Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Amifampridine SERB 10 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab amifampridiinfosfaati koguses, mis vastab 10 mg amifampridiinile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett. Valge ümmargune ligikaudu 10 mm tablett üks külg on sile ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Lamberti-Eatoni müasteenilise sündroomi (LEMS) sümptomaatiline ravi täiskasvanutel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama selle haiguse ravis kogenud arsti järelevalve all. Annustamine
Amifampridine SERB’i tuleb manustada üksikannusteks jaotatuna kolm või neli korda ööpäevas. Soovitatav algannus on 15 mg amifampridiini ööpäevas, mida võib suurendada iga 4…5 päeva järel 5 mg kaupa maksimaalse annuseni 60 mg ööpäevas. Üksikannus ei tohi ületada 20 mg.
Tablette tuleb võtta koos toiduga. Lisateavet amifampridiini biosaadavuse kohta tühja ja täis kõhuga vt lõik 5.2.
Ravi katkestamisel võib patsientidel tekkida mõningaid Lamberti-Eatoni müasteenilise sündroomi sümptomeid. Neeru- või maksakahjustus Amifampridine SERB’i kasutamisel neeru- või maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik. Mõõduka või raske neeru- või maksafunktsiooni häire korral on soovitatav amifampridiini algannus 5 mg (pool tabletti) üks kord ööpäevas. Kerge neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientidel on soovitatav amifampridiini algannus 10 mg ööpäevas (5 mg kaks korda ööpäevas). Neid patsiente tuleb tiitrida aeglasemalt kui patsiente, kellel neeru- või maksakahjustust ei ole. Annust suurendatakse 5 mg kaupa iga 7 päeva järel. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb annuse suurendamine katkestada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed Amifampridine SERB’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis
Ainult suukaudne.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Epilepsia. Astma, mis ei allu ravile. Samaaegne kasutamine koos sultopriidiga (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Samaaegne kasutamine koos kitsa terapeutilise aknaga ravimpreparaatidega (vt lõik 4.5). Samaaegne kasutamine koos teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimpreparaatidega. Kaasasündinud QT-sündroomidega patsiendid (vt lõik 4.4)
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Neeru- ja maksakahjustus Neerukahjustusega patsientidel on amifampridiini farmakokineetikat hinnatud ühe annusega I faasi uuringus (vt lõik 5.2).
Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Võttes arvesse märkimisväärselt suurenenud ravimi kokkupuuteriski, tuleb neeru- või maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida. Amifampridiini annust tuleb neeru- ja maksakahjustusega patsientidel tiitrida aeglasemalt kui normaalse neeru- ja maksafunktsiooniga patsientidel. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb annuse suurendamine katkestada (vt lõik 4.2).
Krambihood
Kokkupuudet amifampridiiniga seostatakse epileptiliste hoogude suurenenud tekkeriskiga. Hoogude tekkerisk on annusest sõltuv ja on epileptilist läve alandavate riskiteguritega patsientidel tõusnud; soodustav tegur on ka kooskasutamine teiste ravimitega, mis teadaolevalt langetavad epileptilist läve (vt lõik 4.5). Krambihoogude tekkel tuleb ravi katkestada. Kartsinogeensuse risk
Kaheaastases kartsiongeensuse uuringus täheldati amifampridiiniga ravitud rottidel healoomulisi ja pahaloomulisi švannoome (vt lõik 5.3). Amifampridiin ei olnud genotoksiline standardsetes in vitro ja in vivo uuringutes. Korrelatsioon amifampridiini kasutamise ja kasvajate arenemise vahel inimestel on praegu teadmata.
Enamik švannoome on healoomulised ja asümptomaatilised. Need võivad esineda paljudes asukohtades, mistõttu võib kliiniline esitus erineda. Švannoomi diagnoosimist tuleb kaaluda patsientidel, kellel esineb sümptomeid, nagu palpatsioonil valulik mass, või kompressiivsele neuropaatiale sarnaseid sümptomeid. Švannoomid on üldiselt aeglase kasvuga ja võivad olla kuid või aastaid ilma sümptomeid tekitamata. Amifampridiiniga ravi jätkamine tuleb iga švannoomiga patsiendi puhul üle vaadata. Amifampridiini tuleb kasutada ettevaatusega suurema švannoomiriskiga patsientide, näiteks kellel on anamneesis sedalaadi kasvajad, 2. tüüpi neurofibromatoos või švannomatoos.
Toimed südamele
Kliiniline ja elektrokardiogrammi (EKG) jälgimine on näidustatud ravi alguses ning seejärel aastaste intervallidega. Südame rütmihäiretele viitavate tunnuste ja sümptomite tekkel tuleb EKG-uuring teha kohe. Kaasuvad haigused
Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid ravimi kasutamisest kõiki arste, kelle vastuvõtule nad satuvad, sest vajalikuks võib osutuda kaasuva haiguse (eelkõige astma) hoolikas jälgimine.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakokineetilised koostoimed
Ainevahetuse või aktiivse sekretsiooni abil elimineeritavad ravimpreparaadid Amifampridiini toime kohta teiste ravimpreparaatide ainevahetusele või aktiivsele sekretsioonile andmed puuduvad. Seetõttu tuleb olla eriti ettevaatlik patsientidega, kes saavad samaaegset ravi metabolismi või aktiivse sekretsiooni abil erituvate ravimpreparaatidega. Võimaluse korral on soovitatav patsiente jälgida. Samal ajal manustatava ravimpreparaadi annust tuleb vajaduse korral kohandada. Kitsa terapeutilise aknaga ravimpreparaatide samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Ained, mis pärsivad olulisel määral ravimpreparaate metaboliseerivate ensüümide toimet (vt lõik 5.2) Tugevad ensüümi tsütokroom P450 (CYP450) inhibiitorid (nt tsimetidiin, ketokonasool) tõenäoliselt ei pärsi amifampridiini metabolismi inimese N-atsetüültransferaasi ensüümide (NAT) toimel, mistõttu suureneks kokkupuude amifampridiiniga. In vitro CYP450 inhibeerimise uuringu tulemuste kohaselt ei osale amifampridiin tõenäoliselt ainevahetusel põhinevates kliinilistes ravimite koostoimetes, mis on seotud CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 kaudu toimuva samaaegselt manustatavate ravimite metabolismi pärssimisega. Tugeva ensüümiinhibiitori või renaalse transporteri inhibiitoriga ravi alustamisel tuleb patsiente siiski hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes. Tugeva inhibiitoriga ravi katkestamisel tuleb patsiente jälgida ravi tõhususe suhtes, sest vajalikuks võib osutuda amifampridiini annuse suurendamine. Ained, mis tugevdavad olulisel määral ravimpreparaate metaboliseerivate ensüümide toimet (vt lõik 5.2) In vitro uuringute tulemuste kohaselt on vähe potentsiaali ravimite koostoimete tekkimiseks, mis on põhjustatud amifampridiini poolsest ensüümide CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 indutseerimisest. Farmakodünaamilised koostoimed
Amifampridiini farmakodünaamilisi omadusi arvesse võttes on kooskasutamine sultopriidiga või teiste ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist (nt disopüramiid, tsisapriid, domperidoon, rifampitsiin ja ketokonasool), vastunäidustatud, sest selline kombinatsioon võib viia ventrikulaarse tahhükardia, eriti aga torsades de pointes’i riski suurenemisele (vt lõigud 4.3 ja 5.1).
Kombinatsioonid, mis nõuavad kasutamisel ettevaatust
Ravimpreparaadid, mis teadaolevalt alandavad epileptilist läve Amifampridiini kooskasutamine ainetega, mis teadaolevalt alandavad epileptilist läve, võib suurendada hoogude tekkeriski. Otsus lisada raviskeemile prokonvulsante või epileptilist läve alandavaid aineid peab seotud riskide tõsidust arvesse võttes olema hoolikalt läbi mõeldud. Nende ainete hulka kuulub enamik antidepressante (tritsüklilised antidepressandid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid), neuroleptikumid (fenotiasiinid ja butürofenoonid), meflokviin, bupropioon ja tramadool (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Kombinatsioonid, mis väärivad eraldi tähelepanu
Atropiinse toimega ravimpreparaadid Amifampridiini kooskasutamine atropiinset toimet omavate ravimpreparaatidega võib vähendada mõlema toimeaine tõhusust, mistõttu väärib eraldi tähelepanu. Atropiinse toimega ravimpreparaatide hulka kuuluvad tritsüklilised antidepressandid, enamik H1 atropiinseid antihistamiinikume, antikolinergikumid, parkinsonismivastased ained, atropiinsed spasmolüütikumid, disopüramiid, fenotiasiinsed neuroleptikumid ja klosapiin. Kolinergiliste toimetega ravimpreparaadid Amifampridiini kooskasutamine kolinergiliste ravimpreparaatidega (nt otsese või kaudse toimega koliinesteraasi inhibiitorid) võib põhjustada mõlema ravimi toime tugevnemist, mistõttu tuleb seda eraldi silmas pidada.
Mittedepolariseeriva toimega lihasrelaksandid Amifampridiini ja mittedepolariseeriva toimega lihasrelaksantide (nt mivakuurium, piperkuurium) kooskasutamine võib põhjustada mõlema ravimi toime nõrgenemist, mistõttu tuleb sellega arvestada. Depolariseeriva toimega lihasrelaksandid Amifampridiini ja depolariseeriva toimega lihasrelaksantide (nt suksametoon) kooskasutamine võib põhjustada mõlema ravimi toime nõrgenemist, mistõttu tuleb sellega arvestada.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Amifampridiini ei tohi kasutada raseduse ajal. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal amifampridiiniga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Amifampridiini kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad. Amifampridiinil ei ole täheldatud toimet küülikute embrüo ja loote elujõulisusele ega arengule; samas rottide puhul täheldati surnult sündinud järglastega emasloomade arvu kasvu (vt lõik 5.3). Imetamine
Ei ole teada, kas amifampridiin eritub rinnapiima. Olemasolevad andmed reproduktiivsuse kohta loomadel on näidanud amifampridiini sisaldumist lakteerivate emasloomade piimas. Rinnapiimast toituvatel vastsündinud loomadel ei tekitanud amifampridiini imendumine piima kõrvaltoimeid. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Amifampridine SERB’iga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus Amifampridiini toime kohta reproduktiivfunktsioonile on olemas mittekliinilised ohutusandmed. Mittekliinilistes amifampridiini uuringutes ei täheldatud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Amifampridiin võib põhjustada kõrvaltoimeid (nt unisus, pearinglus, krambihood ja nägemise hägustumine), mis mõjutavad kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on paresteesiad (nt perifeersed ja peribukaalsed paresteesiad) ja seedetrakti häired (nt epigastralgia, kõhulahtisus, iiveldus ja kõhuvalu). Enamiku kõrvaltoimete tugevus ja esinemissagedus on annusest sõltuv.
Amifampridiini kõrvaltoimed on esitatud allpool tabelis 1.
Kõrvaltoimete tabel
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedusi hinnati kliinilise uuringu põhjal, milles hinnati amifampridiini toimet südame repolarisatsioonile ühekordse annuse 30 mg või 60 mg manustamisel tervetele vabatahtlikele.
Tabel 1. Amifampridiini kasutamisel teatatud kõrvaltoimed
MedDRA MedDRA Esinemissagedus organsüsteemi eelistatav termin klass Psühhiaatrilised unehäired, ärevus teadmata häired Närvisüsteemi krambid, korea, müokloonia, uimasus, nõrkus, teadmata häired väsimus, peavalu Silma kahjustused nägemise hägustumine teadmata Südame häired südame rütmihäired, südamepekslemine teadmata Vaskulaarsed Raynaud’ sündroom teadmata häired jäsemete külmetamine1 sage
Respiratoorsed, bronhiaalne hüpersekretsioon, astmahoog teadmata rindkere ja astmaatikutel või astma anamneesiga patsientidel, mediastiinumi köha häired Seedetrakti häired suu hüpesteesia1, suu paresteesia1, perifeersed ja suu väga sage Maksa ja sapiteede maksaensüümide (transaminaaside) aktiivsuse teadmata häired suurenemine Naha ja hüperhidroos1, külm higi1 väga sage nahaaluskoe kahjustused 1 Amifampridiini toime uurimiseks südame polarisatsioonile ühekordse annuse 30 mg või 60 mg manustamisega tervetele vabatahtlikele läbiviidud kliinilises uuringus esinenud kõrvaltoimed. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise kohta on kliinilisi andmeid vähe. Ägeda üleannustamise korral tekivad oksendamine ja kõhuvalu. Üleannustamise korral peab patsient ravi katkestama. Spetsiifiline vastumürk ei ole teada. Kliinilise näidustuse olemasolul ja tähtsamate näitajate hoolikale jälgimisele vastavalt tuleb tagada toetav ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX05.
Toimemehhanism
Amifampridiin blokeerib potentsiaalisõltuvaid kaaliumikanaleid, pikendades seeläbi presünaptilise rakumembraani depolarisatsiooni. Toimepotentsiaali pikendamine parandab kaltsiumi transporti närvilõpmetesse. Tulemuseks olev rakusisese kaltsiumisisalduse suurenemine soodustab atsetüülkoliini sisaldavate vesiikulite eksotsütoosi, mis omakorda parandab neuromuskulaarset ülekannet.
Toimeaine suurendab lihasjõudu ja lihase puhkeoleku summaarse aktsioonipotentsiaali (compound muscle action potential, CMAP) amplituudi, mille (kaalutud) keskmine erinevus on 1,69 mV (95% UI 0,60…2,77). Farmakodünaamiline toime
Amifampridiini farmakodünaamilist profiili on uuritud erinevate annuste korral. Prospektiivses, platseebokontrolliga ja randomiseeritud uuringus kahekümne kuue Lamberti-Eatoni müasteenilist sündroomi (LEMS) põdeva patsiendiga näidati amifampridiini kliinilist tõhusust standardse soovitatava maksimumannuse (60 mg ööpäevas) kasutamisel (Sanders jt 2000). Kahes täiendavas uuringus, millest võttis osa kokku 57 LEMSiga patsienti, kirjeldati suuremate amifampridiini annuste kasutamist. McEvoy jt (1989) avaldasid lühiajalise uuringu andmed 12 LEMSiga patsiendil ning näitasid, et amifampridiini manustamisel annustes kuni 100 mg ööpäevas 3 päeva jooksul oli preparaat tõhus LEMSi autonoomsete ja motoorsete sümptomite leevendamisel. Sanders jt (1998) kirjeldasid amifampridiini tõhusus- ja ohutusandmeid kuni 100 mg annuste ööpäevasel manustamisel 45-le LEMSiga patsiendile keskmiselt 31 kuu vältel. Seetõttu võib erandlikes olukordades olla kasu suuremate annuste (kõige enam kuni 80 mg ööpäevas) manustamisest tingimusel, et on tagatud asjakohane jälgimine. Annuse tiitrimist vahemikus 60…80 mg ööpäevas soovitatakse läbi viia 5 mg kaupa iga 7 päeva järel. Annuse suurendamine tuleb katkestada ükskõik millise kõrvaltoime tekkel või EKG kõrvalekalde ilmnemisel. Ühekordselt manustatud annuse 30 mg või 60 mg amifampridiinfosfaadi toime põhjal hinnati amifampridiini kontsentratsiooni farmakokineetika ja QTc-intervallile avalduva toime suhet südame repolarisatsioonile tervetel vabatahtlikel. See hindamine toimus I faasi topeltpimedas randomiseeritud ristuvuuringus amifampridiinfosfaadi toime kindlaksmääramiseks EKG-le neis annustes võrreldes platseebo ja moksifloksatsiini (positiivne kontrollrühm) kasutamisega tervetel meestel ja naistel, kes on aeglased atsetüülijad (n = 52). Amifampridiinfosfaat ei avaldanud mõju südame löögisagedusele, atrioventrikulaarsetele juhteteedele ega südame depolarisatsioonile mõõdetuna südame löögisageduse ning PR- ja QRS-intervallide pikkusega. Mitte ühelgi uuringus osalejal ei tekkinud pärast amifampridiinfosfaadi manustamist uusi kliiniliselt asjakohaseid EKG morfoloogilisi muutusi. Amifampridiinfosfaadil puudus toime südame repolarisatsioonile, hinnatuna QTc-intervalli põhjal. Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Topeltpime, platseebokontrolliga, randomiseeritud ärajätu-uuring, et hinnata amifampridiinfosfaadi tõhusust ja ohutust Lamberti-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsientidel viidi läbi 18-aastaste või vanemate täiskasvanud patsientide seas (n = 26). Patsientidele manustati korrapärase annuse ja sagedusega amifampridiinfosfaati vähemalt 7 päeva enne randomiseerimist. Selles neljapäevases uuringus randomiseeriti patsiente (1:1) saama päeval 0 amifampridiinfosfaati (patsiendi optimaalse annusena) või platseebot. Päeval 0 teostati algväärtuste hindamine. Esmased tulemusnäitajad olid muutus algväärtustest (change from baseline, CFB) patsiendi üldise tunnetuse (Patient Global Impression, SGI) ja kvantitatiivse raskekujulise müasteenia skoori alusel (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) päeval 4. Efektiivsuse teisene tulemusnäitaja oli muutus algväärtustest päeva 4 CGI-I skooris, mida määratlesid raviarstid. Patsiendid võisid kasutada stabiilset annust perifeerselt toimivaid koliinesteraasi inhibiitoreid või kortikosteroide. Uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid hiljuti kasutanud immunomoduleerivat ravi (näiteks asatiopriini, mükofenolaati, tsüklosporiini), rituksimabi, intravenoosset immunoglobuliini G ja plasmafereesi. Patsientide mediaanne vanus oli 55,5 aastat (vahemik: 31…75 aastat), nendest 62% olid naised ja 38% mehed. 4-päevase topeltpimeda ärajätuperioodi järel säilis amifampridiinfosfaadiga ravitud patsientide lihastugevus võrreldes platseebot saanud patsientidega, kellel ilmnes lihastugevuse nõrgenemise ilminguid. Vaadeldud keskmine erinevus kogu QMG ja SGI muutuste puhul algväärtustest oli -6,54 (95% usaldusvahemik: -9,78; -3,29; p = 0,0004) ja 2,95 (95% usaldusvahemik: 1,53; 4,38; p = 0,0003) vastavalt; mõlemad olid statistiliselt olulised amifampridiinfosfaadi kasuks. Lisaks näitasid arstide määratletud CGI-I skoorid päeval 4 märkimisväärset paranemist patsientidel, kes said amifampridiinfosfaati võrreldes platseebot saanud patsientidega (p = 0,0020).
Tabel 2. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate muutuste kokkuvõte algväärtustega võrreldes Hinnang Amifampridiin (n = 13) Platseebo (n = 13) QMG-skoorida LS keskmined 0,00 6,54 LS keskmine erinevus (95% CI) -6,54 (-9,78; -3,29) p-väärtusd 0,0004 SGI-skooridb LS keskmined -0,64 -3,59 LS keskmine erinevus (95% CI) 2,95 (1,53; 4,38) p-väärtusd 0,0003 CGI-I skooridc Keskmine (SD) 3,8 (0,80) 5,5 (1,27) p-väärtuse 0,0020 a kogu QMG skoorivahemik 0…39; 13 üksust, 0…3 punkti igas testis. Rohkem punkte – halvenevad sümptomid. b SGI on 7-punktine skaala, mis hindab uuringu ravi mõju üldist tunnetust (1 = kohutav kuni 7 = suurepärane). c CGI-I on 7-punktine skaala, mis põhineb sümptomite, käitumise ja funktsionaalsete võimete muutustel (1 = väga palju paranenud kuni 7 = väga palju halvenenud). d QMG koguskoori CFB kujundati vastusena, milles on fikseeritud mõjutingimused ravi ja QMG algväärtuste kohta. e p-väärtus, mis põhineb ravierinevuste Wilcoxoni liitskoori testil. Amifampridiini sisaldav võrdlusravim on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada võrdlusravimi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse võrdlusravimi ravimi omaduste kokkuvõtte põhjal.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Amifampridiin imendub suukaudsel manustamisel inimesele kiiresti, selle maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,6 kuni 1,3 tunni pärast (keskmised väärtused).
Inimesel mõjutab toit amifampridiini imendumise määra ja ulatust (vt tabel 3). Amifampridiinfosfaadi manustamisel koos toiduga võrreldes ilma toiduta manustamisega vähenesid C ja AUC ning aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni pikenes. Täis kõhuga manustamisel täheldati, et C -isaavutamiseks kulunud aeg (T ) pikenes 2 korda. Ka C ja AUC olid tühja kõhuga max max max 0-∞ manustades suuremad kui täis kõhuga. Geomeetrilise keskmise määra alusel (täis kõhuga kuni tühja kõhuga) toit üldiselt aeglustas ja vähendas amifampridiini imendumist, vähendades ekspositsiooni C -i järgi keskmiselt ligikaudu 44%, ja vähendas ekspositsiooni AUC järgi ligikaudu 20%. max Toidu mõju uuringus olid plasma eliminatsiooni näiva lõpliku poolväärtusaja erinevused uuringus osalejate vahel 3-4-kordsed. Biosaadavus on metaboliseerumata amifampridiini ja amifampridiini põhilise 3-N-atsetüülitud metaboliidi väljumise põhjal uriiniga ligikaudu 93-100%. Tabel 3. Amifampridiini farmakokineetilised parameetrid täis kõhuga ja tühja kõhuga uuringus osalejatel pärast amifampridiinfosfaadi ühekordse suukaudse annuse manustamist C AUC T t max 0-∞ max 1/2 (ng/ml), (ng∙h/ml), (h), (h), Amifampridiin keskmine keskmine keskmine keskmine 20 mg (standardhälve), (standardhälve), (standardhälve), (standardhälve), vahemik vahemik vahemik vahemik Tühja kõhuga 59,1 (34,4), 117 (76,6), 0,637 (0,247), 2,5 (0,73), (N = 45) 16…137 22,1…271 0,25…1,5 1,23…4,31
C AUC T t max 0-∞ max 1/2 (ng/ml), (ng∙h/ml), (h), (h), Amifampridiin keskmine keskmine keskmine keskmine 20 mg (standardhälve), (standardhälve), (standardhälve), (standardhälve), vahemik vahemik vahemik vahemik Täis kõhuga* 40,6 (31,3), 109 (76,4), 1,31 (0,88), 2,28 (0,704), (N = 46) 2,81…132 9,66…292 0,5…4,0 0,822…3,78 * Pärast standardset suure rasvasisaldusega toidukorda Uuringus tervete vabatahtlikega mõjutasid amifampridiini süsteemset ekspositsiooni märkimisväärselt NAT ensüümide üldine metaboolse atsetüülimise aktiivsus ja NAT2 genotüüp. NAT-geenid on väga polümorfsed ja nende fenotüüpide puhul atsetüülimise aktiivsus varieerub aeglasest kiireni. Uuringus tervete vabatahtlikega määratleti kiireid atsetüülijaid kofeiini metaboliitide suhtega > 0,3 ja aeglasi atsetüülijaid kofeiini metaboliitide suhtega < 0,2. Aeglastel atsetüülijatel oli amifampridiini ekspositsioon tunduvalt suurem kui kiiretel atsetüülijatel. Kiiretel ja aeglastel atsetüülijatel olid kõikidel annusetasemetel amifampridiini farmakokineetilistes parameetrites C , AUC , t ja näivas kliirensis statistiliselt olulisi erinevusi. Selles uuringus tekkis aeglastel atsetüülijatel rohkem kõrvaltoimeid kui kiiretel atsetüülijatel. Selles uuringus esinenud ohutusprofiil on kooskõlas amifampridiini kasutavatel patsientidel täheldatud kõrvaltoimetega. Tabel 4. Amifampridiini keskmised farmakokineetilised parameetrid tervetel vabatahtlikel pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist (5…30 mg) aeglase ja kiire atsetüülija fenotüüpide puhul Amifampridiini 5 10 20 30 annus (mg) Uuringus 6 6 6 6 6 6 6 6 osalejate arv (N) Atsetüülija Kiire Aeglane Kiire Aeglane Kiire Aeglane Kiire Aeglane fenotüüp Amifampridiini keskmised farmakokineetilised parameetrid AUC (ng·h/ml) 2,89 30,1 9,55 66,3 24,7 142 43,5 230 0-t AUC 3,57 32,1 11,1 68,9 26,2 146 45,2 234 0-∞ (ng·h/ml) C (ng/ml) 3,98 17,9 9,91 34,4 16,2 56,7 25,5 89,6 max T (h) 0,750 0,830 0,805 1,14 1,04 1,07 0,810 1,29 max t (h) 0,603 2,22 1,21 2,60 1,23 2,93 1,65 3,11 1/2 Nendel 12 uuringus osalejal, kellele manustati nelja eskaleeritud annust, olid kofeiini atsetüülimise keskmine suhtarv kiiretel atsetüülijatel 0,408 ja aeglastel 0,172. Jaotumine Amifampridiini jaotumist uuriti rottidel. Pärast radiomärgistatud [14C]-amifampridiini suukaudset manustamist imendub radioaktiivne materjal seedetraktist kiiresti ja jaotub kogu kehas laialdaselt. Kontsentratsioonid kudedes on üldiselt sarnased plasmakontsentratsioonidele või kõrgemad ning suurimad on kontsentratsioonid erituselundites (maksas, neerudes ja seedetraktis) ja teatavates näärme funktsiooniga kudedes (pisara-, sülje-, limanäärmed, hüpofüüs ja kilpnääre). Biotransformatsioon In vitro ja in vivo uuringud inimestel näitavad, et amifampridiin metaboliseerub üheks põhiliseks 3-N-atsetüülitud amifampridiini metaboliidiks. Eritumine Inimesel eritub 24 tunni jooksul pärast annustamist 93,2…100% amifampridiinist uriini kaudu amifampridiinina (19%) ja selle 3-N-atsetüülitud amifampridiini metaboliidina (74,0% kuni 81,7%). Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on amifampridiinil ligikaudu 2,5 tundi ja 3-N-atsetüülitud amifampridiini metaboliidil 4 tundi.
Amifampridiini üldine kliirens toimub peamiselt ainevahetuses N-atsetüülimise kaudu ja amifampridiini individuaalset metabolismi ja eritumist mõjutab atsetüülija fenotüüp suuremal määral kui neerude kaudu eritumine (vt tabel 5). Neerukahjustus
Neerukahjustusega isikutel oli amifampridiini ekspositsioon üldiselt suurem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel; NAT2 fenotüüp mõjutas individuaalset amifampridiini ekspositsiooni siiski rohkem kui neerufunktsiooni staatus (vt tabel 5). Amifampridiini ekspositsioon AUC järgi oli raske neerukahjustusega aeglastel atsetüülijatel kuni 2 korda suurem ja kiiretel atsetüülijatel kuni 3 korda suurem võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. C -i järgi mõjutas neerukahjustus ekspositsiooni sõltumata atsetüülimise kiirusest minimaalselt. Seevastu 3-N-atsetüülitud metaboliidi ekspositsiooni mõjutas neerukahjustus suuremal määral kui amifampridiini ekspositsiooni. 3-N-atsetüülitud metaboliidi ekspositsioon AUC järgi oli aeglastel atsetüülijatel kuni 6,8 korda suurem ja kiiretel atsetüülijatel kuni 4 korda suurem võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. C -i järgi mõjutas neerukahjustus ekspositsiooni sõltumata atsetüülimise kiirusest ainult minimaalselt. Kuigi metaboliidil puudub toime kaaliumikanalitesse, ei ole kuhjumisest tingitud võimalikud sihtmärgivälised toimed teada. Tabel 5. Amifampridiini keskmised farmakokineetilised parameetrid normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga isikutel pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist (10 mg) aeglase ja kiire atsetüülija fenotüüpide puhul Neerufunk Normaalne Kerge Mõõdukas Raske tsiooni staatus Uuringus 4 4 4 4 4 4 4 4 osalejate arv (N) NAT2 feno Kiir Aeglane Kiire Aeglane Kiire Aeglane Kiire Aeglane tüüp e Amifampridiini keskmised farmakokineetilised parameetrid AUC 10,7 59,1 16,1 81,3 14,3 126 32,8 119 0-∞ (ng·h/ml) C 7,65 38,6 11,1 33,5 8,33 52,5 9,48 44,1 max (ng/ml) T (h) 0,44 0,43 0,88 0,88 0,51 0,55 0,56 0,63 max t (h) 1,63 2,71 1,86 2,95 1,72 3,89 1,64 3,17 1/2 3-N-atsetüülitud amifampridiini keskmised farmakokineetilised parameetrid AUC 872 594 1264 1307 2724 1451 3525 4014 0 -∞ (ng·h/ml) C 170 115 208 118 180 144 164 178 max (ng/ml) T (h) max 1,13 0,75 1,44 1,38 2,00 1,13 1,63 2,81 t (h) 1/2 4,32 4,08 5,35 7,71 13,61 6,99 18,22 15,7 Maksakahjustus Amifampridiini farmakokineetika kohta maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Lapsed Amifampridiini farmakokineetika kohta lastel andmed puuduvad (vt lõik 4.2). Vanuse mõju amifampridiini farmakokineetikale ei ole uuritud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ohutuseuuringutes ei täheldatud respiratoorse süsteemiga seotud toimeid annustega kuni 10 mg/kg ega kesknärvisüsteemiga seotud toimeid annustega kuni 40 mg/kg.
Rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes täheldati toimeid kesk- ja autonoomsele närvisüsteemile, maksa ja neeru masside tõusu ning toimeid südamele (teise astme atrioventrikulaarne blokaad). Et kasutatud loommudelid olid liialt tundlikud, ei õnnestunud loomuuringute abil selgitada ka annuste ohutuspiire inimesel kasutamiseks.
Kaheaastases kartsinogeensuse dieediuuringus põhjustas amifampridiin väikest, kuid statistiliselt olulist švannoomide suurenemist seoses annusega mõlema soo puhul ja naistel emakakeha vähi korral. Nende tulemuste kliiniline asjakohasus pole teada. Amifampridiin ei olnud standardsetes in vitro ja in vivo testides geenitoksiline.
Loomkatseid amifampridiini reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse hindamiseks viidi läbi rottide ja küülikutega, kasutades annuseid kuni 75 mg/kg ööpäevas. Annustega kuni 75 mg/kg ööpäevas ei olnud amifampridiinil kõrvaltoimeid isaste ega emaste rottide fertiilsusele, samuti ei täheldatud sellel toimeid ravitud loomade järglaste sünnijärgsele arengule ega fertiilsusele. Sünniaegse/sünnijärgse reproduktsiooniuuringu jooksul, milles tiineid rotte raviti amifampridiiniga, täheldati ööpäevaste annuste 22,5 mg/kg ja 75 mg/kg kasutamisel (vastavalt 1,1- ja 2,7-kordne C -il põhinev inimeste 80 mg ööpäevane annus) surnult sündinud järglastega emasloomade osakaalu annusest sõltuvat tõusu (16,7%...20%). Sarnases küülikutega läbi viidud uuringus, milles hindamised toimusid enne sündi, toimeid embrüo ja loote elujõulisusele ööpäevaste annuste puhul kuni 57 mg/kg ööpäevas ei täheldatud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Kaltsiumstearaat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
10 x 1 tabletti alumiinium-PVC/PVDC üksikannuselistes perforeeritud blisterpakendites. Pakendis on 90 x 1 tabletti, 100 x 1 tabletti ja 120 x 1 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Bruxelles Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/22/1646/001 EU/1/22/1646/002 EU/1/22/1646/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress
EXCELLA GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12 90537 Feucht Saksamaa
SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Bruxelles Belgia Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse ning avaldatud Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PAPPKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Amifampridine SERB 10 mg tabletid amifampridiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks tablett sisaldab amifampridiinfosfaati koguses, mis vastab 10 mg amifampridiinile.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
90 x 1 tabletti 100 x 1 tabletti 120 x 1 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Bruxelles Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/22/1646/001 EU/1/22/1646/002 EU/1/22/1646/003
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Amifampridine SERB
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. KORDUMATU IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL Üksikannuseline perforeeritud ja termoformeeritud blisterpakend
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Amifampridine SERB 10 mg tabletid amifampridiin
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
SERB S.A.