Näidustus: Invasiivse kandidiaasi ravi täiskasvanutel ja lastel vanuses 1 kuu kuni <18 aastat.

infusioonilahuse kontsentraadi pulber (100mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Anidulafungin Sandoz 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil või teie lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Anidulafungin Sandoz ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne, kui teie laps või teie Anidulafungin Sandoz't kasutate

1. Mis ravim on Anidulafungin Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Anidulafungin Sandoz sisaldab toimeainena anidulafungiini, mida määratakse täiskasvanutele ja lastele vanuses 1 kuu kuni alla 18 aastat teatud tüüpi vere või teiste siseorganite seennakkuse raviks, mida nimetatakse invasiivseks kandidiaasiks. Tegemist on nakkushaigusega, mida põhjustavad seenerakud (pärmseened), mille üldine nimetus on Candida. Anidulafungin Sandoz kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse ehhinokandiinideks. Neid ravimeid kasutatakse tõsiste seennakkuste raviks. Anidulafungin Sandoz takistab seeneraku rakuseina normaalset arengut. Anidulafungin Sandoz'ega kokku puutunud seenerakkude rakusein on mittetäielik või vigane ja see muudab nad hapraks ega lase neil kasvada.

2. Mida on vaja teada enne, kui teie laps või teie Anidulafungin Sandoz't kasutate Anidulafungin Sandoz’t ei tohi kasutada

• kui olete anidulafungiini, teiste ehhinokandiinide (nt kaspofungiinatsetaat) või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Anidulafungin Sandoz'e kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Teie arst võib otsustada jälgida:

• teie maksafunktsiooni tähelepanelikumalt, kui teil tekivad ravi ajal probleemid maksaga.
• kui ravi ajal Anidulafungin Sandoz'ega manustatakse teile mõnda anesteetikumi, allergiliste reaktsioonide nähtude nagu sügelus, vilistav hingamine, laiguline nahk korral.
• infusiooniga seotud reaktsiooni nähtude korral, mis võivad hõlmata nahalöövet, nõgestõbe, sügelust ja punetust.
• hingelduse/hingamisraskuste, pearingluse või peapöörituse korral.

Lapsed ja noorukid Anidulafungin Sandoz't ei tohi kasutada alla 1 kuu vanustel patsientidel.

Muud ravimid ja Anidulafungin Sandoz Rääkige alati oma arstile või apteekrile, kui teie laps või teie võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Rasedus ja imetamine Anidulafungin Sandoz'e toime rasedatele ei ole teada. Seetõttu ei ole Anidulafungin Sandoz'e kasutamine raseduse ajal soovitatav. Viljakas eas naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui te Anidulafungin Sandoz'e kasutamise ajal rasestute, konsulteerige kohe arstiga. Anidulafungin Sandoz'e toime rinnaga toitvatele naistele ei ole teada. Enne Anidulafungin Sandoz'e kasutamist rinnaga toitmise ajal pidage nõu oma arsti või apteekriga. Enne ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Anidulafungin Sandoz sisaldab fruktoosi ja naatriumi See ravim sisaldab 100 mg fruktoosi (teatud tüüpi suhkur) ühes viaalis. Kui teil (või teie lapsel) on pärilik harvaesinev fruktoositalumatus, ei tohi te (või teie laps) seda ravimit kasutada. Päriliku fruktoositalumatusega patsientide organism ei suuda lagundada selles ravimis leiduvat fruktoosi. See võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Enne ravimi kasutamist teavitage oma arsti, kui teil (või teie lapsel) on pärilik fruktoositalumatus või kui teie laps ei saa enam tarbida magusaid toiduaineid või jooke, sest esinevad iiveldus, oksendamine või ebameeldivad nähud, nt puhitustunne, kõhukrambid või kõhulahtisus.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes viaalis, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Anidulafungin Sandoz’t kasutada

Anidulafungin Sandoz'e valmistab ette ja manustab teile või teie lapsele alati arst või meditsiinitöötaja (ravimi ettevalmistamise meetodite kohta on rohkem teavet selle infolehe lõpus olevas lõigus, mis on mõeldud ainult meditsiini- või tervishoiutöötajatele).

Täiskasvanutel alustatakse ravi esimesel päeval 200 mg annusega (algannus). Järgnevalt manustatakse iga päev 100 mg annus (säilitusannus).

Lastel ja noorukitel (vanuses 1 kuu kuni alla 18 aastat) alustatakse ravi esimesel päeval annusega 3,0 mg/kg (mitte ületades 200 mg) (algannus). Järgnevalt manustatakse iga päev annuses 1,5 mg/kg (mitte ületades 100 mg) (säilitusannus). Manustatava annuse suurus sõltub patsiendi kehakaalust. Anidulafungin Sandoz't tuleb manustada veenisiseselt üks kord ööpäevas aeglase infusioonina (tilkinfusioonina). Säilitusannuse manustamiseks täiskasvanutele kulub vähemalt 1,5 tundi ja algannuse manustamiseks vähemalt 3 tundi. Lastele ja noorukitele võib infusiooni manustamiseks kuluda vähem aega sõltuvalt patsiendi kehakaalust.

Teie arst määrab kindlaks ravi kestuse ja teie igapäevase Anidulafungin Sandoz'e annuse ning jälgib teie seisundit ja teie reaktsiooni ravile.

Üldiselt jätkatakse teie ravi vähemalt 14 päeva pärast seda, kui teie verest viimati Candida’t leiti.

Kui te võtate Anidulafungin Sandoz't rohkem, kui ette nähtud Kui te olete mures, et teile on manustatud liiga palju Anidulafungin Sandoz't, teavitage sellest kohe oma arsti või meditsiiniõde.

Kui te unustate Anidulafungin Sandoz't kasutada Kuna seda ravimit manustatakse teile hoolika meditsiinilise järelevalve all, ei ole tõenäoline, et mõni annus vahele jääb. Siiski tuleb oma arstile või apteekrile öelda, kui te arvate, et mõni annus on vahele jäänud.

Te ei tohi saada arstilt kahekordset annust.

Kui te lõpetate Anidulafungin Sandoz'e kasutamise Kui arst lõpetab teie ravi Anidulafungin Sandoz’ega, ei tohiks teil tekkida mingeid kõrvalnähte.

Teie arst võib teile pärast ravi lõpetamist Anidulafungin Sandoz’ega määrata mõne teise ravimi, mis ravib teie seennakkust või takistab selle taasteket.

Kui esialgsed sümptomid tulevad tagasi, teavitage sellest kohe oma arsti või mõnda teist meditsiinitöötajat.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõnda nendest kõrvaltoimetest märkab arst teie ravivastuse ja seisundi jälgimisel.

Anidulafungin Sandoz'e manustamisel on harva teatatud eluohtlikest allergilistest reaktsioonidest, milleks võivad olla hingamisraskus koos vilistava hingamisega või olemasoleva nahalööbe ägenemine.

Tõsised kõrvaltoimed - öelge kohe oma arstile või mõnele teisele tervishoiutöötajale, kui teil tekib midagi alljärgnevast:

• krambid (krambihood)
• nahapunetus
• lööve, pruritus (nahasügelus)
• kuumahood
• nõgeslööve
• äkilised lihaste kokkutõmbed hingamisteede ümbruses, mis põhjustavad vilistavat hingamist või köha
• hingamisraskused

Muud kõrvaltoimed

Väga sageli esinevad (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10st) kõrvaltoimed on:

• madal kaaliumisisaldus veres (hüpokaleemia)
• kõhulahtisus
• iiveldus

Sageli esinevad (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10st ) kõrvaltoimed on:

• krambid (krambihood)
• peavalu
• oksendamine
• muutused maksafunktsiooni kajastavates vereanalüüsides
• lööve, pruritus (nahasügelus)
• muutused neerufunktsiooni kajastavates vereanalüüsides
• ebaharilik sapi voolamine sapipõiest soolestikku (sapipais)

• suurenenud veresuhkrusisaldus
• kõrge vererõhk
• madal vererõhk
• äkilised lihaste kokkutõmbed hingamisteede ümbruses, mis põhjustavad vilistavat hingamist või köha
• hingamisraskused

Aeg-ajalt esinevad (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100st) kõrvaltoimed on:

• vere hüübimishäired
• nahapunetus
• kuumahood
• kõhuvalu
• nõgeslööve
• valu süstekohal

Teadmata (sagedust ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata) kõrvaltoimed on:

• eluohtlikud allergilised reaktsioonid.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Anidulafungin Sandoz’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud etiketil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Manustamiskõlblikuks muudetud infusioonilahuse kontsentraadi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C.

Infusioonilahust võib hoida temperatuuril 25 ºC (toatemperatuur) 48 tundi (mitte lasta külmuda) ja manustada tuleb temperatuuril 25 ºC (toatemperatuur) 48 tunni jooksul.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Anidulafungin Sandoz sisaldab

• Toimeaine on anidulafungiin. Üks viaal sisaldab 100 mg anidulafungiini. Manustamiskõlblikuks muudetud infusioonilahuse kontsentraat sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 3,33 mg/ml ja lahjendatud infusioonilahus sisaldab anidulafungiini

kontsentratsioonis 0,77 mg/ml.

• Teised koostisosad on: fruktoos, mannitool, polüsorbaat 80, piimhape, naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) ja kontsentreeritud vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks).

Kuidas Anidulafungin Sandoz välja näeb ja pakendi sisu Anidulafungin Sandoz on valge kuni valkjas pätsike või pulber.

Anidulafungin Sandoz on saadaval pakendis, mis sisaldab 1 viaali infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit.

Pakendi suurus: 1 viaal.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad PharmIdea SIA 4 Rupnicu Str. 2114 Olaine Läti

Salutas Otto-von-Guericke-Allee 1 Sachsen-Anhalt 39179 Barleben Saksamaa

Laboratorios Alcalá Farma, S.L. Avenida de Madrid 82 Alcalá de Henares 28802 Madriid Hispaania Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: 6652400

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2025.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele ja kehtib ainult Anidulafungin Sandoz 100 mg pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamise kohta:

Viaali sisu lahustamiseks tuleb kasutada süstevett ja selle edasisel lahjendamisel võib kasutada AINULT 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahust. Lahustatud Anidulafungin Sandoz'e sobivus teiste intravenoosselt manustatavate

ainete, lisandite või ravimitega, v.a 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahusega, ei ole kindlaks tehtud.

Lahuse valmistamine Aseptikanõudeid järgides lahustatakse viaalide sisu 30 ml süstevee lisamise teel, et saada lahuse kontsentratsiooniks 3,33 mg/ml. Lahustumiseks kuluv aeg võib olla kuni 5 minutit. Valmislahus on selge, värvitu ja ilma nähtavate osakesteta. Pärast järgnevat lahjendamist tuleb lahus ära visata, kui seal on nähtavad osakesed või tekib värvuse muutus.

Infusioonilahuse kontsentraati võib enne edasist lahjendamist hoida temperatuuril kuni 25 °C kuni 24 tundi.

Lahjendamine ja infusioon Valmislahusega viaali(de) sisu tuleb aseptilistes tingimustes viia intravenoosse lahuse kotti (või pudelisse), milles on kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust või 50 mg/ml (5%) infusiooniks mõeldud glükoosilahust, nii et anidulafungiini infusioonilahuse kontsentratsioon on lõpuks 0,77 mg/ml. Laste ja noorukite puhul varieerub annuse manustamiseks vajaliku infusioonilahuse maht sõltuvalt patsiendi kehakaalust. Alltoodud tabelis on toodud iga annuse jaoks mõeldud infusioonilahuste kogused.

Lahjendamise nõuded Anidulafungin Sandoz'e manustamiseks

Annus Pulbriga Valmislahu Infusioonil Infusioonil Infusioonik Infusiooni viaalide se kogus ahuse ahuse iirus minimaaln arv kogusA üldkogusB e kestus 100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min 90 min 200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min A Kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahus või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahus. B Infusioonilahuse kontsentratsioon on 0,77 mg/ml.

Infusioonikiirus ei tohi ületada 1,1 mg/min (vastab 1,4 ml/min pärast lahustamist ja lahjendamist).

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvuse muutuse suhtes, kui lahus ja anum seda võimaldavad. Lahus tuleb ära visata, kui seal on nähtavaid osakesi või värvus on muutunud.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Anidulafungin Sandoz 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 100 mg anidulafungiini. Manustamiskõlblikuks muudetud infusioonilahuse kontsentraat sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 3,33 mg/ml ja lahjendatud infusioonilahus sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 0,77 mg/ml.

INN. Anidulafunginum Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab 100 mg fruktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni valkjas pätsike või pulber. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse pH on 3,5...5,5.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Invasiivse kandidiaasi ravi täiskasvanutel ja lastel vanuses 1 kuu kuni < 18 aastat (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Anidulafungin Sandoz'ega võib alustada invasiivsete seeninfektsioonide ravis kogenud arst.

Annustamine Enne ravi tuleb võtta proovid seenekultuuri külvide jaoks. Ravi võib alustada enne külvitulemuste selgumist ja kohandada nende selgumisel vastavalt tulemustele.

Täiskasvanud (annustamine ja ravi kestus) Esimesel ravipäeval tuleb manustada ühekordne 200 mg küllastusannus ja järgnevalt 100 mg ööpäevas. Ravi kestus peab põhinema patsiendi kliinilisel ravivastusel. Üldiselt jätkatakse seenevastast ravi vähemalt 14 päeva pärast viimast positiivset külvitulemust.

Puuduvad andmed 100 mg annuste manustamise kohta pikema perioodi jooksul kui 35 päeva.

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide puhul ei ole vaja annust kohandada. Ka mis tahes raskusastmega neerupuudulikkuse korral (sh dialüüsravi saavatel patsientidel) ei ole vaja annust kohandada. Anidulafungin Sandoz’t võib manustada hemodialüüsi toimumisajast sõltumatult (vt lõik 5.2).

Teised patsientide erirühmad Täiskasvanud patsientidel ei ole vaja annust kohandada soo, kehakaalu, etnilise kuuluvuse, HIV- positiivsuse põhjal ega eakatel (vt lõik 5.2).

Lapsed (vanuses 1 kuu kuni < 18 aastat) (annustamine ja ravi kestus) Esimesel päeval tuleb manustada ühekordne küllastusannus 3,0 mg/kg (mitte ületades 200 mg), millele järgneb edaspidi iga päev manustatud säilitusannus 1,5 mg/kg (mitte ületades 100 mg).

Ravi kestus peab põhinema patsiendi kliinilisel ravivastusel.

Üldiselt jätkatakse seenevastast ravi vähemalt 14 päeva pärast viimast positiivset külvitulemust.

Anidulafungin Sandoz'e ohutus ja efektiivsus vastsündinutel (< 1 kuu vanustel) ei ole veel kindlaks tehtud (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Ainult intravenoosseks kasutamiseks.

Anidulafungin Sandoz'e manustamiskõlblikuks muutmiseks lisatakse sellele süstevett kontsentratsioonini 3,33 mg/ml ja seejärel lahjendatakse lõpliku infusioonilahuse kontsentratsioonini 0,77 mg/ml. Laste puhul varieerub annuse manustamiseks vajaliku infusioonilahuse maht sõltuvalt lapse kehakaalust. Ravimi manustamiskõlblikuks muutmise juhiseid (vt lõik 6.6).

Anidulafungin Sandoz'e infusioonikiirus ei tohi soovitatavalt ületada 1,1 mg minutis (vastab 1,4 ml/min kui manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine on tehtud vastavalt juhistele). Anidulafungiini manustamisel kiirusega kuni 1,1 mg minutis tekib infusiooniga seotud reaktsioone harva (vt lõik 4.4).

Anidulafungin Sandoz't ei tohi manustada boolussüstena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus teiste ehhinokandiinide ravimirühma kuuluvate ravimite suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Anidulafungin Sandoz'e mõju Candida endocarditis infektsiooniga, osteomüeliidi või meningiidiga patsientidel ei ole uuritud.

Anidulafungin Sandoz'e efektiivsust on hinnatud ainult piiratud arvul neutropeeniaga patsientidel (vt lõik 5.1).

Lapsed Anidulafungin Sandoz'e kasutamist vastsündinutel (< 1 kuu vanustel) ei soovitata. Vastsündinute ravimisel tuleb arvestada, et ravi toimiks ka kesknärvisüsteemi haaratusega dissemineeritud kandidiaasi korral. Mittekliinilised infektsioonimudelid näitavad, et piisava ravitoime saavutamiseks kesknärvisüsteemis tuleb kasutada anidulafungiini suuremaid annuseid (vt lõik 5.3), mis omakorda põhjustab abiaine polüsorbaat 80 annuse suurenemist. Kirjanduse andmetel on polüsorbaatide suuri annuseid seostatud potentsiaalselt eluohtliku toksilisusega vastsündinutel.

Puuduvad kliinilised andmed, mis toetaksid anidulafungiini lõigus 4.2 soovitatud annustest suuremate annuste efektiivsust ja ohutust.

Toime maksale Tervetel vabatahtlikel ja patsientidel, kellele manustati anidulafungiini, on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Mõnel patsiendil, kellel oli raske kaasuv haigus ja kellele manustati teiste ravimite hulgas ka anidulafungiini, tekkisid kliiniliselt olulised maksafunktsiooni häired. Kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt täheldatud tõsiseid maksafunktsiooni häireid, hepatiiti ja maksapuudulikkust. Patsiente, kellel ravi ajal anidulafungiiniga tekib maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tuleb jälgida maksafunktsiooni halvenemise näitajate suhtes ja hinnata anidulafungiiniga ravi jätkamise riski/kasu suhet.

Anafülaktilised reaktsioonid Anidulafungiini manustamisel on teatatud anafülaktiliste reaktsioonide tekkimisest, sealhulgas šokist. Nende reaktsioonide tekkimisel tuleb ravi anidulafungiiniga lõpetada ja alustada sobiva raviga.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Anidulafungiini kasutamisel on teatatud infusiooniga seotud kõrvaltoimetest, sh lööbest, urtikaariast, nahaõhetusest, kihelusest, düspnoest, bronhospasmist ja hüpotensioonist. Infusiooniga seotud kõrvaltoimeid esineb harva, kui anidulafungiini infusiooni manustamise kiirus ei ületa 1,1 mg minutis (vt lõik 4.8).

Mittekliinilistes uuringutes (rottidel) on täheldatud anesteetikumide samaaegsel manustamisel infusiooniga seotud reaktsioonide süvenemist (vt lõik 5.3). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Sellest hoolimata tuleb anidulafungiini ja anesteetikumide samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik.

Anidulafungin Sandoz sisaldab fruktoosi ja naatriumi Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, välja arvatud äärmisel vajadusel. Imikutel ja väikelastel (alla 2-aastased) ei pruugi veel olla diagnoositud pärilikku fruktoositalumatust. Intravenoosselt manustatud ravimid (mis sisaldavad fruktoosi) võivad olla eluohtlikud ning neid ei tohi selles populatsioonis manustada vältimatu vajaduseta ja juhul, kui on olemas alternatiivsed ravivõimalused. Enne selle ravimi manustamist tuleb igalt patsiendilt võtta päriliku fruktoositalumatuse sümptomite üksikasjalik anamnees. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Anidulafungiin ei ole kliiniliselt oluline substraat, indutseerija ega inhibiitor tsütokroom P450 isoensüümidele (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Märkida tuleb, et in vitro uuringute põhjal ei saa täielikult välistada in vivo koostoimeid.

Ravimite koostoimeuuringud viidi läbi ravimitega, mida tõenäoliselt manustatakse koos anidulafungiiniga. Terapeutiliste annuste manustamisel ei ole kummagi ravimi annuste kohandamine vajalik, kui anidulafungiini manustatakse koos tsüklosporiini, vorikonasooli või takroliimusega. Anidulafungiini annust ei ole vaja kohandada amfoteritsiin B või rifampitsiini samaaegsel manustamisel.

Lapsed Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad andmed anidulafungiini kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Anidulafungin Sandoz't ei soovitata kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas anidulafungiin eritub inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/ toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et anidulafungiin eritub piima. Riski rinnaga toidetavatele imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine anidulafungiiniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei avaldanud anidulafungiin toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Anidulafungiini kasutamisel on kliinilistes uuringutes täheldatud infusiooniga seotud kõrvaltoimeid, sh lööve, kihelus, düspnoe, bronhospasm, hüpotensioon (sageli esinevad kõrvaltoimed), nahaõhetus, kuumahood ja urtikaaria (aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed), mis on kokku võetud tabelis 1 (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Järgnev tabel sisaldab kõiki põhjuslikult seotud kõrvaltoimeid (MedDRA organsüsteemi klasside järgi) 840 isikult, kes said 100 mg anidulafungiini, järgmiste esinemissagedustega: väga sage (≥1/10), sage (≥ 1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja spontaansed teated, mille esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimete tabel

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni ≥1/1000 kuni ≥1/10 000 harv Vere ja Koagulopaatia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Anafülaktiline häired šokk, Ainevahetus- ja Hüpo- Hüperglükeemia toitumishäired kaleemia Närvisüsteemi Krambid, peavalu häired Vaskulaarsed Hüpotensioon, Õhetus, häired hüpertensioon kuumahood

Respiratoorsed, Bronhospasm, rindkere ja düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhu- Oksendamine Ülakõhu valu häired lahtisus, iiveldus Maksa ja Alaniinamino- Gammagluta- sapiteede häired transferaasi tõus, müültransferaasi Naha ja Nahalööve, Urtikaaria nahaaluskoe kihelus kahjustused Neerude ja Vere kreatiniini- kuseteede häired taseme tõus Üldised häired ja Valu manustamiskoha infusioonikohas reaktsioonid * Vt lõik 4.4. Lapsed Anidulafungiini ohutust uuriti prospektiivses avatud mittevõrdlevas uuringus invasiivse kandidiaasi, sh kandideemiaga 68 lapsel (vanuses 1 kuu kuni < 18 aastat) (vt lõik 5.1). Teatud maksa ja sapiteede kõrvaltoimeid, sh alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine, täheldati sagedamini lastel (7…10%) võrrelduna täiskasvanutega (2%). Kuigi seos võis olla juhuslik või oleneda põhihaiguse raskusastmest, ei saa välistada, et maksa ja sapiteede kõrvaltoimed esinevad lastel sagedamini kui täiskasvanutel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nagu iga üleannustamise korral, tuleb vajadusel rakendada üldisi toetavaid meetmeid. Üleannustamise korral võivad tekkida lõigus 4.8 nimetatud kõrvaltoimed.

Kliiniliste uuringute käigus manustati kogemata ühekordne anidulafungiini 400 mg annus küllastusannusena. Kliinilisi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Annuse suurendamist piiravat toksilisust ei täheldatud ka 10 tervel vabatahtlikul läbiviidud uuringus, kus ravimit manustati küllastusannuses 260 mg ja järgnevalt annuses 130 mg ööpäevas. Kümnest isikust kolmel tekkis mööduv, asümptomaatiline transaminaaside aktiivsuse suurenemine (3 x üle normi ülemise piiri [Upper Limit of Normal, ULN]).

Lastel läbi viidud kliinilise uuringu ajal manustati ühele patsiendile kaks anidulafungiini annust, mis olid 143% eeldatavast annusest. Kliinilistest kõrvaltoimetest ei teatatud.

Anidulafungin Sandoz ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks; ATC-kood: J02AX06.

Toimemehhanism Anidulafungiin on poolsünteetiline ehhinokandiin (lipopeptiid), mida sünteesitakse Aspergillus nidulans'i fermentatsioonisaadusest.

Anidulafungiin inhibeerib selektiivselt 1,3-beeta-D-glükaani süntaasi – ensüümi, mida leidub seente, aga mitte imetajate rakkudes. See inhibeerib 1,3-beeta-D-glükaani teket, mis on seeneraku seina olulise tähtsusega koostisosa. On näidatud, et anidulafungiinil on fungitsiidne toime Candida liikide vastu ja Aspergillus fumigatus’e hüüfi piirkondade vastu, kus toimub raku aktiivne kasvamine.

Toime in vitro Anidulafungiin näitas in vitro järgmiste Candida liikide vastast toimet: C. albicans, C. glabrata, C. Parapsilosis, C.krusei ja C. tropicalis. Nende leidude kliinilise olulisuse kohta leiate teavet lõigust „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“.

Sihtgeeni hot spot-piirkondade isolaatide mutatsioone on seostatud kliiniliste ebaõnnestumiste või infektsiooni läbimurdega. Suurem osa kliinilistest juhtudest hõlmab ravi kaspofungiiniga. Loomkatsetes kannavad need mutatsioonid aga ristresistentsust kõigi kolme ehhinokandiini suhtes ning seetõttu liigitatakse sellised isolaadid ehhinokandiinresistentseteks, kuni anidulafungiini kohta koguneb täiendavat kliinilist teavet.

Anidulafungiini in vitro Candida liikide vastane toime ei ole ühtlane. Täpsemalt on C. parapsilosis'e puhul anidulafungiini minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (minimum inhibitory concentration, MIC) kõrgemad kui teiste Candida liikide puhul. Antimikroobse tundlikkuse määramise Euroopa komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on kehtestanud standardse meetodi Candida liikide tundlikkuse määramiseks anidulafungiini suhtes ja vastavad tundlikkusläved.

Tabel 2. EUCAST-i tundlikkusläved

Candida liik MIC tundlikkuslävi (mg/l) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06

Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis 4 4

Teised Candida liigid1 Ei ole piisavalt tõendeid 1 Liigist sõltumatud tundlikkusläved on määratud peamiselt farmakokineetika/-dünaamika andmete põhjal ja need ei sõltu konkreetsete Candida liikide MIC-väärtustest. Neid kasutatakse ainult organismide jaoks, millel ei ole spetsiifilist tundlikkusläve.

Toime in vivo Parenteraalselt manustatud anidulafungiin oli efektiivne Candida liikide suhtes nii immunokompetentsete kui ka immuunpuudulikkusega hiirte ja küülikute mudelites. Ravi

anidulafungiiniga pikendas elulemust ning vähendas ka Candida liikide sisaldust organites, kui seda määrati 24…96 tundi pärast viimast ravi.

Eksperimentaalsed infektsioonid hõlmasid dissemineerunud C. albicans’i infektsiooni neutropeeniaga küülikutel, flukonasooli suhtes resistentset söögitoru/suuõõne infektsiooni neutropeeniaga küülikutel ja flukonasooli suhtes resistentset dissemineerunud C. glabrata infektsiooni neutropeeniaga hiirtel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kandideemia ja teised invasiivse kandidiaasi vormid Anidulafungiini ohutust ja efektiivsust hinnati keskses III faasi randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises paljurahvuselises uuringus peamiselt mitte-neutropeenilistel kandideemiaga patsientidel ning väikesel arvul patsientidel, kellel oli tegemist sügavate kudede Candida-infektsiooni või abstsessi moodustumisega kulgeva haigusega. Uuringust arvati spetsiaalselt välja Candida poolt põhjustatud endokardiidi, osteomüeliidi või meningiidi või C. krusei poolt põhjustatud infektsiooniga patsiendid. Patsiendid jagati randomiseeritult gruppidesse, kus neile manustati kas anidulafungiini (200 mg intravenoosse küllastusannusena ja järgnevalt intravenoosselt annuses 100 mg ööpäevas) või flukonasooli (800 mg intravenoosse küllastusannusena ja järgnevalt intravenoosselt annuses 400 mg ööpäevas). Patsiendid stratifitseeriti APACHE II skoori (≤20 ja >20) ja neutropeenia esinemise või selle puudumise alusel. Ravi kestis vähemalt 14 päeva, kuid mitte rohkem kui 42 päeva. Mõlemas uuringugrupis lubati patsientidel pärast vähemalt 10 päeva kestnud intravenoosset ravi üle minna flukonasooli suukaudsele manustamisele, tingimusel et nad talusid suukaudset ravi ja olid olnud palavikuta vähemalt 24 tundi ning nende viimased verekülvid olid olnud Candida suhtes negatiivsed.

Patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kellel tavaliselt steriilsest piirkonnast võetud Candida külv oli enne uuringusse lülitamist positiivne, arvati modifitseeritud ravikavatsuslikku (modified intent-to-treat, MITT) gruppi. Esmases efektiivsusanalüüsis võrreldi MITT populatsioonis üldist reageerimist anidulafungiini või flukonasooliga läbiviidud intravenoossele ravile. Selleks kasutati eelnevalt määratletud kaheastmelist statistilist võrdlust (esiteks põhimõttel „uus ravim ei ole halvem” ja seejärel põhimõttel „uus ravim on parem”). Edukas üldine reageerimine eeldas nii kliinilise seisundi paranemist kui ka haigustekitaja mikrobioloogilist hävitamist. Patsiente jälgiti kuus nädalat pärast ravi lõppu.

Kakssada viiskümmend kuus patsienti vanuses 16 kuni 91 aastat randomiseeriti ravi saamiseks ja neile manustati vähemalt üks annus uuringuravimit. Kõige sagedasemad enne ravi isoleeritud mikroobitüved olid C. albicans (63,8% anidulafungiini puhul, 59,3% flukonasooli puhul), millele järgnesid C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) ja C. tropicalis (11,8%, 9,3%). Viimase kolme tekitaja puhul oli anidulafungiini grupis vastavalt 20, 13 ja 15 isoleeritud tüve. Enamikel patsientidest oli Apache II skoor ≤20 ja väga vähestel esines neutropeenia. Efektiivsuse andmed (nii üldised andmed kui ka erinevate alamgruppide kohta) on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Üldine edukuse määr MITT populatsioonis: esmased ja teisesed tulemusnäitajad Intravenoosse ravi lõpp (esmane 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0) tulemusnäitaja)

Ainult kandideemia 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9) Teised steriilsed piirkonnadb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) - Peritoneaalvedelik/IAc abstsess 6/8 5/8 Muu 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) - Mitte-albicans’i liigidd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) -

Apache II skoor ≤20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) - Apache II skoor >20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) -

Ilma neutropeeniata (ANC, rakku/mm3 >500) 94/124 (75,8%) 69/114 (60,5%) - Neutropeeniaga (ANC, rakku/mm3 ≤ 500) 2/3 2/4 - Teised tulemusnäitajad Kogu ravi lõpp 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6)e

2. nädala järelkontroll 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4, 30,4)e

6. nädala järelkontroll 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,84 (-3,4, 27,0)e

a Arvutatud: anidulafungiin miinus flukonasool. b Koos kaasuva kandideemiaga või ilma. c Intraabdominaalne. d Esitatud on andmed patsientide kohta, kellel sedastati algselt ainult üks haigusetekitaja. e 98,3% usaldusintervall, kohandatud post hoc analüüsis sekundaarsete ajahetkede mitmikvõrdlustele.

Suremuse määrad anidulafungiini ja flukonasooli grupis on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Suremus

Üldine suremus uuringus 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%) Suremus uuringuravimi manustamise ajal 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%) Candida infektsioonidega seotud suremus 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)

Lisateave neutropeeniaga patsientide kohta Anidulafungiini (200 mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100 mg ööpäevas) efektiivsust neutropeeniaga täiskasvanud patsientidel (määratud enne ravi absoluutne neutrofiilide arv ≤ 500 rakku/mm3, WBC ≤ 500 rakku/mm3 või uurija poolt enne ravi liigitatud neutropeeniana), kellel oli mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivne kandidiaas, hinnati 5 prospektiivse uuringu (1 võrdlusuuring kaspofungiini suhtes ja 4 avatud mittevõrdlusuuringut) koondandmete analüüsis. Patsiente raviti vähemalt 14 päeva. Kliiniliselt stabiilsete patsientide puhul lubati üle minna suukaudsele asooli ravile pärast vähemalt 5…10-päevast ravi anidulafungiiniga. Analüüs hõlmas kokku 46 patsienti. Suuremal osal patsientidest oli ainult kandideemia (84,8%; 39/46). Enne ravi olid kõige sagedamini isoleeritud patogeenideks C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) ja C. glabrata (15,2%; 7/46). Edukas üleüldine ravivastus intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) oli 26/46 (56,5%) ja kogu ravi lõpus 24/46 (52,2%). Üldsuremus uuringu lõpus (6. nädala järelkontrollivisiidi ajaks) oli 21/46 (45,7%).

Anidulafungiini efektiivsust neutropeeniaga täiskasvanud patsientidel (määratletud kui absoluutne neutrofiilide arv ≤ 500 rakku/mm3), kellel oli invasiivne kandidiaas, hinnati prospektiivses topeltpimedas randomiseeritud kontrollitud uuringus. Uuringusse valitud patsientidele manustati kas anidulafungiini (200 mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100 mg ööpäevas) või kaspofungiini (70 mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 50 mg ööpäevas) (randomiseerimissuhe 2:1). Patsiente raviti vähemalt 14 päeva. Kliiniliselt stabiilsete patsientide puhul lubati üle minna suukaudsele asooli ravile pärast vähemalt 10- päevast ravi. Kokku kaasati uuringusse 14 neutropeeniaga patsienti, kellel oli mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivne kandidiaas (MITT-populatsioon) (11 anidulafungiini rühmas; 3 kaspofungiini rühmas). Suuremal osal patsientidest oli ainult kandideemia. Sagedasemateks enne ravi isoleeritud patogeenideks olid C. tropicalis (4 anidulafungiini rühmas, 0 kaspofungiini rühmas), C. parapsilosis (2 anidulafungiini rühmas, 1 kaspofungiini rühmas), C. krusei (2 anidulafungiini rühmas, 1 kaspofungiini rühmas) ja C. ciferrii (2 anidulafungiini rühmas, 0 kaspofungiini rühmas). Intravenoosse ravi lõpuks oli edukas üleüldine ravivastus (esmane tulemusnäitaja) 8/11 (72,7%) anidulafungiini rühmas ja 3/3 (100,0%) kaspofungiini rühmas (erinevus –27,3; 95% CI –80,9; 40,3); kogu ravi lõpuks oli edukas üleüldine ravivastus 8/11 (72,7%) anidulafungiini rühmas ja 3/3 (100,0%) kaspofungiini rühmas (erinevus –27,3; 95% CI –80,9; 40,3). Üldsuremus 6. nädala järelkontrollivisiidiks oli anidulafungiini rühmas (MITT-populatsioonis) 4/11 (36,4%) ja kaspofungiini rühmas 2/3 (66,7%).

Mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivse kandidiaasiga (MITT-populatsioon) ja neutropeeniaga patsiendid määrati kindlaks 4 sarnase ülesehitusega prospektiivse avatud mitte-võrdlusuuringu koondandmete analüüsis. Anidulafungiini (200 mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100 mg ööpäevas) efektiivsust hinnati 35 täiskasvanud neutropeeniaga patsiendil, kellel oli enne ravi määratud absoluutne neutrofiilide arv ≤ 500 rakku/mm3 või WBC ≤ 500 rakku/mm3 22 patsiendil või uurija poolt enne ravi liigitatud neutropeeniana 13 patsienti. Kõiki patsiente raviti vähemalt 14 päeva. Kliiniliselt stabiilsete patsientide puhul lubati üle minna suukaudsele asooli ravile pärast vähemalt 5…10-päevast ravi anidulafungiiniga. Suuremal osal patsientidest oli ainult kandideemia (85,7%). Sagedasemateks enne ravi isoleeritud patogeenideks olid C. tropicalis (12 patsienti), C. albicans (7 patsienti), C. glabrata (7 patsienti), C. krusei (7 patsienti) ja C. parapsilosis (6 patsienti). Edukas üleüldine ravivastus intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) oli 18/35 (51,4%) ja kogu ravi lõpus 16/35 (45,7%). Üldsuremus 28. päevaks oli 10/35 (28,6%). Edukas üleüldine ravivastus oli nii intravenoosse ravi lõpus kui ka kogu ravi lõpus 7/13 (53,8%) 13 patsiendil, kellel uurijate hinnangul esines enne ravi neutropeenia.

Täiendavad andmed süvakudede infektsiooniga patsientide kohta Anidulafungiini (200 mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100 mg ööpäevas) efektiivsust mikrobioloogiliselt kinnitatud süvakudede kandidiaasiga täiskasvanud patsientidel hinnati analüüsides 5 prospektiivse uuringu (1 võrdlusuuring ja 4 avatud uuringut) koondandmete analüüsis. Patsiente raviti vähemalt 14 päeva. Neljas avatud uuringus lubati kliiniliselt stabiilsed patsiendid üle viia suukaudsele ravile asooliga vähemalt 5…10-päevase anidulafungiiniga ravi järel. Kokku hõlmas analüüs 129 patsienti. Kahekümne ühel neist (16,3%) oli kaasuv kandideemia. Keskmine APACHE II skoor oli 14,9 (vahemikus 2…44). Kõige sagedasemateks infektsioonikolleteks olid kõhuõõs (54,3%; 70/129), maksa ja sapiteed (7,0%; 9/129), pleuraõõs (5,4%; 7/129) ning neerud (3,1%; 4/129). Enne ravi süvakudedest isoleeritud kõige sagedasemad patogeenid olid C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) ja C. krusei (5,4%; 7/129). Edukas üleüldine ravivastus intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) ja kogu ravi lõpus ning üldsuremus 6. nädala järelkontrolli visiidiks on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Edukas üleüldine ravivastusa ja üldsuremus süvakudede kandidiaasiga patsientidel – koondandmete analüüs Edukas üleüldine ravivastus, EOIVTb Üldine 102/129 (79,1) Kõhuõõs 51/70 (72,9) Maks ja sapiteed 7/9 (77,8) Pleuraõõs 6/7 (85,7) Neerud 3/4 (75,0) Edukas üleüldine ravivastus, EOTb 94/129 (72,9) Üldsuremus 40/129 (31,0) a Edukaks üleüldiseks ravivastuseks nimetati nii kliinilist kui mikrobioloogilist edukat ravivastust. b EOIVT, End of Intravenous Treatment (intravenoosse ravi lõpp); EOT, End of All Treatment (kogu ravi lõpp). Lapsed Anidulafungiini ohutust ja efektiivsust hinnati prospektiivses avatud mittevõrdlevas rahvusvahelises uuringus 68 lapsel vanuses 1 kuu kuni < 18 aastat, kellel oli invasiivne kandidiaas, sh kandideemia. Patsiendid rühmitati vanuse järgi (1-kuused kuni < 2-aastased, 2- kuni < 5-aastased ja 5-aastased kuni < 18-aastased) ning neile manustati üks kord ööpäevas intravenoosselt anidulafungiini (1. päeval küllastusannus 3,0 mg/kg ja edaspidi säilitusannus 1,5 mg/kg ööpäevas) kuni 35 päeva jooksul, millele järgnes valikuline üleminek suukaudsele flukonasoolile (6…12 mg/kg ööpäevas, maksimaalselt 800 mg ööpäevas). Patsiente kontrolliti 2. ja 6. nädalal pärast kogu ravi lõppu.

68 patsiendist, kes said anidulafungiini, oli 64-l mikrobioloogiliselt tõestatud Candida infektsioon ja neid hinnati efektiivsuse osas modifitseeritud ravikavatsusega (MITT) rühmas. Kokku isoleeriti Candida ainult verest 61 patsiendil (92,2%). Kõige sagedamini isoleeritud patogeenid oli Candida albicans (25 patsienti [39,1%]), millele järgnesid Candida parapsilosis (17 patsienti [26,6%]) ja Candida tropicalis (9 patsienti [14,1%]). Edukas üldine ravivastus määratleti kui edukas kliiniline ravivastus (tervenemine või seisundi paranemine) koos eduka mikrobioloogilise ravivastusega (haigustekitaja hävitamine või eeldatud hävitamine). Eduka üldise ravivastuse määrad MITT rühmas on toodud tabelis 6.

Tabel 6. Eduka üldise ravivastuse kokkuvõte vanuserühmade järgi MITT populatsioonis Ajapunkt Üldine 1-kuused kuni 2- kuni < 5- 5 kuni < 18- Kokku ravivastus < 2-aastased aastased aastased (N = 64) EOIVT Edukas 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)

95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1) EOT Edukas 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9) 95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)

2-nädala FU Edukas 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) 95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4) 6-nädala FU Edukas 11 (68.8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)

95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4) 95% CI = binoomsete proportsioonide täpne 95% usaldusvahemik (confidence interval) Clopperi-Pearsoni meetodiga; EOIVT (End of Intravenous Treatment) = intravenoosse ravi lõpp; EOT (End of All Treatment) = kogu ravi lõpp; FU (follow-up) = järelkontroll; MITT (modified intent-to-treat) = modifitseeritud ravikavatsuslik; N = uuritavate arv rühmas; n = ravivastusega uuritavate arv.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused Anidulafungiini farmakokineetilisi omadusi on kirjeldatud tervetel vabatahtlikel, eripopulatsioonidel ja patsientidel. Eri inimestel oli ravimi süsteemne saadavus üldiselt sarnane (variatsioonikoefitsient ligikaudu 25%). Tasakaalukontsentratsioon saavutati esimesel päeval pärast küllastusannuse manustamist (kahekordne ööpäevane säilitusannus).

Jaotumine Anidulafungiini farmakokineetikat iseloomustavad kiire jaotumise poolväärtusaeg (0,5…1 tundi) ja jaotusruumala 30...50 l, mis on sarnane kogu keha vedelike ruumalale. Anidulafungiin seondub ulatuslikult inimese plasmavalkudega (>99%). Uuringuid anidulafungiini jaotumise kohta spetsiifilistesse kudedesse ei ole inimestel läbi viidud. Seetõttu puudub teave anidulafungiini tungimise kohta tserebrospinaalvedelikku ja/või läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon Anidulafungiini puhul ei ole maksa kaudu toimuvat metabolismi täheldatud. Anidulafungiin ei ole kliiniliselt oluline substraat, indutseerija ega inhibiitor tsütokroom P450 isoensüümidele. On vähe tõenäoline, et anidulafungiin mõjutab kliiniliselt olulisel määral tsütokroom P450 isoensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimite metabolismi.

Anidulafungiin allub füsioloogilise temperatuuri ja pH juures aeglasele keemilisele lagunemisele. Selle käigus muudetakse ta avatud tsükliga peptiidiks, millel puudub seenevastane aktiivsus. Füsioloogilistes tingimustes on anidulafungiini in vitro lagunemise poolväärtusaeg ligikaudu 24 tundi. In vivo transformeeritakse avatud tsükliga peptiid laguproduktideks, mis eritatakse peamiselt sapiga.

Eritumine Anidulafungiini kliirens on ligikaudu 1 l/h. Anidulafungiini algne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 24 tundi, mis iseloomustab enamikku plasma kontsentratsiooni-aja profiilist, ja terminaalne poolväärtusaeg 40…50 tundi, mis iseloomustab terminaalse eliminatsiooni faasi profiili.

Ühekordse annuse kliinilises uuringus manustati tervetele vabatahtlikele radioaktiivselt märgistatud (14C) anidulafungiini (~88 mg). Ligikaudu 30% manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest eritati väljaheidetega 9 päeva jooksul, vähem kui 10% ravimist eritus muutumatul kujul. Vähem kui 1% manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest eritati uriiniga, mis viitab sellele, et ravimi renaalne kliirens on ebaoluline. Anidulafungiini kontsentratsioonid langesid allapoole kindlakstehtavat taset 6. päeval pärast annuse manustamist. Ebaolulises koguses leiti ravimist tulenevat radioaktiivsust verest, uriinist ja väljaheidetest veel 8 nädalat pärast ravimi manustamist. Lineaarsus Ühekordse ööpäevase annuse puhul on anidulafungiini farmakokineetika lineaarne üsna suures annusevahemikus (15…130 mg).

Patsientide erirühmad Seeninfektsioonidega patsiendid Erinevates populatsioonides teostatud farmakokineetilised uuringud on näidanud, et anidulafungiini farmakokineetika on seeninfektsioonidega patsientidel sarnane tervetel vabatahtlikel täheldatuga. Ravimi manustamisel annuses 200/100 mg ööpäevas, kui infusioonikiiruseks on 1,1 mg/min, võivad tasakaaluseisundi C ja minimaalne kontsentratsioon (C ) ulatuda ligikaudu vastavalt 7 ja 3 mg/l max min ning keskmine tasakaaluseisundi AUC on sellisel juhul ligikaudu 110 mg h/l. Kehakaal Kuigi populatsiooni farmakokineetika uuringutes näidati, et kehakaal põhjustab kliirensi varieeruvust, on kehakaalul anidulafungiini farmakokineetikale vähene kliiniline mõju.

Sugu Tervetel meestel ja naistel olid anidulafungiini plasmakontsentratsioonid sarnased. Mitmeannuselises uuringus oli ravimi kliirens meestel pisut kiirem (ligikaudu 22%).

Eakad Populatsiooni farmakokineetika uuringutest nähtus, et kliirensi mediaan on eakatel võrreldes noorematega pisut erinev (≥65-aastased patsiendid, kliirensi mediaan = 1,07 l/h; <65-aastased patsiendid, kliirensi mediaan = 1,22 l/h), kuid kliirensi vahemik oli sarnane.

Etniline kuuluvus Kaukaaslastel, mustanahalistel, asiaatidel ja hispaania keelt kõnelevatest maadest pärinevatel patsientidel oli anidulafungiini farmakokineetika sarnane.

HIV-positiivsed patsiendid Vaatamata samaaegsele retroviirusevastasele ravile ei ole HIV-positiivsetel patsientidel annuste kohandamine vajalik.

Maksapuudulikkus Anidulafungiin ei metaboliseeru maksas. Anidulafungiini farmakokineetikat hinnati patsientidel, kelle maksapuudulikkuse astmeks oli Child-Pugh’ klassifikatsiooni järgi A, B või C. Anidulafungiini kontsentratsioonid ei suurenenud ühegi maksapuudulikkus raskusastme korral. Siiski märgati patsientidel, kelle maksapuudulikkuse aste oli Child-Pugh’ klassifikatsiooni järgi C, kerget AUC langust, mille ulatus jäi aga piiridesse, mida võib eeldada ka tervetel inimestel.

Neerupuudulikkus Anidulafungiini renaalne kliirens on ebaoluline (<1%). Kliinilises uuringus kerge, mõõduka, raske või lõppfaasis oleva (dialüüsist sõltuva) neerupuudulikkusega patsientidel sarnanes anidulafungiini farmakokineetika normaalse neerufunktsiooniga isikutel täheldatuga. Anidulafungiin ei ole dialüüsitav ja seda võib manustada hemodialüüsi toimumise ajast sõltumatult.

Lapsed Anidulafungiini farmakokineetikat uuriti 24 immuunpuudulikkuse ja neutropeeniaga lapsel (2- kuni 11-aastased) ning noorukil (12- kuni 17-aastased) pärast vähemalt viie ööpäevase annuse manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saavutati esimesel päeval pärast küllastusannuse manustamist (kahekordne ööpäevane säilitusannus) ja tasakaaluseisundi C ja AUC suurenesid annusest sõltuvalt. Pärast igapäevase säilitusannuse (0,75 mg/kg ja 1,5 mg/kg ööpäevas) manustamist oli süsteemne saadavus selles populatsioonis võrreldav täiskasvanutel täheldatud süsteemse saadavusega, kui ravimit manustati vastavalt annustes 50 mg ja 100 mg ööpäevas. Need patsiendid talusid mõlemat raviskeemi hästi. Anidulafungiini farmakokineetiat hinnati prospektiivses avatud mittevõrdlevas uuringus 66 lapsel (vanuses 1 kuu kuni < 18 aastat), kellel oli invasiivne kandidiaas, sh kandideemia, ning kellele manustati 3,0 mg/kg küllastusannusena ja 1,5 mg/kg/ööpäevas säilitusannusena (vt lõik 5.1). Invasiivse kandidiaasiga, sh kandideemia, täiskasvanute ja laste kombineeritud andmete populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal olid ekspositsiooni keskmised parameetrid (AUC ja C ) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes laste kõigi vanuserühmade lõikes (1 kuused kuni < 2-aastased, 2- kuni < 5-aastased ja 5-aastased kuni < 18-aastased) võrreldavad täiskasvanutega, kellele manustati 200 mg küllstusannusena ja 100 mg ööpäevas säilitusannusena. Kehakaalu suhtes kohandatud kliirens (l/h/kg) ja jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni seisundis (l/kg) olid kõigi vanuserühmade vahel sarnased.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kolm kuud kestnud uuringute käigus täheldati nii rottidel kui ka ahvidel maksatoksilisuse nähte, sh ensüümide aktiivsuse suurenemist ja morfoloogilisi muutusi, kui ravimit manustati annustes, mille

puhul ekspositsioon ravimile oli 4...6 korda suurem kui kliiniliste annuste puhul eeldada võiks. In vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud anidulafungiinil genotoksilist potentsiaali. Anidulafungiini kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid läbi viidud.

Anidulafungiini manustamisel rottidele ei avaldanud see reproduktsioonile mingit toimet, sh isaste ja emaste loomade viljakusele,.

Rottidel läbis anidulafungiin platsentaarbarjääri ja seda leiti ka loote plasmast.

Embrüo-loote arengu uuringud viidi läbi annustega, mis ületasid 0,2…2 korda (rottidel) ja 1…4 korda (küülikutel) soovitatava terapeutilise säilitusannuse 100 mg ööpäevas. Anidulafungiin ei põhjustanud rottidel ravimiga seotud arengutoksilisust ka suurimate uuritud annuste puhul. Küülikutel täheldatud toimed loote arengule (veidi vähenenud loote kaal) ilmnesid ainult grupis, kus manustati kõige suuremat uuritud annust, mis põhjustas toksilisuse nähte ka emasloomadel.

Nakatumata täiskasvanutel ja vastsündinud rottidel oli anidulafungiini kontsentratsioon ajus pärast ühekordse annuse manustamist väike (aju/plasma suhe ligikaudu 0,2). Samas oli anidulafungiini kontsentratsioon nakatumata vastsündinud rottide ajus suurenenud pärast viie ööpäevase annuse manustamist (aju/plasma suhe ligikaudu 0,7). Korduva manustamise uuringutes dissemineerunud kandidiaasiga küülikutel ja kesknärvisüsteemi Candida infektsiooniga hiirtel on leitud, et anidulafungiin vähendab ajus seenerakkude arvu. Dissemineeritud kandidiaasiga ja hematogeense Candida meningoentsefaliidiga küülikumudelite farmakokineetiliste-farmakodünaamiliste uuringute tulemustes täheldati, et infektsioonide optimaalseks raviks kesknärvisüsteemis on vaja suuremaid anidulafungiini annuseid võrreldes mitte kesknärvisüsteemi kudedega (vt lõik 4.4).

Anidulafungiini manustati rottidele kolmes erinevas annuses ja loomad anesteseeriti ühe tunni jooksul, kasutades ketamiini ja ksülasiini kombinatsiooni. Suurima annuse grupis tekkisid rottidel infusiooniga seotud reaktsioonid, mida anesteesia süvendas. Mõnedel rottidel tekkisid sarnased reaktsioonid ka keskmise annuse grupis, kuid ainult pärast anesteetikumide manustamist. Väikese annuse grupis ei ilmnenud sõltumata anesteesiast mingeid kõrvaltoimeid ja anesteesia puudumisel ei tekkinud infusiooniga seotud reaktsioone ka keskmise annuse grupis.

Noorte rottidega tehtud uuringutes ei täheldatud suuremat tundlikkust anidulafungiini hepatotoksilisuse suhtes võrreldes täiskasvanud rottidega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Fruktoos Mannitool Polüsorbaat 80 Piimhape Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Kontsentreeritud vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2. Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimite ega elektrolüütidega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Kuni 96 tunni jooksul võib säilitada temperatuuril kuni 25 °C ja pulbrit võib edasi säilitada külmkapis.

Manustamiskõlblikuks muudetud infusioonilahuse kontsentraat Manustamiskõlblikuks muudetud infusioonilahuse kontsentraadi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Lahjendatud infusoonilahus Infusioonilahust võib säilitada 48 tundi temperatuuril 25 ºC.

Mitte lasta külmuda.

Lahjendatud infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 ml värvitu I tüüpi klaasviaal, millel on fluoritud polümeeriga kaetud bromobutüülkummist kork ja alumiiniumist kaitserõngas koos plastkattega.

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Anidulafungin Sandoz tuleb manustamiskõlblikuks muuta süsteveega ja selle edasisel lahjendamisel võib kasutada AINULT 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahust. Manustamiskõlblikuks muudetud Anidulafungin Sandoz'e sobivus teiste intravenoosselt manustatavate ainete, lisandite või ravimitega, v.a 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahusega, ei ole kindlaks tehtud. Manustamiskõlblikuks muutmine Aseptikanõudeid järgides lahustatakse viaalide sisu 30 ml süstevee lisamise teel, et saada lahuse kontsentratsiooniks 3,33 mg/ml. Manustamiskõlblikuks muutmise aeg võib olla kuni 5 minutit. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge, värvitu ja ilma nähtavate osakesteta. Pärast järgnevat lahjendamist tuleb lahus ära visata, kui seal on nähtavad osakesed või tekib värvuse muutus.

Lahjendamine ja infusioon Manustamiskõlblikuks muudetud lahusega viaali(de) sisu tuleb aseptilistes tingimustes viia intravenoosse lahuse kotti (või pudelisse), milles on kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahust, nii et anidulafungiini kontsentratsioon on lõpuks 0,77 mg/ml. Alltoodud tabelis on toodud iga annuse jaoks mõeldud kogused.

Lahjendamise nõuded Anidulafungin Sandoz'e manustamiseks

Annus Pulbriga Manustamis- Infusiooni- Infusiooni- Infusiooni- Infusiooni viaalide kõlblikuks lahuse lahuse kiirus minimaalne arv muudetud kogusA üldkogusB kestus 100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min 90 min 200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min A Kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahus või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahus. B Infusioonilahuse kontsentratsioon on 0,77 mg/ml.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahusega viaali sisu tuleb lahjendada ülaltoodud tabeli järgi lõpliku infusioonilahuse kontsentratsioonini 0,77 mg/ml. Lastel vanuses 1 kuu kuni < 18 aastat varieerub annuse manustamiseks vajaliku infusioonilahuse maht sõltuvalt patsiendi kehakaalust (vt lõik 4.2).

Infusioonikiirus ei tohi ületada 1,1 mg/min (vastab 1,4 ml/min, kui manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine on tehtud vastavalt juhistele) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvuse muutuse suhtes, kui lahus ja anum seda võimaldavad. Lahus tuleb ära visata, kui seal on nähtavaid osakesi või värvus on muutunud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

977518

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.12.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.11.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2023