RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aregzilap 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti Aregzilap 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Aregzilap 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab 300 mg aripiprasooli aripiprasoolmonohüdraadina.

Aregzilap, 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti Iga viaal sisaldab 400 mg aripiprasooli aripiprasoolmonohüdraadina.

Pärast lahustamist sisaldab suspensiooni üks ml 200 ml aripiprasooli.

INN. Aripiprazolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber ja lahusti toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni valmistamiseks.

Pulber: valge kuni valkjas lüofiliseeritud pulber Lahusti: läbipaistev värvitu vedelik, pH = 5,0…7,0

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia säilitusravi suukaudse aripiprasooliga stabiliseeritud täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Patsientidel, kes ei ole varem aripiprasooli kasutanud, tuleb enne ravi alustamist Aregzilapiga olema kindlaks tehtud suukaudse aripiprasooli talutavus.

Annuse tiitrimine Aregzilapiga ei ole vajalik.

Algannuse manustamine :

Alustamine: esimesel ravipäeval tuleb teha üks 400 mg Aregzilapi süste ning jätkata ravi suukaudse aripiprasooliga annuses 10…20 mg ööpäevas 14 järjestikusel päeval aripiprasooli terapeutiliste kontsentratsioonide säilitamiseks ravi alustamisel.

Pärast süstimise alustamist on soovitatav Aregzilapi säilitusannus 400 mg. Aregzilapi tuleb manustada üks kord kuus ühe süstena (mitte varem kui 26 päeva pärast eelmist süstet). Kui 400 mg annusega tekib kõrvaltoimeid, tuleb kaaluda annuse vähendamist 300 mg-ni üks kord kuus.

Vahelejäänud annused

Vahelejäänud annused

Vahelejäänud annuse aeg Tegevus Kui 2. või 3. annus on vahele jäänud ja aega on viimasest süstest kulunud: > 4 nädalat ja < 5 nädala Süste tuleb teha esimesel võimalusel ja seejärel jätkata > 5 nädalat Samaaegselt järgmise süstega peab uuesti alustama

Kui 4. või järgmised annused on vahele jäänud (st pärast tasakaaluseisundi saavutamist) ja aega on viimasest süstest kulunud: > 4 nädala ja alla < 6 nädala Süst tuleb teha esimesel võimalusel ja seejärel jätkata > 6 nädala Samaaegselt järgmise süstega peab uuesti alustama

Patsientide erirühmad

Eakad 400 mg / 300 mg Aregzilapi ohutus ja tõhusus skisofreenia ravis üle 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annust kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientide kohta ei ole soovituste andmiseks piisavalt andmeid. Neile patsientidele annustamisel peab olema ettevaatlik. Eelistama peab suukaudset ravimvormi (vt lõik 5.2).

Teadaolevad CYP2D6 aeglased metaboliseerijad Patsientidel, kes on teadaolevad CYP2D6 aeglased metaboliseerijad:

Algannus peab olema 300 mg Aregzilapi ja ravi tuleb jätkata suukaudse aripiprasooli ööpäevase määratud annusega 14 järjestikuse päeva jooksul. Säilitusannus peab olema 300 mg Aregzilapi üks kord kuus. Patsientidel, kes on teadaolevalt CYP2D6 aeglased metaboliseerijad ja kasutavad samal ajal tugevat CYP3A4 inhibiitorit:

Algannust tuleb vähendada 200 mg-ni (vt lõik 4.5) ja ravi tuleb jätkata suukaudse aripiprasooli ööpäevase määratud annusega14 järjestikuse päeva jooksul. Pärast süstimise alustamist vaadake järgnevast tabelist Aregzilapi soovitatavat säilitusannust. 300 mg ja 400 mg Aregzilapi tuleb manustada üks kord kuus ühe süstena (mitte varem kui 26 päeva pärast eelmist süstet).

Säilitusannuse kohandamine koostoimete tõttu CYP2D6 ja/või CYP3A4 inhibiitorite ja/või CYP3A4 indutseerijatega

Säilitusannust tuleb kohandada patsientidel, kes kasutavad samal ajal tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid või tugevaid CYP2D6 inhibiitoreid rohkem kui 14 päeva. CYP3A4 inhibiitori või CYP2D6 inhibiitori ärajätmisel võib olla vajalik suurendada annust eelneva annuseni (vt lõik 4.5). Kui kõrvaltoimed ilmnevad hoolimata Aregzilapi annuse kohandamisest, tuleb uuesti hinnata CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitorite samaaegse kasutamise vajadust.

CYP3A4 indutseerijate kasutamist samal ajal 400 mg või 300 mg Aregzilapiga rohkem kui 14 päeva tuleb vältida, sest see vähendab aripiprasooli kontsentratsiooni veres ning võib olla allpool efektiivset kontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Aregzilapi säilitusannuse kohandamine patsientidel, kes võtavad samaaegselt tugevaid CYP2D6 inhibiitoreid, tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid ja/või CYP3A4 indutseerijaid rohkem kui 14 päeva Patsiendid, kes saavad 400 mg Aregzilapi Tugevad CYP2D6 või tugevad CYP3A4 inhibiitorid 300 mg Tugevad CYP2D6 ja tugevad CYP3A4 inhibiitorid 200 mg* CYP3A4 indutseerijad Vältida kasutamist Patsiendid, kes saavad 300 mg Aregzilapi Tugevad CYP2D6 või tugevad CYP3A4 inhibiitorid 200 mg* Tugevad CYP2D6 ja tugevad CYP3A4 inhibiitorid 160 mg* CYP3A4 indutseerijad Vältida kasutamist *200 mg ja 160 mg saamiseks kohandage süstemahtu, kasutades Aregzilapi toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulbrit ja lahustit.

Lapsed 400 mg / 300 mg Aregzilapi ohutus ja tõhusus lastel ning noorukitel vanuses 0…17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

400 mg ja 300 mg Aregzilap on mõeldud ainult intramuskulaarseks kasutamiseks ja seda ei tohi manustada intravenoosselt ega subkutaanselt. Seda tohib manustada ainult tervishoiutöötaja.

Suspensioon tuleb süstida aeglaselt ühe süstena (annuseid ei tohi jagada) tuhara- või õlavarrelihasesse. Tuleb olla ettevaatlik, et vältida juhuslikku süstimist veresoonde.

Täielik informatsioon 400 mg ja 300 mg Aregzilapi kasutamise ning käsitsemise kohta on pakendi infolehel (teave tervishoiutöötajatele). Ravimi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antipsühhootilise ravi ajal võib patsiendi kliinilise seisundi paranemine võtta mitu päeva kuni mõned nädalad. Sel ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

Kasutamine patsientidel, kellel on äge agiteeritus või raske psühhootiline seisund

400 mg / 300 mg Aregzilapi ei tohi kasutada ägeda agiteerituse või raske psühhootilise seisundi raviks patsientidel, kui vaja on saavutada kohene sümptomite vähendamine.

Suitsidaalsus

Suitsidaalne käitumine on psühhootiliste haigustega kaasnev nähtus ja mõnikord on seda kirjeldatud varakult pärast antipsühhootilise ravi alustamist või selle muutmist, sh aripiprasooliga ravi puhul (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi ajal tuleb suure riskiga patsiente hoolikalt jälgida.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli tuleb kasutada ettevaatusega teadaoleva kardiovaskulaarhaigusega patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel, hüpotensiooni soodustavate seisundite korral (dehüdratsioon, hüpovoleemia ja antihüpertensiivsete ravimite kasutamine) või hüpertensiooni, sh ägeda hüpertensiooni või hüpertensiivse kriisi korral. Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootilisel ravil olevatel patsientidel on sageli omandatud VTE riskitegureid, tuleb enne ravi alustamist aripiprasooliga ja selle ajal kindlaks teha kõik VTE riskitegurid ning võtta ennetavad meetmed (vt lõik 4.8). QT-intervalli pikenemine

QT-intervalli pikenemise esinemissagedus kliinilistes uuringutes suukaudse aripiprasooliga oli võrreldav platseeboga. Aripiprasooli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekonnaanamneesis QT-intervalli pikenemine (vt lõik 4.8).

Hilisdüskineesia

Aeg-ajalt on kuni üks aasta väldanud kliinilistes uuringutes teatatud düskineesia ilmnemisest ravi ajal aripiprasooliga. Kui aripiprasooli saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia tunnused või sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.8). Sellised sümptomid võivad ilmneda või ajutiselt halveneda ka pärast ravi lõpetamist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on antipsühhootikumidega seotud potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on ravi ajal aripiprasooliga harva kirjeldatud MNS-i juhte. MNS-i sümptomid on hüperpüreksia, lihasrigiidsus, teadvusseisundi muutused ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsuse nähud (ebaregulaarne pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Veel võib tekkida kretiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerude puudulikkus. Samuti on kirjeldatud kretiinfosfokinaasi sisalduse suurenemist ja rabdomüolüüsi, mis pole tingimata seotud MNS-iga. Kõikide antipsühhootikumide, sealhulgas aripiprasooli manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS-i tunnused või sümptomid või täiendavate MNS-i kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik (vt lõik 4.8). Krambihood

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krambihoogudest. Seetõttu tuleb aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambihood või krambihoogudega seotud seisundid (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid

Suremuse sagenemine Kolmes platseebokontrolliga suukaudse aripiprasooli uuringus eakatel Alzheimeri tõvega seotud psühhoosiga patsientidel (n = 938; keskmine vanus: 82,4 aastat; vahemik: 56…99 aastat), oli

aripiprasooliga ravitud patsientide surmarisk suurenenud võrreldes platseeboga. Suremus suukaudse aripiprasooli rühmas oli 3,5% võrreldes 1,7%-ga platseeborühmas. Kuigi surmapõhjused olid erinevad, oli enamiku surmade põhjus kardiovaskulaarne (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioosne (nt pneumoonia), (vt lõiku 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed Samades uuringutes suukaudse aripiprasooliga teatati patsientidel (keskmine vanus 84 aastat, vahemik 78 kuni 88 aastat) tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt insult, mööduv isheemiline atakk), sealhulgas surmajuhtumitest. Kokku teatas neis uuringutes tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest 1,3% suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6%-ga platseebot saanud patsientide seas. Statistiliselt ei olnud erinevus märkimisväärne. Siiski täheldati ühes fikseeritud annustega uuringus aripiprasooliga ravitud patsientidel annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Aripiprasool ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosi raviks. Hüperglükeemia ja suhkurtõbi Aripiprasooliga ravitud patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud ketoatsidoos, hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad soodustada patsiendil tõsiste tüsistuste teket. Aripiprasooliga ravi saavaid patsiente peab jälgima hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi tekkeriskiga patsiente peab regulaarselt jälgima veresuhkru kontrolli halvenemise suhtes (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Aripiprasooli puhul võib esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad allergilised sümptomid (vt lõiku 4.8). Kehakaalu tõus

Skisofreeniaga patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mille põhjuseks on teadaolevalt kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamine, kaasuvad haigused ja halb elustiil. Selle tulemuseks võivad olla rasked tüsistused. Turuletulekujärgselt on kehakaalu suurenemisest teatatud patsientidel, kes kasutavad suukaudset aripiprasooli. See on tavaliselt esinenud patsientidel, kellel on olulised riskifaktorid nagu diabeet, kilpnäärmehaigus või ajuripatsi adenoom. Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool põhjustanud kliiniliselt olulist kehakaalu suurenemist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Aripiprasooli kasutamisega on seostatud söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni. Aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel tuleb aripiprasooli kasutada ettevaatusega. Hasartmängusõltuvus ja muud impulsi kontrolli häired

Aripiprasooli kasutamise ajal võivad patsientidel tekkida suurenenud tungid, eriti hasartmängude osas, ning võimetus hoida neid tunge kontrolli all. Muud kirjeldatud tungid on näiteks suurenenud seksuaaltung, kompulsiivne poodlemine, kompulsiivne ja liigsöömine ning muu impulsiivne ja kompulsiivne käitumine. Tähtis on, et ravimi väljakirjutaja küsiks aripiprasooliga ravi ajal patsientidelt või nende hooldajatelt spetsiifiliselt uute tungide tekke või nende tugevnemise kohta – hasartmängu- ja seksuaaltung, kompulsiivne poodlemine, liig- või kompulsiivne söömine jm. Tuleb märkida, et impulsi kontrolli sümptomeid võib seostada olemasoleva haigusega, kuid osal juhtudel on kirjeldatud tungi kadumist annuse vähendamisel või ravimi kasutamise lõpetamisel. Impulsi kontrolli häired võivad märkamata jätmisel kahjustada patsienti ja teisi inimesi. Selliste tungide tekkel tuleb mõelda annuse vähendamisele või ravimi kasutamise lõpetamisele (vt lõik 4.8).

Kukkumised

Aripiprasool võib põhjustada unisust, posturaalset hüpotensiooni, motoorset ning sensoorset ebastabiilsust, mis võivad põhjustada kukkumisi. Kõrge riskiga patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik ja alustada väiksema algannusega (nt eakad või kurnatud patsiendid, vt lõik 4.2).

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooniga ei ole koostoime uuringuid läbi viidud. Järgnev teave saadi suukaudse aripiprasooli uuringutest. Tulenevalt antagonismist α1-adrenoretseptoritega võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ravimite toimet.

Kuna aripiprasool toimib peamiselt kesknärvisüsteemile (KNS), peab olema ettevaatlik selle kasutamisel koos alkoholi või teiste KNS-i mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik peab olema aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid.

Teised ravimid, mis võivad mõjutada aripiprasooli

Kinidiin ja teised tugevad CYP2D6 inhibiitorid Tervetel inimestel tehtud kliinilises uuringus suukaudse aripiprasooliga suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC väärtusi 107%, kuid Cmax ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja C vähenesid vastavalt 32% ja 47%. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel, nt fluoksetiinil ja paroksetiinil, on sarnane toime ja seetõttu on vajalik samasugune annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Ketokonasool ja teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid Tervetel inimestel tehtud kliinilises uuringus suukaudse aripiprasooliga suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC-d ja C -i vastavalt 63% ja 37%. Dehüdroaripiprasooli AUC ja C suurenesid vastavalt 77% ja 43%. CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel võib tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne kasutamine põhjustada suuremat aripiprasooli plasmakontsentratsiooni kui kiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel (vt lõik 4.2). Loodetav kasu peab ületama võimaliku ohu patsiendile, kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid, nagu itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise (vt lõik 4.2). CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga ravi lõpetamisel tuleb aripiprasooli annust suurendada tasemeni, nagu see oli enne samaaegse ravi alustamist. Kui nõrku CYP3A4 inhibiitoreid (nt diltiaseem) või CYP2D6 inhibiitoreid (nt estsitalopraam) kasutatakse koos aripiprasooliga, võib oodata aripiprasooli plasmakontsentratsiooni mõõdukat suurenemist. Karbamasepiin ja muud CYP3A4 indutseerijad Kui skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsiendile manustati samal ajal tugevat CYP3A4 indutseerijat karbamasepiini ja suukaudset aripiprasooli, olid aripiprasooli C ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68% ja 73% väiksemad kui ainult suukaudse aripiprasooli (30 mg) manustamisel. Sarnaselt olid dehüdroaripiprasooli C ja AUC geomeetrilised keskmised pärast karbamasepiiniga koosmanustamist vastavalt 69% ja 71% väiksemad võrreldes nendega, mis saadi ainult suukaudse aripiprasooli kasutamisel. Aregzilapi ja teiste CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja naistepuna) koosmanustamisel on eeldatavalt sarnased toimed. CYP3A4

indutseerijate ja 400 mg / 300 mg Aregzilapi samaaegset kasutamist tuleb vältida, sest aripiprasooli sisaldus veres on langenud ja võib olla allpool efektiivset sisaldust.

Serotoniini sündroom Aripiprasooli kasutamisel on kirjeldatud serotoniini sündroomi juhtusid; selle sündroomi tunnused ja sümptomid võivad tekkida eriti juhul, kui samal ajal kasutatakse teisi serotoninergilisi ravimeid, nt selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid / serotoniini noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI/SNRI) või teadaolevalt aripiprasooli kontsentratsiooni suurendavaid ravimeid (vt lõik 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Aripiprasool püsib plasmas pärast ühe Aregzilapi annuse manustamist eeldatavalt kuni 34 nädalat (vt lõik 5.2). Seda tuleb arvestada ravi alustamisel rasestumisvõimelistel naistel, pidades silmas võimalikku tulevast rasedust või imetamist. Aregzilapi võib rasedust plaanivatel naistel kasutada ainult juhul, kui see on hädavajalik.

Rasedus Rasedatel ei ole aripiprasooliga asjakohaseid ja kontrolliga uuringuid tehtud. On teatatud kaasasündinud väärarengutest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomkatsete põhjal ei saa välistada võimalikku arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada, et nad teataksid oma arstile, kui rasestuvad või kavatsevad rasestuda ravi ajal aripiprasooliga.

Arstid peavad olema teadlikud Aregzilapi pikatoimelistest omadustest. Aripiprasooli on leitud täiskasvanud patsientide vereplasmas kuni 34 nädalat pärast toimeainet prolongeeritult vabastava suspensiooni ühe annuse manustamist.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sealhulgas aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sh ekstapüramidaalhäirete ja/või ärajäämanähude tekkeks, mille raskusaste ja kestus võib sünnijärgselt varieeruda. Kirjeldatud on agiteeritust, hüper- ja hüpotooniat, treemorit, unisust, hingamishäireid ning söömishäireid. Sellest tulenevalt tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Ema kokkupuude Aregzilapiga enne rasedust ja selle ajal võib põhjustada vastsündinul kõrvaltoimeid. Aregzilapi ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on tingimata vajalik. Imetamine Aregzilapi manustamisel imetavale naisele erituvad aripiprasool/metaboliidid rinnapiima määral, mis tõenäoliselt avaldab toimet rinnapiima saavale vastsündinule. Üks Aregzilapi annus püsib plasmas eeldatavalt kuni 34 nädalat (vt lõik 5.2), risk rinnapiima saavale imikule võib olla isegi juhul, kui Aregzilapi manustatakse kaua aega enne imetamist. Aregzilapiga ravitavad või viimase 34 nädala jooksul ravitud patsiendid ei tohi last imetada.

Fertiilsus Aripiprasooli reproduktiivtoksilisuse uuringutest saadud andmete põhjal ei kahjusta aripiprasool fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Aripiprasool mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet võimalike närvisüsteemile ja nägemisele avalduvate toimete tõttu, nagu sedatsioon, unisus, minestus, ähmane nägemine, kahelinägemine (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

400 mg / 300 mg aripiprasooli kahes topeltpimedas pikaajalises uuringus kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mida esines ≥ 5% patsientidel, olid kehakaalu suurenemine (9,0%), akatiisia (7,9%), unetus (5,8%) ja valu süstekohas (5,1%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud allolevas tabelis. Tabelis on loetletud kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed.

Kõik ravimi kõrvaltoimed loetletakse organsüsteemi klassi ja sageduse alusel: väga sage (> 1/10); sage (> 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100); harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjestuses. Sagedusrühmas „teadmata“ loetletud kõrvaltoimetest teatati turuletulekujärgse kasutamise ajal.

Vere ja Neutropeenia, Leukopeenia lümfisüsteemi aneemia, häired trombotsütopeenia, Immuunsüstee Ülitundlikkus Allergiline reaktsioon (nt mi häired anafülaktiline reaktsioon, Endokriinsüsteemi Prolaktiinisisalduse Diabeetiline häired vähenemine veres, hüperosmolaarne kooma, Ainevahetus- ja Kehakaalu Hüperglükeemia, Anoreksia, toitumishäired suurenemine, hüperkolesteroleemia, hüponatreemia

Psühhiaatrilised Ärrituvus, Suitsidiaalsed Enesetapp, häired ärevus, rahutus, mõtted, enesetapukatse,

Närvisüsteemi Ekstrapüramidaal Düstoonia, Maliigne häired sed häired, hilisdüskineesia, neuroleptiline Silma kahjustused Okulogüüriline Südame häired Ventrikulaarsed Seletamatu äkksurm, Vaskulaarsed Hüpertensioon Sünkoop, häired ortostaatiline venoosne trombemboolia Respiratoorsed, Köha, Orofarüngeaalne rindkere ja luksumine spasm, mediastiinumi larüngospasm, häired aspiratsioonipne Seedetrakti häired Suukuivus Gastroösofageaalne Pankreatiit,

Maksa ja sapiteede Kõrvalekalded Maksapuu häired maksafunktsiooni analüüsides, dulikkus, Naha ja Alopeetsia, Lööve, nahaaluskoe akne, fotosensitiivsuse kahjustused rosaatsea, reaktsioon, Lihaste, luustiku ja Luu- ja lihaskonna Lihasrigiidsus, rabdomüolüüs sidekoe jäikus lihasspasmid, kahjustused lihaste Neerude ja Neerukivid, Uriinipeetus, kuseteede glükosuuria uriinipidamatus häired Rasedus, Ravimi ärajätusündroom sünnitusjärgsed ja vastsündinul (vt lõik 4.6) perinataalsed seisundid Reproduktiivse Erektsioonihäired Galaktorröa, Priapism süsteemi ja günekomastia, rinnanäärme rindade hellus, häired vulvovaginaalne kuivus

Üldised häired ja Süstekoha Palavik, asteenia, Temperatuuriregulatsioo manustamiskoha valu, kõnnaku häired, ni häire (nt hüpotermia, reaktsioonid süstekoha ebamugavustunne rindkeres, palavik), Uuringud Kreatiini Vere glükoosisisalduse Vere glükoosisisalduse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstekoha reaktsioonid Kahe pikaajalise uuringu topeltpimedas kontrolliga faasis täheldati süstekoha reaktsioone – need olid üldiselt kerge kuni mõõduka raskusega ja taandusid aja jooksul. Süstekoha valu (esinemissagedus 5,1%) alguse mediaan oli 2 päeva pärast süstimist ja kestuse mediaan oli 4 päeva. Avatud uuringus, kus võrreldi tuhara- või õlavarrelihasesse manustatud 400 mg / 300 mg aripiprasooli biosaadavust, tekkisid süstekoha reaktsioonid veidi sagedamini süstimisel õlavarrelihasesse. Enamik neist olid kerged ja vähenesid järgnevate süstidega. Võrreldes uuringutega, kus 400 mg / 300 mg aripiprasooli süstiti tuharalihasesse, oli korduval süstimisel süstekoha valu sagedam õlavarrelihases.

Neutropeenia Neutropeeniat on kirjeldatud kliinilises programmis, kus kasutati 400 mg / 300 mg aripiprasooli ja tavaliselt tekkis see ligikaudu 16 päeva pärast esimest süstet ja kestuse mediaan oli 18 päeva.

Ekstrapüramidaalsed sümptomid (EPS) Uuringutes stabiilsete skisofreeniaga patsientidega seostati 400 mg / 300 mg aripiprasooli EPS-i suurema esinemissagedusega (18,4%) kui suukaudset aripiprasooli (11,7%). Akatiisia oli kõige sagedamini täheldatud sümptom (8,2%), mis tekkis tavaliselt ligikaudu 10 päeva pärast esimest süstet ja kestuse mediaan oli 56 päeva. Akatiisiaga patsiendid said tavaliselt raviks antikoliinergilisi ravimeid, peamiselt bensatropiinmesülaati ja triheksüfenidüüli. Harvem manustati akatiisia ohjamiseks selliseid ravimeid nagu propranolool ja bensodiasepiinid (klonasepaam ja diasepaam). Sageduselt järgnesid parkinsonismi juhtumid sagedustega 6,9% 400 mg / 300 mg aripiprasooli rühmas, 4,15% suukaudse aripiprasooli 10…30 mg tablettide rühmas ja 3,0% platseeborühmas.

Düstoonia Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihasrühmade kontraktsioonid. Düstoonia sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, neelamisraskused, hingamisraskused ja/või keele protrusioon. Kuigi sümptomid võivad esineda ka väikeste annuste korral, esineb neid sagedamini ning raskemal kujul suure tugevusega esimese põlvkonna

antipsühhootiliste ravimite ja suuremate annuste kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on suurem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Kehakaal 38-nädalase pikaajalise uuringu topeltpimedas aktiivse kontrolliga faasis (vt lõik 5.1) oli kehakaalu ≥ 7% suurenemise esinemissagedus uuringu algusest kuni viimase visiidini 9,5% 400 mg / 300 mg aripiprasooli ja 11,7% suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg tablettide puhul. Kaalukaotuse ≥ 7% esinemissagedus ravi algusest kuni viimase visiidini oli 10,2% 400 mg / 300 mg aripiprasooli ja 4,5% suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg tablettide puhul. 52-nädalase pikaajalise uuringu topeltpimedas platseebokontrolliga faasis (vt lõik 5.1) oli kehakaalu ≥ 7% suurenemise esinemissagedus uuringu algusest kuni viimase visiidini 6,4% 400 mg / 300 mg ariiprasooli ja 5,2% platseebo puhul. Kaalukaotuse ≥ 7% esinemissagedus algmomendist kuni viimase visiidini oli 6,4% 400 mg / 300 mg aripiprasooli ja 6,7% platseebo puhul. Topeltpimeda ravi ajal oli keskmine kehakaalu muutus algmomendist kuni viimase visiidini −0,2 kg 400 mg / 300 mg aripiprasooli ja −0,4 kg platseebo puhul (p = 0,812).

Prolaktiin Heakskiidetud näidustustega ravimi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldati aripiprasooli puhul algtasemega võrreldes nii seerumi prolaktiinisisalduse tõusu kui langust (lõik 5.1).

Hasartmängusõltuvus ja muud impulsi kontrolli häired Patsientidel, keda ravitakse aripiprasooliga, võivad esineda hasartmängusõltuvus, hüperseksuaalsus, kompulsiivne poodlemine ning liig- või kompulsiivne söömine (vaata lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes üleannustamisega seotud kõrvaltoimeid ei esinenud. Tuleb olla ettevaatlik ja hoiduda selle ravimi veresoonde süstimisest. Kindla või võimaliku juhusliku üleannustamise / tahtmatu intravenoosse manustamise korral on vaja patsienti hoolikalt jälgida ja kui ilmneb potentsiaalselt tõsine tunnus või sümptom, on vajalik jälgimine, mis peab sisaldama pidevat elektrokardiograafilist monitooringut. Meditsiiniline jälgimine ja kontroll peavad jätkuma kuni patsiendi taastumiseni. Löökannuse simuleerimine näitas, et prognoositav aripiprasooli kontsentratsiooni mediaan saavutab maksimumi 4500 ng/ml juures, mis on ligikaudu 9-kordne terapeutilise vahemiku ülempiir. Löökannuse korral ennustatakse, et aripiprasooli kontsentratsioonid hakkavad kiiresti vähenema kuni raviakna ülemise piirini ligikaudu 3 päeva pärast. 7. päevaks langeb aripiprasooli kontsentratsiooni mediaan edasi kontsentratsioonideni, mis saavutatakse intramuskulaarsete depoo-annustega ilma löökannuseta. Kuigi üleannustamine on vähem tõenäoline süstitava kui suukaudse ravimi kasutamisel, esitatakse täiendav teave suukaudse aripiprasooli üleannustamise kohta allpool.

Tunnused ja ümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on esinenud ainult aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures suurim hinnanguline annus oli 1260 mg (41 korda suurem aripiprasooli soovitatavast ööpäevasest annusest) ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalselt meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel, olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on registreeritud lastel ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) tahtmatuid üleannustamisi, surmajuhtusid ei esinenud. Täheldatud meditsiiniliselt potentsiaalselt tõsised nähud ja sümptomid olid unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohasele toetavale ravile, tagada hingamisteede avatus, oksügenisatsioon ja ventilatsioon ning osutada sümptomaatilist ravi. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Kindla või võimaliku aripiprasooli üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit hoolikalt kontrollida ja jälgida kuni taastumiseni.

Hemodialüüs

Kuigi puuduvad andmed hemodialüüsi toime kohta aripiprasooli üleannustamise raviks, ei ole hemodialüüs üleannustamise ravis tõenäoliselt tõhus, sest aripiprasool seondub tugevalt plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained, ATC kood: N05AX12

Toimemehhanism Arvatakse, et aripiprasooli toime skisofreenia korral on tingitud dopamiini D₂ ja serotoniini 5-HT₁A retseptorite osalise agonismi ning serotoniini 5-HT₂A retseptorite antagonismi kombineerumisest. Aripiprasool avaldas antagonistlikku toimet dopamiinergilise hüperaktiivsusega loommudelitel ja dopamiinergilise hüpoaktiivsuse agonistlikku toimet. In vitro uuringutes oli aripiprasoolil suur afiinsus dopamiini D₂ ja D₃, serotoniini 5-HT₁A ja 5-HT₂A retseptoritega seondumise suhtes ning mõõdukas afiinsus dopamiini D₄, serotoniini 5-HT₂C ja 5-HT₇, alfa-1 adrenergiliste ning histamiini H₁ retseptorite suhtes. Aripiprasoolil oli ka mõõdukas afiinsus serotoniini tagasihaarderetseptoritega seondumise suhtes kuid puudub märkimisväärne afiinsus kolinergiliste muskariini retseptorite suhtes. Mõningaid teisi aripiprasooli kliinilisi toimeid võib seletada koostoimega teiste retseptoritega peale dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide.

Tervetele uuritavatele 2 nädala jooksul üks kord ööpäevas manustatud aripiprasooli suukaudsed annused vahemikus 0,5 mg kuni 30 mg põhjustasid annusest sõltuva 11C-raklopriidi, D /D retseptori ligandi seondumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis, mis tuvastati positronemissioontomograafia abil. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia säilitusravi täiskasvanutel 400 mg / 300 mg aripiprasooli efektiivsus skisofreeniaga patsientide säilitusravis tõestati kahes randomiseeritud topeltpimedas, pikaajalises uuringus.

Keskne uuring oli 38-nädalane randomiseeritud topeltpime aktiivse kontrolliga säilitusravi uuring skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel, määramaks selle ravimi efektiivsust, ohutust ja talutavust, kui seda manustati igakuise süstena võrreldes üks kord ööpäevas manustatavate suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg tablettidega. Uuring koosnes sõelumisfaasist ja 3 ravifaasist: üleminekufaas, suukaudne stabiliseerimisfaas ja topeltpime aktiivse kontrolliga faas.

38-nädalase topeltpimeda aktiivse kontrolliga faasi jaoks sobilikud 662 patsienti määrati juhuvaliku põhimõttel suhtes 2 : 2 : 1 saama topeltpimedat ravi ühes 3 rühmast: 1) 400 mg / 300 mg aripiprasooli 2) suukaudset aripiprasooli stabiliseerimisannust 10…30 mg või 3) 50 mg / 25 mg süstitavat pikatoimelist aripiprasooli. Süstitava pikatoimelise aripiprasooli 50

mg/25 mg annusega toodi sisse kui aripiprasooli väike annus, et testida analüüsi tundlikkust samaväärsuse suhtes.

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (patsientide osakaal, kellel tekkisid ägenemise märgid 26. nädala lõpuks topeltpimedas aktiivse kontrolliga faasis) analüüsi tulemused näitasid, et 400 mg / 300 mg aripiprasool on samaväärne aripiprasooli suukaudsete 10 mg...30 mg tablettidega. Hinnanguline ägenemise esinemissagedus 26. nädala lõpuks oli 7,12% 400 mg / 300 mg aripiprasooli rühmas ja 7,76% 10…30 mg aripiprasooli suukaudsete tablettide rühmas, erinevus −0,64%. 95% usaldusvahemik (−5,26, 3,99) 26. nädala lõpuks prognoositava ägenemisega patsientide hinnangulise osakaalu erinevuse kohta välistas eelnevalt määratletud mittehalvemuse piiri 11,5%. See näitab 400 mg / 300 mg aripiprasooli mittehalvemust võrreldes 10…30 mg aripiprasooli suukaudsete tablettidega.

26. nädala lõpuks tekkiva prognoositava ägenemisega patsientide hinnanguline osakaal 400 mg / 300 mg aripiprasooli rühmas oli 7,12%, mis oli statistiliselt oluliselt väiksem kui süstitava pikatoimelise aripiprasooli 50 mg/25 mg annuse rühmas (21,80%; p = 0,0006). Seega oli 400 mg / 300 mg aripiprasooli paremus võrreldes süstitava pikatoimelise aripiprasooli 50 mg/25 mg annusega tõestatud ja uuringu usaldusväärsus sai kinnituse.

Kaplani-Meieri ajakõverad randomiseerimisest kuni eelseisva ägenemiseni 38-nädalase uuringu topeltpimedas aktiivse kontrolliga faasis 400 mg / 300 mg aripiprasooli, suukaudse 10…30 mg aripiprasooli ja süstitava pikatoimelise aripiprasooli 50 mg/25 mg annuse puhul on esitatud joonisel 1.

Joonis 1. Preparaatide psühhootiliste sümptomite / eelseisva ägenemiseni kulunud aja Kaplani-Meieri graafik

la ARIP 10…30 mg a k ARIP IMD 50/25 mg a s o e ta v a tir u u a te s im e n e g ä a v Logaritmiline astaktest a ta ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP 10…30 mg: p-väärtus 0,9920 d ARIP IMD 400/400 mg vs. ARIP IMD 50/25 mg: p-väärtus < 0,0001 o O IMD 400/300 mg ARIP 10…30 mg IMD 50/25 mg MÄRKUS. ARIP IMD 400/300 mg = aripiprasool 400 mg / 300 mg; ARIP 10…30 mg = suukaudne aripiprasool; ARIP IMD 50/25 mg = süstitav pikatoimeline aripiprasool Lisaks toetavad 400 mg / 300 mg aripiprasooli samaväärsust võrreldes suukaudse aripiprasooli 10…30 mg tablettidega positiivse ja negatiivse sündroomi skaala skoori (positive and negative syndrome scale score, PANSS) analüüsi tulemused. Tabel 1. PANSS-i üldkoor – muutus algmomendist kuni 38. nädalani - LOCF: randomiseeritud efektiivsuse valim a, b

PANSS-i üldkoor – muutus uuringu algusest kuni 38. nädalani - LOCF: randomiseeritud efektiivsuse valim a, b Keskmine algväärtus 57,9 (12,94) 56,6 (12,65) 56,1 (12,59) (SD) Keskmine muutus −1,8 (10,49) 0,7 (11,60) 3,2 (14,45) (SD) p-väärtus – 0,0272 0,0002 a: negatiivne muutus viitab paranemisele. b: arvestati ainult neid patsiente, kelle kohta oli olemas algväärtus ja vähemalt üks hilisem väärtus. P-väärtused saadi algväärtuse muutuse võrdlemisel kovariatsiooni mudeli analüüsis, kusjuures ravi oli liige ja algväärtus kovariaat. Teine oli 52-nädalane randomiseeritud väljajätmisega topeltpime uuring, mis viidi läbi olemasoleva skisofreenia diagnoosiga täiskasvanud Ameerika Ühendriikide patsientide seas. See uuring koosnes sõelumisfaasist ja 4 ravifaasist: üleminek, suukaudne stabiliseerimine, stabiliseerimine 400 mg / 300 mg aripiprasooliga ja topeltpime platseebokontrolliga faas. Patsiendid, kes täitsid suukaudse stabiliseerimise nõude suukaudse stabiliseerimise faasis, määrati saama üksikpimemenetluse teel 400 mg / 300 mg aripiprasooli ja alustasid 400 mg / 300 mg aripiprasooli stabiliseerimisfaasi kestusega minimaalselt 12 nädalat ja maksimaalselt 36 nädalat. Topeltpimeda platseebokontrolliga faasi jaoks sobilikud patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama topeltpimedat ravi vastavalt 400 mg / 300 mg aripiprasooli või platseeboga.

Lõplik efektiivsuse analüüs hõlmas 403 randomiseeritud patsienti ja 80 psühhootiliste sümptomite ägenemise / oodatava ägenemise juhtumit. Platseeborühmas oli 39,6%-l patsientidest tekkinud ägenemine, samal ajal kui 400 mg / 300 mg aripiprasooli rühmas esines ägenemist 10%-l patsientidest; seega oli platseeborühma patsientidel 5,03 korda suurem risk ägenemise tekkeks.

Prolaktiin 38-nädalase uuringu topeltpimedas aktiivse kontrolliga faasis algmomendist kuni viimase visiidini oli prolaktiini sisalduse keskmine vähenemine 400 mg / 300 mg aripiprasooli rühmas −0,33 ng/ml võrreldes keskmise suurenemisega aripiprasooli 10…30 mg suukaudsete tablettide rühmas (0,79 ng/ml; p < 0,01). 400 mg/ 300 mg aripiprasooli saavate patsientide protsent, kelle prolaktiini sisaldus oli > 1 korra suurem normivahemiku ülemisest piirist (Upper Limit of Normal, ULN), oli igal hindamisel 5,4% võrreldes 3,5%-ga suukaudse aripiprasooli 10 mg... 30 mg tablette saanud patsientidel. Üldiselt oli igas ravirühmas meespatsientidel täheldatud esinemissagedus suurem kui naispatsientidel. 52-nädalase uuringu topeltpimedas platseebokontrolliga faasis algmomendist kuni viimase visiidini oli prolaktiini sisalduse keskmine vähenemine 400 mg / 300 mg aripiprasooli rühmas −0,38 ng/ml võrreldes keskmise suurenemisega platseeborühmas (1,67 ng/ml). 400 mg / 300 mg aripiprasooli saavate patsientide protsent, kelle prolaktiini sisaldus oli > 1 korra üle normi ülempiiri võrreldes 7,1%-ga platseebot saanud patsientidel.

Skisofreenia akuutne ravi täiskasvanutel 400 mg / 300 mg aripiprasooli efektiivsust akuutselt ägenenud skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel tõestati lühiajalises (12 nädalat) randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (n = 339). Esmase tulemusnäitaja (PANSS-i üldskoori muutus algmomendist kuni 10. nädalani) näitas 400 mg / 300 mg aripiprasooli paremust (n = 167) platseeboga võrreldes (n = 172). Sarnaselt PANSS-i üldskoorile paranesid (vähenesid) nii PANSS-i positiivse kui negatiivse alaskaala tulemused aja jooksul võrreldes ravi algusega.

Tabel 2. PANSS-i üldskoor – muutus ravi algusest kuni 10. nädalani: randomiseeritud efektiivsusevalim

Keskmine algväärtus (SD) 102,4 (11,4) 103,4 (11,1) Vähimruutude keskmise muutus (SE) −26,8 (1,6) −11,7 (1,6) p-väärtus < 0,0001 Ravierinevusb (95% CI) −15,1 (−19,4, −10,8) a Andmeid analüüsiti kasutades korduvmõõtmiste segamudelit (mixed model repeated measures, MMRM). Analüüsiti ainult uuritavaid, kellele määrati ravi juhuvaliku põhimõttel, keda süstiti vähemalt korra ja kellele tehti algmomendi ning vähemalt 1 algmomendi-järgne efektiivsuse hinnang b Vähimruutude keskmine muutuse erinevus (aripiprasool miinus platseebo) algmomendiga võrreldes. 400 mg / 300 mg aripiprasool näitas ka statistiliselt olulist sümptomite paranemist, mida iseloomustas raskusastme kliinilise üldmulje skoori (Clinical Global Impressions Severity, CGIS-S) muutus ravi algusest kuni 10. nädalani.

Isiklikku ja sotsiaalset toimetulekut hinnati isikliku ja sotsiaalse toimetuleku skaala (Personal and Social Performance, PSP) põhjal. PSP on kinnitatud arsti hinnanguskaala, mis mõõdab isiklikku ja sotsiaalset funktsioneerimist neljas valdkonnas: sotsiaalselt kasulikud tegevused (nt töö ja õpingud), isiklikud ja sotsiaalsed suhted, enese eest hoolitsemine ja häirivad ning agressiivsed käitumised. 10. nädalal olid 400 mg / 300 mg aripiprasooli ravi tulemused statistiliselt olulisel määral paremad võrreldes platseeboga (+7,1 p < 0,0001, 95% CI: 4,1, 10,1, kasutades ANCOVA mudelit (LOCF)).

Ohutusandmed vastasid 400 mg / 300 mg aripiprasooli puhul seni teadaolevale. Siiski täheldati erinevusi võrreldes skisofreenia säilitusraviga. Lühiajalises (12 nädalat kestnud) randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus olid 400 mg / 300 mg aripiprasooli saanud uuritavate sümptomid kehakaalu tõus ja akatiisia, mille esinemissagedus oli vähemalt kaks korda suurem kui platseeborühmas. Kehakaalu ≥ 7% suurenemise esinemissagedus ravi algusest kuni viimase visiidini (12. nädalal) oli 21,5% 400 mg / 300 mg aripiprasooli rühmas ja 8,5%-ga platseeborühmas. Akatiisia oli kõige sagedamini täheldatud EPS-i sümptom (11,4% 400 mg / 300 mg aripiprasooli rühmas ja 3,5% platseeborühmas). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama aripiprasooliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta skisofreenia korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasooli imendumine vereringesse 400 mg / 300 mg Aregzilapi manustamise järgselt on aeglane ja pikaajaline aripiprasooli osakeste vähese lahustuvuse tõttu. 400 mg / 300 mg aripiprasooli imendumise keskmine poolväärtusaeg on 28 päeva. Aripiprasooli imendumine intramuskulaarselt manustatavast depoovormist oli täielik võrreldes intramuskulaarse (toimeainet kiiresti vabastava) standardravimvormiga. Annuse järgi kohandatud C -i väärtused depoovormi puhul olid ligikaudu 5% intramuskulaarse standardravimvormi C väärtustest. Pärast 400 mg / 300 mg Aregzilapi ühekordset manustamist õlavarre- või tuharalihasesse oli imendumise ulatus (AUC) mõlema süstekoha puhul sarnane, kuid imendumise kiirus (C ) oli suurem õlavarrelihasesse manustamise järgselt. Pärast korduvat lihasesisest manustamist tõusid aripiprasooli plasmakontsentratsioonid järk-järgult maksimaalse plasmakontsentratsioonini: t mediaan oli tuharalihasesse manustamisel seitse päeva ja õlavarrelihasesse manustamisel neli

päeva. Tüüpilisel uuritaval saavutati tasakaalukontsentratsioon neljandaks süsteks mõlemas manustamiskohas. Keskmise uuritava puhul saavutati stabiilsed kontsentratsioonid neljandaks annuseks mõlema manustamiskoha puhul. Vähem kui annusega proportsionaalset aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli kontsentratsioonide ning AUC väärtuste suurenemist täheldatakse pärast üks kord kuus 300…400 mg Aregzilapi süstimist.

Jaotumine

Aripiprasooli suukaudse manustamise uuringute tulemuste põhjal jaotub aripiprasool laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonides seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99% ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt kolme biotransformatsiooni raja kaudu: dehüdrogeenimine, hüdroksüülimine ja N-dealküülimine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüülimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküülimist katalüüsib CYP3A4. Ravimpreparaadi peamise osa süsteemses vereringes olevast aktiivsusest moodustab aripiprasool. Korduvate 400 mg / 300mg aripiprasooli annuste manustamise järel moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool plasmas ligikaudu 29,1…32,5% aripiprasooli AUC-st.

Eritumine Korduvate 400 mg / 300 mg aripiprasooli annuste manustamise järel on aripiprasooli keskmine lõplik eiliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 46,5 ja 29,9 päeva eeldatavalt imendumise kiirust piirava kineetika tõttu. Pärast ühekordse [14C]-märgistatud aripiprasooli suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 27% manustatud radioaktiivsusest uriini ja ligikaudu 60% väljaheitega. Alla 1% aripiprasoolist eritus muutumatul kujul uriiniga ja ligikaudu 18% eritus muutumatult väljaheitega.

Farmakokineetika patsientide erirühmadel

CYP2D6 aeglased metaboliseerijad 400 mg / 300 mg aripiprasooli populatsiooni farmakineetilisel hindamisel oli aripiprasooli kogukeha kliirens 3,71 l/h CYP2D6 normaalsetel metaboliseerijatel ja ligikaudu 1,88 l/h (umbes 50% aeglasem) CYP2D6 aeglasetel metaboliseerijatel (annustamissoovitust vt lõik 4.2).

Eakad Pärast aripiprasooli suukaudset manustamist ei ole aripiprasooli farmakokineetika erinev tervete eakate ja nooremate täiskasvanute vahel. Sarnaselt ei olnud skisofreeniaga patsientide vanusel mingit märgatavat mõju 400 mg / 300 mg aripiprasooli populatsiooni farmakokineetika analüüsis.

Sugu Pärast aripiprasooli suukaudset manustamist ei ole aripiprasooli farmakokineetika erinev tervete meeste ja naiste vahel. Sarnaselt polnud kliinilistes uuringutes skisofreeniaga patsientide sool mingit kliiniliselt olulist mõju 400 mg / 300 mg aripiprasooli populatsiooni farmakokineetika analüüsis.

Suitsetamine Suukaudse aripiprasooli populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei ole andnud tõendeid suitsetamise kliiniliselt olulisest mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass Populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei andnud tõendeid aripiprasooli farmakokineetika rassist sõltuvate erinevuste kohta.

Neerukahjustus Suukaudse aripiprasooli ühekordse annuse manustamise uuringus olid aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused raske neeruhaigusega patsientidel sarnased noorte tervete inimestega.

Maksakahjustus Erineva raskusega maksatsirroosiga (Childi-Pugh' klassid A, B ja C) patsientidel läbi viidud ühekordse suukaudse annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid uuringus osales vaid kolm patsienti C-klassi maksatsirroosiga, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse võimekuse kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Katseloomadele intravenoosse süstena manustatud aripiprasooli toksikoloogiline profiil on üldiselt sarnane suukaudse manustamise järgse pildiga võrreldavate plasmasisalduste korral. Siiski täheldati intramuskulaarse süstimise korral süstekohal põletikulist reaktsiooni, mis sisaldas granulomatoosset põletikukollet (deponeeritud ravim), rakulist infiltraati, ödeemi (turse) ja ahvidel fibroosi. Manustamise lõpetamisel need mõjud järk-järgult taandusid.

Suukaudse aripiprasooli farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Suukaudne aripiprasool

Suukaudse aripiprasooli toksikoloogiliselt olulisi toimeid täheldati ainult annuste või plasmasisalduse korral, mis olid märkimisväärselt suuremad inimese maksimaalsest annusest või plasmasisaldusest, mis viitab nende mõjude vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus rottidel pärast 104 nädalat väldanud suukaudset manustamist ligikaudu 3- kuni 10-kordse inimestele maksimaalse soovitatud annuse manustamisel tasakaalukontsentratsioonil saadava keskmise AUC juures ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom/kartsinoom emastel rottidel ligikaudu 10-kordse inimestele maksimaalse soovitatud annuse manustamisel tasakaalukontsentratsioonil saadava keskmise AUC juures. Suurim mittetumorigeenne plasmasisaldus emastel rottidel oli ligikaudu 7 korda suurem soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast plasmakontsentratsioonist inimestel. Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksümetaboliitide sulfaatkonjugaatide pretsipitatsioonist ahvide sapis korduva suukaudse annuse 25 mg/kg ööpäevas kuni 125 mg/kg ööpäevas manustamisel, mis on 16 kuni 81 korda suurem inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest (mg/m² alusel).

Kuid 39 nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse (30 mg ööpäevas) manustamisel inimestele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaatkonjugaatide kontsentratsioon inimese sapis mitte rohkem kui 6% ahvidel esinenud kontsentratsioonist ja tunduvalt alla (6%) in vitro lahustuvuse piirnormi.

Korduvate annustse manustamise uuringutes noortel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellega, mida täheldati täiskasvanud loomadel. Ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Kõigi nõutavate standardsete genotoksilisuse uuringute alusel võib aripiprasooli pidada mittegenotoksiliseks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool fertiilsust.

Arengutoksilisust, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid, täheldati rottidel subterapeutilist plasmasisaldust (AUC alusel) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis ligikaudu 3 ja 11 korda suurema plasmasisalduse kui kliiniliselt soovitatava maksimaalse annuse manustamisel saavutatav keskmine tasakaaluseisundi AUC. Toksilisus emasloomale esines samasuguste annuste kasutamisel, mis põhjustasid arengutoksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Naatriumkroskarmelloos Mannitool Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumhüdroksiid

Lahusti

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõendatud 6 tunni jooksul 25 °C juures. Kui pakendi avamise / manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja - tingimuste eest kasutaja. Ärge hoidke manustamiskõlblikuks muudetud suspensiooni süstlas.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda. Ravimi lahustamisjärgsete säilitamistingimuste kohta lugege lõigust 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Aregzilap 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

Viaal I tüüpi klaasist viaal lamineeritud kummist korgiga ja suletud kollase ärapööratava alumiiniumist kattega.

Lahusti 3 ml I tüüpi klaasist viaal lamineeritud kummist korgiga ja suletud ärapööratava alumiiniumist kattega.

Aregzilap 400 mg pulber ja lahus toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

Viaal I tüüpi klaasist viaal lamineeritud kummist korgiga ja suletud tumesinise ärapööratava alumiiniumist kattega.

Lahusti 3 ml I tüüpi klaasist viaal lamineeritud kummist korgiga ja suletud ärapööratava alumiiniumist kattega.

Üksikpakend Plastalusele pakendatud täidetud kinnised viaalid (pulber ja lahusti) koos ühe 3 ml luer lock süstlaga, millele on kinnitatud 38 mm (1,5 tolli) 21 G hüpotermiline turvanõel koos nõelakaitsmega, üks 3 ml luer lock ühekordne süstal, üks viaali adapter, üks 25 mm (1 tolli) 23 G hüpotermiline turvanõel, üks 38 mm (1,5 tolli) 22 G hüpotermiline turvanõel ja üks 51 mm (2 tolli) 21 G hüpotermiline turvanõel.

Mitmikpakend Koosneb 3 üksikpakendist.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Loksutage viaali tugevasti vähemalt 30 sekundit, kuni suspensioon muutub ühtlaseks, homogeenseks, hägusaks ja piimvalgeks kuni valkjaks. Kui ravimit ei süstita kohe pärast lahustamist, loksutage seda enne süstimist tugevasti vähemalt 60 sekundi vältel.

Manustamine tuharalihasesse Soovitatav nõel tuharalihasesse manustamiseks on 38 mm (1,5 tolli), 22 G hüpotermiline turvanõel; ülekaalulistel patsientidel (kehamassi indeks > 28 kg/m2) tuleb kasutada 51 mm (2 tolli) 21 G süstenõela. Tuharalihasesse süstimiseks kasutage kahte tuharalihast vaheldumisi.

Manustamine õlavarrelihasesse Soovitatav nõel õlavarrelihasesse manustamiseks on 25 mm (1 toll) 23 G hüpotermiline turvanõel; ülekaalulistel patsientidel tuleb kasutada 38 mm (1,5 tolli) 22 G hüpotermilist turvanõela. Õlavarrelihsaesse süstimiseks kasutage kahte õlavarrelihast vaheldumisi. Pulbri- ja lahuseviaalid ning eeltäidetud süstal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Hävitage viaal, adapter, süstal, nõelad, kasutamata suspensioon ja süstevesi ettenähtud viisil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Täielik informatsioon 400 mg / 300 mg Aregzilapi kasutamise ja käsitsemise kohta on pakendi infolehel (teave tervishoiutöötajatele).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

300 mg: 1224225 400 mg: 1224725

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.11.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026