Pakendi infoleht: teave patsiendile

Apremilast Krka 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Apremilast Krka 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Apremilast Krka 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Apremilast Krka ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Apremilast Krka Apremilast Krka sisaldab toimeainena apremilasti. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse fosfodiesteraas-4 inhibiitoriteks, mis aitavad vähendada põletikku.

Milleks Apremilast Krka’t kasutatakse Apremilast Krka’t kasutatakse järgmiste haiguste ravimiseks täiskasvanutel:

• Aktiivne psoriaatiline artriit – kui te ei saa kasutada muud tüüpi ravimeid, mida nimetatakse haigust modifitseerivateks antireumaatilisteks ravimiteks (HMR), või kui olete ühte neist ravimitest proovinud, kuid see ei toiminud.
• Mõõdukas kuni raske krooniline naastuline psoriaas – kui te ei saa kasutada mõnda järgmistest raviviisidest või kui olete ühte neist raviviisidest kasutanud, kuid see ei toiminud: valgusravi – ravi, mille puhul teatud nahapiirkondi eksponeeritakse ultraviolettvalgusele, süsteemne ravi – kogu keha ja mitte ainult üht paikset piirkonda mõjutav ravi, näiteks ravi tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeniga.
• Behçeti tõbi – suuõõne haavandite raviks, mis on selle haiguse korral sage probleem.

Mis on psoriaatiline artriit Psoriaatiline artriit on liigeste põletikuline haigus, millega tavaliselt kaasneb põletikuline nahahaigus psoriaas.

Mis on naastuline psoriaas Psoriaas on põletikuline nahahaigus, mis võib põhjustada punetavate, ketendavate, paksenenud, sügelevate, valulike laikude tekkimist nahal ja võib kahjustada ka teie peanahka ja küüsi.

Mis on Behçeti tõbi Behçeti tõbi on haruldane põletikuline haigus, mis mõjutab paljusid kehaosi. Kõige sagedam probleem on suuõõne haavandid.

Kuidas Apremilast Krka toimib Psoriaatiline artriit, psoriaas ja Behçeti tõbi on tavaliselt eluaegsed haigused ja praegu ei ole neid

võimalik välja ravida. Apremilast Krka toimib, vähendades kehas leiduva põletikuprotsessis osaleva ensüümi, fosfodiesteraas-4 aktiivsust. Vähendades selle ensüümi aktiivsust, võib Apremilast Krka aidata kontrolli alla saada psoriaatilise artriidi, psoriaasi ja Behçeti tõvega kaasnevat põletikku ja selle kaudu vähendada nende haiguste nähtusid ja sümptomeid.

Psoriaatilise artriidi korral leevendab ravi Apremilast Krka’ga liigeste turset ja valulikkust ja võib parandada teie üldist kehalist sooritusvõimet.

Psoriaasi korral vähendab ravi Apremilast Krka’ga psoriaatilisi nahanaaste ja haiguse muid nähtusid ja sümptomeid.

Behçeti tõve korral vähendab ravi Apremilast Krka’ga suuõõne haavandite arvu ja võib need täielikult välja ravida. Samuti võib see vähendada haavanditega kaasnevat valu.

On näidatud, et Apremilast Krka parandab psoriaasi, psoriaatilise artriidi või Behçeti tõvega patsientide elukvaliteeti. See tähendab, et teie haiguse mõju teie igapäevategevustele, suhetele ja teistele teguritele on väiksem kui varem.

2. Mida on vaja teada enne Apremilast Krka võtmist

Apremilast Krka’t ei tohi võtta

• kui olete apremilasti või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui te olete rase või arvate end olevat rase.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Apremilast Krka võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Depressioon ja enesetapumõtted Enne Apremilast Krka’ga ravi algust rääkige oma arstile, kui teil on süvenev depressioon koos enesetapumõtetega.

Teie või teie hooldaja peate kohe arstile rääkima ka kõigist muutustest teie käitumises või meeleolus, depressioonitunnetest ja mis tahes enesetapumõtetest, mis võivad tekkida pärast Apremilast Krka võtmist. Rasked neeruprobleemid Raskete neeruprobleemide korral on teie annus erinev – vt lõik 3.

Kui te olete alakaaluline Rääkige Apremilast Krka võtmise ajal oma arstiga, kui teil esineb soovimatu kehakaalu kaotus.

Sooleprobleemid Öelge oma arstile, kui teil tekib tugev kõhulahtisus, iiveldus või oksendamine.

Lapsed ja noorukid Apremilast Krka kasutamist lastel ja noorukitel ei ole uuritud, seetõttu ei soovitata seda kasutada lastel ja noorukitel vanuses kuni 17 aastat.

Muud ravimid ja Apremilast Krka Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita ostetud ja taimseid ravimeid. See on vajalik, sest Apremilast Krka võib mõjutada teatud teiste ravimite toimet. Teatud teised ravimid võivad mõjutada ka Apremilast Krka toimet.

Eelkõige öelge oma arstile või apteekrile enne Apremilast Krka võtmist, kui te võtate mõnda ravimit

järgmistest:

• rifampitsiin – tuberkuloosi raviks kasutatav antibiootikum;
• fenütoiin, fenobarbitaal ja karbamasepiin – krambihoogude või epilepsia ravimid;
• liht-naistepuna – taimne ravim kerge ärevuse ja depressiooni raviks.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Apremilast Krka toimete kohta raseduse ajal on vähe andmeid. Selle ravimi kasutamise ajal ei tohi rasestuda ja peate ravi ajal Apremilast Krka’ga kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. Ei ole teada, kas see ravim imendub rinnapiima. Te ei tohi Apremilast Krka’t kasutada, kui te imetate.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Apremilast Krka ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Apremilast Krka sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Apremilast Krka’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta

• Apremilast Krka võtmist alustades saate te ravi alustamise pakendi, mis sisaldab kõiki allpool tabelis loetletud annuseid.
• Ravi alustamise pakendil on selge märgistus, et teaksite kindlasti võtta õigel ajal õige tableti.
• Teie ravi algab väiksema annusega ja seda suurendatakse järk-järgult ravi esimese 6 päeva jooksul.
• Samuti sisaldab ravi alustamise pakend piisavalt tablette raviks soovitatavas annuses veel 8 päeva jooksul (7. kuni 14. päev).
• Apremilast Krka soovitatav annus pärast tiitrimisfaasi lõppu on 30 mg kaks korda ööpäevas – üks 30 mg annus hommikul ja üks 30 mg annus õhtul, ligikaudu 12-tunnise vahega, koos toiduga või ilma.
• Seega on ööpäevane annus kokku 60 mg. Selle soovitatava annuseni jõuate te 6. päeva lõpuks.
• Pärast soovitatava annuseni jõudmist on teile välja kirjutatud pakendites ainult 30 mg tugevusega tabletid. See annuse järkjärgulise suurendamise etapp tuleb läbida ainult üks kord ja ravi uuesti alustamisel enam mitte.

Päev Hommikune annus Õhtune annus

1. päev 10 mg (roosa) Ärge võtke annust 10 mg

2. päev 10 mg (roosa) 10 mg (roosa) 20 mg

3. päev 10 mg (roosa) 20 mg (oranžikaspruun) 30 mg

4. päev 20 mg (oranžikaspruun) 20 mg (oranžikaspruun) 40 mg

5. päev 20 mg (oranžikaspruun) 30 mg (helepruunikasvioletne) 50 mg

Alates 6. päevast 30 mg (helepruunikasvioletne) 30 mg (helepruunikasvioletne) 60 mg

Raske neeruhaigusega patsiendid Kui teil on raske neeruhaigus, on Apremilast Krka soovitatav annus 30 mg üks kord ööpäevas (hommikune annus). Teie arst räägib teile ravi alustamisel Apremilast Krka’ga, kuidas annust suurendada.

Kuidas ja millal Apremilast Krka’t võtta

• Apremilast Krka on suukaudseks kasutamiseks.
• Neelake tabletid alla tervelt, eelistatavalt koos veega.
• Te võite võtta tablette koos toiduga või ilma.
• Võtke Apremilast Krka’t iga päev ligikaudu samal ajal, üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul.

Kui teie seisund ei ole pärast 6 kuud kestnud ravi paranenud, pidage nõu oma arstiga.

Kui te võtate Apremilast Krka’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Apremilast Krka’t rohkem, kui ette nähtud, pidage nõu arstiga või pöörduge kohe haiglasse. Võtke ravimi pakend ja see infoleht endaga kaasa.

Kui te unustate Apremilast Krka’t võtta

• Kui teil jääb Apremilast Krka annus vahele, võtke see sisse niipea, kui see teile meenub. Kui on aga juba peaaegu aeg võtta järgmine annus, jätke vahelejäänud annus võtmata. Võtke järgmine annus tavalisel ajal.
• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Apremilast Krka võtmise

• Te peate jätkama Apremilast Krka võtmist seni, kuni arst käsib teil lõpetada.
• Ärge lõpetage Apremilast Krka kasutamist ilma esmalt arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed – depressioon ja enesetapumõtted Rääkige kohe oma arstile mis tahes muutustest käitumises või meeleolus, depressiooni tunnetest, enesetapumõtetest või suitsidaalsest käitumisest (seda esineb aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• kõhulahtisus
• iiveldus
• peavalud
• ülemiste hingamisteede infektsioonid, näiteks külmetus, vesine eritis ninast, põskkoopa põletik

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• köha
• seljavalu
• oksendamine
• väsimustunne
• kõhuvalu
• isutus
• sagedad sooletühjendused
• unehäired (unetus)
• seedehäire või kõrvetised
• kopsutorude põletik ja turse (bronhiit)
• nohu (nasofarüngiit)
• depressioon
• migreen
• pingepeavalu

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• lööve
• nõgestõbi (urtikaaria)
• kehakaalu langus
• allergiline reaktsioon
• soole- või maoverejooks
• enesetapumõtted või suitsidaalne käitumine
• ärevus
• meeleolumuutused

Teadmata kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• raske allergiline reaktsioon (võib hõlmata näo, huulte, suu, keele või kõri turset, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust)

Kui te olete 65-aastane või vanem, võib teil olla suurem risk sellisteks komplikatsioonideks, nagu raske kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Kui teie sooleprobleemid süvenevad, peate rääkima oma arstiga.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Apremilast Krka’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Apremilast Krka sisaldab

• Toimeaine on apremilast. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg, 20 mg või 30 mg apremilasti.
• Teised koostisosad on: Tableti tuum: mannitool (E421), mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos (vt lõik 2 „Apremilast Krka sisaldab naatriumi“) ja magneesiumstearaat (E470b). Tableti kate: polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), talk, punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172) – ainult 20 mg ja 30 mg ja must raudoksiid (E172) – ainult 30 mg.

Kuidas Apremilast Krka välja näeb ja pakendi sisu Apremilast Krka 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on roosad ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on märgistus „10“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 6 mm.

Apremilast Krka 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on oranžikaspruunid ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on märgistus „20“. Tableti suurus läbimõõt on ligikaudu 8 mm.

Apremilast Krka 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on helepruunikasvioletsed ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on märgistus „30“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 10 mm.

Apremilast Krka 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval:

• pakendites, mis sisaldavad 56 õhukese polümeerikattega tabletti, blistris.

• Pakend ravi alustamiseks:

pakend, milles on 27 õhukese polümeerikattega tabletti, sisaldab:

• 4 Apremilast Krka 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti
• 4 Apremilast Krka 20 mg õhukese polümeerikattega tabletti
• 19 Apremilast Krka 30 mg õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja ja tootja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Apremilast Krka 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Apremilast Krka 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Apremilast Krka 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Apremilast Krka 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg apremilasti.

Apremilast Krka 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg apremilasti.

Apremilast Krka 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg apremilasti.

INN. Apremilastum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Apremilast Krka 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „10“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 6 mm.

Apremilast Krka 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranžikaspruunid ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „20“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 8 mm. Apremilast Krka 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helepruunikasvioletsed ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „30“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 10 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Psoriaatiline artriit Monoteraapiana või kombinatsioonis haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega aktiivse psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat ravivastust eelneva haigust modifitseeriva raviga või ravi oli talumatu (vt lõik 5.1).

Psoriaas Mõõduka või raske kroonilise naastulise psoriaasi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel ei ole saavutatud ravivastust muu süsteemse raviga, sh tsüklosporiin, metotreksaat või psoraleen ja ultraviolett-A kiirgus (PUVA), ravi on vastunäidustatud või talumatu.

Behçeti tõbi Behçeti tõvega kaasnevate suuõõne haavandite ravi täiskasvanud patsientidel, kellele sobib süsteemne ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Apremilast Krka’ga peab alustama psoriaasi, psoriaatilise artriidi või Behçeti tõve diagnoosimises ja ravis kogenud eriarst.

Annustamine

Apremilasti soovitatav annus on 30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas ligikaudu 12-tunnise vahega (hommikul ja õhtul), toidupiiranguteta. Nõutav on algne tiitrimine vastavalt järgmisele skeemile tabelis 1. Pärast algset tiitrimist ei ole uuesti tiitrimine nõutav.

Tabel 1. Annuse tiitrimise skeem

1. päev 2. päev 3. päev 4. päev 5. päev 6. päev ja edaspidi

H H Õ H Õ H Õ H Õ H Õ 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

Kui patsiendil jääb annus vahele, tuleb järgmine annus võtta niipea kui võimalik. Kui järgmise annuse manustamise aeg on juba lähedal, tuleb vahelejäänud annus võtmata jätta ning järgmine annus võtta tavalisel ajal.

Olulise tähtsusega uuringutes täheldati suurimat paranemist psoriaatilise artriidi ja psoriaasi korral esimese 24 ravinädala jooksul ja Behçeti tõve korral esimese 12 ravinädala jooksul. Kui patsiendil ei täheldata pärast selle aja möödumist kasulikku ravitoimet, tuleb ravi ümber otsustada. Patsiendi ravivastust tuleb regulaarselt hinnata.

Erirühmad

Eakad patsiendid Sellel patsiendipopulatsioonil ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml minutis hinnatuna Cockcrofti- Gaulti valemi järgi) tuleb apremilasti annust vähendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas. Annuse algseks tiitrimiseks selles rühmas on soovitatav tiitrida apremilasti annust ainult tabelis 1 esitatud hommikuse (H) raviskeemi järgi ning jätta õhtused (Õ) annused manustamata (vt lõik 5.2). Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Apremilasti ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Apremilast Krka’t manustatakse suu kaudu. Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb tervelt alla neelata ja neid võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine Turuletulekujärgselt on seoses apremilasti kasutamisega teatatud raskest kõhulahtisusest, iiveldusest ja oksendamisest. Enamik juhte tekkis esimestel ravinädalatel. Mõnel juhul patsiendid hospitaliseeriti. Patsientidel vanuses 65 aastat või vanematel võib tüsistuste risk olla suurem. Kui patsiendil tekib raske kõhulahtisus, iiveldus või oksendamine, võib olla vaja lõpetada ravi apremilastiga.

Psühhiaatrilised häired Apremilast on seotud psühhiaatriliste häirete, nt unetuse, ärevuse, meeleolumuutuste ja depressiooni, suurenenud riskiga. Turuletulekujärgselt on eelneva depressioonianamneesiga või ilma selleta patsientidel täheldatud suitsidaalset mõtlemist ja käitumist, sh suitsiide (vt lõik 4.8). Apremilastiga ravi alustamise või jätkamise riske ja kasu tuleb hoolikalt hinnata, kui patsiendid teavitavad varasematest või olemasolevatest psühhiaatrilistest sümptomitest või kavatsuse korral alustada kaasuvat ravi teiste ravimitega, mis võivad tõenäoliselt põhjustada psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid. Patsiente ja nende hooldajaid peab juhendama, et nad teavitaksid ravimi väljakirjutanud arsti mis tahes muutustest käitumises ja meeleolus ning suitsiidimõtete tekkimisest. Kui patsiendil tekivad uued psühhiaatrilised sümptomid või need süvenevad, või kui tuvastatakse suitsiidimõtted või -katse, on soovitatav katkestada ravi apremilastiga.

Raske neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb Apremilast Krka annust vähendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Alakaalulised patsiendid Patsientidel, kes on ravi algul alakaalulised, tuleb kehakaalu regulaarselt jälgida. Seletamatu ja kliiniliselt olulise kehakaalu languse korral peab arst neid patsiente hindama ja kaaluma ravi katkestamist.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Manustamisel koos tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ensüümi tugeva indutseerija rifampitsiiniga vähenes apremilasti süsteemne saadavus, mille tulemusel võib apremilasti efektiivsus väheneda. Seetõttu ei ole apremilasti samaaegne manustamine CYP3A ensüümi tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja liht-naistepuna) soovitatav. Apremilasti samaaegsel manustamisel rifampitsiini korduvate annustega vähenes apremilasti kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ligikaudu 72% ja maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) 43% võrra. Samaaegsel manustamisel CYP3A4 tugevate indutseerijatega (nt max rifampitsiin) väheneb apremilasti süsteemne saadavus, mille tulemusel võib kliiniline ravivastus nõrgeneda. Kliinilistes uuringutes on apremilasti manustatud samaaegselt paiksete ravimitega (sealhulgas kortikosteroidide, kivisöetõrva šampooni ja peanahal kasutatavate salitsüülhappe preparaatidega) ning UVB-valgusraviga. Ketokonasoolil ja apremilastil ei olnud kliiniliselt olulisi koostoimeid. Apremilasti võib manustada koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, nt ketokonasooliga.

Apremilastil ja metotreksaadil ei olnud farmakokineetilisi koostoimeid psoriaatilise artriidiga patsientidel. Apremilasti võib manustada koos metotreksaadiga.

Apremilastil ei olnud farmakokineetilisi koostoimeid etünüülöstradiooli ja norgestimaati sisaldavate

suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega. Apremilasti võib manustada koos suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Enne ravi alustamist peab rasedus olema välistatud. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit, et vältida rasestumist ravi ajal.

Rasedus Andmeid apremilasti kasutamise kohta rasedatel on vähe.

Apremilast on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Apremilast põhjustas tiinetel hiirtel ja ahvidel embrüo ja loote kaotust ning hiirtel loote kaalu vähenemist ja luustumise hilinemist annuste juures, mis ületavad inimestele praegu soovitatavat suurimat annust. Kui süsteemne saadavus loomadel oli kliinilisest 1,3 korda suurem, selliseid toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

Imetamine Apremilasti leiti lakteerivate hiirte piimast (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas apremilast või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada, mistõttu apremilasti ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Fertiilsusandmed inimeste kohta puuduvad. Loomkatsetes hiirtega ei täheldatud mõju fertiilsusele isastel hiirtel kliinilisest 3 korda suurema süsteemse saadavuse korral ja emastel hiirtel kliinilisest üks kord suurema süsteemse saadavuse korral. Prekliinilised fertiilsusandmed vt lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Apremilast ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Apremilasti kasutamisel psoriaatilise artriidi ja psoriaasi ravis on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed seedetrakti häired, sh kõhulahtisus (15,7%) ja iiveldus (13,9%). Teised kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on ülemiste hingamisteede infektsioonid (8,4%), peavalu (7,9%) ja pingepeavalu (7,2%), ning need on raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad. Behçeti tõve korral apremilastiga seoses kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on kõhulahtisus (41,3%), iiveldus (19,2%), peavalu (14,4%), ülemiste hingamisteede infektsioon (11,5%), ülakõhuvalu (8,7%), oksendamine (8,7%) ja seljavalu (7,7%) ning need on raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad.

Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed tekkisid tavaliselt esimese 2 ravinädala jooksul ja taandusid tavaliselt 4 nädala jooksul.

Aeg-ajalt täheldatakse ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.3).

Kõrvaltoimete tabel Apremilastiga ravitavatel patsientidel täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klasside ja üldise esinemissageduse järgi. Igas organsüsteemi klassi ja esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimed määratleti apremilasti kliiniliste uuringute andmete ja turuletulekujärgsete kogemuste põhjal. Kõrvaltoimete esinemissagedused on need, millest teatati apremilasti rühmades neljas aktiivse psoriaatilise artriidi III faasi uuringus (n = 1945) või kahes psoriaasi III faasi uuringus (n = 1184) ja

Behçeti tõve III faasi uuringus (n = 207) (iga andmekogumi suurim sagedus on esitatud tabelis 2).

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

• väga sage (≥ 1/10);
• sage (≥ 1/100 kuni < 1/10);
• aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100);
• harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000);
• teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Psoriaatilise artriidi (PsA), psoriaasi (PSOR) ja Behçeti tõve (BD) kõrvaltoimete kokkuvõte Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Bronhiit Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Söögiisu vähenemine* Psühhiaatrilised häired Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine Närvisüsteemi häired Migreen* Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nõgestõbi Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Aeg-ajalt Kehakaalu langus * Vähemalt ühel juhul oli see kõrvaltoime raske a Esinemissagedus on psoriaatilise artriidi ja psoriaasi korral sage Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Psühhiaatrilised häired Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on aeg-ajalt teatatud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise juhtudest, turuletulekujärgselt on teatatud ka lõpule viidud suitsiidist. Patsientidele ja nende hooldajatele tuleb anda juhiseid, et ravimi väljakirjutanud arsti tuleb teavitada patsiendi mis tahes suitsiidimõtetest (vt lõik 4.4). Kehakaalu langus Patsiente kaaluti kliinilistes uuringutes rutiinselt. Kuni 52 nädala jooksul apremilastiga ravitud

psoriaatilise artriidi ja psoriaasiga patsientidel oli kehakaalu keskmine langus 1,99 kg. Kokku 14,3%-l patsientidest, keda raviti apremilastiga, oli kehakaalu langus 5%...10%, ning 5,7%-l patsientidest, keda raviti apremilastiga, oli kehakaalu langus suurem kui 10%. Ühelgi neist patsientidest ei olnud kehakaalu langusel nähtavaid kliinilisi tagajärgi. Kõrvaltoimena avaldunud kehakaalu languse tõttu katkestas ravi kokku 0,1% apremilastiga ravitud patsientidest. Keskmine 52 nädala jooksul täheldatud kehakaalu langus oli apremilastiga ravitud Behçeti tõvega patsientidel 0,52 kg. Kokku 11,8%-l apremilastiga ravitud patsientidest oli täheldatud kehakaalu langus vahemikus 5...10% ning 3,8%-l apremilastiga ravitud patsientidest oli täheldatud kehakaalu langus suurem kui 10%. Ühelgi neist patsientidest ei olnud kehakaalu langusel selgeid kliinilisi tagajärgi. Keegi patsientidest ei katkestanud uuringut kehakaalu vähenemise kõrvaltoime tõttu.

Täiendavat hoiatust patsientide kohta, kes on ravi alguses alakaalulised, vt lõik 4.4.

Erirühmad

Eakad patsiendid Turuletulekujärgse kogemuse põhjal võib eakatel patsientidel vanuses ≥ 65 aastat olla suurem risk tüsistusena kõhulahtisuse, iivelduse ja oksendamise tekkeks (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Apremilasti ohutust maksakahjustusega patsientidel, kellel on psoriaatiline artriit, psoriaas või Behçeti tõbi, ei hinnatud.

Neerukahjustusega patsiendid Psoriaatilise artriidi, psoriaasi või Behçeti tõve kliinilistes uuringutes oli kerge neerukahjustusega patsientidel täheldatud ohutusprofiil võrreldav ohutusprofiiliga normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Apremilasti ohutust ei hinnatud kliinilistes uuringutes psoriaatilise artriidi, psoriaasi või Behçeti tõvega patsientidel, kellel oli mõõdukas või raske neerukahjustus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetel uuritavatel ei täheldatud annust piiravaid toksilisi toimeid apremilasti maksimaalse ööpäevase koguannusega 100 mg (manustatuna 50 mg kaks korda ööpäevas) 4,5 päeva jooksul. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida kõrvaltoimete mis tahes nähtude või sümptomite osas ning rakendada sobivat sümptomaatilist ravi. Üleannustamise korral soovitatakse sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA32

Toimemehhanism Apremilast on suukaudne väikesemolekuliline fosfodiesteraas-4 (PDE4) inhibiitor, mis rakusisese toime kaudu mõjutab pro- ja antiinflammatoorsete põletikumediaatorite vahelist tasakaalu. PDE4 on spetsiifiline tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) suhtes ning põletikurakkudes domineeriv fosfodiesteraas. PDE4 inhibeerimisel suureneb cAMP sisaldus rakkudes, mis omakorda vähendab põletikureaktsiooni, mõjutades TNF-α, IL-23, IL-17 ja teiste proinflammatoorsete tsütokiinide ekspressiooni. Samuti mõjutab cAMP ka antiinflammatoorsete tsütokiinide, nt IL-10 taset. Need

proinflammatoorsed ja antiinflammatoorsed mediaatorid osalevad psoriaatilise artriidi ja psoriaasi patogeneesis.

Farmakodünaamilised toimed Kliinilistes uuringutes psoriaatilise artriidiga patsientidel mõjutas apremilast oluliselt IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 ja TNF-α sisaldust vereplasmas, kuid ei pärssinud neid täielikult. Pärast 40-nädalast ravi apremilastiga vähenes IL-17 ja IL-23 tase vereplasmas ning IL-10 sisaldus tõusis. Kliinilistes uuringutes psoriaasiga patsientidel vähendas apremilast kahjustatud naha epidermise paksust, põletikurakkude infiltratsiooni ning proinflammatoorsete geenide, sh indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 ja IL-8 seotud geenide ekspressiooni.

Apremilastiga ravitud Behçeti tõvega patsientide kliinilistes uuringutes esines suuõõne haavandite arvu järgi mõõdetud oluline positiivne seos plasma TNF-alfa sisalduse muutuse ja kliinilise efektiivsuse vahel.

Apremilasti manustamine annustes kuni 50 mg kaks korda ööpäevas ei pikendanud tervetel uuringus osalejatel QT-intervalli.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Psoriaatiline artriit Apremilasti ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes sarnase ülesehitusega mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (uuringud PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3) aktiivse psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 hella liigest), olenemata varasemast ravist väikesemolekuliliste või bioloogiliste HMR-idega. Kokku randomiseeriti 1493 patsienti, kellele manustati kas platseebot või 20 mg või 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas suu kaudu.

Neis uuringutes osalenud patsientidel oli diagnoositud psoriaatiline artriit vähemalt 6 kuud varem. Uuringus PALACE 3 osalemiseks oli nõutav ka vähemalt ühe tingimustele vastava psoriaatilise nahakahjustuse olemasolu (läbimõõduga vähemalt 2 cm). Apremilasti kasutati ainsa ravimina (34,8%) või kombinatsioonis stabiilses annuses väikesemolekuliliste HMR-idega (65,2%). Patsientidele manustati apremilasti kombinatsioonis ühe või mitmega järgmistest ravimitest: metotreksaat (MTX, ≤ 25 mg nädalas, 54,5%), sulfasalasiin (SSZ, ≤ 2 g ööpäevas, 9,0%) ja leflunomiid (LEF; ≤ 20 mg ööpäevas, 7,4%). Samaaegne ravi bioloogiliste HMR-ide, sealhulgas tuumori nekroosi faktori blokaatoritega, ei olnud lubatud. Kolme uuringusse kaasati patsiente aktiivse psoriaatilise artriidi kõikide alatüüpidega, sealhulgas sümmeetriline polüartriit (62,0%), asümmeetriline oligoartriit (26,9%), distaalsete interfalangeaalsete (DIP) liigeste artriit (6,2%), moonutav artriit (2,7%) ja valdav spondüliit (2,1%). Kaasati ka olemasoleva entesopaatiaga (63%) või olemasoleva daktüliidiga (42%) patsiente. Kokku 76,4% patsientidest oli varem ravitud ainult väikesemolekuliliste HMR-idega ja 22,4% patsientidest oli varem ravitud bioloogiliste HMR-idega, sealhulgas 7,8%, kelle varasem ravi bioloogilise HMR-iga oli osutunud ebaefektiivseks. Aktiivse psoriaatilise artriidi mediaanne kestus oli 5 aastat. Uuringuplaani põhjal loeti ravivastuseta patsientideks need, kelle valulike ja turses liigeste arv ei olnud 16. nädalaks paranenud vähemalt 20% võrra. Platseebot saanud patsiendid, keda loeti ravivastuseta patsientideks, randomiseeriti uuesti pimemeetodil suhtega 1 : 1 rühmadesse, kellele manustati apremilasti kas 20 mg kaks korda ööpäevas või 30 mg kaks korda ööpäevas. 24. nädalal viidi kõik ülejäänud platseebot kasutanud patsiendid üle ravile kas 20 mg või 30 mg apremilastiga kaks korda ööpäevas. Pärast 52-nädalast ravi võisid patsiendid jätkata ravi apremilastiga annuses 20 mg või 30 mg uuringute PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 pikaajalistes avatud jätku-uuringutes, ravi kogukestusega kuni 5 aastat (260 nädalat).

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel saavutati 16. nädalal ACR 20 ravivastus (Ameerika Reumatoloogide Kolleegiumi kehtestatud kriteeriumite alusel arvutatava haiguse raskust väljendava tulemusnäitaja paranemine 20%).

Ravi apremilastiga parandas platseeboga võrreldes oluliselt aktiivse psoriaatilise artriidi haigusnähte ja sümptomeid, hinnatuna ACR 20 ravivastuse kriteeriumite järgi 16. nädalal. Apremilastiga annuses 30 mg kaks korda ööpäevas ravitud patsientide osakaal, kellel 16. nädalaks saavutati ACR 20/50/70 ravivastus (ravivastused uuringutes PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 ning uuringute PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 koondandmed), on esitatud tabelis 3. ACR 20/50/70 ravivastused püsisid 24. nädalal.

Uuringute PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 koondandmete põhjal püsisid ACR 20/50/70 ravivastuse määrad patsientidel, kes algselt randomiseeriti saama ravi apremilastiga 30 mg kaks korda ööpäevas, 52. nädalal (joonis 1).

Tabel 3. ACR ravivastustega patsientide osakaal uuringutes PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 ja koonduuringutes 16. nädalal PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 KOOND Apremilast Apremilast Apremilast Apremilast 2 korda 2 korda 2 korda 2 korda Na Platseebo ööpäevas Platseebo ööpäevas Platseebo ööpäevas Platseebo ööpäevas +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- HMR HMR HMR HMR HMR HMR HMR HMR N = 168 N = 168 N = 159 N = 162 N = 169 N = 167 N = 496 N = 497 ACR 20a 16. 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%** nädal ACR 16. 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%** nädal ACR 16. 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0% nädal *p ≤ 0,01 apremilast vs. platseebo **p ≤ 0,001 apremilast vs. platseebo a N on randomiseeritud ja ravitud patsientide arv Joonis 1. Ravivastusega ACR 20/50/70 patsientide arv 52. nädalal uuringute PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 koondanalüüsis (NRI*)

Tulemusnäitaja n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%) ACR 20 184/497 196/497 222/497 (44,7) 209/497 ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1) ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6)

*NRI: ravivastuseta patsientide osakaalu tuletamine. Ravivastuseta uuritavateks loetakse need, kes katkestasid ravi enne ettenähtud aega ja need, kelle ravivastuse kindlaksmääramiseks ettenähtud ajahetkel ei olnud piisavalt andmeid.

497 patsiendist, kes randomiseeriti algselt saama ravi apremilastiga 30 mg kaks korda ööpäevas, jätkas 52. nädalal endiselt sama ravi 375 patsienti (75%). Neil patsientidel oli 52. nädalal ACR 20/50/70 ravivastuse määrad vastavalt 57%, 25% ja 11%. 497 patsiendist, kes randomiseeriti algselt saama ravi 30 mg apremilastiga kaks korda ööpäevas, jätkas 375 patsienti (75%) pikaajalises jätku-uuringus ja neist 221 patsienti (59%) said 260. nädalal endiselt sama ravi. ACR ravivastused püsisid pikaajalises avatud jätku-uuringus kuni 5 aastat.

Apremilastiga ravitud rühmas täheldatud ravivastused olid samaaegselt HMR-idega, sh MTX-iga ravitud patsientidel sarnased kaasuvat ravi mittesaanud patsientide omadega. Varem HMR-ide või bioloogiliste ravimitega ravitud patsientidel, kellele manustati apremilasti, saavutati 16. nädalaks parem ACR 20 ravivastus kui platseebot saanud patsientidel.

Erinevate aktiivse psoriaatilise artriidi alatüüpidega, sealhulgas DIP-iga patsientidel täheldati sarnaseid ACR ravivastuseid. Moonutava artriidi ja valdava spondüliidi alatüüpidega patsientide arv oli tähendusliku hinnangu andmiseks liiga väike. Uuringutes PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 oli haiguse aktiivsust väljendava tulemusnäitaja DAS28 (DAS – disease activity scale) C-reaktiivse valgu (CRV) paranemine ja psoriaatilise artriidi modifitseeritud kriteeriumitele vastava ravivastuse (modified PsA response criteria, PsARC) saavutanud patsientide osakaal 16. nädalal apremilasti rühmades suuremad kui platseeboga (vastavad nominaalsed p-väärtused p ≤ 0,0004; p ≤ 0,0017). Need paranemised püsisid 24. nädalal. Patsientidel, kes jätkasid ravi apremilastiga vastavalt algsele randomiseerimisele, püsisid DAS28 (CRV) skoor ja PsARC ravivastus kuni 52. nädalani.

16. ja 24. nädalal täheldati apremilastiga ravitud patsientidel psoriaatilisele artriidile iseloomulike perifeerse aktiivsuse parameetrite (nt turses liigeste arv, valulike/hellade liigeste arv, daktüliit ja entesiit) ja psoriaasi nahailmingute paranemist. Patsientidel, kes jätkasid ravi apremilastiga vastavalt algsele randomiseerimisele, püsisid need paranemised kuni 52. nädalani.

Kliinilised ravivastused perifeerse aktiivsuse parameetrite ja psoriaasi nahailmingute paranemise kohta püsisid avatud jätku-uuringutes samad kuni 5 aasta jooksul.

Kehaline sooritusvõime ja tervisega seotud elukvaliteet Uuringutes PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 ning koondandmete põhjal paranes apremilastiga ravitud patsientide kehaline sooritusvõime tervisehinnangu küsimustiku puudeindeksi alusel (health assessment questionnaire disability index, HAQ-DI) 16. nädalaks ravieelse taseme suhtes platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. HAQ-DI skoori paranemine püsis kuni 24. nädalani.

Patsientidel, kes randomiseeriti algselt saama ravi 30 mg apremilastiga kaks korda ööpäevas, oli uuringute PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 avatud faasi koondandmete analüüsi alusel 52. nädalal HAQ-DI skoori muutus ravieelsega võrreldes -0,333.

Uuringutes PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 näidati tervisega seotud elukvaliteedi olulist paranemist apremilastiga ravitud patsientidel, võrreldes platseeboga, 16. ja 24. nädalaks, mõõdetuna

terviseküsimustiku lühivormi versiooni 2 (SF-36v2) kehalise sooritusvõime (physical functioning, PF) jaotise skoori ning kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise – väsimuse (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy– Fatigue, FACIT-fatigue) küsimustiku skoori muutustega lähteväärtusest. Patsientidel, kes jätkasid ravi apremilastiga vastavalt algsele randomiseerimisele, püsisid kehalise sooritusvõime ja FACIT-fatigue skoorid kuni 52. nädalani.

Paranenud kehaline sooritusvõime, mõõdetuna tervisehinnangu küsimustiku puudeindeksi (HAQ-DI) ja kehalise sooritusvõime terviseküsimustiku lühivormi versiooni 2 (SF36v2PF) alusel ning väsimuse (FACIT-fatigue) skoorid püsisid avatud jätku-uuringutes samal tasemel kuni 5 aastat.

Psoriaas Apremilasti ohutust ja efektiivsust hinnati kahes mitmekeskuselises randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (uuringud ESTEEM 1 ja ESTEEM 2), millesse kaasati kokku 1257 patsienti, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas kehapinna haaratusega ≥ 10%, psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) skoor ≥ 12, staatiline arstlik üldhinnang (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (mõõdukas või raske), ning kellele oli näidustatud valgusravi või süsteemne ravi.

Uuringuplaanid olid kuni 32. nädalani sarnased. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid suhtega 2 : 1 rühmadesse, kellele manustati 16 nädala jooksul kas 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas või platseebot (platseebokontrolliga faas), ja 16.-st kuni 32. nädalani manustati kõikidele patsientidele 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas (säilitusfaas). Randomiseeritud ravi lõpetamise faasis (32. kuni 52. nädal) randomiseeriti patsiendid, kes olid algselt randomiseeritud apremilasti rühma ja saavutanud PASI skoori vähemalt 75% vähenemise (PASI-75), (ESTEEM1) või PASI-skoori 50% vähenemise (PASI-50), (ESTEEM 2), 32. nädalal uuesti kas platseeborühma või rühma, kus uuritavatele manustati 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas. Kordusrandomiseerimisel platseeborühma määratud patsiente, kellel PASI-75 ravivastus kadus (ESTEEM 1) või kelle PASI skoori paranemine 32. nädalal lähteväärtusega võrreldes langes 50% (ESTEEM 2), raviti uuesti 30 mg apremilastiga kaks korda ööpäevas. Patsiendid, kes ei saavutanud 32. nädalaks ettenähtud PASI ravivastust või olid algselt platseeborühma randomiseeritud, jätkasid ravi apremilastiga kuni 52. nädalani. Uuringute jooksul oli kogu aeg lubatud kasutada nõrgatoimelisi paikseid kortikosteroide näol, kaenlaaukudes ja niudepiirkonnas, kivisöetõrva šampooni ja/või peanahal kasutatavaid salitsüülhappepreparaate. Lisaks sellele lubati uuritavatel, kes ei saavutanud uuringus ESTEEM 1 PASI-75 ravivastust või uuringus ESTEEM 2 PASI-50 ravivastust, kasutada alates 32. nädalast paikseid psoriaasiravimeid ja/või valgusravi lisaks ravile 30 mg apremilastiga kaks korda ööpäevas.

Pärast 52-nädalast ravi võisid patsiendid jätkata ravi apremilastiga annuses 30 mg uuringute ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 pikaajalistes avatud jätku-uuringutes, ravi kogukestusega kuni 5 aastat (260 nädalat). Mõlema uuringu esmane tulemusnäitaja oli PASI-75 saavutanud patsientide osakaal 16. nädalal. Oluline teisene tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kelle sPGA skoor 16. nädalal oli puhas (0) või peaaegu puhas (1).

Ravieelne keskmine PASI skoor oli 19,07 (mediaan 16,80), ravieelse sPGA skooriga 3 (mõõdukas) patsientide osakaal oli 70,0% ja skooriga 4 (raske) vastavalt 29,8%, ning ravieelne keskmine kehapinna haaratus oli 25,19% (mediaan 21,0%). Ligikaudu 30% kõikidest patsientidest oli eelnevalt saanud valgusravi ja 54% oli saanud varem tavapärast süsteemset ja/või bioloogilist psoriaasi ravi (sealhulgas ebaõnnestunud ravi), neist 37% oli eelnevalt saanud tavapärast süsteemset ravi ja 30% eelnevat bioloogilist ravi. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest ei olnud saanud varem valgusravi, tavapärast süsteemset ravi ega bioloogilist ravi. Kokku 18%-l patsientidest oli anamneesis psoriaatiline artriit.

PASI-50, -75 ja -90 ravivastuse ning sPGA skoori puhas (0) või peaaegu puhas (1) saavutanud patsientide osakaalud on esitatud allpool tabelis 4. Ravi apremilastiga parandas oluliselt mõõdukat kuni rasket naastulist psoriaasi, mida näitas 16. nädalal PASI-75 ravivastuse saavutanud patsientide osakaal platseeboga võrreldes. 16. nädalal täheldati ka sPGA, PASI-50 ja PASI-90 ravivastustega

mõõdetud kliinilist paranemist. Lisaks sellele tõendati ravist apremilastiga saadavat kasu psoriaasi mitme avaldumisvormi puhul, sealhulgas kihelus, küünehaigus, peanaha haaratus ja elukvaliteedi näitajad.

Tabel 4. Kliiniline ravivastus 16. nädalal uuringutes ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 (FASa, LOCFb) Arv 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) sPGAd puhas või peaaegu puhas, n (%) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) BSAe muutus protsentides (%) keskmine ± standardhälve Kiheluse VASf muutus (mm), keskmine ± standardhälve DLQIg muutus, keskmine ± standardhälve SF-36 MCSh muutus, -1,02 ± 2,58 ± keskmine ± standardhälve 9,161 10,129 * p < 0,0001 apremilast vs. platseebo, välja arvatud ESTEEM 2 PASI 90 ning SF-36 MCS muutus, mille puhul vastavalt p = 0,0042 ja p = 0,0078. a FAS = täielik analüüsikogum b LOCF = viimane edasikantud väärtus c PASI = psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeks d sPGA = staatiline arstlik üldhinnang e BSA = kehapindala f VAS = visuaalne analoogskaala; 0 = parim, 100 = halvim g DLQI = dermatoloogia elukvaliteedi indeks; 0 = parim, 30 = halvim h SF-36 MCS = meditsiiniliste tulemuste uuringu lühivormi 36-punktiline terviseküsimustik, vaimse komponendi kokkuvõte Apremilasti kliinilist kasulikkust näidati mitmes ravieelsete demograafiliste näitajate ja ravieelsete haiguse kliiniliste iseärasuste (sh psoriaasi kestus ja varem psoriaatilist artriiti põdenud patsiendid) alusel määratletud alarühmas. Apremilasti kliinilist kasulikkust näidati ka sõltumata varem kasutatud psoriaasiravimitest ja ravivastusest varasematele psoriaasi raviviisidele. Kõikides kehakaalu vahemikes täheldati sarnaseid ravivastuse esinemissagedusi. Ravivastus apremilastile tekkis kiiresti, psoriaasi nähud ja sümptomid paranesid 2. nädalaks platseeboga võrreldes oluliselt paremini, sealhulgas PASI, ebamugavustunne/valu ja kihelus nahal. PASI ravivastused saavutati üldiselt 16. nädalaks ja need püsisid kuni 32. nädalani. Mõlema uuringu patsientidel, kes randomiseeriti 32. nädalal uuesti apremilasti rühma, püsis PASI keskmine protsentuaalne paranemine lähteväärtusest randomiseeritud ravi lõpetamise faasis stabiilne (tabel 5). Tabel 5. Toime püsimine uuritavatel, kes randomiseeriti 0-nädalal saama ravi 30 mg apremilastiga 2 korda ööpäevas ja randomiseeriti uuesti saama ravi 30 mg apremilastiga 2 korda ööpäevas 32. kuni 52. nädalal

PASI muutus protsentides 16. nädal -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 ravieelsega võrreldes, 32. nädal -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 keskmine (%) ± 52. nädal -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 standardhälvea DLQI muutus ravieelsega 16. nädal -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 võrreldes, keskmine ± 32. nädal -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 standardhälvea 52. nädal -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Peanaha psoriaasiga uuringus 16. nädal 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) osalejate osakaal, kellel PGA 32. nädal 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) (ScPGA) oli 0 või 1, n/N (%)b 52. nädal 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) a Sealhulgas uuritavad, kes 32. nädalal randomiseeriti uuesti saama ravi 30 mg apremilastiga 2 korda ööpäevas, ravieelse väärtusega ja ravijärgse väärtusega hinnatud uuringunädalal. b N põhineb vähemalt mõõduka peanaha psoriaasiga uuritavatel, kes randomiseeriti 32. nädalal uuesti saama ravi 30 mg apremilastiga 2 korda ööpäevas. Puuduvate andmetega uuritavad loeti ravivastuseta uuritavate hulka. Uuringus ESTEEM 1 tekkis ligikaudu 61%-l patsientidest, kes olid 32. nädalal uuesti randomiseeritud apremilasti rühma, 52. nädalal PASI-75 ravivastus. 11,7%-l patsientidest, kellel oli tekkinud vähemalt PASI-75 ravivastus ja kes 32. nädalal randomiseeritud ravi lõpetamise faasis randomiseeriti uuesti platseeborühma, oli 52. nädalal PASI-75 ravivastus. Aja mediaan PASI-75 ravivastuse kadumiseni platseeborühma uuesti randomiseeritud patsientidel oli 5,1 nädalat.

Uuringus ESTEEM 2 tekkis ligikaudu 80,3%-l patsientidest, kes olid 32. nädalal uuesti randomiseeritud apremilasti rühma, 52. nädalal PASI-50 ravivastus. 24,2%-l patsientidest, kellel oli tekkinud vähemalt PASI-50 ravivastus ja kes 32. nädalal kordusrandomiseeriti platseeborühma, oli 52. nädalal PASI-50 ravivastus. Aja mediaan 32. nädalaks saavutatud PASI paranemise 50% kadumiseni oli neil 12,4 nädalat.

Pärast randomiseeritud ravi lõpetamist 32. nädalal saavutasid ligikaudu 70% patsientidest uuringus ESTEEM 1 ja 65,6% patsientidest uuringus ESTEEM 2 pärast ravi taasalustamist apremilastiga PASI-75 ravivastuse (ESTEEM 1) või PASI-50 ravivastuse (ESTEEM 2). Uuringuplaani tõttu oli taasalustatud ravi kestus varieeruv, vahemikus 2,6 nädalast kuni 22,1 nädalani.

Uuringus ESTEEM 1 lubati ravi alguses apremilasti rühma randomiseeritud patsientidel, kes 32. nädalaks PASI-75 ravivastust ei saavutanud, kasutada 32.-st kuni 52. nädalani samaaegset paikset ravi ja/või UVB valgusravi. Neist patsientidest 12% saavutasid apremilastiga kombinatsioonis paikse ja/või valgusraviga 52. nädalaks PASI-75 ravivastuse.

Uuringutes ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 täheldati apremilasti kasutanud patsientidel 16. nädalaks küünte psoriaasi olulist paranemist (vähenemist), mõõdetuna küünte psoriaasi raskusindeksi (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) keskmise muutusega protsentides ravieelse taseme suhtes, võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt p < 0,0001 ja p = 0,0052). Pidevat ravi apremilastiga saanud patsientidel täheldati 32. nädalal edasist paranemist.

Uuringutes ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 täheldati apremilastiga ravitud patsientidel 16. nädalaks vähemalt mõõduka raskusega (≥ 3) peanaha psoriaasi olulist paranemist, mõõdetuna patsientide osakaaluna, kellel saavutati peanaha psoriaasi arstliku üldhinnangu (Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment, ScPGA) tulemuseks puhas (0) või minimaalne (1), võrreldes platseebot saanud patsientidega (mõlemas uuringus p < 0,0001). Uuritavatel, kes randomiseeriti uuesti saama ravi apremilastiga 32.-st kuni 52. nädalani, paranemine üldiselt püsis (tabel 5). Uuringutes ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 saavutati apremilastiga ravitud patsientidel dermatoloogia elukvaliteedi indeksiga (Dermatology Life Quality Index, DLQI) ja elukvaliteedi küsimustikuga SF-36v2MCS mõõdetud elukvaliteedi oluline paranemine, võrreldes platseebot saanud patsientidega (tabel 4). Uuritavatel, kes 32. nädalal randomiseeriti uuesti saama ravi apremilastiga, püsis DLQI

paranemine kuni 52. nädalani (tabel 5). Lisaks saavutati uuringus ESTEEM 1 apremilastiga ravitud patsientidel tööpiirangute küsimustiku (Work Limitations Questionnaire, WLQ-25) indeksi oluline paranemine, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

832 patsiendist, kes randomiseeriti algselt saama ravi 30 mg apremilastiga kaks korda ööpäevas, jätkas 443 patsienti (53%) ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 avatud jätku-uuringutes ja neist 115 patsienti (26%) said 260. nädalal endiselt sama ravi. Patsiendid, kes jätkasid ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 avatud jätku-uuringutes ravi apremilastiga, säilitasid PASI ravivastuse, mõjutatud kehapindala, sügeluse, küünte ja elukvaliteedi paranemise kuni 5 aastaks.

Psoriaatilise artriidi ja psoriaasiga patsientide 30 mg apremilastiga kaks korda ööpäevas ravi pikaajalist ohutust hinnati kogu ravi vältel kuni 5 aastat. Pikaajalise avatud apremilasti jätku-uuringu tulemused olid üldiselt võrreldavad 52-nädalaste uuringutega.

Behçeti tõbi Apremilasti ohutust ja efektiivsust hinnati III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (RELIEF) täiskasvanud patsientidel, kellel olid aktiivne Behçeti tõbi ja suuhaavandid. Patsientidel oli suuõõne haavandeid varem ravitud vähemalt ühe mittebioloogilise Behçeti tõve ravimiga ja nad olid süsteemse ravi kandidaadid. Samaaegne Behçeti tõve ravi ei olnud lubatud. Patsiendid vastasid rahvusvahelise uuringurühma (ISG) Behçeti tõve kriteeriumitele ja patsientidel oli anamneesis nahakahjustusi (98,6%), suguelundite haavandeid (90,3%), lihaste ja luustikuga seotud haigusnähte (72,5%), silmadega seotud haigusnähte (17,4%), kesknärvisüsteemiga (9,7%) või seedetraktiga seotud haigusnähte (9,2%), epididümiiti (2,4%) ja veresoonkonnaga seotud haigusnähte (1,4%). Raske Behçeti tõvega, mida määratleti kui olulise elundi haaratusega (nt meningoentsefaliit või kopsuarteri aneurüsm) haigust, patsiendid jäeti uuringust välja.

Kokku randomiseeriti 207 Behçeti tõvega patsienti 1 : 1, manustades neile kas 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas (n = 104) või platseebot (n = 103) 12 nädala jooksul (platseebokontrolliga faas), ja 12.-st kuni 64. nädalani said kõik patsiendid 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas (aktiivne ravifaas). Patsientide vanus jäi vahemikku 19 kuni 72 aastat, keskmine vanus 40 aastat. Behçeti tõve keskmine kestus oli 6,84 aastat. Kõikidel patsientidel oli anamneesis korduvaid suuhaavandeid ning skriinimisel ja randomiseerimisel vähemalt 2 suuõõne haavandit. Keskmine suuõõne haavandite arv oli apremilasti ja platseebo rühmades vastavalt 4,2 ja 3,9.

Esmane tulemusnäitaja oli suuõõne haavandite arvu kõvera alune pindala (AUC) alates algväärtusest kuni 12. nädalani. Sekundaarsete tulemusnäitajate hulka kuulusid suuhaavandite teised mõõtmistulemused: suuõõne haavandi valu visuaalne analoogskaala (VAS), suuõõne haavanditeta patsientide osakaal (täielik ravivastus), aeg suuõõne haavandite tekkimiseni ja suuõõne haavandite tervenemiseni jõudnud patsientide osakaal 6. nädalaks ning patsientide arv, kes jäävad suuõõne haavanditest vabaks igal visiidil vähemalt 6 lisanädala jooksul 12-nädalase platseebokontrolliga ravifaasi ajal. Teised tulemusnäitajad olid Behçeti sündroomi aktiivsuse skoor (Behçet’s Syndrome Activity Score, BSAS), Behçeti tõve praeguse aktiivsuse vorm (BD Current Activity Form, BDCAF), sealhulgas Behçeti tõve hetke aktiivsuse indeksi (BD Current Activity Index, BDCAI) skoor, patsiendi poolt tajutav haiguse aktiivsus, arsti üldhinnang haiguse aktiivsusele ja elukvaliteedi küsimustik Behçeti tõve puhul (BD Quality of Life Questionnaire, BD QoL). Suuõõne haavandite mõõtmine 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas manustamise tulemuseks oli suuõõne haavandite oluline paranemine, nagu näitas suuhaavandite arvu AUC algväärtusest kuni 12. nädalani (p < 0,0001) platseeboga võrreldes. 12. nädalal täheldati ka suuõõne haavandite teiste mõõtmistulemuste olulist paranemist.

Tabel 6. Suuõõne haavandite kliiniline ravivastus 12. nädalal uuringus RELIEF (ITT populatsioon)

Suuõõne haavandite arvu AUCb algväärtusest 12. nädalani LS keskmine LS keskmine (MI) 222,14 129,54 VASc abil mõõdetud suuõõne haavandite valu muutus LS LS algtasemest 12. nädalani (MMRM) keskmine -18,7 keskmine -42,7 Uuringus osalejate osakaal, kes saavutavad suuõõne haavandite paranemise (ilma suuõõne haavanditeta)

6. nädalaks ja kes jäävad suuõõne haavandite vabaks 4,9% 29,8%

12-nädalase platseebokontrolliga ravifaasi ajal igal visiidil veel vähemalt 6 nädala jooksul Mediaanaeg (nädalates) suuõõne haavandi paranemiseni platseebokontrolliga ravifaasis

12. nädalal täieliku suuõõne haavandite ravivastusega

uuringus osalejate osakaal (NRI) Osalise suuõõne haavandite ravivastusega uuringus osalejate osakaald 12. nädalal (NRI) ITT = ravikavatsuslik; LS = vähimruudud; MI = mitmene imputeerimine; MMRM = korduvate mõõtmiste segaefektide mudel; NRI = ravivastuseta uuringus osalejate imputeerimine; BID = kaks korda ööpäevas. a p-väärtus < 0,0001 kogu apremilasti ja platseebo puhul. b AUC = kõveraalune pindala. c VAS = visuaalne analoogskaala; 0 = valu puudub, 100 = tugevaim võimalik valu. d Osaline suuõõne haavandite ravivastus = suuõõne haavandite arv vähenenud ≥ 50% pärast algväärtust (uurimuslik analüüs); nominaalne p-väärtus – < 0,0001. 104 patsiendist, kes algselt randomiseeriti rühma, kellele manustati 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas, jätkas 64. ravinädalal sama ravi 75 patsienti (ligikaudu 72%). Suuõõne haavandite keskmise arvu ja suuõõne haavandite valu olulist vähenemist täheldati 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas manustavas ravirühmas võrreldes platseeborühmaga igal visiidil alates 1. nädalast kuni 12. nädalani suuõõne haavandite arvu (p ≤ 0,0015) ja suuõõne haavandite valu puhul (p ≤ 0,0035). Patsientidel, kes said pidevat ravi apremilastiga ja jätkasid uuringus, püsis suuõõne haavandite paranemine ja suuõõne haavandite valu vähenemine 64. nädalani (joonised 2 ja 3). Uuringus jätkanud 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas saavatel algselt randomiseeritud patsientidel püsis suuõõne haavandite täieliku ja osalise ravivastusega patsientide osakaal 64. nädalal (vastavalt 53,3% ja 76,0%). Joonis 2. Suuõõne haavandite keskmine arv ajapunktides kuni 64. nädalani (ITT populatsioon; DAO)

ITT = ravikavatsuslik; DAO = vaadeldud andmed. APR 30 BID = apremilast 30 mg kaks korda ööpäevas. Märkus. Platseebo või APR 30 mg kaks korda ööpäevas näitab ravirühma, kuhu patsiendid randomiseeriti. Platseeborühma patsiendid viidi 12. nädalal üle APR 30-le kaks korda ööpäevas. Järelkontrolli kestus oli 4 nädalat pärast seda, kui patsiendid olid lõpetanud 64 nädalat ravi, või 4 nädalat pärast seda, kui patsiendid katkestasid ravi enne 64. nädalat. Joonis 3. Suuõõne haavandi valu keskmine muutus algtasemest visuaalsel analoogskaalal ajapunktide kaupa 64. nädala jooksul (ITT; DAO)

APR 30 BID = apremilast kaks korda ööpäevas; ITT = ravikavatsuslik; DAO = vaadeldud andmed Märkus. Platseebo või APR 30 mg kaks korda ööpäevas näitab ravirühma, kuhu patsiendid randomiseeriti. Platseeborühma patsiendid viidi 12. nädalal üle APR 30-le kaks korda ööpäevas. Järelkontrolli kestus oli 4 nädalat pärast seda, kui patsiendid olid lõpetanud 64 nädalat ravi, või 4 nädalat pärast seda, kui patsiendid katkestasid ravi enne 64. nädalat.

Behçeti tõve üldise aktiivsuse vähenemine 30 mg apremilasti manustatuna kaks korda ööpäevas põhjustas platseeboga võrreldes haiguse üldise aktiivsuse olulist vähenemist, mida näitas BSAS-i (p < 0,0001) ja BDCAF-i (BDCAI, patsiendi poolt tajutav haiguse aktiivsus, ja arsti üldhinnang haiguse aktiivsusele; p-väärtused ≤ 0,0335 kõigi kolme komponendi puhul) keskmine muutus algtasemest 12. nädalal.

Uuringusse jäänud algselt 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas saanud patsientide rühma randomiseeritud patsientidel püsis 64. nädalal nii BSAS-i kui ka BDCAF-i näitajate paranemine

(keskmine muutus algväärtusest).

Elukvaliteedi paranemine 30 mg apremilasti manustatuna kaks korda ööpäevas parandas platseeboga võrreldes 12. nädalal märkimisväärselt elukvaliteeti (Quality of Life, QoL), nagu näitas Behçeti tõve QoL küsimustik (p = 0,0003).

Uuringusse jäänud algselt 30 mg apremilasti kaks korda ööpäevas saanud patsientide rühma randomiseeritud patsientidel püsis Behçeti tõve QoL paranemine 64. nädalal.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Apremilast imendub hästi; absoluutne suukaudne biosaadavus on ligikaudu 73%, maksimaalne kontsentratsioon (C ) vereplasmas tekib mediaanse ajaga (t ) ligikaudu 2,5 tundi. Apremilasti max max farmakokineetika on lineaarne, süsteemne saadavus suureneb proportsionaalselt annusega annusevahemikus 10 mg kuni 100 mg ööpäevas. Apremilasti manustamisel üks kord ööpäevas on akumulatsioon minimaalne ning manustamisel kaks korda ööpäevas on tervetel uuritavatel ligikaudu 53% ja psoriaasiga patsientidel 68%. Manustamine koos toiduga ei mõjuta biosaadavust, mistõttu apremilasti võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Apremilast seondub inimese vereplasma valkudega ligikaudu 68% ulatuses. Keskmine jaotusruumala (Vd) on 87 l, mis viitab ekstravaskulaarsele jaotumisele.

Biotransformatsioon Apremilast metaboliseerub ulatuslikult nii CYP-vahendatud kui ka mitte-CYP vahendatud radade, sealhulgas oksüdatsiooni, hüdrolüüsi ja konjugatsiooni teel, mis viitab sellele, et ühe eliminatsioonitee pärssimine ei tekita tõenäoliselt märgatavat ravimite koostoimet. Apremilasti oksüdatiivset metabolismi vahendab eelkõige CYP3A4 ning CYP1A2 ja CYP2A6 osalus on väiksem. Apremilast on pärast suukaudset manustamist põhiline vereringes sisalduv komponent. Apremilast metaboliseerub ulatuslikult; uriiniga eritub ainult 3% ja roojaga vastavalt 7% manustatud lähteühendist. Peamine vereringes sisalduv inaktiivne metaboliit on apremilasti O-demetüülitud glükuroniidkonjugaat (M12). Apremilast on CYP3A4 substraat, mistõttu samaaegsel manustamisel CYP3A4 tugeva indutseerija, rifampitsiiniga, väheneb apremilasti süsteemne saadavus.

In vitro ei ole apremilast tsütokroom P450 ensüümide inhibiitor ega indutseerija. Seega ei mõjuta apremilasti manustamine samaaegselt CYP ensüümide substraatidega tõenäoliselt CYP-ensüümide vahendusel metaboliseeritavate toimeainete kliirensit ega süsteemset saadavust. In vitro on apremilast P-glükoproteiini substraat ja nõrk inhibiitor (IC50 > 50 μM), kuid kliiniliselt olulisi P-gp poolt vahendatud ravimite koostoimeid eeldatavasti ei teki.

Apremilastil kas puudub in vitro inhibeeriv toime või on see vähene (IC50 > 10 μM) orgaaniliste anioonide transporteritele (OAT)1 ja OAT3, orgaaniliste katioonide transporterile (OCT)2, orgaanilisi anioone transportivatele polüpeptiididele (OATP)1B1 ja OATP1B3 või rinnavähi resistentsusvalgule (BCRP) ning apremilast ei ole nende transporterite substraat. Seega on apremilasti manustamisel koos ravimitega, mis on nende transporterite substraadid või inhibiitorid, kliiniliselt oluliste ravimite koostoimete tekkimine ebatõenäoline.

Eritumine Apremilasti keskmine plasmakliirens tervetel uuritavatel on ligikaudu 10 l tunnis ning eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 9 tundi. Pärast radiomärgistatud apremilasti suukaudset manustamist väljub vastavalt ligikaudu 58% radioaktiivsusest uriiniga ja 39% roojaga ning manustatud radioaktiivsest annusest eritub apremilastina uriiniga ligikaudu 3% ja roojaga vastavalt 7%.

Eakad patsiendid

Apremilasti uuriti noortel ja eakatel tervetel uuritavatel. Eakatel uuritavatel (vanuses 65 kuni 85 aastat) on apremilasti AUC ligikaudu 13% suurem ja C ligikaudu 6% suurem kui noortel uuritavatel (vanuses 18 kuni 55 aastat). Üle 75 aasta vanuste isikute kohta on vähe kliiniliste uuringute farmakokineetilisi andmeid. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustus Apremilasti farmakokineetikas ei olnud olulisi erinevusi kerge või mõõduka neerukahjustusega uuritavatel võrreldes sarnaste andmetega tervete uuritavatega (kummalgi N = 8). Tulemuste kohaselt ei ole kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR vähem kui 30 ml/min/1,73 m2 või kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tuleb apremilasti annust vähendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas. 8-l raske neerukahjustusega uuritaval, kellele manustati apremilasti ühekordne annus 30 mg, suurenesid apremilasti AUC ja C vastavalt ligikaudu 89% ja 42% võrra. Maksakahjustus Mõõdukas või raske maksakahjustus ei mõjuta apremilasti ja selle põhilise metaboliidi M12 farmakokineetikat. Seetõttu ei ole annuse kohandamine maksakahjustusega patsientidel vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Immunotoksilisuse, dermaalse ärritava toime või potentsiaalse fototoksilisuse kohta tõendid puuduvad.

Fertiilsus ja varane embrüonaalne areng Hiirtel tehtud isasloomade fertiilsuse uuringutes ei mõjutanud apremilast suukaudsetes annustes 1, 10, 25 ja 50 mg/kg ööpäevas isasloomade fertiilsust; isasloomade fertiilsusele täheldatud kõrvaltoimeteta tase (NOAEL) oli suurem kui 50 mg/kg ööpäevas (3-kordne kliiniline süsteemne saadavus).

Hiirtel tehtud emasloomade kombineeritud fertiilsuse ja embrüo-loote arengutoksilisuse uuringutes täheldati suukaudsete annustega 10, 20, 40 ja 80 mg/kg ööpäevas innatsüklite ja paaritumiseni kuluva aja pikenemist annuses 20 mg/kg ööpäevas ja rohkem; samas ei mõjutanud see hiirte paaritumise ja tiinestumise sagedusi. Täheldatud toimeta tase (NOEL) emasloomade fertiilsusele oli 10 mg/kg ööpäevas (1,0-kordne kliiniline süsteemne saadavus).

Embrüo ja loote areng Hiirtel tehtud emasloomade kombineeritud fertiilsuse ja embrüo-loote arengutoksilisuse uuringutes emaste hiirtega täheldati suukaudsete annustega 10, 20, 40 ja 80 mg/kg ööpäevas emasloomade südame kaalu absoluutset ja/või suhtelist suurenemist annuste korral 20, 40 ja 80 mg/kg ööpäevas. Annuste korral 20, 40 ja 80 mg/kg ööpäevas täheldati varaste resorptsioonide arvu kasvu ja luustunud pöiapärade arvu vähenemist. Annuste korral 40 ja 80 mg/kg ööpäevas täheldati loote kaalu vähenemist ja kuklapealse koljuluu hilinenud luustumist. Emasloomadele ja arengule täheldatud toimeta tase (NOEL) oli hiirtel 10 mg/kg päevas (1,3-kordne kliiniline süsteemne saadavus). Embrüo ja loote arengutoksilisuse loomkatses ahvidega suurenes suukaudsete annuste 20, 50, 200 ja 1000 mg/kg ööpäevas manustamisel tiinuse sünnieelse katkemise sagedus korrelatsioonis annuse suurenemisega alates annusest 50 mg/kg ööpäevas; annuse korral 20 mg/kg ööpäevas (1,4-kordne kliiniline süsteemne saadavus) uuritava ravimiga seotud tiinuse katkemist ei täheldatud.

Sünnieelne ja -järgne areng Sünnieelse ja -järgse arengu loomkatses manustati tiinetele emastele hiirtele apremilasti suukaudselt annustes 10, 80 ja 300 mg/kg ööpäevas alates 6. tiinusepäevast kuni 20. laktatsioonipäevani. Emaslooma kehamassi ja kaaluiibe vähenemist ja üht surmajuhtumit seoses poegimisraskustega täheldati annusega 300 mg/kg ööpäevas. Annustega 80 ja 300 mg/kg ööpäevas täheldati kummalgi juhul ühel emasel hiirel avalduva toksilisuse poegimisega seotud füüsilisi tunnuseid. Annustega ≥ 80 mg/kg ööpäevas (≥ 4,0-kordne kliiniline süsteemne saadavus) täheldati järglaste sagedamat suremust sünni ajal ja järel ning nende kehamassi vähenemist esimesel laktatsiooninädalal.

Apremilastiga seotud toimeid tiinuse kestusele, tiinete hiirte arvule tiinuse lõpuks, poeginud hiirte arvule ega toimeid järglaste arengule pärast 7. sünnijärgset päeva ei täheldatud. Esimesel sünnijärgsel nädalal täheldatud toimed järglaste arengule olid ilmselt põhjustatud järglastel avalduva apremilastiga seotud toksilisusega (järglaste kehamassi ja elujõulisuse vähenemine) ja/või emapoolse hoolitsuse puudumisega (piima sagedam puudumine järglaste maos). Kõiki toimeid arengule täheldati sünnijärgse perioodi esimesel nädalal; muul võõrutuseelsel ja -järgsel perioodil, sealhulgas soolise küpsemise, käitumise, paaritumise, fertiilsuse ja emaka parameetrites apremilastiga seotud toimeid ei esinenud. Emasloomadele avalduva toksilisuse ja F1 põlvkonna osas oli täheldatud toimeta tase (NOEL) hiirtel 10 mg/kg ööpäevas (1,3-kordne kliiniline AUC).

Kartsinogeensuse uuringud Kartsinogeensuse loomkatsetes hiirte ja rottidega ei leitud tõendeid apremilasti kartsinogeensuse kohta.

Genotoksilisuse uuringud Apremilast ei ole genotoksiline. Apremilast ei põhjustanud mutatsioone Amesi testis ega kromosoomide aberratsioone inimese perifeerse vere lümfotsüütide kultuuris metaboolse aktiveerimisega või ilma. Apremilast ei olnud klastogeenne in vivo hiirte mikrotuumade analüüsis annustes kuni 2000 mg/kg ööpäevas.

Muud uuringud Puuduvad tõendid immunotoksilisuse, dermaalse ärritava toime või fototoksilisuse potentsiaali kohta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) – ainult 20 mg ja 30 mg Must raudoksiid (E172) – ainult 30 mg

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravi alustamise pakend: OPA/Al/PVC//Al blistrid: üks pakend, milles 27 õhukese polümeerikattega tabletti, sisaldab:

• 4 Apremilast Krka 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti
• 4 Apremilast Krka 20 mg õhukese polümeerikattega tabletti
• 19 Apremilast Krka 30 mg õhukese polümeerikattega tabletti

Apremilast Krka 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid: OPA/Al/PVC//Al blistrid: 56 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

10 mg + 20 mg + 30 mg: 1156124 30 mg: 1158824

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026