RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumbiktegraviiri, mis vastab 30 mg biktegraviirile, 120 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 15 mg tenofoviiralafenamiidile.

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumbiktegraviiri, mis vastab 50 mg biktegraviirile, 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „BVY“ ja tableti teisel küljel on poolitusjoon. Ühe tableti mõõtmed on ligikaudu 14 mm × 6 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Lillakaspruun kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI“ ja tableti teisel küljel „9883“. Ühe tableti mõõtmed on ligikaudu 15 mm × 8 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Biktarvy on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja lastel vanuses vähemalt 2 aastat ja kehakaaluga vähemalt 14 kg, kellel puudub olemasolev või varasem tõendatud viraalne resistentsus integraasi inhibiitorite klassi, emtritsitabiini või tenofoviiri vastu (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Lapsed vanuses vähemalt 2 aastat ja kehakaaluga vähemalt 14 kg kuni 25 kg Võtta üks 30 mg/120 mg/15 mg tablett üks kord ööpäevas.

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 25 kg Võtta üks 50 mg/200 mg/25 mg tablett üks kord ööpäevas. Vahelejäänud annus Juhul kui patsiendil jääb üks Biktarvy annus vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 18 tundi, peab ta võimalikult ruttu võtma Biktarvy’t ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui Biktarvy võtmise tavapärasest ajast on möödunud rohkem kui 18 tundi, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 1 tund pärast Biktarvy võtmist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui patsient oksendab rohkem kui 1 tund pärast Biktarvy võtmist, ei ole Biktarvy lisaannuse võtmine enne järgmise ettenähtud annuse võtmist vajalik.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Patsientidel vanuses ≥ 65 eluaasta ei ole vaja Biktarvy annust korrigeerida (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge (Child-Pugh klass A) või mõõduka (Child-Pugh klass B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Biktarvy annust korrigeerida. Biktarvy’t ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel, seetõttu ei soovitata Biktarvy’t kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Patsientidel kehakaaluga ≥ 35 kg, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens (CrCl) on ≥ 30 ml/min, ei ole vaja Biktarvy annust korrigeerida.

Täiskasvanud patsientidel, kellel on lõppfaasi neeruhaigus (hinnanguline kreatiniini kliirens < 15 ml/min) ja kes saavad kroonilist hemodialüüsi, ei ole vaja Biktarvy annust korrigeerida. Samas tuleks Biktarvy’t üldiselt vältida ning kasutada neil patsientidel üksnes siis, kui potentsiaalne kasu eeldatavalt kaalub üles potentsiaalsed riskid (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hemodialüüsi päevadel tuleb Biktarvy päevane annus manustada pärast hemodialüüsi lõppu.

Biktarvy ravi alustamist tuleks vältida patsientidel, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens on ≥15 ml/min kuni < 30 ml/min või < 15 ml/min neil, kes ei saa kroonilist hemodialüüsi, sest Biktarvy ohutus neis populatsioonides ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.2).

Puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitusi neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele kehakaaluga < 35 kg või lõppfaasis neeruhaigusega lastele vanuses alla 18 aasta. Lapsed Biktarvy ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ja kehakaaluga alla 14 kg ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Biktarvy’t tuleb manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Mõru maitse tõttu on soovitatav õhukese polümeerikattega tablette mitte närida ega purustada. Patsiendid, kes ei suuda tabletti tervena alla neelata, võivad tableti poolitada ning manustada mõlemad pooled üksteise järel, et korraga oleks manustatud täisannus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Koosmanustamine koos rifampitsiini ja naistepunaga (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Samaaegse B- või C-viirushepatiidiga nakatunud HIV-patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Biktarvy ohutuse ja efektiivsuse kohta samaaegse HIV-1 ja C-hepatiidi viirusega (HCV) patsientidel on andmed piiratud.

Biktarvy sisaldab tenofoviiralafenamiidi, mis on aktiivne B-viirushepatiidi (HBV) vastu.

Biktarvy ravi katkestamine võib samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel tuleb Biktarvy’ga ravi katkestamisel hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist.

Maksahaigused

Biktarvy ohutust ja efektiivsust maksafunktsiooni olulise kahjustusega patsientidel ei ole tõestatud.

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide ja kehakaalu puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite

halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavate näidete hulka kuuluvad tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni tingimustes on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Oportunistlikud infektsioonid

Patsiente tuleb teavitada, et Biktarvy ja muud retroviirusvastased raviviisid ei ravi neid terveks HIV-infektsioonist ja neil võib endiselt tekkida oportunistlikke infektsioone ja muid HIV-infektsiooni tüsistusi. Seetõttu peavad patsiendid jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Nefrotoksilisus

Turuletulekujärgselt on tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite kasutamisel teatatud neerukahjustuse, sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse ja neerude proksimaalse tubulopaatia juhtudest. Tenofoviiralafenamiidi manustamise tõttu ei saa välistada potentsiaalset nefrotoksilisuse riski, mis on tingitud tenofoviiri pikaajalistest madalatest kontsentratsioonidest (vt lõik 5.3). Enne Biktarvy’ga ravi alustamist või ravi alustades on soovitatav hinnata kõikidel patsientidel neerufunktsiooni ning ka ravi jooksul seda kõikidel patsientidel jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele. Patsientidel, kellel neerufunktsioon oluliselt väheneb või ilmnevad proksimaalse renaalse tubulopaatia sümptomid, tuleb kaaluda Biktarvy’ga ravi katkestamist.

Lõppfaasi neeruhaigusega patsiendid, kes saavad kroonilist hemodialüüsi

Biktarvy’t tuleb üldiselt vältida, kuid seda võib kasutada lõppfaasi neeruhaigusega täiskasvanutel (hinnanguline CrCl < 15 ml/min), kes saavad kroonilist dialüüsi, juhul kui potentsiaalne kasu ületab potentsiaalsed riskid (vt lõik 4.2). Uuringus, kus kasutati emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsiooni elvitegraviiri + kobitsistaadiga fikseeritud annusega kombinatsioontableti kujul (E/C/F/TAF) HIV-1 nakkusega täiskasvanutel, kellel oli lõppfaasi neeruhaigus (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) ja kes said kroonilist hemodialüüsi, püsis efektiivsus kuni 96. nädalani, kuid emtritsitabiini ekspositsioon oli oluliselt kõrgem kui normaalse neerufuntsiooniga patsientidel. Efektiivsus püsis ka uuringu jätkufaasis, kus 10 patsienti läksid 48 nädalaks üle Biktarvy’le. Ehkki täiendavaid kõrvaltoimeid ei täheldatud, on suurenenud emtritsitabiiniekspositsiooni mõju teadmata (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Koosmanustamine teiste ravimitega või toidulisanditega

Tühja kõhuga ei tohi Biktarvy’t manustada samaaegselt magneesiumi, alumiiniumi, tsinki või rauda sisaldavate antatsiidide, suukaudsete ravimite või toidulisanditega. Biktarvy’t tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne või koos toiduga 2 tundi pärast antatsiide, suukaudseid ravimeid või toidulisandeid, mis sisaldavad magneesiumi ja/või alumiiniumi. Biktarvy’t tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne raua- ja/või tsingilisandeid või võtta mis tahes ajal koos toiduga (vt lõik 4.5).

Rasedatel patsientidel on soovitatav samaaegsel manustamisel polüvalentseid katioone sisaldavate antatsiidide, suukaudsete ravimite või toidulisanditega annust kohandada (vt lõik 4.5). Teatud ravimite koosmanustamine Biktarvy’ga ei ole soovitatav: atasanaviir, karbamasepiin, tsüklosporiin (i.v. või suukaudselt), okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifapentiin või sukralfaat.

Biktarvy’t ei tohi koosmanustada muude retroviirusvastaste ravimitega.

Lapsed

Patsientidel vanuses 3 kuni < 12 aastat, kes said tenofoviiralafenamiidi sisaldavaid ravimeid 48 nädalat (vt lõik 4.8), teatati luu mineraalse tiheduse vähenemisest (luu mineraalne tihedus ≥ 4%) lülisambas ja kogu kehas ilma pead arvestamata (total body less head, TBLH). Luu mineraalse tiheduse muutuste pikaajalised toimed kasvavale luule, sh murruriskile, ei ole kindlalt teada. Sobiva jälgimismeetodi määramiseks ravi ajal on soovitatav multidistsiplinaarne lähenemine.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Biktarvy’t ei tohi manustada samaaegselt tenofoviiralafenamiidi, tenofoviirdisoproksiili, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega, mida kasutatakse HBV-nakkuse raviks.

Biktegraviir

Biktegraviir on CYP3A ja UGT1A1 substraat. Biktegraviiri ja tugevalt nii CYP3A kui ka UGT1A1 indutseerivate ravimite, nt rifampitsiini või naistepuna koosmanustamine võib oluliselt vähendada biktegraviiri plasmakontsentratsiooni, mis võib põhjustada Biktarvy ravitoime vähenemise ning tekitada resistentsuse. Seetõttu on koosmanustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Biktegraviiri koosmanustamine ravimitega, mis inhibeerivad tugevalt nii CYP3A kui ka UGT1A1, nt atasanaviiriga, võib oluliselt suurendada biktegraviiri plasmakontsentratsiooni ja seetõttu ei ole koosmanustamine soovitatav.

Biktegraviir on nii P-gp kui BCRP substraat. Selle omaduse kliiniline tähtsus ei ole selge. Seetõttu on biktegraviiri kombineerimisel teadaolevalt P-gp-d ja/või BCRP-d inhibeerivate ravimitega (nt makroliidid, tsüklosporiin, verapamiil, dronedaroon, gletsapreviir/pibrentasviir) soovitatav ettevaatus (vt ka tabelit allpool). Biktegraviir inhibeerib orgaanilist katioonide transporterit 2 (OCT2) ning mitme ravimi ja toksiinide ekstrusiooni transporterit 1 (MATE1) in vitro. Biktarvy koosmanustamine OCT2 ja MATE1 substraadi metformiiniga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist tõusu metformiini ekspositsioonis. Biktarvy’t võib manustada koos OCT2 ja MATE1 substraatidega.

Biktegraviir ei inhibeeri in vivo CYP-d.

Emtritsitabiin

In vitro ja kliinilistes farmakokineetilistes ravimite koostoimete uuringutes on ilmnenud, et CYP-vahendatud koostoimete tõenäosus emtritsitabiini ja muude ravimite vahel on väike. Emtritsitabiini koosmanustamine ravimitega, mis erituvad aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel, võib

suurendada emtritsitabiini ja/või koosmanustatud ravimi kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni aeglustavad ravimid võivad suurendada emtritsitabiini kontsentratsiooni. Tenofoviiralafenamiid

Tenofoviiralafenamiidi transporterid on P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentne valk (BCRP). Biktarvy koosmanustamine ravimitega, mis mõjutavad tugevalt P-gp ja BCRP aktiivsust, võivad põhjustada muutusi tenofoviiralafenamiidi imendumises. Eeldatakse, et P-gp aktiivsust indutseerivad ravimid (nt rifabutiin, karbamasepiin, fenobarbitaal) vähendavad tenofoviiralafenamiidi imendumist, mille tagajärjel väheneb tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioon, mis võib kaasa tuua Biktarvy ravitoime kadumise ja resistentsuse väljakujunemise. Biktarvy koosmanustamine muude P-gp ja BCRP aktiivsust inhibeerivate ravimitega võib suurendada tenofoviiralafenamiidi imendumist ja plasmakontsentratsiooni.

Tenofoviiralafenamiid ei ole in vivo CYP3A inhibiitor ega indutseerija.

Muud koostoimed

Allolevas tabelis 1 on toodud Biktarvy või selle individuaalse(te) koostisosa(de) koostoimed samaaegselt manustatavate ravimitega (tõus on näidatud kui ↑, langus kui ↓, muutusteta kui ↔; kõik toimevabad piirid jäävad vahemikku 70...143%).

Tabel 1: Biktarvy või selle individuaalse(te) koostisosa(de) koostoimed teiste ravimitega

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Biktarvy’ga järgi/võimalik AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta koostoimemehhanism protsentuaalne muutus TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Koostoimeid ühegi Biktarvy Biktarvy ja naistepuna perforatum) komponendiga ei ole uuritud. koosmanustamine ei ole soovitatav (CYP3A, UGT1A1 ja P-gp biktegraviiri ja biktegraviirikomponendile. indutseerimine) tenofoviiralafenamiidi INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Mükobakterite vastased ained Rifampitsiin (600 mg üks kord Biktegraviir: Koosmanustamine on ööpäevas), Biktegraviir1 AUC: ↓ 75% vastunäidustatud rifampitsiini (CYP3A, UGT1A1 ja P-gp biktegraviirikomponendile. indutseerimine) Koostoimeid Rifabutiin (300 mg üks kord Biktegraviir: Koosmanustamine ei ole soovitatav ööpäevas), Biktegraviir1 AUC: ↓ 38% tenofoviiralafenamiidi oodatava (CYP3A ja P-gp indutseerimine) C : ↓ 20%

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Biktarvy’ga järgi/võimalik AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta koostoimemehhanism protsentuaalne muutus Rifapentiin Koostoimeid ühegi Biktarvy Koosmanustamine ei ole (CYP3A ja P-gp indutseerimine) Rifapentiini koosmanustamine võib HIV-1 viirusvastased ained Atasanaviir (300 mg üks kord Biktegraviir: Koosmanustamine ei ole ööpäevas, kobitsistaat (150 mg üks AUC: ↑ 306% soovitatav. kord ööpäevas), biktegraviir 1 C : ↔ (CYP3A, UGT1A1 ja P-gp/BCRP inhibeerimine) Atasanaviir (400 mg üks kord Biktegraviir: ööpäevas), biktegraviir1 AUC: ↑ 315% (CYP3A ja UGT1A1 inhibeerimine) C-hepatiidi viiruse vastased ained Ledipasviir/sofosbuviir Biktegraviir: Koosmanustamisel ei ole annuse (90 mg/400 mg üks kord AUC: ↔ kohandamine vajalik. ööpäevas), C : ↔ biktegraviir/emtritsitabiin/ C : ↔ tenofoviiralafenamiid2

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Biktarvy’ga järgi/võimalik AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta koostoimemehhanism protsentuaalne muutus Sofosbuviir/velpatasviir/ Biktegraviir: Koosmanustamisel ei ole annuse voksilapreviir AUC: ↔ kohandamine vajalik. (400/100/100 + 100 mg3 üks kord C : ↔ ööpäevas), C : ↔ biktegraviir/emtritsitabiin/ tenofoviiralafenamiid Emtritsitabiin: (P-gp/BCRP inhibeerimine) C : ↔ Seenevastased ained Vorikonasool (300 mg kaks korda Biktegraviir: Koosmanustamisel ei ole annuse ööpäevas), biktegraviir1 AUC: ↑ 61% kohandamine vajalik. (CYP3A inhibeerimine) Itrakonasool Koostoimeid ühegi Biktarvy Posakonasool komponendiga ei ole uuritud. (P-gp/BCRP inhibeerimine) posakonasooliga võib tõsta Makroliidid Asitromütsiin Koostoimet ei ole uuritud. Nende ravimite võimaliku toime Klaritromütsiin Koosmanustamine asitromütsiini tõttu Biktarvy biktegraviiri (P-gp inhibeerimine) suurendada biktegraviiri ettevaatus. KRAMBIVASTASED RAVIMID Karbamasepiin (titreerituna Tenofoviiralafenamiid: Koosmanustamine ei ole annuselt 100 mg annusele 300 mg AUC: ↓ 54% soovitatav. kaks korda ööpäevas), C : ↓ 57% emtritsitabiin/ tenofoviiralafenamiid4 Koostoimet biktegraviiriga ei ole (CYP3A, UGT1A1 ja P-gp Karbamasepiini koosmanustamine indutseerimine) võib vähendada biktegraviiri

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Biktarvy’ga järgi/võimalik AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta koostoimemehhanism protsentuaalne muutus Okskarbasepiin Koostoimeid ühegi Biktarvy Koosmanustamine ei ole Fenobarbitaal komponendiga ei ole uuritud. soovitatav. Fenütoiin Oksakarbasepiini, fenobarbitaali (CYP3A, UGT1A1 ja P-gp võib vähendada biktegraviiri ja indutseerimine) tenofoviiralafenamiidi ANTATSIIDID, TOIDULISANDID JA PUHVERDATUD RAVIMID Magneesiumi/alumiiniumi sisaldav Biktegraviir (antatsiidi suspensioon Mitterasedatel patsientidel: antatsiidi suspensioon (20 ml 2 tundi varem, tühja kõhuga): Biktarvy’t ei tohi võtta samaaegselt üksikannus)5, biktegraviir AUC: ↓ 52% koos antatsiidide või (Kelaatimine polüvalentsete magneesiumi ja/või alumiiniumi, katioonidega) Biktegraviir (antatsiidi suspensioon sest need võivad oluliselt Tsink Koostoimeid ühegi Biktarvy Mitterasedatel patsientidel: (Kelaatimine polüvalentsete Samaaegne manustamine võib vähemalt 2 tundi enne tsinki katioonidega) vähendada biktegraviiri sisaldavaid suukaudseid ravimeid

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Biktarvy’ga järgi/võimalik AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta koostoimemehhanism protsentuaalne muutus Raudfumaraat (324 mg ühekordse Biktegraviir (samaaegne Mitterasedatel patsientidel: annusena), biktegraviir manustamine, tühja kõhuga): Biktarvy’t tuleb manustada (Kelaatimine polüvalentsete C : ↓ 71% sisaldavaid suukaudseid ravimeid katioonidega) või toidulisandeid või võtta mis Kaltsiumkarbonaat (1200 mg Biktegraviir (samaaegne Mitterasedatel patsientidel: ühekordse annusena), biktegraviir manustamine, tühja kõhuga): Biktarvy’t ja kaltsiumi sisaldavaid (Kelaatimine polüvalentsete C : ↓ 42% toidulisandeid võib võtta katioonidega) samaaegselt, toidust sõltumatult. Sukralfaat Koostoimeid ühegi Biktarvy Koosmanustamine ei ole (Kelaatimine polüvalentsete Koosmanustamine võib vähendada katioonidega) biktegraviiri ANTIDEPRESSANDID Sertraliin (50 mg üks kord Tenofoviiralafenamiid: Koosmanustamisel ei ole annuse ööpäevas), tenofoviiralafenamiid6 AUC: ↔ kohandamine vajalik. IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin (intravenoosne või Koostoimeid Biktarvy ühegi Tsüklosporiini koosmanustamine suukaudne) komponendiga ei ole uuritud. (i.v. või suukaudselt) ei ole (P-gp inhibeerimine) (i.v. või suukaudselt) suurendab vajalik, on soovitatav kliiniline ja

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Biktarvy’ga järgi/võimalik AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta koostoimemehhanism protsentuaalne muutus SUUKAUDSED DIABEEDIRAVIMID Metformiin (500 mg kaks korda Metformiin: Normaalse neerufunktsiooniga ööpäevas), AUC: ↑ 39% patsientidel ei ole annuse biktegraviir/emtritsitabiin/ C : ↑ 36% kohandamine koosmanustamisel tenofoviiralafenamiid C : ↔ vajalik. (OCT2/MATE1 inhibeerimine) Mõõduka neerukahjustusega SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat Norelgestromiin: Koosmanustamisel ei ole annuse (0,180/0,215/0,250 mg üks kord AUC: ↔ kohandamine vajalik. ööpäevas)/etünüülöstradiool C : ↔ (0,025 mg üks kord ööpäevas), C : ↔ biktegraviir1 Norgestimaat Norgestreel: (0,180/0,215/0,250 mg üks kord AUC: ↔ ööpäevas)/etünüülöstradiool C min : ↔ (0,025 mg üks kord ööpäevas), C max : ↔ emtritsitabiin/ tenofoviiralafenamiid4 Etünüülöstradiool: SEDATIIVID/HÜPNOOTIKUMID Midasolaam (2 mg, suukaudne Midasolaam: Koosmanustamisel ei ole annuse siirup, ühekordse annusena), AUC: ↔ kohandamine vajalik. biktegraviir/emtritsitabiin/ C : ↔ tenofoviiralafenamiid 1 See uuring viidi läbi biktegraviiri 75 mg üksikannusega. 2 See uuring viidi läbi biktegraviiri/emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidiga 75/200/25 mg üks kord ööpäevas. 3 Uuring viidi läbi täiendava 100 mg voksilapreviiriga, et saavutada HCV-infektsiooniga patsientide eeldatavad voksilapreviiri ekspositsioonid. 4 See uuring viidi läbi 200/25 mg emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidiga üks kord ööpäevas. 5 Maksimumtugevusega antatsiid sisaldas 80 mg alumiiniumhüdroksiidi, 80 mg magneesiumhüdroksiidi ja 8 mg simetikooni ühe ml kohta. 6 See uuring viidi läbi 150/150/200/10 mg elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidiga üks kord ööpäevas. Biktarvy või selle koostisosadega läbi viidud ravimi koostoime uuringute põhjal ei eeldata kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid järgmiste ainetega: amlodipiin, atorvastatiin, buprenorfiin, drospirenoon, famtsikloviir, famotidiin, flutikasoon, metadoon, naloksoon, norbuprenorfiin, omeprasool või rosuvastatiin.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 ravimit saanud inimese andmed) näitab, et emtritsitabiin ega tenofoviiralafenamiid ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et biktegraviir ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsed emtritsitabiiniga ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsuse parameetritele, rasedusele, loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule. Eraldi manustatud biktegraviiri ja tenofoviiralafenamiidiga läbi viidud loomkatsetes ei ole ilmnenud tõendeid kahjulikust toimest fertiilsuse parameetritele, rasedusele ega loote arengule (vt lõik 5.3). Uuringus Biktarvy’t kasutanud rasedatel olid biktegraviiri, emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kontsentratsioonid raseduse ajal madalamad (vt lõik 5.2).

Seetõttu võib Biktarvy’t raseduse ajal kasutada, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele. Peale selle tuleb viiruskoormust hoolikamalt jälgida kehtivate ravijuhendite kohaselt.

Imetamine

Ei ole teada, kas biktegraviir eritub rinnapiima. Emtritsitabiin eritub rinnapiima. Tenofoviiralafenamiid eritub avaldatud andmete põhjal vähesel määral rinnapiima. Suhteline imiku annus (relative infant dose, RID) moodustab hinnanguliselt alla 0,1% ema kehakaalu järgi kohandatud annusest. Loomkatsetes tuvastati biktegraviiri imetatavate rotipoegade plasmas, mis tuleneb ilmselt biktegraviiri olemasolust piimas, kuid toimet imetatavatele poegadele ei täheldatud.

Andmed Biktarvy kõigi koostisosade toime kohta vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Biktarvy’t rinnaga toitmise ajal kasutada.

Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Biktarvy toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud biktegraviiri, emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiidi toimet paaritumisele ega fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Biktarvy võib vähesel määral mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Biktarvy toimeainetega on esinenud pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes varem ravi mittesaanud patsientidel, kes said Biktarvy’t, olid topeltpimedas faasis (144. nädalal) kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed peavalu (5%), kõhulahtisus (5%) ja iiveldus (4%). Kõrvaltoimete loetelu

Kõrvaltoimete hindamine põhineb kõigi Biktarvy’ga läbi viidud II ja III faasi uuringute ohutusandmetel ja turuletulekujärgsel teabel. Tabelis 2 toodud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Tabel 2: Kõrvaltoimete koondtabel1

Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: aneemia2

Esinemissagedus Kõrvaltoime Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, ebaharilikud unenäod Aeg-ajalt: Närvisüsteemi häired Sage: peavalu, pearinglus Seedetrakti häired Sage: diarröa, iiveldus Aeg-ajalt: oksendamine, kõhuvalu, düspepsia, soolegaasid Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hüperbilirubineemia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: angioödeem3,4, lööve, sügelus, urtikaaria4 Harv: Stevensi-Johnsoni sündroom5 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: artralgia3 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: Väsimus Uuringud Sage: kehakaalu suurenemine 1 Kõik kõrvaltoimed, v.a angioödeem, aneemia, urtikaaria ja Stevensi-Johnsoni sündroom (vt allmärkused 2–5), tuvastati Biktarvy kliinilistes uuringutes. Sagedused pärinevad Biktarvy III faasi kliiniliste uuringute topeltpimedast faasist (144. nädal) varem ravi mittesaanud patsientidelt (GS-US-380-1489 ja GS-US-340-1490). 2 Seda kõrvaltoimet ei täheldatud kliinilistes uuringutes emtritsitabiini+tenofoniiralafenamiidi sisaldavate ravimitega, kuid see esines kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsetes kogemustes emtritsitabiiniga, kasutatuna koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. 3 See kõrvaltoime esines emtritsitabiini sisaldavate ravimite turuletulekujärgsel jälgimisel. 4 See kõrvaltoime esines tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite turuletulekujärgsel jälgimisel. 5 See kõrvaltoime esines Biktarvy turuletulekujärgsel jälgimisel. Sagedus on arvutatud 3/X abil, kus X tähistab Biktarvy’ga kliinilistes uuringutes kokku puutunud isikute kumulatiivset arvu (N = 3963). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4). Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4). Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4). Muutused seerumi kreatiniinisisalduses Biktegraviir suurendab tõestatult seerumi kreatiniinisisaldust kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu, ent neid muutuseid ei loeta kliiniliselt oluliseks, sest need ei peegelda muutust glomerulaarfiltratsiooni kiiruses. Seerumi kreatiniinisisaldus suurenes 4. ravinädalaks ning püsis 144. nädalani stabiilsena. Uuringutes GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 suurenes 144. nädalaks mediaanne (Q1, Q3) seerumi kreatiniinisisaldus võrreldes ravieelse tasemega Biktarvy, abakaviiri/dolutegraviiri/lamivudiini ja dolutegraviiri + emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi rühmades vastavalt 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) ja 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] μmol/l). Biktarvy manustamisega

kliinilistes uuringutes ei katkestanud ükski patsient uuringut neerufunktsiooniga seotud kõrvaltoimete tõttu 144. nädala jooksul. Muutused bilirubiinitasemes Uuringutes GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 täheldati üldbilirubiini taseme tõusu 17% varem ravi mittesaanud patsientidel, keda raviti Biktarvy’ga 144. nädala jooksul. Tegu oli peamiselt 1. taseme (12%) ning 2. taseme (4%) tõusuga (≥ 1,0 kuni 2,5 × normi ülempiir (ULN)) ning seda ei seostatud maksapõhiste kõrvaltoimete või muude maksaga seotud laboratoorsete näitajate kõrvalekalletega. Viiel patsiendil, kellele manustati Biktarvy’t (1%) esines 3. astme bilirubiinisisalduse tõus, mida ei peetud uuringuravimiga seotuks. Biktarvy kliinilistes uuringutes ei katkestanud keegi uuringut maksafunktsiooniga seotud kõrvaltoimete tõttu 144. nädala jooksul.

Lapsed Biktarvy ohutust hinnati avatud kliinilises uuringus (GS-US-380-1474) 50-l HIV-1 infektsiooniga noorukil vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga ≥ 35 kg kuni 96. nädalani (48 nädalat põhifaasi ja 48 nädalat jätkufaasi), 50-l lapsel vanuses 6 kuni < 12 aastat ja kehakaaluga ≥ 25 kg kuni 96. nädalani (48 nädalat põhifaasi ja 48 nädalat jätkufaasi) ja 22-l lapsel vanuses ≥ 2 aastat ja kehakaaluga ≥ 14 kuni < 25 kg kuni 24. nädalani. Selles uuringus 2-aastastel ja vanematel HIV-nakkusega lastel võrreldes HIV-1-nakkusega täiskasvanutega uusi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Luu mineraalse tiheduse andmeid selles uuringus ei kogutud. Pärast 48-nädalast ravi muude tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimitega teatati lastel lülisamba luu mineraalse tiheduse (bone mineral density, BMD) ja kogu keha ilma pead arvestamata (total body less head, TBLH) ≥ 4% vähenemisest (vt lõik 4.4).

Muud eripopulatsioonid

Samaaegse B-hepatiidi viiruse infektsiooniga patsiendid 16 HIV/HBV samaaegse infektsiooniga patsiendil, kellele manustati Biktarvy’t (8 HIV/HBV varem ravi mittesaanud täiskasvanut uuringus GS-US-380-1490; 8 HIV/HBV supressiooniga täiskasvanut uuringus GS-US-380-1878), oli Biktarvy ohutusprofiil samasugune nagu HIV-1 monoinfektsiooniga patsientidel (vt lõik 5.1).

Eakad Uuringud GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 ja eriuuring GS-US-380-4449 hõlmasid ≥ 65-aastaseid patsiente (86 HIV-1 nakkusega, viroloogiliselt supresseeritud ≥ 65-aastase isikute hindamine), kelle hulka kuulus 111 Biktarvy’t saanud ≥ 65-aastast patsienti. Nendel patsientidel ei täheldatud erinevusi Biktarvy ohutusprofiilis.

Neerukahjustusega patsiendid Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi ohutust hinnati üheharulises avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1825), kus 55 viroloogiliselt supresseeritud HIV-1 nakkusega patsiendile, kellel oli lõppfaasi neeruhaigus (eGFR < 15 ml/min) ja kes said kroonilist hemodialüüsi, anti emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis elvitegraviiri + kobitsistaadiga fikseeritud annusega kombinatsioontableti kujul 96 nädalat. Uuringu (GS-US-292-1825) jätkufaasis läksid 10 patsienti 48 nädalaks üle Biktarvy’le. Lõppfaasi neeruhaigusega patsientidel, kes said kroonilist hemodialüüsi, selles uuringus täiendavaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Rasedus Biktarvy kasutamist hinnati kliinilises uuringus 33 HIV-1 infektsiooniga viroloogiliselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) rasedal täiskasvanul, kellele manustati 50 mg/200 mg/25 mg Biktarvy’t üks kord ööpäevas alates teisest või kolmandast trimestrist kuni sünnitusjärgse ajani. Uusi ohutusalaseid leide võrreldes Biktarvy teadaoleva ohutusprofiiliga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutega ei olnud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8). Biktarvy üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

Biktarvy üleannustamise puhul puudub spetsiifiline antidoot. Kuna biktegraviir on ulatuslikult seondunud plasmavalkudega, ei ole seda tõenäoliselt võimalik oluliselt eemaldada hemo- või peritoneaaldialüüsiga. Emtritsitabiini saab eemaldada hemodialüüsiga, mis 3-tunnise dialüüsi kestel eemaldab ligikaudu 30% emtritsitabiini annusest, kui alustada 1,5 tunni jooksul pärast emtritsitabiini annustamist. Tenofoviiri saab edukalt eemaldada hemodialüüsiga; väljutuskoefitsient on ligikaudu 54%. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks. ATC-kood: J05AR20

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Biktegraviir on integraasi ahela ülekande inhibiitor (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), mis seondub integraasi aktiivse saidiga ja blokeerib retroviraalse deoksüribonukleiinhappe (DNA) ahela ülekande, mis on HIV paljunemistsüklis asendatult tähtis. Biktegraviiril on toime HIV-1 ja HIV-2 vastu.

Emtritsitabiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) ja 2’-deoksütsütidiini analoog. Emtritsitabiin fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt emtritsitabiintrifosfaadiks. Emtritsitabiintrifosfaat inhibeerib HIV replikatsiooni, inkorporeerudes HIV-pöördtranskriptaasi vahendusel viiruslikku DNA-sse, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Emtritsitabiinil on toime HIV-1, HIV-2 ja HBV vastu. Tenofoviiralafenamiid on nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) ja tenofoviiri fosfonamidaadi eelravim (2’-deoksüadenosiinmonofosfaadi analoog). Tenofoviiralafenamiid läbistab rakke ning on plasma suurenenud stabiilsuse ja katepsiin A hüdrolüüsi vahendatud rakkudevahelise aktiveerumise tõttu tenofoviiri laadimisel perifeerse vere mononukleaarsetesse rakkudesse (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagidesse tõhusam kui tenofoviirdisoproksiil. Rakusisene tenofoviir fosforüülitakse seejärel farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Tenofoviirdifosfaat inhibeerib HIV-replikatsiooni, inkorporeerudes HIV-pöördtranskriptaasi vahendusel viiruslikku DNA-sse, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Tenofoviiril on toime HIV-1, HIV-2 ja HBV vastu.

Viirusvastane toime in vitro

Biktegraviiri viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, PBMC-des, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+ T-lümfotsüütides. Biktegraviiri 50% toimet avaldava kontsentratsiooni (EC ) väärtused olid vahemikus < 0,05…6,6 nM. Biktegraviiri valgu suhtes kohandatud EC oli 361 nM (0,162 µg/ml)

metsikut tüüpi HIV-1 viiruse osas. Biktegraviir näitas rakukultuuris viirusvastast toimet HIV-1 rühma suhtes (M, N, O), sh alatüübid A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus < 0,05...1,71 nM), ning toimet HIV-2 vastu (EC = 1,1 nM). Emtritsitabiini viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGICCR5 rakuliinis ja PBMC-des. Emtritsitabiini EC väärtused olid vahemikus 0,0013...0,64 µM. Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusvastast toimet HIV-1 klaadide A, B, C, D, E, F ja G vastu (EC väärtused olid vahemikus 0,007...0,075 µM), ning toimet HIV-2 vastu (EC väärtused olid vahemikus 0,007...1,5 µM). Tenofoviiralafenamiidi viirusvastast toimet HIV-1 B-alatüübi laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, PBMC-des, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+ T-lümfotsüütides. Tenofoviiralafenamiidi EC väärtused olid vahemikus 2,0...14,7 nM. Tenofoviiralafenamiid näitas rakukultuuris viirusvastast toimet kõigi HIV-1 rühmade suhtes (M, N, O), sh alatüübid A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,10...12,0 nM), ning toimet HIV-2 vastu (EC väärtused olid vahemikus 0,91...2,63 nM). Resistentsus In vitro Vähenenud biktegraviiritundlikkusega HIV-1 isolaadid valiti rakukultuuris. Ühes valikus tekkisid aminohapete asendused M50I ja R263K ning tundlikkus biktegraviiri fenotüübi suhtes vähenes M50I, R263K ja M50I + R263K puhul vastavalt 1,3-, 2,2- ja 2,9-kordselt. Teises valikus tekkisid aminohapete asendused T66I ja S153F ning tundlikkus biktegraviiri fenotüübi suhtes nihkus T66I, S153F ja T66I + S153F puhul vastavalt 0,4-, 1,9- ja 0,5-kordselt. HIV-1 isolaadid, mis on emtritsitabiini suhtes vähem tundlikud, valiti rakukultuuris ja neil olid M184V/I mutatsioonid HIV-1 RT-s. Tenofoviiralafenamiidile vähenenud tundlikkusega HIV-1 isolaadid on valitud rakukultuuris ja neil oli HIV-1 pöördtranskriptaasis K65R mutatsioon; lisaks sellele on HIV-1 pöördtranskriptaasis ajutiselt täheldatud K70E mutatsiooni. K65R mutatsiooniga HIV-1 isolaatidel on vähesel määral vähenenud tundlikkus abakaviirile, emtritsitabiinile, tenofoviirile ja lamivudiinile. In vitro ravimiresistentsuse valiku-uuringutes tenofoviiralafenamiidiga ei ole näidatud kõrgetasemelise resistentsuse teket pärast pikendatud kultuurimist. In vivo Varem ravi mittesaanud patsientide seas (uuringud GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490), kellel oli HIV-1 RNA ≥ 200 koopiat/ml viroloogilise ravivastuse puudumise kinnitamise hetkel või uuringuravimi kasutamise katkestamisel, ei esinenud topeltpimedas faasis 144. nädalal või avatud jätku-uuringus 96. nädalal lõpliku resistentsusanalüüsi populatsioonis (n = 11 andmetega) ühelgi Biktarvy saajal HIV-1 koos ravi käigus tekkiva genotüüpse või fenotüüpse biktegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi vastase resistentsusega. Uuringuga liitumise hetkel olid ühel ravi mittesaanud patsiendil varasemad INSTI resistentsusega seotud mutatsioonid Q148H + G140S ja HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 4. kuni 144. nädalal. Lisaks sellele oli 6-l patsiendil varasem INSTI resistentsusega seotud mutatsioon T97A; kõigil oli HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 144. nädalal või viimasel visiidil. Viroloogiliselt supresseeritud patsientidel (uuringud GS-US-380-1844 ja GS-US-380-1878), kellel oli HIV-1 RNA ≥ 200 koopiat/ml viroloogilise ravivastuse puudumise kinnitamise hetkel 48. nädalal või uuringuravimi kasutamise katkestamisel, ei esinenud lõpliku resistentsusanalüüsi populatsioonis (n = 2) ühelgi Biktarvy saajal HIV-1 koos ravi käigus tekkiva genotüüpse või fenotüüpse biktegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi vastase resistentsusega. Ristresistentsus Biktegraviiri tundlikkust testiti 64 INSTI-resistentse kliinilise isolaadi vastu (20 ühe asendusega ja 44 2 või enama asendusega). Kõigil neil ühe- ja kahekordsetel mutatsioonidel, millel ei olnud

Q148H/K/R, ja 10 isolaati 24-st, millel oli Q148H/K/R koos täiendava INSTI-resistentsusega seonduvate asendustega, oli ≤ 2,5-kordselt vähenenud tundlikkus biktegraviiri suhtes; > 2,5-kordselt vähenenud tundlikkus biktegraviiri suhtes tuvastati 14 isolaadil 24-st, mis sisaldasid G140A/C/S ja Q148H/R/K asendusi integraasis. Neist 14 isolaadist 9-l esines täiendavaid L74M, T97A või E138A/K mutatsioone. Eraldi uuringus oli kohtsuunalistel mutantidel G118R ja T97A+G118R vastavalt 3,4- ja 2,8-kordselt vähenenud tundlikkus biktegraviiri suhtes. Nende in vitro ristresistentsete andmete tähtsus tuleb alles kliinilises praktikas kindlaks teha. Biktegraviir näitas sarnast viirusvastast toimet 5 mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) suhtes resistentse, 3 NRTI-resistentse ja 4 proteaasi inhibiitori (PI) suhtes resistentse HIV-1 mutantklooni puhul, võrreldes metsikut tüüpi ahelaga.

Emtritsitabiinresistentsed M184V/I substitutsiooniga viirused on ristresistentsed lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes.

K65R ja K70E mutatsioonide tulemusel väheneb tundlikkus abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes, kuid säilub tundlikkus zidovudiini suhtes. T69S topeltinsertsiooni mutatsiooni või Q151M mutatsioonikompleksiga (sh K65R) mitme nukleosiidi suhtes resistentsel HIV-1-l oli vähenenud tundlikkus tenofoviiralafenamiidi suhtes.

Kliinilised andmed

Biktarvy ohutus ja tõhusus HIV-1 infektsiooniga, varem ravi mittesaanud täiskasvanutel põhineb 48 ja 144 nädala andmetel kahest randomiseeritud, topeltpimedast, aktiivse kontrolliga uuringust GS-US-380-1489 (n = 629) ja GS-US-380-1490 (n = 645). Lisaks on saadaval täiendavad tõhususe ja ohutuse andmed täiskasvanutelt, kes said nende uuringute valikulises avatud jätku-uuringus (n = 1025) Biktarvy’t veel 96 nädala jooksul pärast 144. nädalat.

Biktarvy ohutus ja tõhusus viroloogiliselt supresseeritud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel põhineb 48 nädala andmetel randomiseeritud, topeltpimedast, aktiivse kontrolliga uuringust GS-US-380-1844 (n = 563) ja randomiseeritud avatud aktiivse kontrolliga uuringust GS-US-380-1878 (n = 577).

Ravi varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsiendid Uuringus GS-US-380-1489 randomiseeriti patsiendid 1:1 suhtes saama kas biktegraviiri/emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi (B/F/TAF) (n = 314) või abakaviiri/dolutegraviiri/lamivudiini (600/50/300 mg) (n = 315) üks kord ööpäevas. Uuringus GS-US-380-1490 randomiseeriti patsiendid 1:1 suhtes saama kas B/F/TAF (n = 320) või dolutegraviiri + emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi (50+200/25 mg) (n = 325) üks kord ööpäevas.

Uuringutes GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 oli keskmine vanus 35 aastat (vahemikus 18...77), 89% olid meessoost, 58% valgenahalised, 33% mustanahalised ja 3% asiaadid. Kakskümmend neli protsenti (24%) patsientidest määratleti kui hispaanlased/latiinod. Erinevate alamtüüpide esindatus oli kõigis kolmes raviharus võrreldav, mõlemas rühmas domineeris alamtüüp B; 11% ei olnud B-alamtüüpi. Plasma keskmine ravieelne HIV-1 RNA oli 4,4 log koopiat/ml (vahemik 1,3...6,6). Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 460 rakku/mm3 (vahemik 0...1636) ja 11% oli CD4+ rakkude arv alla 200 raku/mm3. Kaheksateistkümnel protsendil patsientidest oli ravieelne viiruskoormus suurem kui 100000 koopiat/ml. Mõlemas uuringus klassifitseeriti patsiendid ravieelse HIV-1 RNA (≤ 100000 koopiat/ml, > 100000 koopiat/ml kuni ≤ 400 000 koopiat/ml või > 400000 koopiat/ml), CD4+ rakkude arvu (< 50 rakku/μl, 50...199 rakku/μl või ≥ 200 rakku/μl) ja piirkonna (Ameerika Ühendriikides või väljaspool) põhjal. Ravi tulemused uuringutes GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 kuni 48. ja 144. nädalani on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Uuringutes GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 48a. ja 144b. nädalal kogutud viroloogiliste tulemusnäitajate koondandmed

HIV-1 RNA 91% 93% 93% 82% 84% 84% < 50 koopiat/ml Ravirühmade – –2,1% –1,9% - –2,7% –1,9% erinevus (95% CI) (–5,9...1,6%) (–5,6...1,8%) (–7,8…2,4%) (–7,0…3,1%) B/F/TAF vs võrdlusravim HIV-1 RNA 3% 3% 1% 3% 3% 3% ≥ 50 koopiat/mlf

48. või 144. nädalal 6% 4% 6% 16% 13% 13%

viroloogilised andmed puuduvad Uuringuravimi < 1% 1% 1% 2% 2% 3% võtmine katkestatud kõrvaltoime või surma tõttug Uuringuravimi 4% 3% 4% 13% 11% 9% võtmine katkestatud muudel põhjustel ja viimane kättesaadav HIV-1 RNA < 50 koopiat/mlh Andmete kogumise 2% < 1% 1% 1% < 1% 1% hetkel andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub Patsientide osakaal (%), kelle HIV-1 RNA oli < 50 koopiat/ml, alarühmade lõikes Ravieelne viiruskoormus ≤ 100 000 koopiat/ml 92% 94% 93% 82% 86% 84% > 100 000 koopiat/ml 87% 90% 94% 79% 74% 83% Ravieelne CD4+ rakkude arv < 200 rakku/mm3 90% 81% 100% 80% 69% 91% ≥ 200 rakku/mm3 91% 94% 92% 82% 86% 83% HIV-1 RNA 85% 87% 87% 78% 82% 79% < 20 koopiat/ml ABC = abakaviir DTG = dolutegraviir 3TC = lamivudiin F/TAF = emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid a 48. nädala aken oli 295....378. päev (kaasa arvatud). b 144. nädala aken oli 967....1050. päev (kaasa arvatud). c Koondandmed uuringust GS-US-380-1489 (n = 314) ja uuringust GS-US-380-1490 (n = 320). d Uuring GS-US-380-1489. e Uuring GS-US-380-1490. f Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. või 144. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest (n = 0) või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine (B/F/TAF n = 12 ja 15; ABC/DTG/3TC n = 2 ja 7; DTG+F/TAF n = 3 ja 6, vastavalt 48. ja 144. nädalal) ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. g Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. h Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine; nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne.

B/F/TAF näitas nii 48. kui ka 144. nädalal mittehalvemust näitaja HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutamise osas võrrelduna abakaviiri/dolutegraviiri/lamivudiini ja dolutegraviir + emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidiga. Ravi tulemusnäitajad ravirühmade vahel olid kõikides vanuse, soo, rassi, algtaseme viiruskoormuse, algtaseme CD4+ rakkude arvu ja piirkonna alamrühmades sarnased. Uuringutes GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 oli keskmine suurenemine CD4+ rakkude arvus ravieelse tasemega võrreldes B/F/TAF, abakaviiri/dolutegraviiri/lamivudiini ja dolutegraviir + emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi rühmades 144. nädalal vastavalt 288, 317 ja 289 rakku/mm3.

Uuringute GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 valikulises 96-nädalases avatud jätkufaasis saavutati suur viroloogilise supressiooni osakaal ja säilitati seda.

Viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga patsiendid Uuringus GS-US-380-1844 hinnati dolutegraviir+abakaviir/lamivudiini või abakaviiri/dolutegraviiri/lamivudiini raviskeemilt B/F/TAF-ile ümberlülitumise ohutust ja tõhusust randomiseeritud, topeltpimedas uuringus viroloogiliselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel (n = 563). Patsiendid pidid olema uuringueelse raviskeemiga stabiilselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 3 kuud enne uuringusse registreerumist. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 kas uuringueelselt B/F/TAF-ile üleminekurühma (n = 282) või senisele retroviirusvastasele raviskeemile jäämise rühma (n = 281). Patsientide keskmine vanus oli 45 aastat (vahemikus 20...71), 89% olid meessoost, 73% olid valgenahalised ja 22% olid mustanahalised. Seitseteist protsenti (17%) patsientidest määratleti kui hispaanlased/latiinod. Erinevate HIV-1 alamtüüpide esindatus oli raviharudes võrreldav, mõlemas rühmas domineeris alamtüüp B; 5% ei olnud B-alamtüüpi. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 723 rakku/mm3 (vahemikus 124...2444).

Uuringus GS-US-380-1878 hinnati kas abakaviiri/lamivudiini või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (200/300 mg) pluss atasanaviiri või darunaviiri (võimendatud kas kobitsistaadi või ritonaviiriga) raviskeemilt B/F/TAF-ile ümberlülitumise ohutust ja efektiivsust randomiseeritud, avatud uuringus viroloogiliselt supresseeritud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel (n = 577). Patsiendid pidid uuringueelsel raviskeemil olema vähemalt 6 kuud stabiilselt supresseeritud ega ei olnud saanud varem ravi INSTI-dega. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 kas B/F/TAF-ile üleminekurühma (n = 290) või senisele retroviirusvastasele raviskeemile jäämise rühma (n = 287). Patsientide keskmine vanus oli 46 aastat (vahemikus 20...79), 83% olid meessoost, 66% olid valgenahalised ja 26% olid mustanahalised. Üheksateist protsenti (19%) patsientidest määratleti kui hispaanlased/latiinod. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 663 rakku/mm3 (vahemikus 62...2582). Erinevate alamtüüpide esindatus oli raviharudes võrreldav, mõlemas rühmas domineeris alamtüüp B; 11% ei olnud B-alamtüüpi. Patsientide stratifitseerimisel lähtuti eelnevast raviskeemist. Skriinimisel said 15% patsientidest abakaviiri/lamivudiini pluss atasanaviiri või darunaviiri (võimendatud kas kobitsistaadi või ritonaviiriga) ja 85% patsientidest said emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati pluss atasanaviiri või darunaviiri (võimendatud kas kobitsistaadi või ritonaviiriga). Ravi tulemused uuringutes GS-US-380-1844 ja GS-US-380-1878 kuni 48. nädalani on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Uuringute GS-US-366-1844 ja GS-US-366-1878 viroloogilised tulemusnäitajad

48. nädalala

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 94% 95% 92% 89% Ravirühmade erinevus (95% CI) –1,4% (–5,5...2,6%) 3,2% (–1,6...8,2%) HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/mlb 1% < 1% 2% 2% Ravirühmade erinevus (95% CI) 0,7% (–1,0...2,8%) 0,0% (–2,5...2,5%)

48. nädalal viroloogilised andmed

puuduvad Uuringuravimi võtmine katkestatud kõrvaltoime või surma tõttu ja viimane 2% 1% 1% 1% kättesaadav HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml Uuringuravimi võtmine katkestatud muudel põhjustel ja viimane kättesaadav HIV-1 RNA < 50 koopiat/mlc Andmete kogumise hetkel andmed puuduvad, kuid 2% 1% 2% 2% uuringuravimi kasutamine jätkub ABC = abakaviir ATV = atasanaviir DRV = darunaviir DTG = dolutegraviir 3TC = lamivudiin a 48. nädala aken oli 295.–378. päev (kaasa arvatud). b Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus oli katkestamise ajal ≥ 50 koopiat/ml. c Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine; nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. B/F/TAF näitas mõlemas uuringus kontrollskeemiga võrreldes mittehalvemust. Ravirühmade vahelised ravitulemused olid alamrühmades vanuse, soo, rassi ja piirkonna osas sarnased. Uuringus GS-US-380-1844 oli CD4+ rakkude arvu keskmine muutus 48. nädalaks ravieelsega võrreldes B/F/TAF-ile üle viidud patsientidega –31 rakku/mm3 ja abakaviiri/doltegraviiri/lamivudiini kasutamisega jätkanud patsientidel 4 rakku/mm3. Uuringus GS-US-380-1878 oli CD4+ rakkude arvu keskmine muutus 48. nädalaks ravieelsega võrreldes B/F/TAF-ile üleviidud patsientidega 25 rakku/mm3 ja varasema raviskeemiga jätkanud patsientidel 0 rakku/mm3. Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Samaaegse HIV ja HBV viirusega patsientide arv, kes saavad B/F/TAF ravi, on piiratud. Uuringus GS-US-380-1490 olid 8 ravieelse kaasneva HBV/HIV infektsiooniga patsienti, kes randomiseeriti saama B/F/TAF-i. 48. nädalal olid 7 patsienti HBV supressiooniga (HBV DNA < 29 RÜ/ml) ja neil oli HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml. Ühe patsiendi osas puudusid HBV DNA andmed 48. nädalal. 144. nädalal olid 5 patsienti HBV supressiooniga ja neil oli HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml. Kolme patsiendi HBV DNA andmed 144. nädalal puudusid (1 kadus järelkontrollist 48. nädalast alates, 1 kadus järelkontrollist pärast 72. nädalat ja 1 kadus järelkontrollist pärast 120. nädalat). Uuringus GS-US-380-1878 säilitasid 48. nädalal 100% (8/8) uuringueelse HIV/HBV infektsiooniga patsientidest B/F/TAF-i harus HBV DNA < 29 RÜ/ml (puudub = analüüsist välja arvatud) ja HIV RNA < 50 koopiat/ml. Rasedus Uuringus GS-US-380-5310 hinnati üks kord ööpäevas manustatava B/F/TAF-i farmakokineetikat, efektiivsust ja ohutust avatud kliinilises uuringus HIV-1 infektsiooniga viroloogiliselt supresseeritud rasedatel täiskasvanutel alates teisest või kolmandast trimestrist kuni sünnitusjärgse ajani (n = 33).

Kõigil uuringus lõpuni osalenud 32 täiskasvanud osalejal püsis viiruse suppression raseduse ja sünnituse ajal ja sünnitusjärgse 18. nädalani. Ravieelne mediaanne (Q1, Q3) CD4+ rakkude arv oli 558 (409, 720) rakku/μl ja CD4+ rakkude arvu mediaanne (Q1, Q3) muutus ravieelselt tasemelt kuni sünnitusjärgse 12. nädalani oli 159 (27, 296) rakku/μl. Kõigil 29 vastsündinud osalejal olid sünni ajal ja/või 4 kuni 8 kuu vanuselt negatiivsed/mittetuvastatavad HIV-1 PCR-i tulemused. Lapsed

Uuringus GS-US-380-1474 hinnati B/F/TAF-i farmakokineetikat, ohutust ja efektiivsust viroloogiliselt supresseeritud, HIV-ga lastel ja noorukitel vanusevahemikus 12 kuni < 18 aastat (≥ 35 kg) (n = 50), vanusevahemikus 6 kuni < 12 aastat (≥ 25 kg) (n = 50) ja ≥ 2-aastat (≥ 14 kuni < 25 kg) (n = 22).

1. kohort: viroloogiliselt supresseeritud noorukid (n = 50; 12 kuni < 18 aastat; ≥ 35 kg) 1. kohordi patsientide keskmine vanus oli 14 aastat (vahemik: 12 kuni 17) ja keskmine ravieelne kehakaal 51,7 kg (vahemik: 35 kuni 123), 64% olid naissoost, 27% olid asiaadid ja 65% olid mustanahalised. Ravieelsel tasemel oli CD4+ rakkude mediaanne arv 750 rakku/mm3 (vahemik: 337 kuni 1207) ja CD4+% mediaan oli 33% (vahemik: 19% kuni 45%).

Pärast üleminekut B/F/TAF-ravile säilitas 98% (49/50) 1. kohordi patsientidest 48. nädalal supressiooni (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml). CD4+ rakkude arvu keskmine muutus ravieelse tasemega võrreldes oli 48. nädalal -22 rakku/mm3. 50-st patsiendist 2 täitsid 48. nädalal resistentsusanalüüsi populatsiooni kaasamise kriteeriumid. 48. nädalal ei tuvastatud B/F/TAF-resistentsuse ilmnemist.

2. kohort: viroloogiliselt supresseeritud lapsed (n = 50; 6 kuni < 12 aastat; ≥ 25 kg) 2. kohordi patsientide keskmine vanus oli 10 aastat (vahemik: 6 kuni 11) ja keskmine ravieelne kehakaal 31,9 kg (vahemik: 25 kuni 69), 54% olid naissoost, 22% olid asiaadid ja 72% olid mustanahalised. Ravieelsel tasemel oli CD4+ rakkude mediaan arv 898 rakku/mm3 (vahemik: 390 kuni 1991) ja CD4+% mediaan oli 37% (vahemik: 19% kuni 53%).

Pärast üleminekut B/F/TAF-ravile säilitas 98% (49/50) 2. kohordi patsientidest 48. nädalal supressiooni (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml). CD4+ rakkude arvu keskmine muutus ravieelse tasemega võrreldes oli 48. nädalal -40 rakku/mm3. Ükski patsient ei vastanud 48. nädalal resistentsusanalüüsi kriteeriumitele.

3. kohort: viroloogiliselt supresseeritud lapsed (n = 22; ≥ 2 aastat; ≥ 14 kg kuni < 25 kg) 3. kohordi patsientide keskmine vanus oli 5 aastat (vahemik: 3 kuni 9) ja keskmine ravieelne kehakaal 18,8 kg (vahemik: 14 kuni 24), 50% olid naissoost, 23% olid asiaadid ja 73% olid mustanahalised. Ravieelsel tasemel oli CD4+ rakkude mediaan arv 962 rakku/mm3 (vahemik: 365 kuni 1986) ja CD4+% mediaan oli 32% (vahemik: 24% kuni 46%). Pärast üleminekut B/F/TAF-ravile säilitas 91% (20/22) 3. kohordi patsientidest 24. nädalal supressiooni (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml). CD4+ rakkude arvu keskmine muutus ravieelse tasemega võrreldes oli 24. nädalal -126 rakku/mm3 ja keskmine muutus CD4+ % ravieelsest tasemest kuni 24. nädalani oli 0,2% (vahemik: -7,7% kuni 7,5%). Ükski patsient ei vastanud 48. nädalal resistentsusanalüüsi kriteeriumitele.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Biktarvy’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alamrühma kohta inimese HIV-1 infektsiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub biktegraviir kiiresti, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 2,0…4,0 tundi pärast B/F/TAF-i manustamist. Võrreldes tühja kõhuga manustamisega

suurenes B/F/TAF-i manustamisel mõõdukalt rasvase (~600 kcal, 27% rasva) või väga rasvase (~800 kcal, 50% rasva) söögiga biktegraviiri AUC 24%. Seda tagasihoidlikku muutust ei loeta kliiniliselt oluliseks ning B/F/TAF-i võib manustada koos toiduga või ilma. Pärast B/F/TAF-i suukaudset manustamist koos toiduga või ilma HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutele

olid biktegraviiri mitme annuse keskmised (CV%) farmakokineetilised parameetrid C = 6,15 μg/ml (22,9%), AUC = 102 μg•h/ml (26,9%) ja C = 2,61 μg/ml (35,2%). tau trough Pärast suukaudset manustamist imendub emtritsitabiin kiiresti ja ulatuslikult, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 1,5…2 tundi pärast B/F/TAF-i manustamist. Kõvakapslis 200 mg oli emtritsitabiini absoluutne keskmine biosaadavus 93%. Emtritsitabiini süsteemset ekspositsiooni ei mõjutanud see, kui emtritsitabiini manustati koos toiduga ning B/F/TAF-i võib manustada koos toiduga või ilma. Pärast B/F/TAF-i suukaudset manustamist koos toiduga või ilma HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutele olid emtritsitabiini mitme annuse keskmised (CV%) farmakokineetilised parameetrid C = 2,13 μg/ml (34,7%), AUC = 12,3 μg•h/ml (29,2%) ja C = 0,096 μg/ml (37,4%). max tau trough Pärast suukaudset manustamist imendub tenofoviiralafenamiid kiiresti, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 0,5…2 tundi pärast B/F/TAF-i manustamist. Võrreldes tühja kõhuga manustamisega suurenes tenofoviiralafenamiidi manustamisel mõõdukalt rasvase (~600 kcal, 27% rasva) või väga rasvase (~800 kcal, 50% rasva) söögiga AUC vastavalt kas 48% või 63%. Neid tagasihoidlikke muutusi ei loeta kliiniliselt oluliseks ning B/F/TAF-i võib manustada koos toiduga või ilma. Pärast B/F/TAF-i suukaudset manustamist koos toiduga või ilma HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutele olid tenofoviiralafenamiidi mitme annuse keskmised (CV%) farmakokineetilised parameetrid C = 0,121 μg/ml (15,4%) ja AUC = 0,142 μg•h/ml (17,3%). max tau Jaotumine Biktegraviiri in vitro seondumine inimese plasmavalkudega oli > 99% (vaba fraktsioon ~0,25%). Biktegraviiri in vitro inimvere ja plasma kontsentratsioonide suhtarv oli 0,64.

In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 μg/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni hetkel oli keskmine plasma ja vere emtritsitabiini kontsentratsioonide suhe ~1,0 ja keskmine seemnevedeliku ja plasma emtritsitabiini kontsentratsioonide suhe ~4,0.

In vitro on tenofoviiri seondumine inimese plasmavalkudega < 0,7% ja ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,01...25 μg/ml. Kliiniliste uuringute käigus kogutud proovides oli tenofoviiralafenamiidi ex vivo seondumine inimese plasmavalkudega ligikaudu 80%.

Biotransformatsioon

Inimestel on biktegraviiri peamine eritumistee metabolism. In vitro fenotüüpimisuuringud näitasid, et biktegraviir metaboliseerub peamiselt CYP3A ja UGT1A1 vahendusel. Pärast [14C]-biktegraviiri ühe annuse suukaudset manustamist sisaldas ~60% väljaheites esinenud annusest muutmatul kujul lähteainet, desfluorohüdroksü-BIC-tsüsteiinkonjugaati ja teisi vähemal kujul esinevaid oksüdatiivseid metaboliite. Kolmkümmend viis protsenti annusest leiti uriinist ja see koosnes peamiselt biktegraviiri glükuroniidist ja teistest vähemal kujul esinevatest oksüdatiivsetest metaboliitidest ja nende II faasi konjugaatidest. Muutumatul kujul esineva lähteaine neerukliirens oli minimaalne.

Pärast [14C]-emtritsitabiini manustamist väljus kogu emtritsitabiini annus uriiniga (~86%) ja väljaheidetega (~14%). Kolmteist protsenti annusest väljus uriiniga kolme oletatava metaboliidina. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad

3’sulfoksiiddiastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Teisi metaboliite ei tuvastatud. Inimestel on tenofoviiralafenamiidi peamine eritumistee metabolism; selle vahendusel eritub > 80% suukaudsest annusest. In vitro uuringutes on selgunud, et tenofoviiralafenamiid metaboliseerub PBMC-des (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagides katepsiin A vahendusel ning hepatotsüütides karboksüülesteraas-1 vahendusel tenofoviiriks (peamine metaboliit). In vivo hüdrolüüsitakse tenofoviiralafenamiid rakkudesiseselt tenofoviiriks (peamine metaboliit), mis fosforüülitakse seejärel aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Kliinilistes uuringutes inimestega andis tenofoviiralafenamiidi 25 mg suukaudne annus tulemuseks tenofoviirdifosfaadi > 4 korda kõrgema kontsentratsiooni PBMC-des ja > 90% madalama tenofoviirisisalduse plasmas võrreldes tenofoviirdisoproksiili 245 mg suukaudse annusega.

Eritumine

Biktegraviir eritub peamiselt maksa ainevahetuse teel. Intaktne biktegraviir eritub neerude kaudu ainult väga väikeses koguses (~1% annusest). Plasma biktegraviiri poolväärtusaeg oli 17,3 tundi.

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni vahendusel. Emtritsitabiini plasma poolväärtusaeg oli ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviiralafenamiid eritub pärast tenofoviiriks metaboliseerumist. Tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri plasma poolväärtusaja mediaan on vastavalt 0,51 ja 32,37 tundi. Tenofoviir eritub neerude kaudu nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni vahendusel. Intaktse tenofoviiralafenamiidi eritumine neerude kaudu on vähemtähtis metaboolne rada: < 1% annusest eritub uriiniga.

Lineaarsus

Biktegraviiri mitme annuse farmakokineetika on proportsionaalne annusevahemikus 25 kuni 100 mg. Emtritsitabiini mitme annuse farmakokineetika on proportsionaalne annusevahemikus 25 kuni 200 mg. Tenofoviiralafenamiidi ekspositsioon on proportsionaalne annusevahemikus 8 mg kuni 125 mg.

Muud eripopulatsioonid

Maksafunktsiooni kahjustus Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei täheldatud biktegraviiri farmakokineetikas kliiniliselt olulisi muutusi. Emtritsitabiini farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustustega patsientidel ei ole uuritud, kuid kuna emtritsitabiini maksaensüümide poolt oluliselt ei metaboliseerita, on maksafunktsiooni kahjustuse mõju arvatavalt piiratud. Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi ega selle metaboliidi tenofoviiri farmakokineetikas kliiniliselt olulisi muutusi. Neerufunktsiooni kahjustus: Raskekujuline neerufunktsiooni kahjustus (hinnanguline kreatiniini kliirens ≥ 15 kuni < 30 ml/min) Tervete patsientide ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline CrCl ≥ 15 kuni < 30 ml/min) patsientide võrdlusel I faasi uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi biktegraviiri, tenofoviiralafenamiidi ega tenofoviiri farmakokineetikas. Eraldi I faasi uuringus üksnes emtritsitabiiniga oli keskmine süsteemne emtritsitabiini plasmakontsentratsioon kõrgem raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide omaga (11,8 µg•h/ml). Biktarvy ohutus patsientidel, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens on vahemikus ≥ 15 ml/min kuni < 30 ml/min, ei ole kindlaks tehtud.

Lõppfaasi neeruhaigus (hinnanguline kreatiniini kliirens < 15 ml/min) Emtritsitabiini ja tenofoviiri ekspositsioonid 12 lõppfaasi neeruhaigusega patsiendil (hinnanguline CrCl < 15 ml/min), kes said kroonilist hemodialüüsi ning uuringus GS-US-292-1825 emtritsitabiini +

tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis elvitegraviiri + kobitsistaadiga fikseeritud annuses kombinatsioontabletina, olid oluliselt kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Lõppfaasi neeruhaigusega patsientidel, kes said kroonilist hemodialüüsi, ei tuvastatud normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes kliiniliselt olulisi erinevusi tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikas. Uuringu GS-US-292-1825 jätkufaasis tuvastati lõppfaasi neeruhaigusega patsientidel, kes said Biktarvy’t, normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes madalam biktegraviiri C kuid seda ei loetud kliiniliselt oluliseks. Lõppfaasi neeruhaigusega patsientidel, kes trough, said kroonilist hemodialüüsi, selles uuringus täiendavaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud (vt lõik 4.8). Puuduvad farmakokineetilised andmed biktegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi kohta lõppfaasi neeruhaigusega (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) patsientidel, kes ei saa kroonilist hemodialüüsi. Biktarvy ohutus neil patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Vanus, sugu ja etniline kuuluvus Biktegraviiri, emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetikat ei ole eakatel (≥ 65 aastat) täielikult hinnatud. Populatsioonianalüüsides, kus kasutati täiskasvanute uuringute farmakokineetilisi koondandmeid, ei tuvastatud biktegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi ekspositsioonil kliiniliselt olulisi erinevusi, mis tulenesid vanusest, soost või rassist.

Lapsed Biktegraviiri keskmine C ning emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ekspositsioonid (AUC ja/või C ), mis saavutati 50 lapsel vanusevahemikus 6 kuni < 12 aastat (≥ 25 kg), kes said uuringus max GS-US-380-1474 50 mg/200 mg/25 mg B/F/TAF-i annust, ja 22 lapsel vanuses ≥ 2 aastat (≥ 14 kuni < 25 kg), kes said 30 mg/120 mg/15 mg B/F/TAF-i annust, olid üldiselt kõrgemad kui täiskasvanute ekspositsioonid. Biktegraviiri, emtritsitabiini, tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri ekspositsioonid lastel, noorukitel ja täiskasvanutel on esitatud tabelis 5. Tabel 5. Biktegraviiri, emtritsitabiini, tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri ekspositsioonid lastel, noorukitel ja täiskasvanutel ≥ 14 kuni < 25 kga ≥ 25 kga ≥ 35 kga (30 mg/120 mg/15 mg) (50 mg/200 mg/25 mg) BIC AUC 108 364,5 (22,9) 121 034,2 (36,4) 109 668,1 (30,6) 94 227,1 (34,7) tau (ng•h/ml) C 10 040,0 (19,9) 10 988,8 (28,3) 8087,1 (29,9) 6801,6 (30,1) max (ng/ml) C 1924,5 (78,3)c 2366,6 (78,8)d 2327,4 (48,6) 2256,7 (47,3)g tau (ng/ml) FTC AUC 14 991,2 (21,9) 17 565,1 (36,9) 13 579,1 (21,7) 12 293,6 (29,2) tau (ng•h/ml) C 3849,2 (34,7) 3888,4 (31,0) 2689,2 (34,0) 2127,0 (34,7) max (ng/ml) C 210,3 (242,9)c 226,7 (322,8)d 64,4 (25,0) 96,0 (37,4)h tau (ng/ml) TAF AUC 305,4 (42,6) 434,5 (94,9)e 347,9 (113,2)f 229,3 (63,0) tau (ng•h/ml) C 413,8 (31,0) 581,8 (99,9)d 333,9 (110,6) 276,5 (62,4) max (ng/ml) C N/A N/A N/A N/A tau (ng/ml)

≥ 14 kuni < 25 kga ≥ 25 kga ≥ 35 kga (30 mg/120 mg/15 mg) (50 mg/200 mg/25 mg) TFV AUC 326,6 (23,8) 427,7 (28,5) 333,5 (31,5) 292,6 (27,4)i tau (ng•h/ml) C 21,9 (29,2) 35,5 (89,0) 24,0 (64,2) 15,2 (26,1)i max (ng/ml) C 10,3 (30,5)c 14,0 (30,2)d 11,1 (32,4) 10,6 (28,5)i tau (ng/ml) BIC = biktegraviir; FTC = emtritsitabiin; TAF = tenofoviiralafenamiidfumaraat; TFV = tenofoviir N/A = ei kohaldata; %CV = variatsioonikoefitsiendi protsent Andmed on esitatud keskmisena (%CV). a Intensiivsed FK andmed uuringust GS-US-380-1474 b Intensiivsed FK andmed uuringutest GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 BIC, FTC ja TAF FK ekspositsioonide osas ning populatsiooni FK andmed uuringutest GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 TFV PK ekspositsioonide kohta c n = 11 d n = 24 e n = 22 f n = 23 g n = 75 h n = 74 i n = 841 Rasedus Raseduse ajal olid biktegraviiri, emtritsitabiini ja tenofoviralafenamiidi kontsentratsioonid plasmas madalamad kui sünnitusjärgsel ajal, kuid sünnitusjärgsel ajal olid kontsentratsioonid üldjuhul kõrgemad kui mitterasedatel täiskasvanutel (tabel 6). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril olid kontsentratsioonid üldjuhul sarnased; ka sünnitusjärgsel 6. kuni 12. nädalal olid kontsentratsioonid üldjuhul sarnased. Biktegraviiri, emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kontsentratsioonide ja ravivastuse vahelise suhte põhjal ei loeta kontsentratsiooni muutusi raseduse ajal kliiniliselt olulisteks; kuid rasedatel patsientidel on soovitatav annuseid spetsiaalselt kohandada polüvalentseid katioone sisaldavate samaaegselt kasutatavate suukaudsete ravimite tõttu (vt lõik 4.5). Tabel 6. Biktegraviiri, emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi farmakokineetika parameetrid tasakaalukontsentratsioonil HIV-infektsiooniga viroloogiliselt supresseeritud rasedatel kolmandal trimestril ja sünnitusjärgsel 12. nädalal võrreldes varasemate andmetega mitterasedate HIV-1 infektsiooniga täisvanute kohta Parameeter Kolmas trimester Sünnitusjärgne 12. nädal HIV-1-ga mitterasedad Keskmine (%CV) (N = 30) (N = 32) täiskasvanud Biktegraviir C max (µg/ml) 5,37 (25,9) 11,0 (24,9) 6,15 (22,9)b AUC tau 60,2 (29,1) 148 (28,5) 102 (26,9)b (µg•h/ml) Seondumata AUC a tau 0,219 (33,9) 0,374 (32,2) NA (µg•h/ml) C trough 1,07 (41,7) 3,64 (34,1) 2,61 (35,2)b (µg/ml)

Parameeter Kolmas trimester Sünnitusjärgne 12. nädal HIV-1-ga mitterasedad Keskmine (%CV) (N = 30) (N = 32) täiskasvanud Emtritsitabiin C max 2,59 (26,5) 3,36 (26,9) 2,13 (34,7)c (µg/ml) AUC tau 10,4 (20,3) 15,3 (21,9) 12,3 (29,2)c (µg•h/ml) C trough 0,05 (27,2) 0,08 (33,7) 0,096 (37,4)c (µg/ml) Tenofoviiralafenamiid C max 0,27 (42,1) 0,49 (52,5) 0,121 (15,4)d (µg/ml) AUC tau 0,21 (45,0) 0,30 (31,8) 0,142 (17,3)d (µg•h/ml) Seondumata AUC a tau 0,016 (28,4) 0,017 (23,4) NA (µg•h/ml) CV = variatsioonikoefitsient; NA = ei kohaldata a Arvutatud individuaalsete hinnanguliste AUCtau-de korrigeerimise teel seondumata fraktsiooni %-ga. b Populatsiooni FK analüüsist uuringutes 1489, 1490, 1844 ja 1878; N = 1193. c Intensiivsest FK analüüsist uuringutes 1489, 1490, 1844 ja 1878; N = 77. d Populatsiooni FK analüüsist uuringutes 1489 ja 1490; N = 486.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud biktegraviiri mutageensust ega klastogeensust. Biktegraviir ei olnud kartsinogeenne 6-kuulises rasH2 transgeenses uuringus hiirtega (annustes kuni 100 mg/kg ööpäevas isastel ja 300 mg/kg ööpäevas emastel, millest tulenevad ekspositsioonid olid umbkaudu 15 ja 23 korda suuremad kui inimeste soovitatavad annused) ega ka 2-aastases uuringus rottidega (annustes kuni 300 mg/kg ööpäevas, mille tulemusena tekkinud ekspositsioonid olid ligikaudu 31 korda suuremad kui ekspositsioon inimestel). Biktegraviiri uuringud ahvidega näitasid, et toksilisuse peamine sihtorgan on maks. 39-nädalases uuringus kirjeldati hepatobiliaarset toksilisust, kui annused olid 1000 mg/kg ööpäevas, millest tulenevad ekspositsioonid olid 16 korda suuremad kui inimestel soovitatava annuse juures, ja see oli pärast 4-nädalast taastumisperioodi osaliselt pöörduv. Biktegraviiri loomkatsed ei ole näidanud teratogeensust ega mõju reproduktsioonifunktsioonile. Tiinuse ajal biktegraviiriga ravitud emaste rottide ja küülikute järeltulijatel ei esinenud toksikoloogiliselt olulisi toimeid arengu tulemusnäitajate osas. Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Hiirtel ja rottidel on emtritsitabiini kasutamisel täheldatud vähest kartsinogeenset potentsiaali. Tenofoviiralafenamiidi mittekliinilistes uuringutes rottide ja koertega selgus, et toksilisuse peamised sihtorganid olid luud ja neerud. Luutoksilisust täheldati luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena rottidel ja koertel tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vähemalt 43 korda suuremad kui eeldatavad B/F/TAF-i manustamisjärgsed kontsentratsioonid. Koertel ilmnes silmas minimaalne histiotsüütide infiltratsioon tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vastavalt ligikaudu 14 ja 43 korda suuremad kui eeldatavad B/F/TAF-i manustamisjärgsed kontsentratsioonid. Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi mutageensust ega klastogeensust.

Kuna rottidel ja hiirtel on tenofoviiri kontsentratsioon pärast tenofoviiralafenamiidi kasutamist madalam kui tenofoviirdisoproksiili kasutamisel, viidi kartsinogeensuse uuringud ja peri-postnataalse toksilisuse uuring läbi ainult tenofoviirdisoproksiiliga. Kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse konventsionaalsed uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri-postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kaalu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol (E203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Talk (E553b) Raudoksiid, punane (E172) Raudoksiid, must (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Pudel Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Ärge kasutage, kui pudelisuul olev kate on katki või puudub. Blister Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Ärge kasutage, kui blistri fooliumkate on katki või augustatud.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Saadaval on järgmised pakendikonfiguratsioonid:

Pudel Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg ja 50 mg/200 mg/25 mg tabletid on pakendatud valgesse, suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelisse, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla keermekorgiga, suletud alumiiniumfooliumist kattega ja sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pudel sisaldab desikanti (silikageel) ja polüesterspiraali.

• Väliskarp, mis sisaldab 1 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tabletiga. Väliskarp, mis sisaldab 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.

Blister Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg blisterpakendid koosnevad alumiiniumfooliumist kattematerjaliga polüvinüülkloriidist/polüetüleenist/polüklorotrifluoroetüleenist (PVC/PE/PCTFE) kilest ning on varustatud molekulaarsete kuivatusainegraanulitega igas blistrisüvendis.

• Väliskarp, mis sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti (4 blisterriba, mis sisaldavad 7 õhukese polümeerikattega tabletti, ja 1 blisterriba, mis sisaldab 2 õhukese polümeerikattega tabletti). Väliskarp, mis sisaldab 90 (3 blisterpakendit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1289/001 EU/1/18/1289/002 EU/1/18/1289/003 EU/1/18/1289/004 EU/1/18/1289/005 EU/1/18/1289/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. juuni 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. jaanuar 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA PAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg õhukese polümeerikattega tabletid biktegraviir/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumbiktegraviiri, mis vastab 30 mg biktegraviirile, 120 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 15 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1289/005 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/18/1289/006 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. [Ainult välispakendil]

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA PAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid biktegraviir/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumbiktegraviiri, mis vastab 50 mg biktegraviirile, 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1289/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/18/1289/002 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. [Ainult välispakendil]

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number} [Ainult välispakendil]

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKU BLISTERPAKENDI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid biktegraviir/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumbiktegraviiri, mis vastab 50 mg biktegraviirile, 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1289/003 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Biktarvy [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDIS BLISTERPAKENDITE VÄLISKARP (SEALHULGAS BLUE BOX)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid biktegraviir/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumbiktegraviiri, mis vastab 50 mg biktegraviirile, 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 90 (3 blisterpakendit 30 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1289/004 90 (3 blisterpakendit 30 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Biktarvy [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDIS BLISTERPAKENDITE VAHETU SISEPAKEND (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid biktegraviir/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumbiktegraviiri, mis vastab 50 mg biktegraviirile, 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakendi osa. Ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1289/004 90 (3 blisterpakendit 30 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Biktarvy [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (blisterpakend 7 tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletid biktegraviir/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gilead Sciences Ireland UC

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (blisterpakend 2 tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletid biktegraviir/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gilead Sciences Ireland UC

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU

Päev Sealhulgas allakriipsutatud tühi koht. Päev Sealhulgas allakriipsutatud tühi koht.