RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AQUMELDI 0,25 mg suus dispergeeruvad tabletid

AQUMELDI 1 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

AQUMELDI 0,25 mg suus dispergeeruvad tabletid

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 0,25 mg enalapriilmaleaati.

AQUMELDI 1 mg suus dispergeeruvad tabletid

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 1 mg enalapriilmaleaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett

AQUMELDI 0,25 mg suus dispergeeruvad tabletid

Valged ümmargused kaksikkumerad suus dispergeeruvad tabletid, läbimõõduga 2 mm.

AQUMELDI 1 mg suus dispergeeruvad tabletid

Kollakad kuni kollased ümmargused kaksikkumerad suus dispergeeruvad tabletid, läbimõõduga 2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AQUMELDI on näidustatud südamepuudulikkuse raviks lastel alates sünnist kuni alla 18 aasta vanuseni.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi AQUMELDI-ga peab alustama südamepuudulikkusega laste ravis kogenud arst.

Annustamine

Algannus/katseannus

0,01...0,04 mg/kg (maksimaalselt 2 mg) ühekordse algannusena.

• Enne katseannuse manustamist tuleb kontrollida vererõhku ja neerufunktsiooni. Kui süstoolne vererõhk on alla 5. protsentiili või kreatiniini sisaldus ületab vanuse normipiiri, ei tohi enalapriili manustada.
• Vähem stabiilsetel patsientidel ja alla 30-päevastel imikutel peab katseannus olema vahemiku alumises otsas.
• Vererõhku tuleb jälgida intervallidega 1...2 tundi pärast esialgset annust. Kui süstoolne vererõhk on alla 5. protsentiili, tuleb enalapriili kasutamine lõpetada ja alustada sobivat kliinilist ravi.

Sihtannus/säilitusannus

0,5…0,3 mg/kg (kuni 20 mg) ööpäevas ühe või kahe jagatud annusena 8 tundi pärast katseannuse manustamist. Annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt vererõhule, seerumi kreatiniinile ja kaaliumi sisaldusele.

• Kui süstoolne vererõhk on suurem kui 5. protsentiil või sellega võrdne ja seerumi kreatiniinisisaldus on kuni 1,5 × algväärtusest, kaaluge enalapriili annuse suurendamist.
• Kui süstoolne vererõhk on alla 5. protsentiili ja seerumi kreatiniinisisaldus on suurem kui 2 × algväärtusest, tuleb enalapriili manustamine lõpetada.
• Kui süstoolne vererõhk on alla 5. protsentiili ja seerumi kreatiniinisisaldus on vahemikus 1,5…2 × algväärtusest, tuleb enalapriili annust vähendada.
• Kui süstoolne vererõhk on suurem kui 5. protsentiil või sellega võrdne ja seerumi kreatiniinisisaldus on suurem kui 2 × algväärtusest, tuleb enalapriili annust vähendada.
• Kui süstoolne vererõhk on suurem kui 5. protsentiil või sellega võrdne ja seerumi kreatiniinisisaldus on 1,5…2 × algväärtusest, tuleb enalapriili manustamist jätkata sama annusega.

Mis tahes staadiumis, kui kaaliumisisaldus on ≥ 5,5 mmol/l, peatage ravi enalapriiliga. Kui hüperkaleemia on taandunud, jätkake enalapriiliga samal või madalamal annusetasemel. Kui hüperkaleemia kordub, korrake ülaltoodut ja taasalustage manustamist madalamal tasemel. Kui kaaliumi kontsentratsioon on vaatamata annuse mitmekordsele vähendamisele korduvalt üle 5,5 mmol/l, tuleb lõpetada enalapriili kasutamine.

Kui AQUMELDI annus jääb vahele, tuleb järgmine annus manustada tavapärasel viisil. Ärge andke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral vahele.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb järgida eriettevaatusabinõusid (vt lõigud 4.3 ja 4.4):

• Enalapriil on vastunäidustatud lastele, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus (glomerular filtration rate, GFR) on <30 ml/min/1.73 m2 (vt lõik 4.3).
• GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2: Annust ei ole vaja kohandada.
• GFR ≥ 30-< 50 ml/min/1,73 m2: Alustage 50% üksikannusest ja manustage 12-tunniste intervallidega.
• Dialüüsi korral: Alustage 25%-ga tavapärasest ühekordsest annusest ja manustage 12-tunniste intervallidega.

Sõltuvalt toimest tuleb annust suurendada suurima võimaliku talutava annuseni. Sõltuvalt patsiendi kliinilisest seisundist tuleb kreatiniini ja kaaliumi kontsentratsiooni kontrollida kahe nädala jooksul pärast ravi algust ja seejärel vähemalt kord aastas.

Maksakahjustus Andmed maksapuudulikkusega laste ravi kohta puuduvad. Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks, kuid selliseid lapsi tuleb enalapriiliga ravida ainult range järelevalve all. Alla 1 kuu vanuste maksakahjustusega laste ravi ei soovitata (vt lõik 4.4).

Alla 30 päeva vanused lapsed Alla 30-päevaste imikute ravi peab toimuma ainult hoolika jälgimise all, sealhulgas tuleb jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni.

Manustamisviis

Üksnes suukaudseks kasutuseks Asetage keelele või suuõõnde ja laske dispergeeruda.

AQUMELDI-t tohib võtta koos söögiga või ilma.

<0,25 mg algannuste manustamise ja toitmissondi manustamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või teiste angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite suhtes.
• Anamneesis angioödeem, mis on seotud varasema AKE inhibiitori raviga.
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• AQUMELDI samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud patsientidele, kellel on diabeet või neerukahjustus (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga (ravim, mis sisaldab neprilosiini inhibiitorit) angioödeemi suurenenud riski tõttu. AQUMELDI-t ei tohi manustada 36 tunni jooksul pärast üleminekut sakubitriili/valsartaani kasutamisele või vastupidi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Raske neerukahjustusega pediaatrilised patsiendid (GFR <30 ml/min/1.73 m2) (vt lõik 4.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sümptomaatiline hüpotensioon

Südamepuudulikkusega (koos kaasneva neerupuudulikkusega või ilma) patsientidel on täheldatud sümptomaatilist hüpotensiooni. Kõige tõenäolisemalt esineb see patsientidel, kellel on raskem südamepuudulikkus, mida näitab lingudiureetikumide suurte annuste kasutamine, hüponatreemia või neerufunktsiooni kahjustus. Neil patsientidel tuleb ravi alustada meditsiinilise järelevalve all ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida iga kord kui AQUMELDI ja/või diureetikumi annust kohandatakse. Sarnaselt tuleb jälgida südame isheemiatõve või tserebrovaskulaarhaigusega patsiente, kellel vererõhu liigne langus võib põhjustada müokardiinfarkti või tserebrovaskulaarse ataki.

Mõnel südamepuudulikkusega patsiendil, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib AQUMELDI kasutamisel tekkida täiendav süsteemse vererõhu langus. See toime on prognoositav ja tavaliselt ei ole see põhjus ravi katkestamiseks. Hüpotensiooni sümptomite ilmnemisel võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine ja/või diureetikumi ja/või AQUMELDI manustamise katkestamine.

Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient panna lamama ja vajaduse korral manustada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust intravenoosse infusioonina. Mööduv hüpotensiivne reaktsioon ei ole vastunäidustus ravimi edasisesele kasutamisele, mida võib tavaliselt probleemideta jätkata, kui vererõhk on pärast mahu suurenemist tõusnud.

Aordi- või mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu kõigi vasodilataatorite puhul, tuleb AKE inhibiitoreid manustada ettevaatusega vasaku vatsakese valvulaarse ja väljavoolu takistusega patsientidele ning vältida kardiogeense šoki ja hemodünaamiliselt olulise takistuse korral.

Neerukahjustus

Seoses enalapriiliga on teatatud neerupuudulikkusest ja seda on täheldatud peamiselt raske südamepuudulikkuse või kaasuva neeruhaigusega, sealhulgas neeruarteri stenoosiga patsientidel. Kohese tuvastamise ja nõuetekohase ravi korral on neerupuudulikkus, kui see on seotud enalapriilraviga, tavaliselt pöörduv (vt lõik 4.8).

Mõnel hüpertensiivsel patsiendil, kellel puudub ilmne varasem neeruhaigus, on tekkinud vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemine, kui enalapriili on manustatud samaaegselt diureetikumiga. Vajalikuks võib osutuda enalapriili annuse vähendamine ja/või diureetikumi kasutamise lõpetamine (vt lõik 4.2). Selline olukord võib viidata võimalikule neeruarteri stenoosile (vt renovaskulaarne hüpertensioon allpool).

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühe funktsioneeriva neeruarteri stenoosiga patsientide ravimisel AKE inhibiitoritega on suurenenud hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse risk. Neerufunktsiooni kaotusega võivad esineda ainult kerged seerumi kreatiniinisisalduse muutused. Sellistel patsientidel tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all väikeste annustega, ettevaatlikult annust tiitrides ja jälgides neerufunktsiooni.

Neerusiirdamine

Puuduvad kogemused AQUMELDI manustamise kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidel. Seetõttu ei soovitata ravi AQUMELDI-ga.

Maksapuudulikkus

Harva on AKE inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikteruse või hepatiidiga ja progresseerub fulminantseks maksanekroosiks ja lõpeb (mõnikord) surmaga. Selle sündroomi tekkemehhanism ei ole teada. AKE inhibiitoreid kasutavad patsiendid, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märgatav tõus, peavad AKE inhibiitori kasutamise lõpetama ja läbima asjakohase meditsiinilise järelkontrolli.

Neutropeenia/agranulotsütoos

AKE inhibiitoreid saanud patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid raskendavaid tegureid, esineb neutropeeniat harva. Enalapriili tuleb väga ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel on veresoonte kollageenhaigus, saavad immunosupressiivset ravi, kasutavad allopurinooli või prokaiinamiidi või kellel esineb mitu komplitseerivat tegurit samaaegselt, eriti kui on juba varem esinenud neerufunktsiooni kahjustus. Mõnel neist patsientidest tekkisid rasked infektsioonid, mis mõnel juhul ei reageerinud intensiivsele antibiootikumravile. Kui sellistel patsientidel kasutatakse enalapriili, soovitatakse vere valgeliblede arvu perioodiliselt jälgida ja patsientidele öelda, et nad peavad arsti teavitama kõikidest infektsiooninähtudest.

Ülitundlikkus/angioödeem

AKE inhibiitorite, sealhulgas enalapriiliga ravitud patsientidel on täheldatud näo, jäsemete, huulte, keele, neelu ja/või kõri angioödeemi. See võib tekkida igal ajal kogu ravi vältel. Sellistel juhtudel tuleb AQUMELDI kasutamine kohe lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, et veenduda sümptomite täielikus kadumises enne patsiendi terveks tunnistamist. Isegi juhul, kui esineb ainult keele turse ilma hingamishäireteta, võivad patsiendid vajada pikaajalist jälgimist, sest antihistamiinide ja kortikosteroididega ravi ei pruugi olla piisav. Väga harva on teatatud surmajuhtumitest seoses kõri- või keeletursena avalduva angioödeemiga. Patsientidel, kellel on haaratud keel, neel või kõri, võib tekkida hingamisteede obstruktsioon, eriti neil, kellele on tehtud hingamisteede operatsioon. Keele, neelu või kõri haaratuse korral, mis võib põhjustada hingamisteede obstruktsiooni, tuleb rakendada asjakohast ravi, mis võib hõlmata subkutaanse epinefriini lahuse 1:1000 kohest manustamist ja/või meetmeid hingamisteede avatuse tagamiseks.

AKE inhibiitoreid kasutavatel mustanahalistel patsientidel on kirjeldatud angioödeemi suuremat esinemissagedust võrreldes muu nahavärviga patsientidega.

Patsientidel, kellel on anamneesis AKE inhibiitoriga mitteseotud angioödeem, võib AKE inhibiitori kasutamise ajal esineda suurenenud oht angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

Ravi alustamisel ratsekadadotriili, mTOR-inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga patsiendil, kes juba võtab AKE inhibiitorit, tuleb olla ettevaatlik.

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi AKE inhibiitori ja nepripüsiini inhibiitoriga (nt sakubitriil, ratsekotriil), võib angioödeemi risk olla suurem (vt lõik 4.5). Enalapriili kombineerimine sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Ravi sakubitriiili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast enalapriili viimase annuse manustamist. Kui ravi sakubitriil/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi ravi enalapriiliga alustada varem kui 36 tundi pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Anafülaktoidsed reaktsioonid kiletiivaliste mürgi suhtes desensibiliseerimise ajal

Patsientidel, kes said AKE inhibiitoreid kiletiivaliste mürgi suhtes desensibiliseerimise ajal, on harva esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone välditi, katkestades ajutiselt ravi AKE inhibiitoriga enne iga desensibiliseerimist.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal

Harva on eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone esinenud patsientidel, kes kasutasid dekstraansulfaadiga läbiviidud väikese tihedusega lipoproteiinide (low-density lipoprotein, LDL) afereesi ajal samaaegselt AKE inhibiitoreid. Nende reaktsioonide vältimiseks katkestati ajutiselt ravi AKE inhibiitoriga enne iga afereesi.

Hemodialüüsravi patsiendid

Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, keda on dialüüsitud, kasutades suure voolutusvõimega membraane (nt AN 69®) ja keda raviti samal ajal AKE inhibiitoriga. Nendel patsientidel tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või antihüpertensiivset ravi teise klassi preparaadiga.

Hüpoglükeemia

Suukaudseid diabeediravimeid või insuliini manustavaid diabeediga patsiente, kes alustavad AKE inhibiitori kasutamist, tuleb õpetada ennast hoolikalt jälgima hüpoglükeemia suhtes, eriti kombineeritud kasutamise esimesel kuul (vt lõik 4.5).

Köha AKE inhibiitorite kasutamisel on teatatud köhast. Üldiselt on köha kuiv, püsiv ja taandub pärast ravi lõpetamist. AKE inhibiitorist põhjustatud köha tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosimisel.

Operatsioon/anesteesia

Patsientidel, kellele tehakse suur operatsioon või anesteesia hüpotensiooni põhjustavate ravimitega, blokeerib enalapriil angiotensiin II tekke pärast reniini kompensatoorset vabanemist. Kui hüpotensiooni tekkimise põhjuseks on antud mehhanism, saab seda korrigeerida vereplasma mahu suurendamisega.

Hüperkaleemia

Mõnedel AKE inhibiitoritega, sealhulgas enalapriiliga ravitud patsientidel on täheldatud seerumi kaaliumisisalduse suurenemist. Hüperkaleemia tekke riskigrupis on need patsiendid, kellel on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70 aastat), suhkurtõbi, kaasuvad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge südamepuudulikkus, metaboolne atsidoos ja kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate samaaegne kasutamine; või patsiendid, kes võtavad teisi ravimeid, mis on seotud seerumi kaaliumisisalduse suurenemisega (nt hepariin, trimetoprimi

sisaldavad ravimid, nagu kotrimoksasool). Vastsündinutel on suurenenud hüperkaleemia tekke risk. Kaaliumilisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või muude seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimite kasutamine, eelkõige neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, võib põhjustada seerumi kaaliumisisalduse olulist suurenemist. Hüperkaleemia võib põhjustada rasket, mõnikord surmavat arütmiat. Kui peetakse asjakohaseks enalapriili ja mõne eespool nimetatud aine samaaegset kasutamist, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ja jälgides sageli seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Liitium

Liitiumi ja enalapriili kombinatsioon ei ole üldiselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) blokaad

On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise (sh ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAASi blokeerimist AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni kombineeritud kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse absoluutselt vajalikuks, peab see toimuma üksnes spetsialisti järelevalve all ning selle puhul tuleb sageli hoolikalt jälgida neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. Diabeetilise nefropaatiaga patsientidel ei tohi samaaegselt kasutada AKE inhibiitoreid ja angiotensiini II retseptori blokaatoreid.

Rasedus

Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist AKE inhibiitoritega ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on tõestatud. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega viivitamata lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Etnilised erinevused

Nagu ka teised AKE inhibiitorid, on enalapriil ilmselt vähem efektiivne vererõhu alandamisel mustanahalistel inimestel kui muudest rassidest inimestel, mis võib olla tingitud madala reniinisisalduse suuremast esinemissagedusest mustanahalistel hüpertensiivsetel patsientidel. Lapsed

Ravimit AQUMELDI ei soovitata kasutada lastel muudel näidustustel kui südamepuudulikkus. Alla 1 kuu vanustel lastel soovitatakse olla ettevaatlik, sest nad võivad olla ravimi suhtes väga tundlikud. Andmed AQUMELDI kasutamise kohta alla 1 kuu vanustel lastel kliinilistes uuringutes on piiratud (n = 4). Kõiki kõrvaltoimeid ja elektrolüütide sisaldust tuleb hoolikalt jälgida.

Maksakahjustus

Olemasolevate maksaprobleemidega laste ravi kohta andmed puuduvad. Seetõttu tohib olemasolevate maksahaigustega lapsi ravida enalapriiliga ainult range järelevalve all. Alla 1 kuu vanuste maksakahjustusega laste ravi ei soovitata.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta ja on seega põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

AQUMELDI-ga ei ole täiskasvanutel või lastel koostoimeuuringuid läbi viidud. Koostoimeuuringud enalapriiliga on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) blokaad

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiini-aldosteroonisüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad AKE inhibiitorite, angiotensiini II retseptori blokaatorite või aliskireeni kombineeritud kasutamisel on seotud selliste kõrvalnähtude, nagu hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni langus (sh äge neerupuudulikkus), suurema sagedusega võrreldes ühe RAAS- toimeaine kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaaliumit säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid või muud seerumi kaaliumisisaldust suurendavad ravimid

AKE inhibiitorid nõrgendavad diureetikumide põhjustatud kaaliumikadu. Kaaliumit säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad või muud seerumi kaaliumisisaldust suurendavad ravimid (nt hepariin, trimetoprimi sisaldavad ravimid, nt kotrimoksasool), võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse olulist suurenemist. Kui peetakse asjakohaseks enalapriili ja mõne eespool nimetatud aine samaaegset kasutamist, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ja jälgides sageli seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Diureetikumid (tiasiid või lingudiureetikumid)

Eelnev ravi diureetikumi suurte annustega võib enalapriiliga ravi alustamisel põhjustada vedelikumahu vähenemist ja hüpotensiooni ohtu (vt lõik 4.4). Hüpotensiivset toimet saab vähendada, katkestades diureetikumi manustamise, suurendades vedeliku või soola kogust või alustades ravi enalapriili väikese annusega.

Antihüpertensiivsed ained

Nende ravimite samaaegne kasutamine võib suurendada enalapriili hüpotensiivset toimet. Samaaegne kasutamine koos nitroglütseriini ja teiste nitraatidega või muude vasodilaatoritega võib vererõhku veelgi alandada.

Liitium AKE inhibiitorite ja liitiumi samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud pöörduvat liitiumisisalduse suurenemist seerumis ja toksilisuse tõusu. Tiasiiddiureetikumide samaaegne kasutamine võib veelgi suurendada liitiumisisaldust ja suurendada AKE inhibiitorite kasutamisel liitiumi toksilisuse riski. Enalapriili kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitatav, kuid kui kombinatsiooni kasutamine osutub vajalikuks, tuleb hoolikalt jälgida liitiumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.4).

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid/narkootilised ained

Teatud anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide ja AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine võib põhjustada vererõhu langust (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sealhulgas selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSVPA), sealhulgas selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid), võivad vähendada diureetikumide ja muude antihüpertensiivsete ainete toimet. Seega võivad angiotensiin II retseptori antagonistide või AKE inhibiitorite antihüpertensiivset toimet pehmendada MSPVAd, sealhulgas selektiivsed COX-2 inhibiitorid.

MSVPA-de (sh COX-2 inhibiitorite) ja angiotensiin-II retseptori antagonistide või AKE inhibiitorite samaaegne manustamine avaldab aditiivset toimet seerumi kaaliumisisalduse suurenemisele ja võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist. Need mõjud on tavaliselt mööduvad. Harva võib esineda äge neerupuudulikkus, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel (näiteks eakad või vedelikuvaegusega patsiendid, sealhulgas diureetikumravi saavad patsiendid). Seetõttu tuleb selle kombinatsiooni kasutamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel olla ettevaatlik. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ning pärast samaaegse ravi alustamist ja perioodiliselt edaspidi tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Kullapreparaadid

Harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomite hulka kuuluvad näo punetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi süstitava kullapreparaadiga (naatriumaurotiomalaat) ja AKCE inhibiitoriga, sealhulgas enalapriiliga.

Imetajate rapamütsiini märklaua (mTOR) inhibiitorid

Angioödeemi risk võib olla suurem patsientidel, kes võtavad samal ajal mTORi inhibiitorit (nt temsiroliimus, siroliimus, everoliimus) (vt lõik 4.4).

Neprilüsiini inhibiitorid

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi AKE inhibiitori ja neprilüsiini inhibiitoriga (nt sakubitriil, ratsekotriil), võib angioödeemi risk olla suurem (vt lõik 4.4). Enalapriili samaaegne kasutamine sakubitriil/valsartaaniga on vastunäidustatud, sest samaaegne neprilüsiini ja AKE inhibeerimine võib suurendada angioödeemi riski. Ravi sakubitriiili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast enalapriili viimase annuse manustamist. Ravi enalapriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast sakubitriili/valsartaani viimase annuse manustamist (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Sümpatomimeetikumid

Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite antihüpertensiivset toimet.

Diabeediravimid

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja diabeediravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained) samaaegne manustamine võib suurendada vere glükoosisisaldust alandavat toimet koos hüpoglükeemia riskiga. See nähtus esines suurema tõenäosusega kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Samaaegset vildagliptiiniga ravitavatel patsientidel võib olla suurem angioödeemi risk (vt lõik 4.4). Alkohol

Alkohol tugevdab AKE inhibiitorite hüpotensiivset toimet.

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid ja β-blokaatorid

Enalapriili võib ohutult manustada koos atsetüülsalitsüülhappega (kardioloogilistes annustes), trombolüütikumide ja β-blokaatoritega.

Tsüklosporiin

AKE inhibiitorite ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatakse jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hepariin

ACE inhibiitorite ja hepariini samaaegsel kasutamisel võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatakse jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Inimestel kasutamise kogemuste põhjal põhjustavad AKE inhibiitorid, sealhulgas enalapriil, raseduse ajal manustamisel kaasasündinud väärarenguid (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine, jäsemete kontraktuurid, kraniofatsiaalsed deformatsioonid ja kopsude hüpoplastiline areng) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia).

AQUMELDI on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril ning seda ei soovitata kasutada esimesel trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni ühe nädala jooksul pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Emal on esinenud oligohüdramnioni, arvatavasti loote neerufunktsiooni langusest ja võib põhjustada jäsemete kontraktuure, näo-kolju deformatsioone ja kopsude hüpoplastilist arengut. Kui kokkupuude AKE inhibiitoritega on toimunud raseduse teisel trimestril, on soovitatav ultrahelis kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on võtnud AKE inhibiitoreid, tuleb hüpotensiooni suhtes hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

AQUMELDI ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima sellisel määral, et ei saa välistada toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele (vt lõik 5.2).

Tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada ravi AQUMELDI-ga või sellest hoiduda, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust naisele.

Fertiilsus

Enalapriili toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Rottidel ei avaldanud ravi enalapriiliga mingit mõju paaritumisele ega viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

AQUMELDI mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Tekkida võib pearinglus või väsimus, mis võib mõjutada kontsentratsiooni ja koordinatsiooni. See võib mõjutada osavust nõudvate tegevuste sooritamist, nagu autojuhtimine, jalgrattaga sõitmine või masinate kasutamine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lastel teatati kõige sagedamini järgmistest ravimiga seotud kõrvaltoimetest: köha (5,7%), oksendamine (3,1%), mikroalbuminuuria (3,1%), hüperkaleemia (2,9%), hüpotensioon (1,4%) ja posturaalne pearinglus (1,2%).

Ravimi kõrvaltoimete loetelu tabelina

Lapsed

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on saadud kliinilistest uuringutest lastel, kes said AQUMELDI südamepuudulikkuse tõttu. Kokku said nendes uuringutes 86 last enalapriili kuni 1 aasta; seetõttu on andmed piiratud.

Allpool on loetletud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel, kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on toodud esimesena järgmise liigituse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvalnähtude loetelu südamepuudulikkusega lastel. Kõrvaltoimed Esinemissagedus Närvisüsteemi häired Posturaalne pearinglus Sage Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha Sage Seedetrakti häired Oksendamine Sage Uuringud Hüperkaleemia Sage Mikroalbuminuuria Sage

Täiskasvanud

Enalapriili tablettide ohutust on hinnatud enam kui 10 000 täiskasvanud patsiendil ning kontrolliga kliinilistes uuringutes, milles osales 2314 hüpertensiivset patsienti ja 363 südame paispuudulikkusega patsienti. Kõrvaltoimed ja esinemissagedus täiskasvanud patsientidel on loetletud tabelis 2.

Tabel 2. Kõrvaltoimete loetelu täiskasvanute populatsioonis Kõrvaltoimed Esinemissagedus Vere- ja lümfisüsteemi häired Aplastiline aneemia Aeg-ajalt Hemolüütiline aneemia Aeg-ajalt Aneemia Aeg-ajalt Luuüdi depressioon Harv Neutropeenia Harv Agranulotsütoos Harv Pantsütopeenia Harv Trombotsütopeenia Harv Lümfadenopaatia Harv Hemoglobiinisisalduse vähenemine Harv Hematokriti sisalduse vähenemine Harv Immuunsüsteemi häired Angioödeem Sage Autoimmuunhaigused Harv Endokriinsüsteemi häired Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH) Teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia Aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired

Kõrvaltoimed Esinemissagedus Depressioon Sage Segasus Aeg-ajalt Närvilisus Aeg-ajalt Unetus Aeg-ajalt Ebatavalised unenäod Harv Unehäired Harv Närvisüsteemi häired Pearinglus Väga sage Peavalu Sage Sünkoop Sage Maitsetundlikkuse muutus Sage Paresteesia Aeg-ajalt Unisus Aeg-ajalt Vertiigo Aeg-ajalt Silma kahjustused Nägemise ähmastumine Väga sage Kõrva ja labürindi kahjustused Tinnitus Aeg-ajalt Südame häired Rindkerevalu Sage Rütmihäired Sage Stenokardia Sage Tahhükardia Sage Müokardiinfarkt Aeg-ajalt Tserebrovaskulaarne atakk Aeg-ajalt Südamepekslemine Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Sage Ortostaatiline hüpotensioon Aeg-ajalt Õhetus Aeg-ajalt Raynaud’ fenomen Harv Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha Väga sage Düspnoe Sage Astma Aeg-ajalt Bronhospasm Aeg-ajalt Kurguvalu Aeg-ajalt Rinorröa Aeg-ajalt Kähedus Aeg-ajalt Kopsuinfiltraadid Harv Allergiline alveoliit Harv Eosinofiilne kopsupõletik Harv Riniit Harv Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu Sage Oksendamine Sage Iileus Aeg-ajalt Pankreatiit Aeg-ajalt Peptiline haavand Aeg-ajalt Kõhukinnisus Aeg-ajalt Anoreksia Aeg-ajalt Maoärritus Aeg-ajalt

Kõrvaltoimed Esinemissagedus Düspepsia Aeg-ajalt Suukuivus Aeg-ajalt Stomatiit Harv Aftoossed haavandid Harv Glossiit Harv Soole angioödeem Väga harv Hepatobiliaarsed häired Maksapuudulikkus Harv Kolestaas Harv Hepatiit Harv Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Sage Kihelus Aeg-ajalt Diaforees Aeg-ajalt Alopeetsia Aeg-ajalt Multiformne erüteem Harv Stevensi-Johnsoni sündroom Harv Eksfoliatiivne dermatiit Harv Toksiline epidermaalne nekrolüüs Harv Pemfigus Harv Erütrodermia Harv Rasked nahareaktsioonid* Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasekrambid Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Neerupuudulikkus Aeg-ajalt Neerufunktsiooni häire Aeg-ajalt Proteinuuria Aeg-ajalt Oliguuria Harv Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärme häired Impotentsus Aeg-ajalt Günekomastia Harv Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Väga sage Väsimus Sage Palavik Aeg-ajalt Halb enesetunne Aeg-ajalt Uuringud Hüperkaleemia Sage Mikroalbuminuuria Sage Suurenenud seerumi kreatiniinisisaldus Sage Vere uureasisalduse suurenemine Aeg-ajalt Hüponatreemia Aeg-ajalt Maksaensüümide aktiivsuse tõus Harv Seerumi bilirubiini sisalduse suurenemine Harv * On teatatud sümptomite kompleksist, mis võib osaliselt või täielikult hõlmata järgmist: palavik, serosiit, vaskuliit, müalgia/müosiit, artralgia/artriit, positiivne ANA, kõrgendatud ESR, eosinofiilia ja leukotsütoos. Võib esineda löövet, valgustundlikkust või muid nahakaudseid ilminguid.

Lapsed

Vererõhk ja pulss

Pärast AQUMELDI esmakordset manustamist ei teatatud varem ravimata patsientidel ja ka eelnevalt AKE-ga ravitud südamepuudulikkusega patsientidel 8-tunnise jälgimisperioodi jooksul vererõhu või südame löögisageduse muutustest. Esimese 8 ravinädala jooksul vererõhu keskmised väärtused aja jooksul ei muutunud. Sama suundumust täheldati südame löögisageduse puhul. Süstoolsel ja diastoolsel vererõhul põhinev keskmine arteriaalne vererõhk suurenes järgmise 10-kuulise uuringuperioodi vältel igas vanuserühmas, välja arvatud 6...12-kuustel lastel, kelle puhul esines väike langus.

Neerude ohutusparameetrid

12-kuulise uuringuperioodi jooksul oli südamepuudulikkusega lastel seerumi kreatiniini, vere jääklämmastiku (blood urea nitrogen, BUN), GFR-i ja kaaliumisisaldus üldiselt normaalses vahemikus ja konstantne. Ainus erinevus on sünnist kuni kolme kuuni vanuste laste puhul, kus BUN-i sisaldus oli uuringu lõpus oluliselt suurem kui alguses, keskmine (± standardhälve) 4,4 (± 1,8) vs. 2,8 (± 1,4), p=0,0001. Südamepuudulikkusega pediaatrilistel patsientidel teatati mikroalbuminuuriast järjepidevalt ainult ühel dilateerunud kardiomüopaatiaga patsiendil alates esimesest uuringuvisiidist. Kuna see patsient lahkus uuringust enneaegselt ja teda ei saanud jälgida, on kättesaadavaid andmeid vähe. Mikroalbumiinuuriast teatati juhuslikult kolmel muul juhul, kuid teistel külastustel oli mikroalbumiin tavapärases vahemikus. Ülejäänud patsientide puhul olid väärtused sarnased kõigis vanuserühmades kogu uuringu vältel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Enalapriili üleannustamise kohta täiskasvanutel on vähe andmeid ja laste puhul puuduvad konkreetsed andmed. Seni teatatud üleannustamise kõige olulisemad tunnused on hüpotensioon, mis algas ligikaudu kuus tundi pärast tablettide manustamist, samaaegne reniin-angiotensiinsüsteemi blokaad ja stuupor. AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomiteks võivad olla tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. Pärast 300 mg ja 440 mg enalapriili allaneelamist on seerumi enalaprilisisaldus 100...200 korda suurem kui tavaliselt pärast terapeutiliste annuste manustamist. Üleannustamise soovitatav ravi on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse intravenoosne infusioon. Hüpotensiooni korral tuleb patsient asetada šokiasendisse. Võimaluse korral kaaluda ka ravi angiotensiin II infusiooni ja/või intravenoosse katehhoolamiiniga. Kui allaneelamine on hiljutine, võtta meetmeid enalapriilmalaadi kõrvaldamiseks (nt oksendamise esilekutsumine, maoloputus, absorbentide ja naatriumsulfaadi manustamine). Enalapriili võib üldvereringest eemaldada hemodialüüsiga (vt lõik 4.4). Südamestimulaator on näidustatud ravile resistentse bradükardia korral. Pidevalt peaks jälgima elulisi näitajaid, seerumi elektrolüütide ja kreatiniini kontsentratsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, ATC-kood: C09AA02.

Enalapriilmaleaat on enalapriili maleaatsool, mis on kahe aminohappe, L-alaniini ja L-proliini derivaat.

Toimemehhanism

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) blokeerimine

Pärast suukaudset manustamist täiskasvanutele hüdrolüüsitakse enalapriili maksa CES 1 kaudu aktiivseks metaboliidiks enalaprilaadiks, mis toimib AKE inhibiitorina. AKE on peptidüüldipeptidaas, mis katalüüsib angiotensiin I muundumist vasokonstriktoriks angiotensiin II ja seega põhjustab AKE inhibeerimine plasma angiotensiin II vähenemist. See suurendab ka plasma reniini aktiivsust (reniini vabanemise negatiivse tagasiside eemaldamise tõttu) ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Enalapriili toimemehhanism seisneb seega peamiselt RAASi mahasurumises. AKE on siiski identne kininaas II- ga ja seega võib enalapriil avaldada oma toimet, blokeerides bradükiniini ehk tugeva vasodepressorpeptiidi lagunemise. Endiselt on küsimusi AKE inhibeerimise erineva mõju kohta RAA teljele sõltuvalt kõnealusest laste vanusevahemikust.

Farmakodünaamilised toimed

Kahes kliinilises uuringus uuriti aju natriureetiliste peptiidide (Nt-proBNP), lühenevate fraktsioonide ja enalapriili suus dispergeeruvate tablettidega seotud RAASi farmakodünaamikat südamepuudulikkusega lastel: 32 last vanuses 1 kuu kuni < 12 aastat, kellel oli südamepuudulikkus dilateerunud kardiomüopaatia (DCM) tõttu (WP08) ja 70 last vanuses 1 kuu kuni 6 aastat, kellel oli kaasasündinud südamehaigusest (congenital heart disease, CHD) tingitud südamepuudulikkus (WP09). Keskmine vanus 555 päeva, keskmine kehamass 8,92 kg ja pikkus 74,01 cm. 46% olid naised ja 54% mehed. Andmed on esitatud allpool.

Dilateerunud kardiomüopaatiaga lastel ei muutunud Nt-proBNP mediaanväärtus (vahemik) 32-lt (5...1777) pmol/l uuringu alguses 35-ni (3...1302) pmol/l-ni uuringu lõpus (p = mitte oluline). Ainult 10% selle kohordi patsientidest ei olnud varem AKE-d saanud. Kaasasündinud südamehaigusega lastel olid Nt-proBNP-tasemed uuringu lõpus madalamad kui uuringu alguses. Uuringu alguses oli Nt- proBNP mediaanväärtus 171 (1…2 789) pmol/l ja uuringu lõpus 73 (5…2 165) pmol/l (p=mitte oluline). Selles kohordis ei olnud 44 % patsientidest AKE ravi saanud. DCM-iga patsientidel suurenesid ehhokardiograafia (lühenevad fraktsioonid) keskmised väärtused (± SD)) veidi, kuid märkimisväärselt kõigil patsientidel 22,3%-lt (SD 7,3) 25,1%-ni (SD 7,8) (p<0,05, t- test), mis näitab patsientide südameseisundi paranemine kõigis vanuserühmades. Kaasasündinud südamehaigusega patsientidel jäid lühenevad fraktsioonid uuringuperioodi jooksul praktiliselt samaks. Keskmised väärtused (± standardhälve) olid sõelumise ajal ja uuringukülastuste lõpus vastavalt 38,7% (standardhälve 8,6) ja 38,5% (standardhälve 6,2).

Mõju RAASile, reniinile, plasma reniini aktiivsusele ja angiotensiin I-le suurenesid kahe uuringu lõpus võrreldes annustamiseelsete väärtustega. Aldosterooni kontsentratsioon vähenes 4 tundi pärast enalaapriilil suus dispergeeruvate tablettide manustamist ning samuti uuringu lõpus. Täheldatud muutused ei ole tõenäoliselt tingitud haiguse loomulikust kulust või RAAS-süsteemi küpsemisest sõltuvatest muutustest. RAAS-süsteemi nelja parameetri puhul täheldati võrreldavat suundumust AKE-d mitte saanud ja eelnevalt AKE-ga ravitud kohortide puhul, kusjuures peamine erinevus oli annustamiseelsetes lähteväärtustes. Enalapriili suus dispergeeruvate tablettidega ravi ajal täheldatud muutused RAAS-i markerites jäävad AKE inhibeerimise eeldatava mustri piiridesse.

Andmed AQUMELDI kasutamise kohta alla 1 kuu vanustel lastel kliinilistes uuringutes on piiratud

(n = 4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudne enalapriil imendub kiiresti ja enalapriili maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabub ühe tunni jooksul. Uriini eritumise põhjal on enalapriili imendumine suukaudsest enalapriili tabletist ligikaudu 60%. Enalapriil hüdrolüüsub kiiresti ja ulatuslikult enalaprilaadiks, mis on tugev angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor.

Arvatakse, et toit ei mõjuta AQUMELDI suus dispergeeruvate tablettide imendumist.

Jaotumine

Nagu on kirjeldatud täiskasvanute populatsioonis, ei ületa terapeutiliselt oluliste kontsentratsioonide vahemikus enalaprilaadi seondumine inimese plasmavalkudega 60%. Täiskasvanutel oli AQUMELDI kasutamisel enalapriili näiv jaotusruumala (V/F) 93,15 l (SD 33,23 l).

Biotransformatsioon

Puuduvad tõendid enalapriili olulise metabolismi kohta, välja arvatud enalaprilaadiks muutumine.

Eritumine

Enalaprilaat eritub peamiselt neerude kaudu. Täiskasvanutel leiti pärast enalapriili ühekordset suukaudset annust (10 mg) 18% manustatud annusest uriinis ja 6% muutumatu enalapriilina väljaheites ning 43% enalaprilaati uriinis ja 27% väljaheites. Enalaprilaadi eliminatsioonikineetika on kahefaasiline, kusjuures algfaas peegeldab neerufiltratsiooni (eliminatsiooni poolväärtusaeg 2...6 tundi) ja sellele järgnev pikenenud faas (lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg 36 tundi), mis eeldatavasti kujutab endast ravimi tasakaalustumist AKE-ensüümi seondumiskohtades.

Pärast enalapriili 3 või 4 annuse manustamist saavutatakse enalapriili tasakaalukontsentratsioon. Peamised uriinis leiduvad koostisained on enalaprilaat, mis moodustab ligikaudu 40% annusest, ja terve enalapriil (ligikaudu 20%). AQUMELDI enalapriili eliminatsiooni poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 0,77 h (SD 0, 11 tundi) ja suukaudne kliirens (CL/F) 87,54 l/h (SD 33,45 l/h).

Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientidel suureneb enalapriili ja enalaprilaadi ekspositsioon. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 40...60 ml/min) oli enalaprilaadi AUC tasakaalukontsentratsiooni staadiumis ligikaudu kaks korda suurem kui normaalse neerutalitlusega patsientidel pärast 5 mg ööpäevas manustamist. Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) suurenes AUC ligikaudu 8 korda. Enalaprilaadi efektiivne poolväärtusaeg pärast enalapriilmaleaadi mitmekordset manustamist pikeneb sellise raskusastmega neerupuudulikkuse puhul ja aeg tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni pikeneb (vt lõik 4.2). Enalaprilaati võib üldisest ringlusest eemaldada hemodialüüsi teel. Dialüüsi kliirens on 62 ml/min.

Imetamine

Pärast ühekordse 20 mg suukaudse annuse manustamist viiele sünnitanud naisele oli 4... 6 tundi pärast manustamist keskmine maksimaalne enalapriilisisaldus rinnapiimas 1,7 µg/l (vahemik 0,54... 5,9 µg/l). Keskmine maksimaalne enalaprilaadi tase oli 1,7 µg/l (vahemik 1, 2... 2, 3 µg/l); maksimumid saavutati erinevatel ajahetkedel 24 tunni jooksul. Kasutades andmeid rinnapiimas maksimaalse

sisaldumise kohta, oleks ainult rinnaga toidetava imiku hinnanguline maksimaalne tarbitav kogus ligikaudu 0,16 % ema kehakaalule kohandatud annusest.

Naisel, kes oli võtnud suukaudset enalapriili annuses 10 mg üks kord ööpäevas 11 kuu jooksul, oli 4 tundi pärast annuse manustamist enalapriili maksimaalne kontsentratsioon 2 µg/l ja maksimaalne enalaprilaadisisaldus umbes 9 tundi pärast annuse manustamist 0,75 µg/l. 24 tunni jooksul piimas mõõdetud enalapriili ja enalaprilaadi üldkogus oli vastavalt 1,44 µg/l ja 0,63 µg/l.

Enalaprilaadisisaldus piimas ei olnud tuvastatav (<0,2 µg/l) 4 tundi pärast enalapriili ühekordset annust 5 mg ühel emal ja 10 mg kahel emal; enalapriilisisaldust ei määratud.

Lapsed

DCM-iga lastel oli annuse ja kehakaaluga normaliseeritud maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) enalapriili puhul 203 ng/ml/mg × kg ja enalaprilaadi puhul 155 ng/ml/mg × kg, kusjuures enalapriili puhul oli variatsioonikordaja 73% ja enalaprilaadi puhul 61%. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (T ) olid enalapriili kasutamisel 1,7 tundi ja enalaprilaadi kasutamisel 4,6 tundi pärast enalapriili suus dispergeeruva tableti (orodispersible tablet, ODT) manustamist. CHD- ga lastel oli annuse ja kehamassi järgi normaliseeritud maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) enalapriili korral 274 ng/ml/mg × kg ning enalaprilaadi korral 178 ng/ml/mg × kg, kusjuures enalaprilaadi korral oli variatsioonikordaja 58% ja enalaprilaadi korral 82%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon (T ) oli 1,8 tundi enalapriili korral ja 6,3 tundi enalaprilaadi korral pärast enalapriili ODT manustamist. Kliiniliste uuringute andmed südamepuudulikkusega lastega, kes said AQUMELDI, võimaldavad võrrelda DCM-i ja CHD-ga laste farmakokineetilisi parameetreid 1 kuu kuni alla 6-aastastel patsientidel (vt allolevat tabelit). Selles vanuserühmas oli DCM-iga patsientidel enalapriili ekspositsioon (AUC) 50 % madalam kui CHD-ga patsientidel. Aktiivse metaboliidi enalaprilaadi metabolism oli siiski mõlemas rühmas ühesugune. Enalapriili maksimaalsete kontsentratsioonide T saavutamise aeg oli sarnane. Enalapriil Enalaprilaat Enalapriil Enalaprilaat Enalapriil Enalaprilaat n AUC , ss, norm Cmax, ss, norm t-max või tmax, ss DCM 20 428,3 1040,1 136,4 120,4 1,99 5,37 1 kuu kuni (235,5...1338,2) (44...760,8) (0...516,3) (0,93...4,17) (0...12,02) <6 aastat (0...4468,2) CHD 60 785,1 1166,3 261,0 142,1 1,98 6,0 1 kuu kuni <6 aastat p DCM vs. 0,0025 0,4517 0,051 0,9543 0,7632 0,0095 CHD AQUMELDI-st saadud enalapriili poolestusaeg (T½) lastel oli 1,67 tundi ja enalaprilaadil 21,66 tundi. Kuigi puuduvad avaldatud tulemused enalapriili PK kirjeldamise kohta neerukahjustusega lastel, kuna ravim ja selle aktiivne metaboliit erituvad peamiselt neerude kaudu, põhjustab neerufunktsiooni häire eeldatavasti enalapriili ja enalaprilaadi taseme tõusu. Seega tuleb enalapriili annust vastavalt kohandada ja neerufunktsiooni jälgida (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kantserogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktiivtoksilisuse uuringud viitavad, et enalapriil ei mõjuta rottide viljakust ega paljunemisvõimet ning see ei ole teratogeenne. Uuringus, kus emastele rottidele manustati annus enne viljastumist ja kogu tiinuse vältel, suurenes laktatsiooniperioodis rotipoegade suremus. On tõendatud, et ühend läbib platsenta ja eritub rinnapiima.

On tõendatud, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid on fetotoksilised (põhjustavad loote kahjustumist ja/või surma), kui neid manustatakse teisel või kolmandal trimestril.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Krospovidoon Polüvinüülatsetaat Povidoon Naatriumlaurüülsulfaat Naatriumstearüülfumaraat Kolloidne veevaba ränidioksiid – ainult 0,25 mg tablett Kollane raudoksiid (E172) – ainult 1 mg tablett

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

AQUMELDI 0,25 mg suus dispergeeruvad tabletid

2 aastat. Pärast esmakordset avamist kasutada 100 päeva jooksul.

AQUMELDI 1 mg suus dispergeeruvad tabletid

2 aastat. Pärast esmakordset avamist kasutada 100 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida temperatuuril üle 25 °C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ning kasutamise erivahendid

Suure tihedusega polüetüleenpudel polüpropüleenkorgiga (mis on varustatud lastekindla avamiskindla sulguriga ja integreeritud ränidioksiidi kuivatusainega) ja ühe kulbiga, mis võimaldab tablette pudelist välja tõmmata.

AQUMELDI 0,25 mg ja AQUMELDI 1 mg on saadaval 50, 100 või 200 tabletti sisaldavates pudelites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pudeli esmakordsel avamisel tuleb plomm avada:

• Hoidke pudelit kindlalt ühe käega.
• Teise käega: vajutage kindlalt alla, keerates samal ajal korki vastupäeva.
• Jätkake pööramist, kuni pitser on purunenud.

Suus dispergeeruvate tablettide väiksuse tõttu kasutage pudelist väljatõmbamiseks pakendis olevat mõõtelusikat. Nii palju kui võimalik, vältige tablettide puudutamist kätega.

Annuste manustamine < 0,25 mg

Kui algannus on väiksem kui 0,25 mg, saab väiksema annuse saavutada, asetades ühe 0,25 mg tableti 10 ml oraalsesse süstlasse, lisades kraanivett 10 ml jaotuseni, veeretades süstalt 3 minutit, et tablett täielikult lahustuks ja manustades patsiendile vajaliku koguse (1 ml sisaldab 0,025 mg enalapriili, 4 ml sisaldab 0,1 mg enalapriili). Alla 6 kuu vanustel lastel tuleb kasutada steriilset vett. Pärast suus dispergeeruva tableti täielikku dispersiooni oraalses süstlas tuleb vajalik kogus kohe ära kasutada.

Manustamine enteraaltoru kaudu

Mõnele patsiendile võib olla vaja manustada ravimit enteraalse toitetoru kaudu. AQUMELDI dispergeerub kraanivees kiiresti ja seda saab manustada pärast dispergeerimist. Alla 6 kuu vanustel lastel tuleb kasutada steriilset vett. AQUMELDI tuleb vees lahustada, keerates või segades süstalt 3 minutit. 1 ml-s võib korraga dispergeerida kuni neli suus dispergeeruvat tabletti. Kui lapsele antakse ravimit toitmissondi kaudu, loputage pärast ravimpreparaadi andmist sondi vähemalt 3 ml veega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

AQUMELDI 0,25 mg suus dispergeeruvad tabletid EU/1/23/1717/001 EU/1/23/1717/002 EU/1/23/1717/003 AQUMELDI 1 mg suus dispergeeruvad tabletid EU/1/23/1717/004 EU/1/23/1717/005 EU/1/23/1717/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Partii turule toomise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pharbil Waltrop GmbH IM Wirrigen 25 45731 Waltrop Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aqumeldi 0,25 mg suus dispergeeruvad tabletid enalapriilmaleaat Sünnist kuni alla 18 aasta vanustele lastele

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 0,25 mg enalapriilmaleaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suus dispergeeruvad tabletid

Üks pudel, mis sisaldab 50 suus dispergeeruvat tabletti Üks pudel, mis sisaldab 100 suus dispergeeruvat tabletti Üks pudel, mis sisaldab 200 suus dispergeeruvat tabletti Üks mõõtelusikas

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmakordset avamist kasutada 100 päeva jooksul. Avamise kuupäev: _________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1717/001 EU/1/23/1717/002 EU/1/23/1717/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

AQUMELDI 0,25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aqumeldi 0,25 mg suus dispergeeruvad tabletid enalapriilmaleaat Sünnist kuni alla 18 aasta vanustele lastele

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 0,25 mg enalapriilmaleaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suus dispergeeruvad tabletid

50 suus dispergeeruvat tabletti 100 suus dispergeeruvat tabletti 200 suus dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmakordset avamist kasutada 100 päeva jooksul. Avamise kuupäev: _________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1717/001 EU/1/23/1717/002 EU/1/23/1717/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aqumeldi 1 mg suus dispergeeruvad tabletid enalapriilmaleaat Sünnist kuni alla 18 aasta vanustele lastele

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 1 mg enalapriilmaleaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suus dispergeeruvad tabletid

Üks pudel, mis sisaldab 50 suus dispergeeruvat tabletti Üks pudel, mis sisaldab 100 suus dispergeeruvat tabletti Üks pudel, mis sisaldab 200 suus dispergeeruvat tabletti Üks mõõtelusikas

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmakordset avamist kasutada 100 päeva jooksul. Avamise kuupäev: _________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1717/004 EU/1/23/1717/005 EU/1/23/1717/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

AQUMELDI 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aqumeldi 1 mg suus dispergeeruvad tabletid enalapriilmaleaat Sünnist kuni alla 18 aasta vanustele lastele

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 1 mg enalapriilmaleaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suus dispergeeruvad tabletid

50 suus dispergeeruvat tabletti 100 suus dispergeeruvat tabletti 200 suus dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmakordset avamist kasutada 100 päeva jooksul. Avamise kuupäev: _________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1717/004 EU/1/23/1717/005 EU/1/23/1717/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED