100mg

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Blastomat ja milleks seda kasutatakse

Blastomat sisaldab toimeainet nimega temosolomiid. See on kasvajavastane preparaat.

Blastomati kasutatakse teatud ajukasvajate raviks:

• täiskasvanutel esmakordselt diagnoositud multiformse glioblastoomi korral. Blastomati kasutatakse esmalt kombinatsioonis kiiritusraviga (samaaegse ravi faas) ning sellele järgnevas faasis ainsa ravina (ravi monoteraapia faas).
• 3-aastastel ja vanematel lastel ning täiskasvanud patsientidel pahaloomulise glioomi korral, nt multiformne glioblastoom või anaplastiline astrotsütoom. Blastomati kasutatakse nende kasvajate korral, kui need uuesti tekivad või standardravi järel progresseeruvad.

2. Mida on vaja teada enne Blastomati võtmist

Blastomati ei tohi võtta

• kui olete temosolomiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui teil on olnud allergiline reaktsioon dakarbasiini (vähivastane ravim, mida mõnikord nimetatakse DTIC-ks) suhtes. Allergilise reaktsiooni nähtude hulka kuuluvad kihelustunne, hingeldus või vilistav hingamine, näo, huulte, keele või kõri turse.
• kui teatud tüüpi vererakkude hulk on oluliselt vähenenud (müelosupressioon), nagu valgete vererakkude ja vereliistakute hulk. Need vererakud on olulised infektsioonidega võitlemises ja korrektses vere hüübimises. Teie arst analüüsib enne ravi alustamist teie verd, et teha kindlaks, kas teil on vajalikul hulgal nimetatud vererakke.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Blastomati võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega,

• kuna teid tuleb tähelepanelikult jälgida raskekujulise põletiku tekkimise suhtes rindkeres, mida nimetatakse Pneumocystis jirovecii pneumooniaks (PCP). Kui teil on esimest korda diagnoositud multiformne glioblastoom, võite te saada Blastomati kombineeritult kiiritusraviga 42-päevase raviskeemi alusel. Sellisel juhul kirjutab teie arst lisaks välja ka ravimi, mis aitab ära hoida seda tüüpi kopsupõletiku (PCP) teket.
• kui teil on kunagi olnud või võib praegusel hetkel olla B-hepatiidi viirus. See on oluline selletõttu, et Blastomat võib B-hepatiidi uuesti aktiivseks muuta, mis võib mõningatel juhtudel lõppeda surmaga. Enne ravi algust kontrollib arst hoolikalt patsiente selle infektsiooni sümptomite suhtes.
• kui teil on väike vere punaliblede (aneemia), valgeliblede ja vereliistakute arv või teil on probleeme verehüübimisega enne ravi algust või kui need tekivad ravi kestel. Teie raviarst võib otsustada ravimi annust vähendada, ravi katkestada, peatada või muuta. Vajalikuks võib osutuda ka mõni muu ravi. Mõningatel juhtudel võib osutuda vajalikuks Blastomatiga ravi lõpetamine. Teie seisundi jälgimiseks uuritakse ravi ajal sageli teie verd, et näha Blastomati toimet teie vererakkudele.
• kuna teil võib olla väike risk teiste vererakkude muutuste tekkeks, sealhulgas leukeemia.
• kui teil esineb iiveldust (halb enesetunne maos) ja/või oksendamist, mis on temosolomiidi väga sageli esinevateks kõrvaltoimeteks (vt lõik 4), võib teie arst teile välja kirjutada ravimi, mis aitab oksendamist vältida (antiemeetiline ravim). Kui te oksendate sageli enne ravi või selle kestel, konsulteerige raviarstiga oksendamise kontrolli alla saamise ning Blastomati võtmiseks parima aja leidmise osas. Kui te pärast annuse sissevõtmist oksendate, ärge võtke teist annust samal päeval.
• kui teil tekib palavik või muud infektsioonisümptomid, võtke otsekohe arstiga ühendust.
• kui olete üle 70-aastane, võivad teil kergemini tekkida infektsioonid, verevalumid või verejooksud.
• kui teil on maksa- või neeruprobleemid, tuleb Blastomati annust teie jaoks kohandada.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 3-aastastele lastele, sest seda ei ole uuritud. Temosolomiidi võtnud üle 3 aasta vanuste patsientide kohta on andmeid piiratult.

Muud ravimid ja Blastomat Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga. Raseduse ajal ei tohi teid Blastomatiga ravida, välja arvatud juhul, kui see on teie arsti poolt selgelt näidustatud. Blastomati ravi ajal ning vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu peavad rasestumisvõimelised naispatsiendid kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid ettevaatusabinõusid.

Blastomati kasutamise ajal tuleb imetamine lõpetada.

Meeste viljakus Temosolomiid võib põhjustada pöördumatut viljatust. Meessoost patsiendid peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja mitte eostama lapsi vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Soovitatav on enne ravi nõu küsida sperma konserveerimise kohta.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Blastomat võib muuta teid väsinuks või uniseks. Sellisel juhul ärge juhtige autot ja hoiduge masinate või mehhanismide käsitsemisest või jalgratta sõidust kuni olete näinud, kuidas see ravim teid mõjutab (vt lõik 4).

Blastomat sisaldab laktoosi ja naatriumi Blastomat sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapsli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Blastomati võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Annustamine ja ravi kestus Teie raviarst määrab kindlaks Blastomati õige annuse. Seda tehakse juhindudes teie pikkusest ja kehakaalust ning sellest, kas teil on taastekkinud kasvaja ja kas te olete varem saanud keemiaravi. Teile võidakse määrata veel üks ravim (antiemeetiline ravim), mis on mõeldud sissevõtmiseks enne ja/või pärast Blastomati võtmist ning mille eesmärgiks on hoida ära või kontrollida iiveldust ja oksendamist.

Esimest korda diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsiendid Kui te olete esmase diagnoosiga patsient, toimub teie ravi kahes faasis:

• kõigepealt ravi koos kiiritusraviga (ravi samaaegne faas),
• millele järgneb ravi ainult Blastomatiga (ravi monoteraapia faas).

Samaaegse ravifaasi ajal alustab arst Blastomati annusega 75 mg/m2 (tavapärane annus). Te võtate seda annust iga päev 42 päeva (või kuni 49 päeva) jooksul ja saate samal ajal kiiritusravi. Blastomati manustamise võib edasi lükata või lõpetada, sõltudes teie vererakkude arvust ja kuidas te talute ravi samaaegse faasi ajal. Kui kiiritusravi on lõppenud, katkestate te ravi 4 nädalaks. See annab teie organismile võimaluse taastuda. Siis alustate te monoteraapia faasi.

Monoteraapia faasis on Blastomati annus ja võtmisviis teistsugune. Teie arst määrab teile täpse annuse. Selles faasis võib olla kuni 6 raviperioodi (tsüklit). Igaüks kestab 28 päeva. Te võtate Blastomati uue annusena iga tsükli 5 esimese päeva (“annustamise päevad”) jooksul. Esmane annus on 150 mg/m2. Seejärel olete te 23 päeva ilma Blastomat ravita. See teebki kokku 28-päevase ravitsükli. Pärast 28-ndat päeva algab uus ravitsükkel. Te võtate jälle Blastomati üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, millele järgneb 23 päeva ilma Blastomat ravita. Arst võib Blastomati annust kohandada teie verenäitajate alusel ja selle põhjal, kuidas te ravi iga ravitsükli vältel talute. Patsiendid, kellel on taastekkinud või süvenenud kasvaja (pahaloomuline glioom, nagu multiformne glioblastoom või anaplastiline astrotsütoom), võtavad ainult Blastomati Blastomati ravitsükkel kestab 28 päeva. Te võtate esimese viie päeva jooksul ainult Blastomati. Ööpäevane annus sõltub sellest, kas te olete eelnevalt keemiaravi saanud või mitte.

Kui te ei ole eelnevalt keemiaravi saanud, on Blastomati esimeseks annuseks 200 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 esimese päeva jooksul. Kui te olete varem keemiaravi saanud, on Blastomati esimeseks annuseks 150 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 esimese päeva jooksul. Seejärel olete te 23 päeva ilma Blastomat ravita. See teebki kokku 28-päevase ravitsükli.

Pärast 28. päeva algab uus tsükkel. Te võtate jälle Blastomati üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, millele järgneb 23 päeva ilma Blastomat ravita.

Enne iga ravitsüklit analüüsitakse teie verd, et näha, kas Blastomati annust on vaja kohandada. Sõltuvalt vereanalüüside tulemustest, võib arst järgmise tsükli ajal ravimi annust muuta.

Kuidas Blastomati võtta Võtke teile määratud Blastomati annus sisse üks kord ööpäevas, eelistatavalt samal ajal.

Kapslid tuleb sisse võtta tühja kõhuga; nt vähemalt üks tund enne hommikusööki. Neelake kapsel (kapslid) tervelt alla koos klaasitäie veega. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida. Kui kapsel on kahjustatud, vältige pulbri kokkupuudet oma naha, silmade või ninaga. Kui teil kogemata satub natuke pulbrit silmadesse või ninna, siis loputage vastavat kohta veega. Sõltuvalt teile määratud Blastomati annusest võite te iga ravitsükli annustamise päeval võtta mitu kapslit, mille tugevused on erinevad (toimeaine sisaldus mg-des). Kapsli kaane värvus on igal tugevusel erinev (vt alltoodud tabelit).

Tugevus Kaane värv Blastomat 20 mg oranž Blastomat 100 mg lilla Blastomat 140 mg sinine

Te peate täielikult mõistma ja meeles pidama järgmist: − kui palju kapsleid te peate võtma igal annustamise päeval. Paluge arstil või apteekril see üles kirjutada (kaasa arvatud värv), − millised on annustamise päevad. Enne iga uue ravitsükli algust vaadake annus koos oma arstiga üle, sest see võib erineda eelmisest tsüklist.

Võtke Blastomati alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. On väga tähtis pidada nõu oma arsti või apteekriga, kui te ei ole milleski kindel. Ravimi võtmisega eksimisel võivad olla tõsised tagajärjed tervisele.

Kui te võtate Blastomati rohkem, kui ette nähtud Kui te kogemata võtsite rohkem Blastomati kapsleid kui teile määratud, konsulteerige otsekohe oma raviarsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate Blastomati võtta Võtke unustatud annus sisse sama päeva jooksul nii ruttu kui võimalik. Kui möödunud on terve ööpäev, pidage nõu oma raviarstiga. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata, välja arvatud raviarsti poolt määratud juhtudel.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Konsulteerige otsekohe oma arstiga, kui teil tekib midagi järgnevast:

• raskekujuline allergiline (ülitundlikkus) reaktsioon (nahalööve, vilistav hingamine või muud hingamisraskused),
• kontrollimatu verejooks,
• krambid (krambihood),
• palavik,
• külmavärinad,
• tugev peavalu, mis ei möödu.

Ravi temosolomiidiga võib põhjustada teatud vererakkude hulga vähenemist. See võib põhjustada verevalumite või verejooksude tekkimise sagenemist, aneemiat (punaste vererakkude vähesus), palavikku ja vähenenud vastupanuvõimet nakkushaiguste suhtes. Vererakkude vähenemine on tavaliselt lühiajaline. Mõningatel juhtudel võib see pikeneda ning viia väga tõsise aneemiavormi (aplastiline aneemia) väljakujunemiseni. Raviarst kontrollib regulaarselt teie verepilti, et tuvastada ükskõik milliseid muutusi ning langetab vajadusel otsuse eriravi osas. Mõningatel juhtudel võidakse Blastomati annust vähendada või ravi katkestada.

Allpool on loetletud teised teatatud kõrvaltoimed:

Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• söögiisu kaotus, kõneraskused, peavalu;
• oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus;
• nahalööve, juuste väljalangemine;
• väsimus.

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• infektsioonid, suu infektsioonid;
• vererakkude arvu vähenemine (neutropeenia, lümfopeenia, trombotsütopeenia);
• allergiline reaktsioon;
• veresuhkrusisalduse suurenemine;
• mäluhäired, depressioon, ärevus, segasus, võimetus uinuda või kestvalt magada;
• koordinatsiooni- ja tasakaaluhäired;
• keskendumisraskused, vaimse seisundi või tähelepanuvõime muutused, hajameelsus;
• pearinglus, tundlikkuse kahjustus, kipitustunne, vappumine, maitsetundlikkuse häired;
• osaline nägemise kaotus, nägemishäired, topeltnägemine, valulikud silmad;
• kurtus, helin kõrvus, kõrvavalu;
• verehüüve kopsus või säärtes, kõrge vererõhk;
• kopsupõletik, hingeldus, bronhiit, köha, ninakõrvalkoobaste põletik;
• mao- või kõhuvalu, maoärritus/kõrvetised, neelamisraskus;
• kuiv nahk, sügelus;
• lihaskahjustus, lihasnõrkus, lihasvalud;
• valulikud liigesed, seljavalu;
• sage urineerimine, uriinipidamatus;
• palavik, gripilaadsed sümptomid, valu, halb enesetunne, külmetushaigus või gripp;
• vedelikupeetus, paistes jalad;
• maksaensüümide aktiivsuse tõus;
• kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine;
• kiirituskahjustus.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• peaaju infektsioon (herpeetiline meningoentsefaliit), sh surmaga lõppenud juhud;
• haavainfektsioonid;
• uus või taasaktiveerunud tsütomegaloviirusinfektsioon;
• taasaktiveerunud B-hepatiidi viirusinfektsioon;
• teisesed vähkkasvajad, sh leukeemia;
• vererakkude arvu vähenemine (pantsütopeenia, aneemia, leukopeenia);
• nahaalused punased täpid;
• magediabeet (sümptomiteks on rohke urineerimine ja janutunne), vere vähenenud kaaliumisisaldus;
• meeleolu kõikumised, hallutsinatsioonid;
• osaline paralüüs (halvatus), lõhnatundmise muutused;

• kuulmiskahjustus, keskkõrvapõletik;
• palpitatsioonid (oma südamelöökide tunnetamine), kuumahood;
• kõhu paistetus, roojapidamatus, hemorroidid, suu kuivus;
• hepatiit (maksapõletik) ja maksakahjustus (sh surmaga lõppev maksapuudulikkus), kolestaas, bilirubiinisisalduse suurenemine;
• villid kehal või suus, naha irdumine, nahalööve, valulik nahapunetus, tugev lööve koos naha tursega (sh peopesadel ja jalataldadel);
• suurenenud tundlikkus päikesevalguse suhtes, urtikaaria (nõgestõbi), suurenenud higistamine, nahavärvi muutus;
• urineerimisraskus;
• veritsus tupest, tupeärritus, menstruatsiooni puudumine või vererohked menstruatsioonid, valu rinnanäärmes, suguvõimetus (impotentsus);
• külmavärinad, näo paistetus, keele värvuse muutus, janu, hammaste kahjustus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Blastomati säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Pudel Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Kotikesed Blastomat 20 mg kõvakapslid: Hoida temperatuuril kuni 25°C. Blastomat 100 mg ja 140 mg kõvakapslid: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Informeerige apteekrit, kui te märkate mis tahes muutusi kapslite välimuses.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Blastomat sisaldab

• Toimeaine on temosolomiid.

20 mg: Iga kõvakapsel sisaldab 20 mg temosolomiidi. 100 mg: Iga kõvakapsel sisaldab 100 mg temosolomiidi. 140 mg: Iga kõvakapsel sisaldab 140 mg temosolomiidi.

• Teised koostisosad on:

Kapsli sisu: veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat, viinhape, steariinhape (vt lõik 2 "Blastomat sisaldab laktoosi"). Kapsli kest (suurus 0): Blastomat 20 mg kõvakapslid: želatiin, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E 172), punane raudoksiid (E 172). Blastomat 100 mg kõvakapslid: želatiin, titaandioksiid (E 171), punane raudoksiid (E 172), indigokarmiin

• FD&C Sinine2 (E 132).

Blastomat 140 mg kõvakapslid: želatiin, titaandioksiid (E 171), indigokarmiin – FD&C Sinine2 (E 132). Trükivärv (must tint): šellak, propüleenglükool, puhastatud vesi, tugev ammooniumi lahus, kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid (E 172).

Kuidas Blastomat välja näeb ja pakendi sisu Blastomat 20 mg kõvakapslid Oranž läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatud kapslikeha, želatiinist kõvakapsel, suurusega 0, kapslikehale on trükitud musta tindiga „20“.

Blastomat 100 mg kõvakapslid Lilla läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatu kapslikeha, želatiinist kõvakapsel, suurusega 0, kapslikehale on trükitud musta tindiga „100“.

Blastomat 140 mg kõvakapslid Sinine läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatu kapslikeha, želatiinist kõvakapsel, suurusega 0, kapslikehale on trükitud musta tindiga „140“.

Pudel Valged, läbipaistmatud kõrgtihedusega polüetüleenist pudelid lastekindla polüpropüleenkorgiga, mis on varustatud polüester sisetihendiga, sisaldavad 5 kapslit. Karbis on üks pudel.

Kotikesed Kotikesed on valmistatud paber lineaarsest madalatihedusega polüetüleenist (välimine kiht), alumiiniumist ja etüleen akrüülhappe kopolümeerist (sisemine kiht). Iga kotike sisaldab 1 kõvakapsli ja väljastatakse kartongkarbis. Karp sisaldab 5 või 20 eraldi kotikestes kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi Tootjad: EirGen Pharma Ltd. Westside Business Park Old Kilmeaden Road Waterford Iirimaa

Millmount Healthcare Ltd Units 5-7

Navan Enterprise Centre Trim Road Co. Meath Iirimaa

Millmount Healthcare Ltd Block 7 City North Business Campus Stamullen Co. Meath Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud mais 2022.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Blastomat 20 mg, kõvakapslid Blastomat 100 mg, kõvakapslid Blastomat 140 mg, kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

20 mg: Üks kõvakapsel sisaldab 20 mg temosolomiidi. 100 mg: Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg temosolomiidi. 140 mg: Üks kõvakapsel sisaldab 140 mg temosolomiidi.

INN: Temozolomidum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks 20 mg kõvakapsel sisaldab 384,3 mg veevaba laktoosi. Üks 100 mg kõvakapsel sisaldab 61,7 mg veevaba laktoosi. Üks 140 mg kõvakapsel sisaldab 86,4 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Blastomat 20 mg kõvakapslid Oranž läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatu kapslikeha, želatiinist kõvakapsel suurusega 0, kapslikehale on trükitud musta tindiga „20“.

Blastomat 100 mg kõvakapslid Lilla läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatu kapslikeha, želatiinist kõvakapsel suurusega 0, kapslikehale on trükitud musta tindiga „100“. Blastomat 140 mg kõvakapslid Sinine läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatu kapslikeha, želatiinist kõvakapsel suurusega 0, kapslikehale on trükitud musta tindiga „140“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Temosolomiid on näidustatud:

• täiskasvanud patsientidele esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi raviks samaaegselt radioteraapiaga (RT) ning järgnevaks monoteraapiaks;
• üle 3-aastastele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele pahaloomulise glioomi, nagu näiteks multiformse glioblastoomi või anaplastilise astrotsütoomi raviks, kui haigus on pärast standardravi retsidiveerunud või progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Blastomat kõvakapsleid tohib ainult ordineerida ajukasvajate onkoloogilise ravikogemusega arst.

Rakendada võib antiemeetilist ravi (vt lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanud patsiendid esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga Blastomat’i manustatakse kombineeritult fokaalse radioteraapiaga (samaaegne faas), millele järgneb kuni 6 temosolomiidi (TMZ) monoteraapia tsüklit (monoteraapia faas).

Samaaegne faas TMZ-d manustatakse suukaudselt annuses 75 mg/m2 ööpäevas 42 päeva jooksul samaaegselt fokaalse radioteraapiaga (60 Gy manustatuna 30 fraktsioonis). Annust ei soovitata vähendada, kuid iga nädal tuleb otsustada TMZ manustamise edasilükkamise või katkestamise üle, lähtudes hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitest. TMZ manustamist tuleb jätkata kogu 42 päeva jooksul (kuni 49-päeva), kui on täidetud kõik järgmised tingimused:

• neutrofiilide koguarv (absolute neutrophil count, ANC) ≥1,5 x 109/l;
• trombotsüütide arv ≥100 x 109/l;
• üldise toksilisuse kriteeriumi (common toxicity criteria, CTC) mittehematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Ravi ajal tuleb iga nädal määrata täisvere analüüs. TMZ manustamine tuleb samaaegse faasi ajal ajutiselt katkestada või täielikult lõpetada vastavalt hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitele, mis on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. TMZ annustamise katkestamine või lõpetamine samaaegse radioteraapia ja TMZ korral Toksilisus TMZ katkestaminea TMZ lõpetamine Neutrofiilide koguarv ≥ 0,5 ja <1,5 x 109/l <0,5 x 109/l Trombotsüütide arv ≥10 ja <100 x 109/l <10 x 109/l CTC mittehematoloogiline toksilisus (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) a: samaaegset ravi TMZ-ga tohib jätkata, kui kõik järgmised tingimused on täidetud: neutrofiilide koguarv ≥1,5 x 109/l; trombotsüütide arv ≥100 x 109/l; CTC mittehematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks). Monoteraapia faas Neli nädalat pärast TMZ ja radioteraapia samaaegse ravifaasi lõpetamist jätkatakse TMZ manustamist kuni 6 monoteraapia tsüklina. Annus tsüklis 1 (monoteraapia) on 150 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, millele järgneb 23 ravivaba päeva. Alates tsüklist 2 suurendatakse annust 200 mg/m2, kui esimese tsükli ajal jäi CTC mitte hematoloogiline toksilisus astmele ≤2 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks), neutrofiilide koguarv (ANC) on ≥1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on ≥100 x 109/l. Kui teise tsükli annust ei suurendatud, tuleb seda teha järgmiste tsüklite käigus. Kui annus on kord juba suurendatud, peab see jääma tasemele 200 mg/m2 ööpäevas iga järgneva tsükli esimeseks 5 päevaks, v.a juhul, kui tekib toksilisus. Monoteraapia faasi ajal tuleb annust vähendada või annustamine lõpetada vastavalt tabelites 2 ja 3 antud juhistele.

Ravi 22. päeval (so 21 päeva pärast TMZ esimest annust) tuleb määrata täisvere analüüs. Annust vähendatakse või manustamine katkestatakse vastavalt juhistele tabelis 3.

Tabel 2. TMZ annuse tasemed monoteraapias TMZ annus Annuse tase Märkused (mg/m2/ööpäevas) –1 100 Vähendamine enne toksilisust 0 150 Annus 1. tsükli ajal 1 200 Annused 2…6. tsükli ajal juhul, kui toksilisus puudub

Tabel 3. TMZ annuse vähendamine või ravi lõpetamine monoteraapia ajal Toksilisus Lõpetada TMZ Neutrofiilide koguarv <1,0 x 109/l Vt kommentaari b Trombotsüütide arv <50 x 109/l Vt kommentaari b CTC mittehematoloogiline toksilisus (v.a CTC aste 3 CTC aste 4b alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) a: TMZ annuse tasemed on kirjas tabelis 2. b: TMZ tuleb lõpetada, kui:

• annuse tasemel -1 (100 mg/m2) ikkagi ilmneb lubamatu toksilisus;
• mittehematoloogilise toksilisuse (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) aste 3 taastub pärast

annuse vähendamist. Täiskasvanud ja 3-aastased või vanemad lapsed, kellel esineb retsidiveeruv või progresseeruv pahaloomuline glioom Ravitsükli kestus on 28 päeva. Varasemalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustatakse TMZ suukaudselt annusena 200 mg/m2 üks kord ööpäevas esimese 5 päeva jooksul, millele järgneb 23-päevane ravipaus (kokku 28 päeva). Varasemalt keemiaravi saanud patsientidel on algannuseks 150 mg/m2 üks kord ööpäevas, mida suurendatakse teises tsüklis annuseni 200 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul eeldusel, et puudub hematoloogiline toksilisus (vt lõik 4.4).

Eripopulatsioonid

Lapsed 3-aastastel või vanematel patsientidel kasutatakse TMZ-d ainult retsidiveeruva või progresseeruva pahaloomulise glioomi raviks. Kasutamise kogemus nendel lastel on väga piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). TMZ-i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Maksa- või neerukahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli TMZ farmakokineetika võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksafunktsiooni raske kahjustusega (Child-Pugh’ klass C) või kerge neerukahjustusega patsientidele TMZ manustamise kohta andmed puuduvad. TMZ farmakokineetikale tuginedes on ebatõenäoline, et raske maksakahjustusega või igasuguse raskusastmega neerukahjustusega patsientidel oleks vaja annuseid vähendada. Sellele vaatamata tuleb TMZ manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Eakad Populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs näitab, et vanus ei mõjuta TMZ kliirensit 19…78- aastastel patsientidel. Siiski on eakatel patsientidel (>70-aastased) suurenenud neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeoht (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Blastomat kõvakapslite manustamisel peab patsient olema söömata. Kapsleid tuleb neelata alla tervelt koos klaasitäie veega ja neid ei tohi avada ega närida. Kui patsient pärast annuse manustamist oksendab, siis teist annust samal päeval ei manustata.

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

− Ülitundlikkus dakarbasiini (DTIC) suhtes. − Raskekujuline müelosupressioon (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oportunistlikud infektsioonid ja infektsioonide reaktiveerumine TMZ ravi ajal on täheldatud oportunistlikke infektsioone (nt Pneumocystis jirovecii kopsupõletik) ja infektsioonide reaktiveeruminst (nt HBV, CMV) (vt lõik 4.8).

Herpeetiline meningoentsefaliit Turuletulekujärgselt on täheldatud herpeetilist meningoentsefaliiti (sh surmaga lõppenud juhud) patsientidel, kes said TMZ-i kombinatsioonis kiiritusraviga, sealhulgas samaaegselt steroide kasutanud patsiendid.

Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletik Patsiendid, kes said pikemaajalises 42-päevases pilootuuringus TMZ-d kombineeritult radioteraapiaga, olid eriti disponeeritud Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PCP) tekkeriskile. Seetõttu on PCP-vastane profülaktika nõutav kõikidel patsientidel, kes saavad 42-päevase (maksimaalselt 49-päeva) raviskeemi järgi samaaegselt TMZ-d ja RT-d, seda hoolimata lümfotsüütide arvust. Kui tekib lümfopeenia, tuleb profülaktilist ravi jätkata, kuni lümfopeenia paranemiseni ≤ aste 1.

Kui TMZ-d manustatakse pikemaajalise raviskeemi alusel, võib PCP esinemissagedus olla kõrgem. Vaatamata sellele tuleb sõltumata kasutatava raviskeemi pikkusest kõiki patsiente, kes saavad TMZ- ravi ning eriti neid patsiente, kes saavad steroide, hoolikalt jälgida PCP arenemise suhtes. On teatatud surmaga lõppenud hingamispuudulikkuse juhtudest patsientidel, kes kasutavad TMZ-i, eriti kombinatsioonis deksametasooni või teiste steroididega.

HBV Teatatud on mõningatel juhtudel surmaga lõppenud B-hepatiidi viiruse (HBV) põhjustatud hepatiidist. Enne ravi alustamist positiivse B-hepatiidi seroloogiaga (sh aktiivsed haigusjuhud) patsientidel, tuleb pidada nõu maksahaiguse ravis kogenud spetsialistiga. Ravi ajal tuleb patsiente vastavalt jälgida ja ravi kohaldada.

Maksatoksilisus TMZ-iga ravitud patsientidel on teatatud maksakahjustusest, sealhulgas surmaga lõppenud maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist tuleb kindlaks teha ravieelsed maksafunktsiooni näitajad. Kõrvalekallete korral tuleb arstidel enne ravi alustamist TMZ-iga hinnata riski ja kasu suhet, sealhulgas võimalust surmaga lõppeva maksapuudulikkuse tekkeks. 42-päevasel ravikuuril olevatel patsientidel tuleb tsükli keskel korrata maksafunktsiooni analüüse. Kõigil patsientidel tuleb maksafunktsiooni kontrollida pärast iga ravitsüklit. Oluliste maksafunktsiooni kõrvalekalletega patsientidel tuleb arstidel hinnata ravi jätkamise riski ja kasu suhet. Maksatoksilisus võib ilmneda mitu nädalat või veelgi hiljem pärast viimast ravi TMZ-iga. Maliigsused Samuti on väga harvadel juhtudel täheldatud müelodüsplastilist sündroomi ja sekundaarseid maliigsusi, sealhulgas müeloidset leukeemiat (vt lõik 4.8).

Antiemeetiline ravi

Iiveldus ja oksendamine kaasuvad TMZ-raviga väga sageli. Enne TMZ manustamist või pärast seda võib rakendada antiemeetilist ravi.

Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga täiskasvanud patsiendid Antiemeetilist profülaktikat soovitatakse enne samaaegse faasi esimest annust ja see on tungivalt soovitatav monoteraapia ajal.

Retsidiveeruva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patsiendid Patsientidel, kellel on varasemate ravitsüklite kestel esinenud raskekujulist (3. või 4. raskusaste) oksendamist, võib osutuda vajalikuks antiemeetiline ravi.

Laboratoorsed näitajad TMZ-iga ravitud patsiendid võivad kogeda luuüdi talitluse tugevat pärssimist, sh pikaajalist pantsütopeeniat, mille tulemuseks võib olla aplastiline aneemia, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Mõnedel juhtudel raskendab hinnangu andmist aplastilise aneemiaga seostatud ravimpreparaatide, sh karbamasepiini, fenütoiini ja sulfametoksasooli/trimetoprimi, samaaegne kasutamine. Enne annustamist peavad olema täidetud järgmised nõuded laboratoorsete näitajate osas: neutrofiilide koguarv ≥1,5 x 109/l ja trombotsüüdid ≥100 x 109/l. Täisvere analüüs tuleb teha 22. päeval (21 päeva pärast esimest annust) või 48 tunni jooksul sellest päevast alates, samuti on vajalik iganädalane täisvere kontroll, kuni neutrofiilide koguarv >1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv >100 x 109/l. Kui neutrofiilide koguarv langeb mis tahes tsükli kestel väärtuseni <1,0 x 109/l või trombotsüütide arv <50 x 109/l, tuleb järgmises tsüklis annust ühe astme võrra vähendada (vt lõik 4.2). Annuse astmeteks on 100 mg/m2, 150 mg/m2 ja 200 mg/m2. Väikseim soovitatav annus on 100 mg/m2.

Lapsed TMZ kasutamises alla 3-aastastel lastel kliinilised kogemused puuduvad. Kogemused vanemate laste ning noorukite osas on väga piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Eakad (>70-aastased) Eakatel patsientidel esineb nooremate patsientidega võrreldes suurem risk neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeks. Seetõttu tuleb TMZ-d eakatele patsientidele manustada ettevaatlikult.

Naispatsiendid Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Meespatsiendid TMZ-ga ravitavatel meestel tuleb soovitada mitte eostada lapsi ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist ning otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust (vt lõik 4.6). Abiained Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapsli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eraldiseisvas I faasi uuringus ei muutunud TMZ ja ranitidiini koosmanustamine temosolomiidi imendumise määra ega selle aktiivse metaboliidi monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidi (MTIC) toimet.

TMZ ja toidu koosmanustamine põhjustas Cmax vähenemise 33% ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemise 9% võrra. Kuna Cmax muutuse kliinilist olulisust ei saa välistada, tuleb temosolomiidi manustada ilma toiduta.

II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei avaldanud TMZ kliirensile koosmanustamisel mõju deksametasoon, prokloorperasiin, fenütoiin, karbamasepiin, ondansetroon, H -retseptorite blokaatorid ega fenobarbitaal. Valproehappega koosmanustamisel täheldati TMZ kliirensi vähest, ent statistiliselt olulist vähenemist. TMZ mõju teiste ravimite metabolismile või eritumisele ei ole uuritud. Sellele vaatamata on TMZ toime teiste ravimite farmakokineetikale ebatõenäoline, kuna ta ei metaboliseeru maksas ja seondub valkudega vähesel määral (vt lõik 5.2).

TMZ kasutamine kombinatsioonis teiste müelosupressiivsete ravimitega võib suurendada müelosupressiooni tõenäosust.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad andmed rasedate kohta. Prekliinilistes uuringutes, kus rotid ja küülikud said TMZ-d annuses 150 mg/m2, täheldati teratogeensust ja/või lootetoksilist toimet (vt lõik 5.3). TMZ-d ei tohi rasedatele manustada. Rasedusaegse kasutamise vajadusel tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine TMZ eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad; seetõttu tuleb imetamine TMZ-ravi ajal katkestada.

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Meeste fertiilsus TMZ võib olla genotoksilise toimega. Seetõttu peavad sellega ravitavad mehed kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning neile tuleb soovitada mitte eostada lapsi vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist. Otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust, sest TMZ-ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

TMZ mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet väsimuse ja unisuse tõttu (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliiniliste uuringute kogemus Patsientidel, kes said TMZ ravi kliinilistes uuringutes, olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, isutus, peavalu, väsimus, krambid ja lööve. Enamikust hematoloogilistest

kõrvaltoimetest teatati sageli; 3. ja 4. astme laboratoorsete tulemuste esinemissagedus on toodud tabeli 4 järel. Taastuva või progresseeruva glioomiga patsientidel olid iiveldus (43%) ja oksendamine (36%) tavaliselt 1. või 2. raskusastmega (0...5 oksendamise episoodi 24 tunni jooksul) ning kas iselimiteeruvad või standardse antiemeetilise raviga täielikult ravitavad. Raske iivelduse ja oksendamise esinemissagedus oli 4%.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Kliinilistes uuringutes esinenud ja TMZ turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4. Need kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimed temosolomiidiga ravitud patsientidel Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: Infektsioonid, vöötohatis, farüngiita, suu kandidiaas Aeg-ajalt: Oportunistlikud infektsioonid (sh pneumotsüsti-pneumoonia), sepsis†, herpeetiline Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Aeg-ajalt: Müelodüsplastiline sündroom (MDS), sekundaarsed pahaloomulised kasvajad, sh Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: Febriilne neutropeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia, leukopeenia, Aeg-ajalt: Prolongeeritud pantsütopeenia, aplastiline aneemia†, pantsütopeenia, petehhiad Immuunsüsteemi häired Sage: Allergiline reaktsioon Aeg-ajalt: Anafülaksia Endokriinsüsteemi häired Sage: Cushingi laadne sündroomc Aeg-ajalt: Magediabeet Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Isutus Sage: Hüperglükeemia Aeg-ajalt: Hüpokaleemia, alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage: Agiteeritus, amneesia, depressioon, ärevus, segasus, unetus Aeg-ajalt: Käitumishäire, emotsionaalne labiilsus, hallutsinatsioonid, apaatia Närvisüsteemi häired Väga sage: Krambid, hemiparees, afaasia/düsfaasia, peavalu Sage: Ataksia, tasakaaluhäire, kognitiivne häire, keskendumishäired, teadvustaseme

Aeg-ajalt: Epileptiline staatus, hemipleegia, ekstrapüramidaalne häire, parosmia, kõnnaku Silma kahjustused

Sage: Hemianoopia, hägune nägemine, nägemishäiree, nägemisvälja defekt, diploopia, Aeg-ajalt: Nägemisteravuse vähenemine, kuivsilmsus Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: Kurtusf, vertiigo, tinnitus, kõrvavalug Aeg-ajalt: Kuulmiskahjustus, hüperakuusia, keskkõrvapõletik Südame häired Aeg-ajalt: Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage: Hemorraagia, kopsuembolism, süvaveenitromboos, hüpertensioon Aeg-ajalt: Tserebraalne hemorraagia, õhetus, kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: Pneumoonia, düspnoe, sinusiit, bronhiit, köha, ülemiste hingamisteede infektsioon

Aeg-ajalt: Hingamispuudulikkus†, interstitsiaalne pneumoniit/ pneumoniit, kopsufibroos, nina Seedetrakti häired Väga sage: Kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine Sage: Stomatiit, kõhuvaluh, düspepsia, düsfaagia Aeg-ajalt: Kõhupuhitus, roojapidamatus, seedetrakti häire, hemorroidid, suu kuivus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: Maksapuudulikkus†, maksakahjustus, hepatiit, kolestaas, hüperbilirubineemia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: Lööve, alopeetsia Sage: Erüteem, kuiv nahk, kihelus Aeg-ajalt: Toksiline epidermise nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, angioödeem, Teadmata: Eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: Müopaatia, lihasnõrkus, artralgia, seljavalu, lihaste ja luustiku valu, müalgia Neerude ja kuseteede häired Sage: Sage urineerimine, uriinipidamatus Aeg-ajalt: Düsuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: Vaginaalne hemorraagia, menorraagia, amenorröa, vaginiit, rinnanäärme valu, Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: Väsimus Sage: Palavik, gripilaadsed sümptomid, asteenia, halb enesetunne, valu, turse, perifeersed Aeg-ajalt: Seisundi ägenemine, külmavärinad, näo turse, keele värvuse muutus, janu, Uuringud Sage: Maksaensüümide aktiivsuse tõusj, kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine

Aeg-ajalt: Gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse tõus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: Kiirituskahjustusk a Hõlmab: farüngiit, nasofarüngeaalne farüngiit, streptokokk-farüngiit

b Hõlmab: gastroenteriit, viiruslik gastroenteriit c Hõlmab: Cushingi laadne sündroom, Cushingi sündroom d Hõlmab: neuropaatia, perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia e Hõlmab: nägemise halvenemine, silma kahjustus f Hõlmab: kurtus, bilateraalne kurtus, neurosensoorne kurtus, unilateraalne kurtus g Hõlmab: kõrvavalu, ebamugavustunne kõrvas h Hõlmab: kõhuvalu, alakõhuvalu, ülakõhuvalu, ebamugavustunne kõhus i Hõlmab: perifeersed tursed, perifeerne paistetus j Hõlmab: maksafunktsiooni analüüsitulemuste väärtuste suurenemine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, maksaensüümide aktiivsuse tõus k Hõlmab: kiirituskahjustus, naha kiirituskahjustus † Hõlmab: surmaga lõppenud juhud

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Laboratoorsed tulemused Täheldati müelosupressiooni (neutropeenia ja trombotsütopeenia) esinemist, mis on enamike tsütotoksiliste ainete, sh TMZ, annustamist piirav toksilisus. Kui ristuvalt kombineeriti samaaegse ravi ja monoteraapia laboratoorseid tulemusi ja kõrvalnähte, täheldati 8% patsientidest 3. või 4. astme neutrofiilide häireid, k.a neutropeenia juhud. 3. või 4. astme trombotsüütide häireid, k.a trombotsütopeenia juhud, täheldati 14% TMZ-d saanud patsientidest.

Retsidiveeruv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Laboratoorsed tulemused Pahaloomulise glioomi tõttu ravi saanud patsientidel esines 3. või 4. astme trombotsütopeeniat ja neutropeeniat vastavalt 19% ja 17% juhtudest. Seetõttu tuli haige hospitaliseerida ja/või ravi TMZ-ga katkestada vastavalt 8% ja 4% juhtudest. Müelosupressioon oli prognoositav (tavaliselt mõne esimese tsükli vältel, madalaima tasemega [nadiir] 21. päeva ja 28. päeva vahel), kiirelt paranev ning tavaliselt 1...2-nädalase kestusega. Kumulatiivse müelosupressiooni kohta tõendeid ei leitud. Trombotsütopeenia esinemine võib suurendada verejooksude ohtu ja neutropeenia või leukopeenia esinemine võib suurendada infektsioonide ohtu.

Sugu Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti kliinilise uuringu kohta, kus osales 101 naispatsienti ja 169 meespatsienti, kelle neutrofiilide madalaim tase [nadiir] oli teada, ning 110 naispatsienti ja 174 meespatsienti, kelle trombotsüütide madalaim tase oli teada. Esimeses ravitsüklis täheldati naistel 4. astme neutropeenia (ANC <0,5 x 109/l) ning trombotsütopeenia (<20 x 109/l) sagedamat esinemist võrreldes meestega, vastavalt 12% vs 5% ning 9% vs 3%. 400 retsidiveerunud pahaloomulise glioomiga patsientide hulgas esines esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 8% naistest vs 4% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 8% naistest vs 3% meestest. 288 esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsiendil tehtud uuringus täheldati esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 3% naistest vs 0% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 1% naistest vs 0% meestest. Lapsed Suukaudset TMZ-i on uuritud ajutüve retsidiveeruva glioomiga või retsidiveeruva kõrgema astme astrotsütoomiga lapspatsientidel (3-...18-aastased) annustamisrežiimiga, kus ravimit manustati viiel järjestikusel päeval iga 28 päeva järel. Kuigi andmeid on piiratult, eeldatakse, et taluvus lastel on sama mis täiskasvanutel. TMZ-i ohutus alla 3-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliselt on patsientidel hinnatud annuseid 500, 750, 1000 ja 1250 mg/m2 (tsükli koguannus 5 ööpäeva jooksul). Annusest sõltuv toksilisus oli hematoloogiline ja jälgitav kõigi annuste puhul, kuid suuremate annuste korral oodatavalt raskemal kujul. Ühe patsiendi poolt manustatud üleannus 10 000 mg (ühe tsükli koguannus 5 ööpäeva jooksul) põhjustas kõrvaltoimetena pantsütopeeniat, püreksiat, mitmete organite puudulikkust ja surma. Teatatud on ka patsientidest, kes on manustanud soovitatud annust kauem kui 5 ravipäeva (kuni 64 päeva) ning neil juhtudel on teatatud kõrvaltoimetest, sh luuüdi supressiooni kas koos infektsiooniga või ilma, mis mõnedel juhtudel oli raske ja pikaajaline ning lõppes surmaga. Üleannustamise korral on vaja läbi viia hematoloogiline kontroll. Vastavalt vajadusele rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised alküülivad ained. ATC-kood: L01AX03.

Toimemehhanism Temosolomiid on triaseen, mis läbib füsioloogilise pH-väärtuse juures kiire keemilise muundumise aktiivseks toimeaineks monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidiks (MTIC). Arvatakse, et MTIC-i tsütotoksiline toime seisneb peamiselt guaniini alküülimises O6-positsioonis ning lisaks ka N7- positsioonis. Tekkivad tsütotoksilised kahjustused on tõenäoliselt tingitud metüüljäägi vigasest reparatsioonist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom Kokku randomiseeriti 573 patsienti saamaks kas TMZ + radioteraapiat (n=287) või ainult radioteraapiat (n=286). Patsiendid, kes said TMZ + radioteraapiat (radioteraapia grupp) said samal ajal TMZ-d (75 mg/m2) üks kord ööpäevas, alustades radioteraapia esimesest päevast kuni selle viimase päevani, 42 päeva jooksul (maksimaalselt 49 päeva). Sellele järgnes 4 nädalat pärast radioteraapia lõppu monoteraapia TMZ- ga (150…200 mg/m2) iga 28-päevase tsükli 1...5-ndal päeval, kokku kuni 6 tsükli jooksul. Kontrollgrupi patsiendid said ainult radioteraapiat. Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PCP) profülaktika oli vajalik nii radioteraapia kui TMZ kombineeritud ravi ajal. TMZ-d manustati elupäästva ravimina järelfaasis 282 patsiendist 161 patsiendile (57%), kes kuulusid ainult radioteraapia gruppi ning 277 patsiendist 62 patsiendile (22%), kes kuulusid TMZ + radioteraapia gruppi.

Üldise elulemuse riskisuhe (HR) oli 1,59 (95% CI HR=1,33…1,91 jaoks) logaritmilise astmega p <0,0001 TMZ grupi kasuks. Elulemuse eeldatav tõenäosus 2 aastat või enam (26% vs 10%) on kõrgem radioteraapia + TMZ grupis. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientide radioteraapiale TMZ samaaegne lisamine ning sellele järgnenud TMZ monoteraapia näitas statistiliselt olulist üldise elulemuse (overall survival, OS) paranemist võrreldes ainult radioteraapiat saanutega (joonis 1).

Joonis 1 Kaplan-Meier’i üldise elulemuse kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Kliinilise uuringu tulemused olid erinevad nõrga jõudlusastmega patsientide alamgrupis (WHO PS=2, n=70), kus üldine elulemus ja aeg haiguse progressioonini olid sarnased mõlemas uuringugrupis. Siiski, ühtki nimetatud patsientide alamgrupile mittevastuvõetavat riski ei ilmnenud.

Retsidiveeruv või progresseeruv pahaloomuline glioom Kirurgilise ravi ja radioteraapia järgselt progresseerunud või retsidiveerunud multiformse glioblastoomiga patsientide (Karnofsky performance status – Karnofsky jõudlusaste [KPS] ≥70) kliinilise efektiivsuse andmed põhinevad kahel kliinilisel suukaudse TMZ-ga tehtud uuringul. Üks oli 138 patsiendiga (29% varasema keemiaravi kogemusega) mittevõrdlev kliiniline uuring ning teine TMZ vs prokarbasiini randomiseeritud aktiivselt kontrollitud uuring, mis hõlmas 225 patsienti (67% saanud eelnevalt nitrosouureal põhinevat keemiaravi). Mõlemas uuringus määrati kindlaks progressioonivaba elulemus MRT-uuringu tulemuse või neuroloogilise seisundi halvenemise põhjal. Mittevõrdlevas uuringus oli progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes 19%, keskmine progressioonivaba elulemus oli 2,1 kuud ja keskmine üldine elulemus 5,4 kuud. Ravile allumise koguprotsent (objective response rate, ORR) oli MRT-uuringute põhjal 8%. Randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus oli TMZ 6 kuu progressioonivaba elulemus oluliselt suurem kui prokarbasiinil: vastavalt 21% vs 8% (hii-ruut p = 0,008). Keskmine progressioonivaba elulemus oli vastavalt 2,89 ja 1,88 kuud (logaritmiline astak-p = 0,0063). Keskmine elulemus oli TMZ ja prokarbasiini puhul vastavalt 7,34 ja 5,66 kuud (logaritmiline astak-p = 0,33). 6 kuu möödudes oli elus olevate patsientide osakaal TMZ rühmas oluliselt suurem (60%), võrreldes prokarbasiini rühmaga (44%) (hii-ruut p = 0,019). Varasema keemiaravi kogemusega patsientidel täheldati kliinilist tulemuslikkust neil, kellel oli KPS ≥80.

Nii neuroloogilise staatuse halvenemist kui ka jõudlusastme vähenemist (KPS <70 või vähemalt 30- punktiline vähenemine) ajas kirjeldavate andmete põhjal olid TMZ tulemused võrreldes prokarbasiiniga paremad. Keskmiselt progresseerus haigus nimetatud näitajateni TMZ rühmas 0,7 kuni 2,1 kuud hiljem kui prokarbasiinil (logaritmiline astak-p = <0,01...0,03).

Retsidiveeruv anaplastiline astrotsütoom Multitsentrilises, prospektiivses II faasi kliinilises uuringus, kus hinnati suukaudse TMZ ohutust ja efektiivsust anaplastilise astrotsütoomiga patsientide ravis haiguse esmasel retsidiveerumisel, oli 6 kuu progressioonivaba elulemus (PFS) 46%. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 5,4 kuud. Keskmine üldine elulemus oli 14,6 kuud. Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil (n = 162) oli ravivastus tsentraalse retsensendi hinnangul 35% (13 täieliku ja 43 osalise vastusega). 43 patsiendil täheldati haiguse stabiliseerumist. 6-kuuline tüsistustevaba elulemus oli ravikavatsuslikus populatsioonis

44% ja keskmine tüsistustevaba elulemus 4,6 kuud, mis sarnanes progressioonivaba elulemust kirjeldavate tulemustega. Nõuetele vastavas histoloogilise uuringu populatsioonis olid tulemused efektiivsuse osas sarnased. Radioloogiliselt objektiivse vastuse saamine või progressioonivaba staatuse säilitamine oli tugevalt seotud elukvaliteedi säilitamise või paranemisega.

Lapsed Suu kaudu manustatavat TMZ-d on ajutüve retsidiveeruva glioomiga või retsidiveeruva raskekujulise astrotsütoomiga lastel (vanus 3…18 aastat) uuritud annustamisrežiimi puhul, kus ravimit manustati 5 ööpäeva jooksul iga 28 päeva järel. TMZ talutavus sarnaneb täiskasvanutel täheldatuga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

TMZ hüdrolüüsub spontaanselt füsioloogilise pH tingimustes esmalt aktiivseks 3-metüül-(triaseen-1- üül)imidasool-4-karboksamiidiks (MTIC). MTIC hüdrolüüsub spontaanselt 5-amino-imidasool-4- karboksamiidiks (AIC), mis on teadaolevalt puriinide ja nukleiinhapete biosünteesi vahesaadus, ja metüülhüdrasiiniks, mis arvatakse olevat aktiivne alküleeriv ühend. MTIC tsütotoksilisus arvatakse esmaselt põhinevat DNA alküülimisel, peamiselt guaniini O6 ja N7 asendis. Mis puutub TMZ AUC-sse, siis MTIC ja AIC toime on vastavalt ~2,4% ja 23%. In vivo on MTIC poolväärtusaeg t sarnane TMZ omaga – 1,8 tundi. Imendumine Pärast suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele imendub TMZ kiiresti – maksimaalne kontsentratsioon võib saabuda juba 20 minutit pärast annuse manustamist (keskmine aeg 0,5...1,5 tundi). Pärast 14C-märgistatud TMZ suukaudset manustamist oli 14C keskmine eritumine väljaheitega 7 päeva jooksul 0,8%, mis annab tunnistust täielikust imendumisest.

Jaotumine TMZ seondumine plasmavalkudega on vähene (10%...20%), mistõttu eeldatavasti ei esine koostoimeid preparaatidega, mille seondumine plasmavalkudega on suur. Inimestel läbi viidud PET-uuringud ja prekliinilised andmed viitavad sellele, et TMZ läbib kiiresti hematoentsefaalbarjääri ning on määratav tserebrospinaalvedelikus. Penetratsioon tserebrospinaalvedelikku sedastati ühel patsiendil; TMZ ekspositsioon tserebrospinaalvedelikus oli AUC põhjal ligikaudu 30% plasmasisaldusest, mis on kooskõlas ka loomuuringute andmetega.

Eritumine Plasma poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 1,8 tundi. 14C peamiseks eritusteeks on neerud. Pärast suukaudset manustamist esineb 24 tunni jooksul 5%...10% annusest uriinis muutumatuna, ülejäänu eritub aga temosolomiidhappena, 5-aminoimidasool-4-karboksamiidina (AIC) või tuvastamata polaarsete metaboliitidena. Plasmasisaldused suurenevad annusest sõltuvalt. Plasmakliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg annusest ei olene. Eripopulatsioonid Populatsioonil põhineva TMZ farmakokineetika analüüsist selgus, et TMZ plasmakliirens ei sõltunud vanusest, neerufunktsioonist ega tubaka tarvitamisest. Omaette farmakokineetilises uurimuses olid kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide plasma farmakokineetilised profiilid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga. AUC-i väärtused lastel olid kõrgemad kui täiskasvanutel patsientidel; sellele vaatamata oli nii laste kui ka täiskasvanud patsientide maksimaalseks talutavaks annuseks 1000 mg/m2 tsükli kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel viidi läbi ühe tsükli (5-päevane annustamine, 23 päeva ravivaba), 3 ja 6 tsükli toksilisuse uuringud. Esmasteks toksilisuse märklaudorganiteks olid luuüdi, lümforetikulaarne süsteem,

munandid, mao-sooletrakt; suuremate annuste korral (mis olid surmavad 60%...100% uuritud rottidele ja koertele) täheldati reetina taandarengut. Enamik toksilistest toimetest oli pöörduva iseloomuga, välja arvatud isasloomade reproduktiivsüsteemis avaldunud kõrvaltoimed ja reetina taandareng. Sellele vaatamata ei peetud nimetatud leidu kliiniliselt oluliseks, sest reetina taandarengut põhjustavad annused olid surmavad ning samuti pole kliinilistes uuringutes võrreldavat toimet täheldatud.

TMZ on embrüotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline alküüliv preparaat. TMZ on rotile ja koerale toksilisem kui inimesele, samuti vastab kliiniline annus ligikaudselt rottide ja koerte minimaalsele surmavale annusele. Toksilisuse tundlikuks indikaatoriks paistab olevat leukotsüütide ja trombotsüütide annusest sõltuv vähenemine. Rottide 6-tsüklilises uurimuses täheldati mitmeid kasvajaid, sh rinnanäärme kartsinoome, naha keratokantoomi ja basaalrakulist adenoomi, samas ei täheldatud koerte puhul läbi viidud uurimustes ei kasvajaid ega ka kasvajaeelseid muutusi. Rotid paistavad TMZ onkogeensete toimete suhtes eriti tundlikud olevat – esimeste kasvajate esinemist täheldati 3 kuu jooksul alates annustamise algusest. See latentsiperiood on isegi alküüliva preparaadi kohta väga lühike.

Ames/salmonella ja inimese perifeerse vere lümfotsüütide kromosoomi aberratsiooni testid andsid positiivse mutageense tulemuse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu veevaba laktoos kolloidne veevaba ränidioksiid A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat viinhape steariinhape

Kapsli kest

Blastomat 20 mg kõvakapslid: želatiin titaandioksiid (E 171) punane raudoksiid (E 172) kollane raudoksiid (E 172) Blastomat 100 mg kõvakapslid: želatiin titaandioksiid (E 171) punane raudoksiid (E 172) indigokarmiin – FD&C Sinine2 (E 132)

Blastomat 140 mg kõvakapslid: želatiin titaandioksiid (E 171) indigokarmiin – FD&C Sinine2 (E 132)

Trükk

Must tint: šellak

propüleenglükool puhastatud vesi tugev ammooniumi lahus kaaliumhüdroksiid must raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Pudel Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Kotikesed

Blastomat 20 mg kõvakapslid: Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Blastomat 100 mg ja 140 mg kõvakapslid: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel Valged, läbipaistmatud kõrgtihedusega polüetüleenist pudelid lastekindla polüpropüleenkorgiga, mis on varustatud polüester sisetihendiga, sisaldavad 5 kõvakapslit. Karbis on üks pudel.

Kotikesed Kotikesed on valmistatud paber lineaarsest madalatihedusega polüetüleenist (välimine kiht), alumiiniumist ja etüleen akrüülhappe kopolümeerist (sisemine kiht). Iga kotike sisaldab 1 kõvakapsli ja väljastatakse kartongkarbis. Karp sisaldab 5 või 20 eraldi kotikestes kõvakapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid mitte avada. Kapsli kahjustumisel vältida selles sisalduva pulbri sattumist nahale või limaskestale. Temosolomiidi kokkupuutumisel naha või limaskestaga pesta vastavat piirkonda kohe ning põhjalikult seebi ja veega.

Patsientidel tuleb soovitada hoida kapsleid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg: 799312 100 mg: 799612 140 mg: 799512

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.10.2012. Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12.09.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2022