeli mutatsioon ja kes said vähemalt 1 annuse uuringuravimit. * 4-nädalane sissejuhatav periood IVA/TEZ/ELX-iga raviaegsete algnäitajate kindlaksmääramiseks. † Eelnevalt kindlaksmääratud mittehalvemuse piir oli -3,0 protsendipunkti. § Mitmesuse suhtes korrigeerimata. Uuringutes 121-102 ja 121-103 püsisid algsega võrreldes 24. nädalaks saavutatud ppFEV keskmine absoluutne muutus ja higi kloriididesisalduse absoluutne muutus 52. nädalani.

Uuring 121-105 Uuring 121-105 oli avatud uuring tsüstilise fibroosiga isikutel, kellel oli vähemalt üks ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluv mutatsioon. Kohordis B1 hinnati D-IVA/TEZ/VNZ-i ohutust, talutavust ja efektiivsust 24-nädalasel raviperioodil kokku 78-l tsüstilise fibroosiga isikul vanuses 6 aastat kuni alla 12 aastani (keskmine vanus 9,1 aastat (vahemik: 6,2 aastat kuni 12,0 aastat), 43,6% olid naissoost, 56,4% meessoost). Kohordis B1 said algselt kõik osalejad ravi IVA/TEZ/ELX-iga. Algse ravi ajal IVA/TEZ/ELX-iga oli keskmine ppFEV 99,7 protsendipunkti (vahemik: 29,3; 146,0), algne keskmine CFQ-R-i RD-skoor oli 84,8 (vahemik: 16,7; 100) ja algne keskmine higi kloriididesisaldus 40,4 mmol/l (vahemik: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l). Uuringu 121-105 kohordis B1 olid esmased tulemusnäitajad ohutus ja talutavus. Efektiivsuse tulemusnäitajad olid ppFEV absoluutne muutus, higi kloriididesisalduse absoluutne muutus, CFQ-R-i RD-skoori absoluutne muutus ja kopsunähtude ägenemiste (PEx) arv 24. nädalaks. Efektiivsustulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 6. Tabel 6. Efektiivsuse analüüsid, uuring 121-105 (kohort B1) Analüüs Statistiline näitaja Teisesed efektiivsuse näitajad Algne ppFEV Keskmine (SD) 99,7 (15,1) Algne SwCl Keskmine (SD) 40,4 (20,9) ppFEV absoluutne muutus algsest Vähimruutude keskmine 1 0,0 (−2,0; 1,9)

24. nädalaks (protsendipunktides) (95% CI)

SwCl-i absoluutne muutus algsest Vähimruutude keskmine

24. nädalaks (mmol/l) (95% CI)

CFQ-R-i RD-skoori absoluutne muutus

24. nädalaks algtasemega võrreldes 3,9 (1,5; 6,3)

(punktides) Kopsunähtude ägenemiste arv 24. nädalaks Juhtude määr aastas 0,15 CI: usaldusvahemik (confidence interval); ppFEV : eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides; SD: standardhälve (standard deviation); CFQ-R: tsüstilise fibroosi muudetud küsimustik (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised). Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada D-IVA/TEZ/VNZ-iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tsüstilise fibroosi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA farmakokineetika tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel ja tsüstilise fibroosiga isikutel on sarnane. Pärast D-IVA/TEZ/VNZ-i üks kord ööpäevas manustamise alustamist saavutavad plasmakontsentratsioonid tasakaalukontsentratsiooni VNZ-i puhul 20 päevaga, TEZ-i puhul 8 päevaga ja D-IVA puhul 8 päevaga. Pärast D-IVA/TEZ/VNZ-i annustamist tasakaalukontsentratsioonini on akumulatsiooni suhe AUC põhjal VNZ-i puhul ligikaudu 6,09, TEZ-i puhul 1,92 ja D-IVA puhul 1,74. D-IVA/TEZ/VNZ-i põhilised farmakokineetilised parameetrid tasakaalukontsentratsioonil tsüstilise fibroosiga 12-aastastel ja vanematel isikutel on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA keskmised (SD) farmakokineetilised parameetrid tasakaalukontsentratsioonil tsüstilise fibroosiga 12-aastastel ja vanematel isikutel Annus Toimeaine C (μg/ml) AUC (μg∙h/ml) D-IVA 250 mg / TEZ 100 mg / VNZ 20 mg SD: standardhälve (standard deviation); C : maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; AUC : kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala tasakaalukontsentratsioonil. Imendumine VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA imendumisaja mediaan (vahemik) maksimaalse kontsentratsiooni (t ) saavutamiseni on vastavalt ligikaudu 7,80 tundi (3,70 kuni 11,9 tundi), 1,60 tundi (1,40 kuni 1,70 tundi) ja 3,7 tundi (2,7 kuni 11,4 tundi). VNZ-i kontsentratsioon (AUC) suureneb koos rasva sisaldava toiduga manustamisel 4- kuni 6-kordselt võrreldes tühja kõhuga manustamisega. D-IVA kontsentratsioon suurenes manustamisel koos rasva sisaldava toiduga ligikaudu 3- kuni 4-kordselt võrreldes tühja kõhuga manustamisega, kuid TEZ-i kontsentratsiooni toit kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud (vt lõik 4.2). Jaotumine VNZ ja D-IVA seonduvad > 99% ulatuses plasmavalkudega, eelkõige albumiini ja alfa-1-happe glükoproteiiniga. TEZ seondub ligikaudu 99% ulatuses plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga.

Pärast D-IVA/TEZ/VNZ-i suukaudset manustamist oli VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA keskmine näiline jaotusruumala (standardhälve) vastavalt 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) ja 157 l (47,3). VNZ, TEZ ega D-IVA ei jaotu esmajärjekorras inimese vere punalibledesse.

Biotransformatsioon VNZ metaboliseerub inimkehas ulatuslikult, põhiliselt CYP3A4/5 toimel. VNZ-il ei ole vereringes olulisi metaboliite.

TEZ metaboliseerub inimkehas ulatuslikult, põhiliselt CYP3A4/5 toimel. Pärast 14C-TEZ-i ühekordse 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele meessoost uuringus osalejatele olid TEZ-i kolm põhilist metaboliiti inimese vereringes M1-TEZ, M2-TEZ ja M5-TEZ. M1-TEZ sarnaneb toimetugevuselt TEZ-ile ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks. M2-TEZ on farmakoloogiliselt palju vähem aktiivne kui TEZ või M1-TEZ, ning M5-TEZ-i farmakoloogiliselt aktiivseks ei loeta. Veel üks vähemtähtis vereringes leiduv metaboliit M3-TEZ moodustub TEZ-i otsese glükuronisatsiooni teel.

D-IVA metaboliseerub eelkõige CYP3A4/5 toimel, moodustades kaks tähtsamat ringlevat metaboliiti, M1-D-IVA ja M6-D-IVA. M1-D-IVA toimetugevus moodustab ligikaudu viiendiku D-IVA toimetugevusest ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks. M6-IVA-t farmakoloogiliselt aktiivseks ei loeta.

Eritumine

Pärast D-IVA/TEZ/VNZ-i suukaudset manustamist olid VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA näilise kliirensi väärtused vastavalt 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h ja 6,52 (2,77) l/h. Pärast D-IVA/TEZ/VNZ-i fikseeritud annuste kombinatsiooniga tablettide manustamist olid VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA keskmised (standardhälve) lõplikud poolväärtusajad vastavalt ligikaudu 54,0 (10,1) tundi, 92,4 (23,1) tundi ja 17,3 (2,67) tundi. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on pärast D-IVA/TEZ/VNZ-i fikseeritud annuste kombinatsiooniga tablettide manustamist tsüstilise fibroosiga isikutele VNZ-i,

TEZ-i ja D-IVA keskmised (standardhälve) tegelikud poolväärtusajad vastavalt ligikaudu 92,8 (30,2) tundi, 22,5 (5,85) tundi ja 19,2 (8,71) tundi. Eritumine

Pärast ainult 14C-VNZ-i suukaudset manustamist eritus enamus radioaktiivsusest (91,6%) väljaheitega, eelkõige metaboliitidena.

Pärast ainult 14C-TEZ-i suukaudset manustamist eritus enamus annusest (72%) väljaheitega (muutumatul kujul või M2-TEZ-ina) ja ligikaudu 14% eritus uriiniga (põhiliselt M2-TEZ), keskmiselt eritus kuni 26 päeva jooksul pärast annust kokku 86%.

Prekliiniliste andmete kohaselt eritub enamus 14C-D-IVA-st väljaheitega. D-IVA põhilised eritunud metaboliidid olid M1-D-IVA ja M6-D-IVA. Arvestades sarnast struktuuri (deuteeritud isotopoloog) ja mittekliinilisi andmeid, on D-IVA eritumine inimesel eeldatavalt sarnane IVA eritumisega.

Pärast 14C-IVA suukaudset ainsa ravimina manustamist eritus enamus IVA-st (87,8%) pärast metaboolset konversiooni väljaheitega. Uriiniga eritus IVA-t ja selle metaboliite minimaalselt (uriiniga eritus ainult 6,6% IVA-st).

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass C) uuringus osalejatel ei ole D-IVA/TEZ/VNZ-i kasutamist uuritud. Pärast D-IVA/TEZ/VNZ-i ühekordse annuse manustamist mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatele oli VNZ-i üldkontsentratsioon ligikaudu 30% väiksem, TEZ-i üldkontsentratsioon oli ligikaudu võrreldav ja D-IVA üldkontsentratsioon ligikaudu 20% väiksem võrreldes sarnaste demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega.

Neerukahjustus

VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA-t eritub uriiniga vähesel määral (vt „Eritumine“).

VNZ-i kasutamist ainsa ravimina või kombinatsioonis TEZ-i ja D-IVA-ga ei ole raske neerukahjustusega (eGFR vähem kui 30 ml/min) tsüstilise fibroosiga isikutel ega lõppstaadiumis neeruhaigusega tsüstilise fibroosiga isikutel uuritud. Populatsiooni farmakokineetika (FK) analüüsi põhjal on VNZ-i kontsentratsioonid kerge (N = 126; eGFR 60 kuni vähem kui 90 ml/min/1,73 m2) ja mõõduka neerukahjustusega (N = 2; eGFR 30 kuni vähem kui 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel ja normaalse neerufunktsiooniga (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 või rohkem) patsientidel sarnased.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal olid TEZ-i kontsentratsioonid kerge (N = 172; eGFR 60 kuni vähem kui 90 ml/min/1,73 m2) ja mõõduka neerukahjustusega (N = 8; eGFR 30 kuni vähem kui 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel ja normaalse neerufunktsiooniga (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 või rohkem) patsientidel sarnased. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal olid D-IVA kontsentratsioonid kerge (N = 132; eGFR 60 kuni vähem kui 90 ml/min/1,73 m2) ja mõõduka neerukahjustusega (N = 2; eGFR 30 kuni vähem kui 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel ja normaalse neerufunktsiooniga (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 või rohkem) patsientidel sarnased (vt lõik 4.2).

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal valgenahaliste (n = 664) ja mittevalgenahaliste (n = 44) isikutega ei olnud rassil VNZ-i kontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju. Mittevalgenahaliste seas oli 9 mustanahalist või afroameeriklast, 7 asiaati, 7 segarassist isikut, 2 indiaanlast või Alaska põliselanikku, 2 muu etnilise taustaga isikut ja 17 isiku kohta andmed puudusid.

Väga piiratud populatsiooni farmakokineetika andmed näitavad TEZ-i kontsentratsioonide võrreldavust valgenahalistel (N = 652) ja mittevalgenahalistel (N = 8) isikutel. Mittevalgenahaliste seas oli 5 mustanahalist või afroameeriklast ja 3 Havai või muude Vaikse ookeani saarte põliselanikku. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal valgenahaliste (n = 670) ja mittevalgenahaliste (n = 41) isikutega ei olnud rassil D-IVA farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Mittevalgenahaliste seas oli 18 mustanahalist või afroameeriklast, 2 asiaati, 3 segarassist isikut, 1 muu etnilise taustaga isik ja 17 isiku kohta andmed puudusid.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal VNZ-i (433 meest ja 275 naist), TEZ-i ja D-IVA kontsentratsioonides meeste ja naiste vahel kliiniliselt olulisi erinevusi ei ole.

Eakad

D-IVA/TEZ/VNZ-i kliinilistes uuringutes osales kaks 65-aastast ja vanemat tsüstilise fibroosiga patsienti. See arv ei ole piisav, et saaks kindlaks määrata, kas nende patsientide ravivastus erineb ravivastusest noorematel tsüstilise fibroosiga isikutel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tsüstilise fibroosiga 6 aasta kuni alla 18 aasta vanused lapsed

III faasi uuringutes populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemusena saadud VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA kontsentratsioonid on esitatud vanuserühmade järgi tabelis 8. VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA kontsentratsioonid 6 aasta kuni alla 18 aasta vanustel on tsüstilise fibroosiga täiskasvanutel täheldatud vahemikus.

Tabel 8. Vansakaftoori, tesakaftoori ja deutivakaftoori keskmised (SD) kontsentratsioonid vanuserühmade järgi Vanuserüh Kehakaa m l 0-24h 0-24h 0-24h, ss 0-24h < 40 kg TEZ 60 mg qd/ (N = 70) D-IVA 150 mg 6 kuni qd < 12 aastat VNZ 20 mg qd/ ≥ 40 kg TEZ 100 mg qd/ (N = 8) D-IVA 250 mg 12 kuni – < 18 aastat (N = 66)

≥ 18 aastat qd 19,0 (8,22) 89,0 (27,2) 130 (35,2) 39,3 (15,3) (N = 414) SD: standardhälve (standard deviation); AUC : kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala tasakaalukontsentratsioonil; qd: üks kord ööpäevas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vansakaftoor Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Fertiilsus ja tiinus

VNZ ei olnud teratogeenne rottidel annuses 10 mg/kg ööpäevas ja küülikutel annuses 40 mg/kg ööpäevas (VNZ-i AUC põhjal vastavalt ligikaudu 30 ja 22 korda suurem kui inimesele soovitatav maksimaalne annus). VNZ-i suukaudsed annused isasrottidele kuni 12,5 mg/kg ööpäevas ja emasrottidele 10 mg/kg ööpäevas (VNZ-i AUC põhjal vastavalt isasloomadel ligikaudu 19 korda ja emasloomadel 30 korda suurem kui inimesele soovitatav maksimaalne annus) ei mõjutanud fertiilsust ja varast embrüonaalset arengut. Tiinetel rottidel läbis VNZ platsentaarbarjääri.

Tesakaftoor

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tiinetel rottidel läbis TEZ platsentaarbarjääri.

Noorloomade toksilisuse uuringutes rottidel, kes puutusid ravimiga kokku 7. kuni 35. sünnijärgsel päeval, ilmnesid suremus ja surmalähedane seisund isegi väikeste annuste puhul. Leiud olid seotud annusega ja üldiselt raskemad, kui tesakaftoori manustamist alustati varakult sünnijärgsel perioodil. Rottide kokkupuutel ravimiga 21. kuni 49. sünnijärgsel päeval ei ilmnenud toksilisust suurima annuse puhul, mis oli ligikaudu kaks korda suurem kui inimesele kavandatud kontsentratsioon. Tesakaftoor ja selle metaboliit M1-TEZ on P-glükoproteiini substraadid. Nooremate rottide väiksem P-glükoproteiini aktiivsus ajus põhjustas tesakaftoori ja M1-TEZ-i suuremat kontsentratsiooni ajus. Need leiud ei ole tõenäoliselt asjakohased näidustusega 6-aastaste ja vanemate laste puhul, kellel P-glükoproteiini ekspressiooni tase on samaväärne täiskasvanutel täheldatuga.

Fertiilsus ja tiinus

TEZ-i suukaudsed annused isasrottidele kuni 200 mg/kg ööpäevas ja emasrottidele 100 mg/kg ööpäevas (TEZ-i AUC põhjal vastavalt isasloomadel ligikaudu 3 korda ja emasloomadel 3 korda suurem kui inimesele soovitatav maksimaalne annus) ei mõjutanud fertiilsust ja varast embrüonaalset arengut.

Deutivakaftoor

D-IVA on IVA deuteeritud isotopoloog ning nende toksilisusprofiilide vaheline seos on kindlaks tehtud 13-nädalases toksilisuse uuringus rottidel. D-IVA puhul ei tehtud täiendavaid toksilisuse uuringuid, kuna IVA uuringutest saadud toksilisuse andmeid peetakse piisavaks, et näidata D-IVA toksilisuse profiili. Nagu IVA puhul, ei ole farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Fertiilsus ja tiinus (IVA)

Fertiilsusega seotud leidude puhul oli täheldatava kahjuliku toimeta annus (NOAEL) isasrottidel 100 mg/kg ööpäevas (IVA ja selle metaboliitide summeeritud AUC põhjal 8 korda suurem kui inimesele soovitatav maksimaalne annus) ja emasrottidel 100 mg/kg ööpäevas (IVA ja selle metaboliitide summeeritud AUC põhjal 5 korda suurem kui inimesele soovitatav maksimaalne annus).

Pre- ja postnataalses uuringus vähendas IVA elulemuse ja laktatsiooni indekseid ja põhjustas järglaste kehamassi vähenemist. Järglaste elujõulisuse ja kasvuga seotud täheldatava kahjuliku toimeta kontsentratsioon on ligikaudu 5 korda suurem kui IVA ja selle metaboliitide süsteemne kontsentratsioon täiskasvanud inimesel inimesele soovitatava maksimaalse annusega. Tiinetel rottidel ja küülikutel läbis IVA platsentaarbarjääri.

Noorloomad

Noorrottidel, kellele manustati 7. sünnijärgsest päevast kuni 35. päevani IVA-t annuses 10 mg/kg ja rohkem ööpäevas (IVA ja selle metaboliitide süsteemse kontsentratsiooni põhjal 0,3-kordses inimesele soovitatavas maksimaalses annuses), täheldati katarakte. Seda ei ole täheldatud emasrottide loodetel pärast IVA manustamist tiinuse 7. päevast kuni 17. päevani, rotipoegadel, kes puutusid IVA-ga teatud määral kokku emapiima kaudu kuni 20. sünnijärgse päevani, 7-nädalastel rottidel ega IVA-ga ravitud 3,5...5 kuu vanustel koertel. Nende leidude võimalik tähtsus inimesele ei ole teada (vt lõik 4.4). Deutivakaftoor/tesakaftoor/vansakaftoor

VNZ-i, TEZ-i ja D-IVA koosmanustamise korduvtoksilisuse uuringutes rottidega selle kombinatsiooni potentsiaalse aditiivse ja/või sünergilise toksilisuse hindamiseks ootamatuid toksilisusi ega koostoimeid ei tekkinud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Naatriumkroskarmelloos (E468) Hüpromelloos (E464) Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Magneesiumstearaat (E470b) Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Naatriumlaurüülsulfaat (E487)

Tableti õhuke polümeerikate

Karmiin (E120) Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Hüpromelloos (E464) Punane raudoksiid (E172) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

3 aastat

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kuumvormitud blister, mis koosneb PCTFE-kilest (polüklorotrifluoroetüleen), mis on lamineeritud PVC-kilele (polüetüleenkloriid) ja suletud alumiiniumfooliumist kattega. Pakendi suurused

Deutivakaftoor 125 mg / tesakaftoor 50 mg / vansakaftoor 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Alyftreki pakendis on 56 tabletti (4 blistrit, igas 14 tabletti)

Deutivakaftoor 50 mg / tesakaftoor 20 mg / vansakaftoor 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Alyftreki pakendis on 84 tabletti (4 blistrit, igas 21 tabletti)

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa Tel: +353 (0)1 761 7299

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1943/001 EU/1/25/1943/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. juuni 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/en.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Iirimaa

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Ühendkuningriik

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring (VX24-121-107): Lõplik deutivakaftoori/tesakaftoori/vansakaftoori efektiivsuse ja ohutuse täiendavaks kliinilise iseloomustamiseks tsüstilise fibroosi ravis 6-aastastel ja vanematel isikutel, kellel uuringu on tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeenis (CFTR) aruanne vähemalt üks mitte-I klassi mutatsioon, sealhulgas isikutel, kellel on kaks mitte- detsember F508del mutatsiooni (nt N1303K, mitte-kanooniline splaissimuutus, ja FRT- 2030 andmetega toetatud mutatsioonid), peab müügiloa hoidja kokkulepitud uuringuplaani järgi läbi viima patsiendiregistri andmetel põhineva mittesekkuva uuringu ja esitama selle tulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid deutivacaftorum/tezacaftorum/vanzacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125 mg deutivakaftoori, 50 mg tesakaftoori ning 10 mg-le vansakaftoorile vastavas koguses vansakaftoorkaltsiumdihüdraati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Tabletid tuleb tervelt alla neelata.

Võtke tablette koos rasva sisaldava toiduga.

Võtke kaks tabletti üks kord ööpäevas

Avage

Sulgemiseks vajutage lapats alla

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1943/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg tabletid deutivacaftorum/tezacaftorum/vanzacaftorum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Vertex

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid deutivacaftorum/tezacaftorum/vanzacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg deutivakaftoori, 20 mg tesakaftoori ning 4 mg-le vansakaftoorile vastavas koguses vansakaftoorkaltsiumdihüdraati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

84 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Tabletid tuleb tervelt alla neelata.

Võtke tablette koos rasva sisaldava toiduga.

Võtke kolm tabletti üks kord ööpäevas

Avage

Sulgemiseks vajutage lapats alla

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1943/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg tabletid deutivacaftorum/tezacaftorum/vanzacaftorum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Vertex

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P