RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Axhidrox 8 mg/g kreem

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g kreemi sisaldab glükopürrooniumbromiidi koguses, mis vastab 8 mg glükopürrooniumile. Ühe pumbavajutusega saab 270 mg kreemi, milles on 2,2 mg glükopürrooniumi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Ühes pumbavajutuses on 21,6 mg tsetostearüülalkoholi, 2,7 mg bensüülalkoholi ja 8,1 mg propüleenglükooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kreem

Valge läikiv kreem.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Axhidrox on näidustatud raske primaarse aksillaarse hüperhidroosi paikseks raviks täiskasvanutele ja 12-aastastele ning vanematele noorukitele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kutaanne. Axhidrox on paikseks kasutamiseks ainult kaenlaalustes, mitte kasutada teistes kehapiirkondades. Annustamine Axhidroxi soovitatav annus on kaks pumbavajutust kaenlaaluse kohta (vastab 540 mg kreemile ehk 4,4 mg glükopürrooniumile kaenlaaluse kohta). Pärast pumba eeltäitmist tuleb kreemi soovitatava annuse 540 mg (4,4 mg glükopürrooniumi) saamiseks vajutada kaks korda lõpuni alla.

Ravi esimese 4 nädala jooksul kantakse Axhidroxi ühtlaselt mõlemasse kaenlaalusesse üks kord ööpäevas, eelistatavalt õhtuti. Olenevalt aksillaarse higistamise vähenemisest võib alates 5 nädalast vähendada Axhidroxi manustamist kahele korrale nädalas. Toime säilitamiseks on vajalik primaarse aksillaarse hüperhidroosi pidev ravi Axhidroxiga.

Lapsed Axhidroxi ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole tõestatud.

12-aastastel ja vanematel noorukitel võib Axhidroxi kasutada samas annuses ja sama raviskeemi järgi nagu täiskasvanutel (vt lõik 4.4). Lapsevanem või hooldaja peab koos noorukiga harjutama pumba korrektset ettevalmistamist ja kreemi pealekandmist.

Eakad Axhidroxi ohutus ja efektiivsus eakatel vanuses üle 65 aasta ei ole tõestatud.

Neerukahjustus Axhidroxi võib kasutada soovitatavas annuses kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske neerukahjustusega või dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb Axhidroxi kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski, sest glükopürrooniumi ekspositsioon võib selles populatsioonis olla suurem (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid tehtud. Glükopürroonium eritub peamiselt neerude kaudu ja seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide puhul oodata toimeaine ekspositsiooni olulist suurenemist.

Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Manustamisviis

Pumba ettevalmistamine enne esmast kasutamist Enne esmast kasutamist tuleb mitmeannuseline konteiner eeltäita. Esimese täisannuse saamiseks tuleb pumbas olev õhk eemaldada järgmiselt.

• Hoidke pumpa nurga all (vt joonis) ja vajutage seda korduvalt alla, kuni kreem

tuleb pumba avast välja selle all olevale paberitükile.

• Vajutage pumpa veel 10 korda aeglaselt täielikult alla ja pumbake kreem

paberitükile. Visake paberitükk koos kreemiga prügikasti.

• Nüüd on pump kasutusvalmis. Järgmistel kasutuskordadel ei ole vaja pumpa

uuesti ette valmistada.

Kreemi regulaarne pealekandmine Pärast eeltäitmist kasutatakse kreemi pealekandmiseks korki, mitte sõrmi, nagu on allpool kirjeldatud.

• Hoidke pumpa ühes käes, nii et pumba ava on suunatud eemaldatud pumbakorgi poole (vt joonis).
• Soovitatava kreemikoguse väljastamiseks korgile vajutage pumpa kaks korda

lõpuni välja.

• Kandke kreem korgi abil ühtlaselt ühele kaenlaalusele.
• Korrake seda toimingut teise kaenlaaluse jaoks.
• Seejärel peske ohutuse mõttes kork ja oma käed kohe ning korralikult seebi ja

veega. See on oluline nina, silmade või suu ja ka teiste inimeste kokkupuute vältimiseks kreemiga (vt lõik 4.4).

• Märgistage ravikordade arv väliskarbil olevas tabelis (vt lõik 6).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Haigusseisundid, mis võivad Axhidroxi antikolinergilise toime tõttu ägeneda (nt glaukoom,

paralüütiline iileus, ebastabiilne kardiovaskulaarne seisund ägeda hemorraagia korral, raske haavandiline koliit, toksiline megakoolon haavandilise koliidi tüsistusena, myasthenia gravis, Sjögreni sündroom).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Axhidroxi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on raske prostata hüperplaasia, põiekaela obstruktsioon, kusepeetus või anamneesis kusepeetus. Nende patsientide puhul peavad arstid ja patsiendid olema tähelepanelikud kusepeetuse sümptomite suhtes (nt urineerimisraskus, suurenenud kusepõis) ja patsiente tuleb juhendada nende sümptomite tekkimisel Axhidroxi kasutamine kohe lõpetama ning nõu pidama arstiga.

Raske neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus alla 30 ml/min/1,73 m2), sh dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb Axhidroxi kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Kuna südame löögisageduse suurenemine on antikolinergiliste ravimite teadaolev kõrvaltoime, tuleb Axhidroxi kasutada ettevaatusega südame pärgarterite haiguse, südame paispuudulikkuse, südame rütmihäirete ja hüpertensiooni korral.

Hematoentsefaalse barjääri funktsioonihäiretega (nt traumaatilised ajuvigastused viimase aasta jooksul, keemiaravi, peapiirkonna kiiritusravi, kolju- ja ajuoperatsioon, veeni süstivad narkomaanid) patsientidel ei ole uuringuid tehtud. Need patsiendid võivad Axhidroxi kasutada ainult juhul, kui teised ravivõimalused ei ole piisavalt efektiivsed.

Axhidroxi tuleb kanda kaenlaalustesse ainult mitmeannuselise konteineri korgiga ja mitte sõrmedega. Eriti oluline, Axhidrox ei tohi sattuda silmadesse (vt lõik 4.2), sest glükopürroonium võib põhjustada pupillide ajutist laienemist ja nägemise hägustumist. Kokkupuutel suu või ninaga ei saa välistada sülje või ninaeritiste tekkimise vähenemist. Kui silmad, nina või suu puutuvad kreemiga kokku, tuleb paiksete kõrvaltoimete vältimiseks neid piirkondi kohe rohke veega loputada. Kõrvaltoimete välistamiseks tuleb vältida ravitud nahapiirkonna kontakti teiste nahapiirkondadega, sh teiste inimeste nahaga, st katta ravitud piirkond rõivastega (nt seksuaalvahekorra ajal).

Kui kaenlaalune nahk on silmnähtavalt põletikuline või kahjustatud, võib see Axhidroxi kasutamisel suurendada lokaalsete kõrvaltoimete tekkeriski. Seetõttu tohib Axhidroxi kasutada ainult pärast naha kliinilist paranemist või sümptomite remissiooni.

Kuna Axhidrox võib põhjustada suukuivust (vt lõik 4.8), ei saa välistada kaariese riski vähenenud süljeerituse tagajärjel. Seetõttu on soovitatavad hoolikas hammaste hügieen ja regulaarne hammaste kontrollimine.

Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone ja kerget paikset ärritust. Tsetostearüülalkohol võib põhjustada paikseid nahareaktsioone (nt kontaktdermatiit).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Axhidroxi koosmanustamist teiste antikolinergilise toimega ravimpreparaatidega ei ole uuritud. Ei saa välistada antikolinergilise toime suurenemist nende ravimite samaaegse kasutamise tagajärjel. See kehtib nt topiramaadi, sedatiivsete antihistamiinide, tritsükliliste antidepressantide, monoamiini oksüdaasi inhibiitorite, neuroleptikumide, antipsühhootikumide, kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ja astma ravis kasutatavate antikolinergiliste ravimite ning opioidide kasutamise kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Glükopürrooniumbromiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tuginedes Axhidroxi väiksele süsteemsele ekspositsioonile pärast nahale kandmist, ei peeta neid leide inimesel nahakaudse kasutamise puhul oluliseks. Axhidroxi kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on vajalik. Imetamine Uuringud lakteerivatel rottidel on näidanud, et pärast intravenoosset ja suukaudset manustamist erituvad glükopürroonium ja selle metaboliidid piima ja võimenduvad selles (täpne teave vt lõik 5.3). Rinnaga toidetava lapse kokkupuudet kreemi või Axhidroxiga ravitud nahaga tuleb vältida, seetõttu tuleb rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine Axhidroxiga otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Glükopürrooniumi toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud emastel loomadel fertiilsuse kahjustumist ekspositsioonide korral, mis ületavad maksimaalset ekspositsiooni inimestel, mis näitab väikest kliinilist tähtsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Axhidrox mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast Axhidroxi manustamist võib nägemine hägustuda, tekkida väsimus ja pearinglus (vt lõik 4.8). Nägemise hägustumine võib eelkõige tekkida siis, kui Axhidroxi satub silmadesse (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini (≥ 1%) esinenud ravimiga seotud kõrvaltoimed täiskasvanutel olid reaktsioonid manustamiskohal (15,3%), suukuivus (12,3%), silmade kuivus (3,3%), peavalu (1,3%), kuiv nahk (1,3%), nina kuivus (1,5%), kõhukinnisus (1,3%) ja nägemise hägustumine (1,1%). Kuigi suukuivus kaldus pikemaajalisel kasutamisel vähenema, olid kõigi teiste kõrvaltoimete tüübid ja esinemissagedused sarnased Axhidroxi kasutamisel 4, 28, 52 või 72 nädala jooksul. Noorukitel teatati 8-nädalases II faasi kliinilises uuringus ainult kahest ravimiga seotud kõrvaltoimest: silmade kuivus (2,4%) ja konjugeeritud bilirubiinisisalduse suurenemine (2,4%). Puuduvad tõendid, et kõrvaltoimed on pikema kestusega ravi ajal raskemad.

Kõrvaltoimete loend tabelis Axhidroxi kuni 72 nädalat kasutanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi (tabel 1). Tabelis on andmed ka 14-päevasest uuringust 0,5%, 1% ja 2% glükopürrooniumbromiidi (GPB) kreemiga ning noorukite II faasi uuringust.

Organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi. Kõrvaltoimed on esinemissageduse rühmas esitatud raskusastme vähenemise järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Seedetrakti häired Suukuivus Kõhukinnisus Huulte kuivus, kõhu Silma kahjustused Silmade kuivus, Silmade kihelus, silmade Respiratoorsed, Nina kuivus Orofarüngeaalne valu, rindkere ja pitsitustunne kurgus, mediastiinumi häired kurgu kuivus, ninakinnisus Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus, unisus, halva Psühhiaatrilised Unehäired, ärevus, rahutus häired Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Naha ja nahaaluskoe Kuiv nahk Hüperhidroos, kihelus, kahjustused üldine kihelus, lööve,

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Üldised häired ja Manustamiskoha Manustamiskoha akne, manustamiskoha dermatiit, ekseem, turse, kuivus, villid, reaktsioonid lööve, paapulid, kõvastumine, armid või Infektsioonid ja Manustamiskoha infestatsioonid follikuliit, pustulid Vere ja lümfisüsteemi Trombotsütopeenia häired Südame häired Tahhükardia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, häired angioödeem Neerude ja kuseteede Urineerimishäire häired Uuringud Elektrokardiogrammi Lapsed Eeldatakse, et kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste noorukitel sarnanevad täiskasvanutel täheldatutega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kuna Axhidroxi kantakse paikselt ainult kaenlaalustesse, peetakse üleannustamist ebatõenäoliseks.

Kui Axhidroxi väärkasutatakse teistel kehaosadel (peopesad, jalalabad, nägu) või suurenenud higieritusega suurtel kehapindadel, ei saa välistada kõrvaltoimete tekkimise või üleannustamise riski. Glükopürrooniumi süsteemsel suukaudsel manustamisel täheldatud üleannustamise nähud olid nahapunetus koos kuumatundega, keha ülekuumenemine, eluohtlik kuumarabandus, naha ja limaskestade kuivus, müdriaas koos akommodatsioonivõime kadumisega, vaimse seisundi muutused ja palavik, siinustahhükardia, soolestikus helide vähenemine, funktsionaalne iileus, kusepeetus, hüpertensioon, treemorid ja müokloonilised tõmblused. Raskete või eluohtlike sümptomite korral tuleb kaaluda kvaternaarse ammooniumi antikoliinesteraasi, nt neostigmiini manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised dermatoloogilised preparaadid, higistamisvastased ained, ATC -kood: D11AA01

Toimemehhanism Glükopürroonium on muskariini-atsetüülkoliini retseptorite konkureeriv antagonist.

Farmakodünaamilised toimed Glükopürroonium inhibeerib atsetüülkoliini toimet silelihas- ja südamelihasrakkudele ning erinevatele näärmetele, sh higinäärmetele. Higinäärmete puhul väheneb selle tulemusena higi eritumine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud patsiendid Axhidroxi ohutust ja efektiivsust primaarse aksillaarse hüperhidroosiga patsientidel hinnati 4-nädalasest topeltpimedast ja platseebokontrolliga raviperioodist (III faasi osa A) ning sellele järgnevast 72-nädalasest avatud jätkuravi perioodist (III faasi osa B) koosnevas III faasi uuringus.

Kokku kaasati kesksesse 4-nädalasse mitmekeskuselisse randomeeritud topeltpimedasse platseebokontrolliga III faasi uuringu A osasse 171 patsienti (vanuses 18...65 aastat). Keskmine vanus kõigis uuringurühmades kokku oli 36 aastat, 51% uuritavatest olid meessoost. Peaaegu kõik olid etniliselt päritolult valgenahalised. Haiguse raskusaste oli raske primaarne aksillaarne hüperhidroos (hüperhidroosi raskusastme skaalal [Hyperhidrosis Disease Severity Scale, HDSS] skoor 3 või 4), mille korral toatemperatuuril ja vastava piirkonna kliimas normaalse õhuniiskuse korral eritus 5 minuti jooksul kummastki kaenlaalusest higi gravimeetriliselt mõõdetuna vähemalt 50 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli määratletud kui higi tekkimise absoluutne muutus 1% GPB kreemiga ravimisel võrreldes platseeboga alates uuringu algusest kuni 29. päevani, hinnatuna gravimeetriliselt. Olulised teisesed tulemusnäitajad olid 1% GPB kreemi ja platseebo võrdlus higistamise elukvaliteedi indeksi (Hyperhidrosis Quality of Life Index, HidroQol) skoori absoluutmuutuse osas uuringu algusest kuni 29. päevani ning ravivastuse saavutanute arvu osas 29. päeval (paranemine ≥ 2 punkti) HDSS-i skaalal.

Pärast platseebokontrolliga III faasi uuringu A osa 4 ravinädalat täheldati Axhidroxiga ravi saanute rühmas võrreldes uuringu algusega ligikaudu 2 korda suuremat higistamise vähenemist kui platseebo rühmas. Higitekke absoluutne vähenemine uuringu algusest kuni 29. päevani oli statistiliselt oluliselt suurem Axhidroxi ravirühmas võrreldes platseebo rühmaga (tabel 2). Oluliste teiseste tulemusnäitajate saavutamist hinnanud analüüs näitas, et Axhidroxiga ravi saanute rühmas saavutas HDSS-i skoori paranemise 2 või rohkem punkti ligikaudu 2 korda rohkem patsiente kui platseebot saanute rühmas (p = 0,0542). HidroQoL-i järgi absoluutmuutust hinnanud analüüsi järgi oli paranemise mediaan oluliselt suurem Axhidroxiga ravi saanute rühmas kui platseebo rühmas (p < 0,0001).

Tabel 2. Andmed III faasi uuringu A osast Esmane tulemusnäitaja Higitekke absoluutmuutus uuringu algusest kuni 29. päevani Enne uuringu algust [mg] 284,64 (212,47) 306,97 (249·33) – (keskmine ± standardhälve) Muutus 29. päevaks [mg] –83,49 (168,21)a –197,08 (252,41)b 0,0038 (keskmine ± standardhälve)

Suhteline muutus 29. päevaks [%] –34,32 (–49,71; –2,67)a –64,63 (–73,13; –51,75)b < 0,0001 Mediaan (95% CI) Higi vähenemine ≥ 50% 29 (34,5) 50 (57,5) 0,0114 võrreldes uuringu algusega (patsientide arv, (%)) Olulised teisesed tulemusnäitajad HDSS-i tulemusnäitaja saavutanud (≥ 2-punktiline paranemine uuringu algusest kuni 29. päevani) Ravivastuse saavutanute määr, N 10 (11,9) 20 (23,0) 0,0542 (%) HidroQoL-i skoori muutus uuringu algusest kuni 29. päevani Koguskoor, mediaanmuutus -–1,0 (–35 – 4)c -–6,0 (–36 – 6)d < 0,0001 (vahemik) 29. päevani HDSS = hüperhidroosi raskusastme skaala, HidroQol = higistamise elukvaliteedi indeks, CI (confidence interval) = usaldusvahemik, N = patsientide arv, a N = 78, b N = 77, c N = 79, d N = 84. Avatud pikaajalise III faasi uuringu B osas vähenes higiteke 4 ja 12 nädalat pärast ravi Axhidroxiga oluliselt võrreldes uuringu algusega (N = 357 äsja kaasatud patsienti; p < 0,0001 nii 4 kui ka 12. nädala puhul) (tabel 3). Tabel 3. Andmed III faasi uuringu B osast Esmane tulemusnäitaja (ainult uued registreeritud patsiendid) vs. uuringu algusega Kogu higitekke absoluutmuutus, hinnatuna gravimeetriliselt, võrreldes uuringu algusega (B osa 1. päev) kuni 12. nädalani. Enne uuringu algust [mg] 280,31 (238, 24) (keskmine ± standardhälve) (n = 357)

12. nädal [mg] 123,64 (149,06) < 0,0001

(keskmine ± standardhälve) (n = 316) Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad (higi vähenemine) Higi vähenemine ≥ 50% võrreldes uuringu algusega 198 (55,5) (patsientide arv, (%)) 4. nädal Higi vähenemine ≥ 50% võrreldes uuringu algusega 193 (54,1) (patsientide arv, (%)) 12. nädal Olulised teisesed tulemusnäitajad (N = 518) HDSS-i tulemusnäitaja (≥ 2-punktiline paranemine uuringu algusest kuni 12. nädalani) saavutanud – > 25% ravivastuse saavutanutest Ravivastuse saavutanud, N (%) 145 (30,8) 0,0019 HDSS-i tulemusnäitaja (≥ 2-punktiline paranemine uuringu algusest kuni 28. nädalani) saavutanud – > 25% ravivastuse saavutanutest Ravivastuse saavutanud, N (%) 152 (29,34) 0,0112 Absoluutmuutus hüperhidroosi elukvaliteedi indeksi HidroQoL skaalal uuringu algusest kuni

12. nädalani

Koguskoori mediaanmuutus 12. nädalani (CI) -–11,0 (–13,0 –10,0)a < 0,0001 HDSS = hüperhidroosi raskusastme skaala, HidroQol = higistamise elukvaliteedi indeks, CI = usaldusvahemik, N = patsientide arv, aN = 468. Axhidroxiga tehtud avatud III faasi uuringu pikaajalises osas (N = 357 patsienti) ei saavutanud ravivastuse saavutanute (≥ 2-punktiline paranemine HDSS-i skaalal) osakaal pärast 4-nädalast ravi Axhidroxiga statistilist olulisust (p = 0,0623). Siiski saavutati statistiline olulisus pärast 52- (p = 0,0072) ja 72-nädalast (p < 0,0002) ravi Axhidroxiga. HidroQoL-i koguskoori absoluutmuutus võrreldes uuringu algusega oli statistiliselt oluline 4, 8, 28, 52 ja 72 (kõigil juhtudel p < 0,0001) nädalat pärast ravi Axhidroxiga. Patsientide teatatud tulemusnäitajad, nt HDSS ja HidroQoL, näitasid aja jooksul täiendavat paranemist, vaatamata manustamissageduse vähenemisele pärast 4. nädalat. Hüperhidroosi sümptomid paranesid veelgi pikaajalisel kasutamisel kuni 72-nädalase ravi jooksul.

Lapsed Axhidroxi ohutust ja efektiivsust hinnati ka avatud disainiga ühe rühmaga II faasi uuringus 42-l 12…17-aastasel (mediaanvanus 15 aastat) raske primaarse aksillaarse hüperhidroosiga noorukil.

Patsiendid kasutasid 1% GPB kreemi üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul, millele järgnes paindlik annustamisskeem järgmise 4 nädala jooksul (vähemalt kaks korda nädalas), manustatuna mõlemasse kaenlaalusesse.

Higiteke kokku, mida hinnati gravimeetriliselt 5 minuti jooksul, oli enne ravi alustamist 296,44 ± 373,95 mg ning 29. päeval 71,14 ± 90,23 mg.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Axhidroxi toime on paikne, kuid esineb ka süsteemset ekspositsiooni. Axhidroxi farmakokineetikat uuriti farmakokineetika uuringus 30 primaarse aksillaarse hüperhidroosiga täiskasvanud patsiendil 3 erineva annuse tugevusega: 0,5%, 1% ja 2% GPB (Ib faasi uuring). Lisaks määrati lühendatud farmakokineetika programmi abil GP plasmakontsentratsioonid 25-l 1% GPB-ga ravitud noorukil (II faasi uuring). Axhidroxi pideval manustamisel üks kord ööpäevas saavutati täiskasvanutel glükopürrooniumi tasakaalukontsentratsioon vahemikus 7...14 ravipäeval. 1%-lise tugevusega kreemi manustamise 14. päeval täheldati keskmist T -i ligikaudu 4 tunni pärast, keskmine (standardhälve) AUC oli 128,61 (94,63) h*pg/ml ja maksimaalne kontsentratsioon oli 24,39 (15,23) pg/ml. 0...8h Glükopürrooniumi kogu- ja maksimaalne ekspositsioon suurenesid üldiselt koos glükopürrooniumi annusega 4,3...17,3 mg (vastavalt tugevused 0,5%, 1% ja 2%), kusjuures väärtused on paikselt manustatava lokaalselt toimiva ravimi olemuse tõttu väga erinevad. 25-l noorukil määratud glükopürrooniumi plasmakontsentratsioonid jäid täiskasvanutel täheldatud vahemikku. Jaotumine Jaotusruumala uuriti lastel ja täiskasvanutel kahes uuringus pärast i.v. manustamist ja see vastab organismi kogu veesisaldusele. See oli täiskasvanutel 0,64 l/kg ja lastel 1,4 l/kg. Biotransformatsioon Glükopürrooniumi biotransformatsiooni ei ole kliinilistes uuringutes inimestel hinnatud. Seetõttu ei ole teada ei metaboliidid ega metaboolne rada.

Eritumine Pärast Axhidroxi ühekordset paikset manustamist oli glükopürrooniumi sisaldus plasmas kvantifitseeritavalt tuvastatav vähemalt 24 tundi.

Pärast radiomärgistatud glükopürrooniumi intravenoosset manustamist täiskasvanutele eritus glükopürroonium peamiselt neerude (85%) ja väiksemas ulatuses sapi kaudu (< 5%). Eritumine toimus peamiselt muutumatul kujul. Glükopürrooniumi kliirens toimub raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel oluliselt hiljem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse standarduuringud loomadel ei ole näidanud kahjulikku toimet Axhidroxi kasutavatele inimestele.

Süsteemne ekspositsioon oli Ib faasi kliinilises uuringus osalenud patsientidel pärast 2% GPB kreemi igapäevast manustamist 7 päeva jooksul 4 või 7 korda väiksem (põhinedes vastavalt kas C -il või AUC-l) võrreldes ekspositsiooni andmetega minisigadel. Minisigade ravimisel 2% GPB kreemiga kõrvaltoimeid ei täheldatud. Glükopürrooniumi analüüs oli negatiivne komplekssetes geneetilise toksikoloogia uuringutes ega olnud kartsinogeenne rottidel igapäevasel paiksel manustamisel kuni 24 kuu jooksul.

Kuna glükopürrooniumi süsteemne ekspositsioon on pärast nahale kandmist väike – keskmine (standardhälve) on AUC puhul 128,61 (94,63) h*pg/ml ja maksimaalne kontsentratsioon on 24,39 (15,23) pg/ml –, ei eeldata süsteemse toksilisuse riski ega riski reproduktsioonile ja arengule. Pärast glükopürrooniumi subkutaanset manustamist isastele rottidele ei ilmnenud mingeid toimeid fertiilsusele, samas täheldati emastel rottidel eostumismäära ja võõrutusperioodil ka järglaste elulemusmäära vähenemist. Tuginedes Axhidroxi väiksele süsteemsele ekspositsioonile pärast paikset manustamist, ei peeta neid leide inimesel nahakaudse kasutamise puhul oluliseks. Tiinetel hiirtel, küülikutel, koertel ja rasedatel naistel ei täheldatud eritumist läbi platsenta või see toimus piiratud koguses. Glükopürroonium ja selle metaboliidid eritusid lakteerivate rottide piima ja nende kontsentratsioon piimas oli üldiselt suurem kui plasmas täheldatu (kuni 11,3 korda). Siiski on glükopürrooniumi süsteemne ekspositsioon pärast nahakaudset manustamist patsientidele väike ja järelikult on rikastatud kontsentratsioon piimas ikkagi väike ega kujuta endast farmakoloogilist või toksikoloogilist probleemi.

Axhidroxiga tehtud in vitro uuringutes ei täheldatud võimalikke silmi ärritavaid toimeid. Tuginedes väga väikesele potentsiaalsele sensibiliseerivale toimele hiirtel, ei saa väga harvadel juhtudel välistada sensibiliseerivat toimet inimestele. Axhidroxi manustamisel ei ole oodata fototoksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensüülalkohol (E1519) Propüleenglükool (E1520) Tsetostearüülalkohol Sidrunhape (E330) Glütseroolmonostearaat 40...55 Makrogool 20 glütseroolmonostearaat Naatriumtsitraat (E331) Oktüüldodekanool Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast esmast manustamist võib ravimpreparaati kasutada kuni 12 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Mitmeannuseline konteiner, mis koosneb konteineriosast (LDPE (low-density polyethylene, madaltihe polüetüleen) PET-i (polyethylene terephthalate, polüetüleenterftalaat) ja alumiiniumi laminaadist ravimkotike valges kõvas polüpropüleenpudelis) ja pumbaosast ning selle korgist (mõlemad valgest polüpropüleenist).

Pakendi suurus: üks konteiner sisaldab 50 g kreemi, mis vastab 124 pumbavajutusele ehk 31 ravikorda mõlemasse kaenlaalusesse.

Selleks et mitte ületada ravikordade arvu konteineri kohta, soovitatakse kasutajal märkida ravikorrad väliskarbil olevasse tabelisse.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld, Saksamaa Tel.: +49 (0)521 8808-05 Faks: +49 (0)521 8808-334 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

1061422

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.05.2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026