RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosutinib MSN 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Bosutinib MSN 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Bosutinib MSN 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Bosutinib MSN 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 106,79 mg bosutiniibdihüdraati, mis on ekvivalentne 100 mg bosutiniibiga.

Bosutinib MSN 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 427,16 mg bosutiniibdihüdraati, mis on ekvivalentne 400 mg bosutiniibiga.

Bosutinib MSN 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 533,95 mg bosutiniibdihüdraati, mis on ekvivalentne 500 mg bosutiniibiga.

INN. Bosutinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Bosutinib MSN 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, ligikaudu 11 mm pikk ja 5 mm lai, mille ühel küljel on pimetrükk “100” ja teisel küljel “B”. Bosutinib MSN 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranž ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, ligikaudu 16 mm pikk ja 9 mm lai, mille ühel küljel on pimetrükk “400” ja teisel küljel “B”.

Bosutinib MSN 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, ligikaudu 18 mm pikk ja 9 mm lai, mille ühel küljel on pimetrükk “500” ja teisel küljel “B”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse kroonilise müeloidleukeemia (KML) ravi täiskasvanutel;
• Kroonilises faasis, aktseleratsiooni faasis ja blastses faasis Philadelphia kromosoompositiivse KML

ravi täiskasvanutel, kes on varem saanud ravi ühe või mitme türosiini kinaasi inhibiitoriga ja kellele imatiniib, nilotiniib või dasatiniib ei ole sobivad ravivalikud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ainult arst, kellel on kogemusi kroonilise müeloidleukeemia diagnoosimises ja ravis.

Annustamine

Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivne krooniline müelodleukeemia (KF Ph+ KML) Bosutiniibi soovitatav annus on 400 mg üks kord ööpäevas.

Kroonilises faasis, aktseleratsiooni faasis või blastses faasis (KF, AF või BF) Ph+ KML, mille eelnev ravi oli resistentne või talumatu Bosutiniibi soovitatav annus on 500 mg üks kord ööpäevas.

Kliinilistes uuringutes jätkus mõlemal näidustusel ravi bosutiniibiga haiguse progresseerumiseni või ravitalumatuse tekkeni.

Annuse kohandamine

I/II faasi kliinilises uuringus KML-iga patsientidel, kellel eelnev ravi oli resistentne või talumatu, lubati annust suurendada 500 mg-lt 600 mg-le (üks kord ööpäevas koos toiduga) nendel patsientidel, kellel ei õnnestunud saavutada 8. nädalaks täielikku hematoloogilist ravivastust (complete haematologic response, CHR) või 12. nädalaks täielikku tsütogeneetilist ravivastust (complete cytogenetic response, CcyR) ning kellel ei olnud 3. astme või raskemaid kõrvaltoimeid, mida oleks võinud seostada uuringuravimiga. III faasi kliinilises uuringus esmakordselt diagnoositud KF KML-iga patsientidel, keda raviti bosutiniibiga annuses 400 mg, lubati annust suurendada 100 mg kaupa kuni 600 mg-ni (üks kord ööpäevas koos toiduga) juhul, kui patsiendi BCR-ABL-i (murdepunkti klastri piirkond – Abelsoni protoonkogeen) transkriptide arv ei olnud kolmandal kuul ≤ 10%, patsiendil puudusid ravimiannuse suurendamise ajal 3. või 4. astme kõrvaltoimed ning kõik 2. astme mittehematoloogilised toksilisused olid taandunud vähemalt 1. astmele. Varem ühe või enama TKI-ga ravitud Ph+ KML-iga patsientidega tehtud IV faasi kliinilises uuringus oli ebapiisava ravivastuse või haiguse progresseerumise tunnustega patsientidel lubatud annuse suurendamine 500 mg-lt kuni 600 mg-ni üks kord ööpäevas sisse võetuna koos toiduga, kui puudusid mis tahes 3. või 4. astme kõrvaltoimed või 2. astme püsivad kõrvaltoimed. I/II faasi uuringus KML-iga patsientidel, kellel eelnev ravi oli resistentne või talumatu ning kelle ravi algannus oli ≤ 500 mg, suurendati 93 (93/558; 16,7%) patsiendil annus 600 mg-ni ööpäevas.

III faasi uuringus esmakordselt diagnoositud KF KML-iga patsientidel, kelle bosutiniibiga ravi algannus oli 400 mg, suurendati kokku 58 (21,6%) patsiendil annus 500 mg-ni ööpäevas. Lisaks suurendati 10,4% bosutiniibi ravirühma patsientidest annus kuni 600 mg-ni ööpäevas.

Varem ühe või enama TKI-ga ravitud Ph+ KML-iga patsientidega tehtud IV faasi uuringus suurendati uuringu alguses 500 mg bosutiniibi kasutanud patsientidest annust 600 mg-ni ööpäevas ühel patsiendil (0,6%).

Annuseid üle 600 mg ööpäevas ei ole uuritud ja seetõttu ei tohi neid manustada.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Kui tekib kliiniliselt oluline mõõdukas või raske mittehematoloogiline toksilisus, tuleb ravi bosutiniibiga katkestada ja seda võib jätkata 100 mg võrra väiksemas annuses üks kord ööpäevas pärast toksilisuse lahenemist. Kui see on kliiniliselt sobiv, võib kaaluda annuse uuesti suurendamist enne vähendamist kasutatud annuseni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4). Patsientidel on kasutatud annuseid alla 300 mg/ööpäevas, kuid nende efektiivsus ei ole tõestatud.

Maksa transaminaaside tõus: kui esineb maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine üle 5 korra normi ülemisest piirist (upper limit of normal, ULN), tuleb bosutiniibi kasutamine katkestada kuni ≤ 2,5 x ULN taastumiseni. Ravi bosutiniibiga võib seejärel jätkata annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Kui taastumine kestab üle 4 nädala, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Kui transaminaaside aktiivsuse suurenemine ≥ 3 x ULN esineb koos bilirubiini sisalduse suurenemisega > 2 x ULN ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemisega < 2 x ULN, tuleb ravi bosutiniibiga lõpetada (vt lõik 4.4).

Kõhulahtisus: NCI kõrvaltoimete terminoloogia ühtse kriteeriumi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 3…4. astme kõhulahtisuse korral tuleb ravi bosutiniibiga katkestada ja seda võib jätkata annuses 400 mg üks kord ööpäevas pärast taastumist astmeni ≤ 1 (vt lõik 4.4).

Hematoloogilised kõrvaltoimed Raske või püsiva neutropeenia ja trombotsütopeenia puhul soovitatakse annuse vähendamist tabelis 1 kirjeldatu kohaselt:

Tabel 1. Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia puhul

ANCa < 1,0 x 109/l Pidage vahet bosutiniibiga kuni ANC  1,0 x ja/või trombotsüüdid < 50 x 109/l taastumine toimub 2 nädala jooksul. Kui

a ANC = neutrofiilide absoluutarv Erirühmad

Eakad patsiendid (≥ 65 aasta) Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik. Teave eakate patsientide kohta on piiratud ja seepärast tuleb olla ettevaatlik.

Neerukahjustus Patsiente seerumi kreatiniinisisaldusega > 1,5 x ULN KML-i uuringutesse ei kaasatud. Uuringute käigus täheldati plasmakontsentratsiooni (kõvera aluse pindala, [AUC]) suurenemist mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Esmakordselt diagnoositud KF Ph+ KML Bosutiniibi soovitatav annus mõõduka neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens [CL ] 30...50

ml/min, arvutatuna Cockrofti-Gaulti valemi järgi) on 300 mg ööpäevas koos toiduga (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Bosutiniibi soovitatav annus raske neerukahjustusega patsientidele (CL < 30 ml/min, arvutatuna Cockrofti-Gaulti valemi järgi) on 200 mg ööpäevas koos toiduga (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Annuse suurendamist mõõduka neerukahjustusega patsientidel 400 mg-ni üks kord ööpäevas (koos toiduga) või raske neerukahjustusega patsientidel 300 mg-ni üks kord ööpäevas võib kaaluda patsientide puhul, kellel ei ole tekkinud raskeid ega püsivaid mõõdukaid kõrvaltoimeid ning kes ei ole saavutanud piisavat hematoloogilist, tsütogeneetilist ega molekulaarset ravivastust.

KF, AF või BF Ph+ KML, mille eelnev ravi oli resistentne või talumatu Bosutiniibi soovitatav annus mõõduka neerukahjustusega patsientidele (CL 30...50 ml/min, arvutatuna Cockcrofti-Gaulti valemi järgi) on 400 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Bosutiniibi soovitatav annus raske neerukahjustusega patsientidele (CL < 30 ml/min, arvutatuna Cockcrofti-Gaulti valemi järgi) on 300 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Annuse suurendamist mõõduka neerukahjustusega patsientidel 500 mg-ni üks kord ööpäevas või raske neerukahjustusega patsientidel 400 mg-ni üks kord ööpäevas võib kaaluda patsientide puhul, kellel ei ole tekkinud raskeid ega püsivaid mõõdukaid kõrvaltoimeid ning kes ei ole saavutanud piisavat hematoloogilist, tsütogeneetilist ega molekulaarset ravivastust.

Südame häired Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega (nt hiljutine müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus või ebastabiilne stenokardia) patsiente. Vastavate südamehäiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Hiljutine või olemasolev kliiniliselt oluline seedetrakti häire Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud hiljutise või olemasoleva kliiniliselt olulise seedetrakti häirega (nt raske oksendamine ja/või kõhulahtisus) patsiente. Hiljutiste või olemasolevate kliiniliselt oluliste seedetrakti häiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed Bosutiniibi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Bosutiniibi tuleb võtta suu kaudu üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Kui vahelejäänud annusest on möödunud rohkem kui 12 tundi, ei tohi patsiendile anda lisaannust. Patsient peab võtma tavapärase määratud annuse järgmisel päeval.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Maksakahjustus (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõrvalekalded maksafunktsioonis Ravi bosutiniibiga on seotud seerumi transaminaaside (alaniini aminotransferaas [ALAT], aspartaadi aminotransferaas [ASAT]) aktiivsuse suurenemisega.

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines tavaliselt ravi varases staadiumis (patsientidest, kellel esines ükskõik millise astme transaminaaside aktiivsuse suurenemine, esines > 80%-l esimene juhtum esimese 3 kuu jooksul). Bosutiniibi saavatel patsientidel tuleb kontrollida maksafunktsiooni enne ravi alustamist ja ravi esimese 3 kuu jooksul kord kuus ning kliinilise näidustuse puhul.

Transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientide ravi bosutiniibiga tuleb ajutiselt katkestada (kaaludes pärast taastumist annuse vähendamist 1. astme või esialgsete väärtusteni), ja/või lõpetada ravi bosutiniibiga. Transaminaaside aktiivsuse suurenemine, eriti koos samaaegse bilirubiinisisalduse suurenemisega, võib olla varane ravimist põhjustatud maksakahjustuse näitaja ja neid patsiente tuleb vastavalt ravida (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kõhulahtisus ja oksendamine Ravi bosutiniibiga on seotud kõhulahtisuse ja oksendamisega, seetõttu peavad patsiendid, kellel on hiljuti esinenud või esineb kliiniliselt oluline seedetrakti häire, kasutama seda ravimit ettevaatlikult ning alles pärast hoolikat kasu ja riski hindamist, sest vastavad patsiendid arvati välja kliinilistest uuringutest. Patsiente, kellel esineb kõhulahtisust ja oksendamist, tuleb ravida tavapärase raviga, sealhulgas kõhulahtisuse vastaste või antiemeetiliste ravimite ja/või vedeliku asendamisega. Kõhulahtisust ja oksendamist saab ravida ka bosutiniibiga ravi ajutise katkestamise, annuse vähendamise ja/või bosutiniibiga ravi lõpetamise teel (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Oksendamisvastane preparaat domperidoon võib QT intervalli (QTc) pikendada ja põhjustada torsade de pointes’i tüüpi rütmihäireid; seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist koos domperidooniga. Seda tuleb kasutada ainult juhul, kui teised ravimid ei anna tulemust. Sellistes olukordades on kohustuslik individuaalse kasu ja riski hindamine ning patsiente tuleb jälgida QTc pikenemise suhtes.

Müelosupressioon Ravi bosutiniibiga on seotud müelosupressiooniga, mis väljendub aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeeniana. Ravi esimese kuu jooksul tuleb teha täisvere analüüs kord nädalas ning seejärel kord kuus või kliinilise näidustuse puhul. Müelosupressiooni võib/saab ravida bosutiniibiga ravi ajutise katkestamise, annuse vähendamise ja/või bosutiniibiga ravi lõpetamise teel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Vedelikupeetus Ravi bosutiniibiga võib olla seotud vedelikupeetusega, sealhulgas perikardiefusiooni, pleuraefusiooni, kopsuturse ja/või perifeerse ödeemiga. Patsiente tuleb jälgida ja ravida tavapärase raviga. Vedelikupeetust saab ravida ka bosutiniibiga ravi ajutise katkestamise, annuse vähendamise ja/või bosutiniibiga ravi lõpetamise teel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Seerumi lipaasi aktiivsus On täheldatud seerumi lipaasi aktiivsuse suurenemist. Pankreatiidi anamneesiga patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Kui lipaasi aktiivsuse suurenemisega kaasnevad abdominaalsed sümptomid, tuleb ravi bosutiniibiga katkestada ja kasutada sobivaid diagnostilisi meetmeid pankreatiidi välistamiseks (vt lõik 4.2). Infektsioonid Bosutiniib võib soodustada patsientidel bakterite, seente, viiruste või algloomade poolt põhjustatud infektsioonide teket.

Kardiovaskulaarne toksilisus Bosutinib MSN võib põhjustada kardiovaskulaarset toksilisust, sh südamepuudulikkust ja südame isheemia juhte. Südamepuudulikkuse juhte esines sagedamini varem ravitud patsientidel kui KML-i esmase diagnoosiga patsientidel ja sagedamini eakatel ning teiste riskiteguritega, sh südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel. Südame isheemia juhte esines nii varem ravitud patsientidel kui ka KML-i esmase diagnoosiga patsientidel ja sagedamini patsientidel, kellel olid koronaararterite haiguse riskitegurid, sh anamneesis diabeet, kehamassiindeks üle 30, hüpertensioon ja vaskulaarsed häired.

Patsiente tuleb jälgida südamepuudulikkusele ja südame isheemiale viitavate nähtude ja sümptomite suhtes ning ravida kliinilise näidustuse kohaselt. Kardiovaskulaarset toksilisust saab ravida ka bosutiniibiga ravi katkestamise, annuse vähendamise ja/või ravi lõpetamisega.

Proarütmiline potentsiaal On täheldatud EKG-s QTc pikenemist ilma kaasneva arütmiata. Bosutiniibi tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esineb anamneesis soodumus QTc pikenemiseks, kellel on ravile allumatu või väljendunud südamehaigus, sealhulgas hiljutine müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QTc-d [st arütmiavastased ravimid ja teised ravimid, mis võivad pikendada QTc-d (vt lõik 4.5)]. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia esinemine võib seda toimet veelgi süvendada.

Soovitav on jälgida ravimi toimet QTc-le ja teha elektrokardiogramm (EKG) enne ravi alustamist bosutiniibiga ja kliinilisel näidustusel. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb korrigeerida enne bosutiniibi manustamist ja neid seisundeid tuleb ravi ajal perioodiliselt jälgida.

Neerukahjustus Ravi tulemusena bosutiniibiga võib KML-iga patsientide neerufunktsioon kliiniliselt olulisel määral halveneda. Kliinilistes uuringutes on bosutiniibiga ravitud patsientidel täheldatud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) vähenemist aja jooksul. Esmakordselt diagnoositud KF KML-iga patsientidel, keda raviti annusega 400 mg, oli eGFR-i vähenemise mediaan algtasemega võrreldes pärast 1-aastast ravi 11,1 ml/min/1,73 m2 ja pärast 5-aastast ravi 14,1 ml/min/1,73 m2.

Eelnevalt ravimata KLM-iga patsientidel, keda raviti annusega 500 mg, oli eGFR-i vähenemise mediaan pärast 1-aastast ravi 9,2 ml/min/1,73 m2, pärast 5-aastast ravi 12,0 ml/min/1,73 m2 ja pärast 10-aastast ravi 16,6 ml/min/1,73 m2. Eelnevalt ravitud KF KML-iga ja kaugelearenenud KLM-iga patsientidel, keda raviti annusega 500 mg, oli eGFR-i vähenemise mediaan pärast 1-aastast ravi 7,6 ml/min/1,73 m2, pärast 5-aastast ravi 12,3 ml/min/1,73 m2 ja pärast 10-aastast ravi 15,9 ml/min/1,73 m2. Varem ühe või enama TKI-ga ravitud Ph+ KML-iga patsientidel, keda raviti annusega 500 mg, oli eGFR-i vähenemise mediaan 1-aastase ravi järel lähteväärtusega võrreldes 9,2 ml/min/1,73 m2 ja 4-aastast ravi 14,5 ml/min/1,73 m2.

Tähtis on hinnata neerufunktsiooni enne ravi alustamist ja bosutiniibiga ravi ajal patsiente hoolikalt jälgida, pöörates erilist tähelepanu neile, kellel on olemasolev neerukahjustus või neerude funktsioonihäirete tekkimise riskitegureid, sealhulgas potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimite, näiteks diureetikumide, angiotensiini konverteeritava ensüümi (AKE) inhibiitorite, angiotensiini retseptori blokaatorite ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite samaaegne kasutamine. Neerukahjustuse uuringus suurenes mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel bosutiniibi kontsentratsioon. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Uuringutesse ei kaasatud patsiente seerumi kreatiniinisisaldusega > 1,5 x ULN KML-i. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel täheldati mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel uuringute käigus ravi algul ekspositsiooni (AUC) suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Piiratud kliinilisi andmeid (n = 3) on mõõduka neerukahjustusega KML-i patsientide kohta, kellele manustati bosutiniibi suurendatud annus 600 mg.

Aasia päritolu inimesed Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi järgi on Aasia päritolu inimestel ravimi kliirens aeglasem, põhjustades ekspositsiooni suurenemise. Seega tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes, eriti annuse suurendamise korral.

Rasked nahareaktsioonid Bosutiniib võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs. Patsientidel, kellel esineb ravi ajal raske nahareaktsioon, tuleb bosutiniibi kasutamine alaliselt lõpetada.

Tuumori lüüsi sündroom Tuumori lüüsi sündroomi (TLS) võimaliku esinemise tõttu on enne bosutiniibi kasutamise alustamist soovitatav korrigeerida kliiniliselt olulist dehüdratsiooni ja ravida kõrget kusihappe sisaldust (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi reaktiveerumine Patsientidel, kes on B-hepatiidi (HBV) viiruse kroonilised kandjad, on pärast BCR-ABL-i TKI-de manustamist tekkinud selle reaktiveerumine. Mõnel juhul oli tagajärjeks äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri.

Enne bosutiniibiga ravi alustamist tuleb patsiente HBV infektsiooni suhtes testida. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed HBV seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning HBV ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV- infektsiooni testi tulemus on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning HBV ravi spetsialistidega. Bosutiniibiga ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV- infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Fotosensitiivsus Bosutiniibraviga seotud fotosensitiivsuse riski tõttu tuleb vältida või minimeerida kokkupuudet otsese päikesevalguse või ultraviolettkiirgusega (UV). Patsientidel soovitatakse kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF).

Tsütokroom P-450 (CYP)3A inhibiitorid Bosutiniibi kasutamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb vältida, sest tekib bosutiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõik 4.5).

Võimaluse korral on soovitatav valida mõni teine ravim, millel ei ole või on minimaalne CYP3A inhibeeriv toime.

Kui tugevat või mõõdukat CYP3A inhibiitorit tuleb manustada bosutiniibravi ajal, tuleb kaaluda bosutiniibravi katkestamist või bosutiniibi annuse vähendamist. CYP3A indutseerijad Bosutiniibi samaaegset kasutamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijatega tuleb vältida, sest tekib bosutiniibi plasmakontsentratsiooni vähenemine (vt lõik 4.5).

Toidu toime Greipfruuditooteid, sealhulgas greibimahla ja teisi teadaolevalt CYP3A-d inhibeerivaid toiduaineid tuleb vältida (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed bosutiniibile

CYP3A inhibiitorid Bosutiniibi samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A inhibiitoritega (sealhulgas, kuid mitte ainult, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon, mibefradiil, indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, botsepreviir, telapreviir,

greipfruuti sisaldavad tooted, sealhulgas greipfruudimahl) või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (sealhulgas, kuid mitte ainult, flukonasool, tsiprofloksatsiin, erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil, amprenaviir, atasanaviir, darunaviir/ritonaviir, fosamprenaviir, aprepitant, krisotiniib, imatiniib) tuleb vältida, sest tekib bosutiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemine.

Nõrkade CYP3A inhibiitorite kasutamisel koos bosutiniibiga tuleb olla ettevaatlik.

Võimaluse korral on soovitatav valida mõni teine ravim, millel ei ole või on minimaalne CYP3A ensüümi inhibeeriv toime.

Kui tugevat või mõõdukat CYP3A inhibiitorit tuleb manustada bosutiniibravi ajal, peab kaaluma bosutiniibiga ravi katkestamist või bosutiniibi annuse vähendamist.

24 osalejaga tervetel läbi viidud uuringus, kus manustati ööpäevas 400 mg ketokonasooli (tugev CYP3A inhibiitor) 5 annust koos 100 mg bosutiniibi üksikannusega tühja kõhu peale, suurendas ketokonasool bosutiniibi C -i 5,2 korda ja bosutiniibi AUC-d 8,6 korda võrreldes ainult bosutiniibi manustamisega. max Tervetel läbi viidud 20 osalejaga uuringus, kus 125 mg aprepitanti (mõõdukas CYP3A inhibiitor) manustati üksikannusena koos 500 mg bosutiniibi üksikannusega täiskõhu tingimustes, suurendas aprepitant bosutiniibi C -i 1,5 korda ja bosutiniibi AUC-d plasmas 2,0 korda võrreldes ainult bosutiniibi manustamisega. CYP3A indutseerijad Bosutiniibi samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A indutseerijatega (sealhulgas, kuid mitte ainult, karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin, naistepuna) või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (sealhulgas, kuid mitte ainult, bosentaan, efavirens, etraviriin, modafiniil, naftsilliin) tuleb vältida, sest tekib bosutiniibi plasmakontsentratsiooni vähenemine.

Rifampitsiini ja bosutiniibi koosmanustamisel vähenes oluliselt bosutiniibi kontsentratioon plasmas. On ebatõenäoline, et bosutiniibi annuse suurendamine kompenseeriks tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijate poolt põhjustatud bosutiniibi kontsentratsiooni languse.

Nõrkade CYP3A indutseerijate kasutamisel koos bosutiniibiga tuleb olla ettevaatlik.

Pärast bosutiniibi üksikannuse samaaegset manustamist koos kuue 600 mg rifampitsiini ööpäevase annusega 24 tervele täis kõhuga katseisikule vähenes bosutiniibi plasmatase (C ja AUC plasmas) vastavalt 14% ja 6% võrreldes üksnes 500 mg bosutiniibi manustamisega. Prootonpumba inhibiitorid (PPI-d) Bosutiniibi manustamisel koos PPI-dega tuleb olla ettevaatlik. Lühikese toimeajaga antatsiide tuleb kaaluda alternatiivina PPI-dele ning bosutiniibi ja antatsiide tuleb võimaluse korral manustada eraldi aegadel (st bosutiniibi võtta hommikul ja antatsiide õhtul). Bosutiniibi in vitro lahustuvus vees sõltub pH- st. Kui 24 tervele vabatahtlikule manustati tühja kõhuga bosutiniibi suukaudne üksikannus (400 mg) koos lansoprasooliga (60 mg ööpäevas mitmel järjestikusel päeval), vähenesid bosutiniibi C ja AUC vastavalt 54% ja 74% võrreldes üksnes bosutiniibi (400 mg) manustamisega. Bosutiniibi toime teistele ravimitele Tervetel läbi viidud kahekümne seitsme osalejaga uuringus, kus 500 mg bosutiniibi manustati üksikannusena koos 150 mg dabigatraaneteksilaadiga mesülaadi vormis [P-glükoproteiini (P-gp) substraat] üksikannusega täiskõhu tingimustes, ei suurendanud bosutiniib dabigatraani C -i ega AUC-d plasmas võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi mesülaadi vormis manustamisega. Uuringutulemused näitavad, et bosutiniibil ei ilmne kliiniliselt olulisi P-gp-d inhibeerivaid toimeid.

In vitro uuring viitab sellele, et terapeutilistes annustes tõenäoliselt ei teki ravimitevahelisi koostoimeid ravimitega, mis on CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 substraadid kuna bosutiniib ei indutseeri neid ensüüme.

In vitro uuringud viitavad sellele, et terapeutilistes annustes tõenäoliselt ei teki ravimitevahelisi koostoimeid ravimitega, mis on CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4/5 substraadid kuna bosutiniib ei inhibeeri neid ensüüme.

In vitro uuringud viitavad sellele, et kliiniliselt olulistes annustes manustatud bosutiniib võib vähesel määral inhibeerida rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP, süsteemselt), orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1 ja OATP1B3, orgaaniliste aniooni transporterite (organic anion transporter, OAT)1, OAT3, orgaaniliste katiooni transporterite (organic cation transporter, OCT)2 toimet, kuid võib inhibeerida BCRP-d seedetraktis ja transporterit OCT1.

Antiarütmilised ravimid ja muud ained, mis võivad QT-d pikendada Bosutiniibi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb või võib tekkida QT pikenemine, sealhulgas patsientidel, kes võtavad antiarütmilisi ravimeid (nagu amiodaroon, disopüramiid, prokainamiid, kinidiin ja sotalool) või teisi ravimeid, mis võivad viia QT pikenemisele (nagu klorokviin, halofantriin, klaritromütsiin, domperidoon, haloperidool, metadoon ja moksiflokatsiin) (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid Fertiilses eas naistele tuleb soovitada kasutada ravi ajal bosutiniibiga ja vähemalt üks kuu pärast viimast annust tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja vältida rasestumist ravi ajal bosutiniibiga. Peale selle tuleb patsienti nõustada, et oksendamine või kõhulahtisus võivad vähendada suukaudsete kontratseptiivide efektiivsust, takistades ravimi täielikku imendumist.

Rasedus Bosutiniibi kasutamise kohta rasedatel on piiratud andmed. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Bosutiniibi kasutamine ei ole soovitatav raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Kui bosutiniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub bosutiniibi võtmise ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas bosutiniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Radioaktiivse [14C]-ga märgistatud bosutiniibi uuring rottidel näitas bosutiniibist pärineva radioaktiivsuse eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Võimalikku riski imikule ei saa välistada. Ravi ajal bosutiniibiga tuleb rinnaga toitmine katkestada. Fertiilsus Mittekliiniliste leidude alusel võib bosutiniib häirida inimestel reproduktiivset funktsiooni ja fertiilsust (vt lõik 5.3). Meestel, keda ravitakse bosutiniibiga, tuleb soovitada enne ravi alustamist küsida nõu sperma säilitamise kohta, kuna ravi bosutiniibiga võib vähendada fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bosutiniib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski, kui bosutiniibi võtval patsiendil esineb pearinglus, kurnatus, nägemishäired või muud kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate kasutamise võimet, peab patsient neist tegevustest hoiduma, kuni kõrvaltoimed mööduvad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kokku 1372 leukeemia patsienti said monoteraapiana vähemalt ühe annuse bosutiniibi. Ravi kestuse mediaan oli 26,30 kuud (vahemik: 0,03…170,49 kuud). Neil patsientidel oli kas esmakordselt diagnoositud KF KML või raviresistentne KF, AF või BF KML või akuutne lümfoblastne Ph+ leukeemia (ALL) või nad ei talunud varasemat ravi. Neist patsientidest 268 (algannus 400 mg) ja 248 (algannus 500 mg) on kahest III faasi uuringust patsientidel, kes saavad esimest korda KML-i ravi, 60 (algannus 400 mg) on kahest II faasi uuringust patsientidel, kes saavad esimest korda KML-i ravi, 570 ja 63 (II faasi uuringu algannus 500 mg) on kahest I/II faasi uuringutest varem ravitud Ph+ leukeemiaga ning 163 (algannus 500 mg) IV faasi uuringust varem ravitud KML-iga patsientidel. Ravi kestuse mediaan oli vastavalt 55,1 kuud (vahemik: 0,2…60,05 kuud), 61,6 kuud (vahemik: 0,03…145,86 kuud), 15,3 kuud (vahemik: 0,3…21,8 kuud), 11,1 kuud (vahemik: 0,03...170,49 kuud), 30,2 kuud (vahemik: 0,2…85,6 kuud) ja 37,80 kuud (vahemik: 0,16...50,0 kuud). Ohutusanalüüs sisaldas lõpetatud jätku-uuringu andmeid.

Vähemalt üks ükskõik millise toksilisuse astmega kõrvaltoime esines 1349 patsiendil (98,3%). Kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest teatati  20%-l patsientidest, olid kõhulahtisus (80,4%), iiveldus (41,5%), kõhuvalu (35,6%), trombotsütopeenia (34,4%), oksendamine (33,7%), lööve (32,8%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (28,0%), aneemia (27,2%), püreksia (23,4%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (22,5%), väsimus (32%) ja peavalu (20,3%). Vähemalt ühest 3. või 4. raskusastmega kõrvaltoimest teatati 943 patsiendil (68,7%). 3. või 4. raskusastmega kõrvaltoimed, millest teatati  5%-l patsientidest, olid trombotsütopeenia (19,7%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (14,6%), neutropeenia (10,6%), kõhulahtisus (10,6%), aneemia (10,3%), lipaasi aktiivsuse suurenemine (10,1%), ASAT aktiivsuse suurenemine (6,7%) ja lööve (5,0%).

Kõrvaltoimete loetelu Järgmistest kõrvaltoimetest teatati bosutiniibi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel (tabel 2). Kõrvaltoimete hindamisel kasutati andmeid, mis koguti 1372 patsiendilt, kellel oli kas esmakordselt diagnoositud KF KML või KF, AF või BF KML või Ph+ ALL; kes olid varasema ravi suhtes resistentsed või ei talunud seda ja kes said monoteraapiana vähemalt ühe annuse bosutiniibi. Need kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi ja sageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Kõrvaltoimed bosutiniibiga

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Hingamisteede infektsioon (sh alumiste hingamisteede infektsioon, viiruslik hingamisteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon, viiruslik ülemiste hingamisteede infektsioon), nasofarüngiit Sage Pneumoonia (sh atüüpiline pneumoonia, bakteriaalne pneumoonia, seen- pneumoonia, nekrotiseeriv pneumoonia, streptokokk-pneumoonia), gripp (sh H1N1-gripp), bronhiit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt Tuumori lüüsi sündroom** Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Trombotsütopeenia (sh trombotsüütide arvu vähenemine), neutropeenia (sh neutrofiilide arvu vähenemine), aneemia (sh hemoglobiinisisalduse langus, erütrotsüütide arvu vähenemine) Sage Leukopeenia (sh leukotsüütide arvu vähenemine)

Aeg-ajalt Febriilne neutropeenia, granulotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus ravimi suhtes Aeg-ajalt Anafülaktiline šokk Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu langus Sage Dehüdratsioon, hüperkaleemia (sh vere kaaliumisisalduse suurenemine), hüpofosfateemia (sh vere fosforisisalduse vähenemine) Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus, peavalu Sage Düsgeusia Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Tinnitus Südame häired Sage Perikardiefusioon, südamepuudulikkus (sh südamepuudulikkus, äge südamepuudulikkus, krooniline südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kardiogeenne šokk, kardiorenaalne sündroom, väljutusfraktsiooni vähenemine, vasaku vatsakese puudulikkus), südame isheemia juhud (sh äge koronaarsündroom, äge müokardiinfarkt, stenokardia, ebastabiilne stenokardia, koronaararteri ateroskleroos, koronaararterite haigus, koronaararteri oklusioon, koronaararteri stenoos, müokardiinfarkt, müokardi isheemia, troponiinisisalduse suurenemine) Aeg-ajalt Perikardiit Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon (sh vererõhu tõus, süstoolse vererõhu tõus, essentsiaalne hüpertensioon, hüpertensiivne kriis) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Pleuraefusioon, düspnoe, köha Sage Pulmonaalne hüpertensioon (sh pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, kopsuarteri rõhu tõus), hingamispuudulikkus Aeg-ajalt Äge kopsuturse (sh kopsuturse) Teadmata Interstitsiaalne kopsuhaigus Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu (sh ebamugavustunne kõhus, valu alakõhus, valu ülakõhus, kõhupiirkonna tundlikkus, valu seedetraktis) Sage Seedetrakti verejooks (sh anaalne verejooks, maoverejooks, verejooks soolestikus, verejooks seedetrakti alaosas, rektaalne verejooks, seedetrakti ülaosa verejooks), pankreatiit (sh äge pankreatiit), gastriit Maksa ja sapiteede häired Sage Hepatotoksilisus (sh hepatiit, toksiline hepatiit, maksahäired), kõrvalekalded maksafunktsioonis (sh maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides, maksafunktsiooni kiirenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine)

Aeg-ajalt Maksakahjustus (sh ravimist tingitud maksakahjustus, hepatotsellulaarne kahjustus) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööve (sh makulaarne lööve, makulopapulaarne lööve, papulaarne lööve, sügelev lööve), pruuritus Sage Fotosensitiivsusreaktsioon (sh polümorfne valguslööve), urtikaaria, akne Aeg-ajalt Mitmekujuline erüteem, eksfoliatiivne lööve, ravimlööve

Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom**, epidermise toksiline nekrolüüs** Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Artralgia, seljavalu Sage Müalgia Neerude ja kuseteede häired Sage Äge neerukahjustus, neerupuudulikkus, neerufunktsiooni kahjustus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Ödeem (sh silmalau ödeem, näo ödeem, generaliseerunud ödeem, lokaliseerunud ödeem, perifeerne ödeem, periorbitaalne ödeem, periorbitaalne turse, perifeerne turse, turse, silmalau turse), püreksia, väsimus (sh asteenia, halb enesetunne)

Sage Valu rindkeres (sh ebamugavustunne rindkeres), valu Uuringud Väga sage Lipaasi aktiivsuse suurenemine (sh hüperlipaseemia), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere kreatiniinisisalduse suurenemine Sage QT pikenemine elektrokardiogrammil (sh pika QT sündroom), amülaasi aktiivsuse suurenemine (sh hüperamülaseemia), vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, gammaglutamüüli transferaasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine (sh hüperbilirubineemia, konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemine, konjugeerimata bilirubiini sisalduse suurenemine) ** Turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoime.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Alltoodud kirjeldused põhinevad 1372 patsiendist koosneval ohutuspopulatsioonil, kes said vähemalt ühe annuse bosutiniibi ja kellel oli kas esmakordselt diagnoositud KF KML või kellel esines resistentsus või talumatus KF, AF, BF KML-i või Ph+ ALL-i eelneva ravi suhtes.

Vere ja lümfisüsteemi häired 372-st (27,1%) aneemia kõrvaltoimega patsiendist kuus katkestas ravi bosutiniibiga aneemia tõttu. Maksimaalselt 1. astme toksilisus esines 95 patsiendil (25,5%), 2. astme toksilisus 135 patsiendil (36,3%), 3. astme toksilisus 113 patsiendil (30,4%) ja 4. astme toksilisus 29 patsiendil (7,8%). Patsientide hulgas oli aja mediaan esimese sündmuseni 29 päeva (vahemik: 1…3999 päeva) ja sündmuse kestuse mediaan oli 22 päeva (vahemik 1…3682 päeva). 209-st (15,2%) neutropeenia kõrvaltoimetega patsiendist 19 katkestas ravi bosutiniibiga neutropeenia tõttu. Maksimaalselt 1. astme toksilisus esines 19 patsiendil (9,1%), 2. astme toksilisus 45 patsiendil (21,5%), 3. astme toksilisus 95 patsiendil (45,5%) ja 4. astme toksilisus 50 patsiendil (23,9%). Nende patsientide hulgas oli aja mediaan esimese sündmuseni 56 päeva (vahemik 1…1769 päeva) ja sündmuse kestuse mediaan oli 15 päeva (vahemik 1…913 päeva).

472-st (34,4%) trombotsütopeenia kõrvaltoimetega patsiendist 42 patsienti katkestas ravi bosutiniibiga trombotsütopeenia tõttu. Maksimaalselt 1. astme toksilisus esines 114 patsiendil (24,2%), 2. astme toksilisus 88 patsiendil (18,6%), 3. astme toksilisus 172 patsiendil (36,4%) ja 4. astme toksilisus 98 patsiendil (20,8%). Nende patsientide hulgas oli aja mediaan esimese sündmuseni 28 päeva (vahemik: 1…1688 päeva) ja sündmuse kestuse mediaan oli 15 päeva (vahemik: 1…3921 päeva).

Maksa ja sapiteede häired Nendel patsientidel, kellel kõrvaltoimetena teatati ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemisest (kõik astmed), oli täheldatud algusaja mediaan ALAT-i ja ASAT-i puhul 29 päeva, vahemikus 1…3995 päeva. Sündmuse kestuse mediaan oli ALAT-i puhul 17 päeva (vahemik: 1…1148 päeva) ja ASAT-i puhul 15

päeva (vahemik: 1…803 päeva).

Kahel bosutiniibiga ravitud uuritaval 1711-st (0,1%) esines ravimist tingitud maksakahjustusele iseloomulik leid (määratletud kui samaaegne ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemine ≥ 3 x ULN ja üldbilirubiini sisalduse suurenemine > 2 x ULN koos aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemisega < 2 x ULN) ilma alternatiivse põhjuseta.

B-hepatiidi reaktiveerumine Seoses BCR-ABL TKI-dega on teatatud B-hepatiidi reaktiveerumisest. Mõnel juhul oli tagajärjeks äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired 1103-st (80,4%) kõhulahtisusega patsiendist 14 katkestas selle tõttu ravi bosutiniibiga. Kõhulahtisuse raviks manustati samal ajal ravimeid 756 patsiendile (68,5%). Maksimaalselt 1. astme toksilisus esines 575 patsiendil (52,1%), 2. astme toksilisus 383 patsiendil (34,7%), 3. astme toksilisus 144 patsiendil (13,1%); 1-l patsiendil (0,1%) esines 4. astme toksilisus. Kõhulahtisusega patsientide hulgas oli aja mediaan esimese sündmuseni 2 päeva (vahemik: 1…2702 päeva) ja ükskõik millise astme kõhulahtisuse kestuse mediaan oli 2 päeva (vahemik: 1…4247 päeva).

1103-st kõhulahtisusega patsiendist katkestati ravi 218 patsiendil (19,8%) ja neist 208-l (95,4%) taasalustati ravi bosutiniibiga. Neist, kellel taasalustati ravi, ei esinenud 201 patsiendil (96,6%) uut kõhulahtisuse juhtumit või ei katkestanud nad ravi bosutiniibiga järgneva kõhulahtisuse tõttu.

Südame häired 1372 patsiendist esines südamepuudulikkust 50 patsiendil (3,6%) ja südame isheemia juhte 57 patsiendil (4,2%).

Seitsmel patsiendil (0,5%) esines QTcF-i pikenemine (üle 500 ms). 11 patsiendil (0,8%) esines QTcF-i > 60 ms pikenemist algväärtusest. Ravile allumatu või väljendunud kardiovaskulaarse haigusega, sealhulgas QTc pikenemisega patsiente kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud (vt lõigud 5.1 ja 5.3).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemus bosutiniibi üleannustamisega piirdus kliinilistes uuringutes üksikute juhtudega. Patsiente, kes võtavad bosutiniibi üleannuse, tuleb jälgida ja rakendada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EA04.

Toimemehhanism Bosutiniib kuulub ravimite farmakoloogilisse klassi, mida nimetatakse kinaasi inhibiitoriteks. Bosutiniib inhibeerib hälbinud BCR-ABL-i kinaasi, mis soodustab KML-i. Mudeluuringud viitavad sellele, et bosutiniib seostub BCR-ABL-i kinaasi domeeniga. Bosutiniib on samuti Src kinaaside perekonna (kuhu

kuuluvad Src, Lyn ja Hck) inhibiitor. Bosutiniib inhibeerib minimaalselt trombotsüütide kasvufaktori (platelet-derived growth factor, PDGF) retseptorit ja c-Kit-i.

In vitro uuringutes inhibeerib bosutiniib välja kujunenud KML-i rakuliinide, Ph+ ALL rakuliinide ja patsientidelt saadud esmaste primitiivsete KML-i rakkude proliferatsiooni ning elulemust. Bosutiniib inhibeeris 18-st hiire müeloidsetel rakuliinidel ekspresseeritud BCR-ABL-i imatiniibresistentsest vormist 16. Ravi bosutiniibiga vähendas karvututel hiirtel kasvavate KML-i kasvajate suurust ja inhibeeris BCR- ABL-i imatiniibresistentseid vorme ekspresseerivate hiire müeloidsete kasvajate kasvu. Bosutiniib inhibeerib samuti retseptor-türosiinkinaasi c-Fms-i, EphA ja B retseptoreid, Trk perekonna kinaase, Axl-i perekonna kinaase, Tec perekonna kinaase, mõningaid ErbB perekonna liikmeid, mitteretseptor- türosiinkinaasi Csk, Ste20 perekonna seriini/treoniini kinaase ja kaht kalmoduliinsõltuvat proteiini kinaasi.

Farmokodünaamilised toimed 500 mg bosutiniibi toimet QTc-le hinnati randomiseeritud, üksikannusega, topeltpimedas (bosutiniibi suhtes), ristuvas, platseebo ja moksifloksatsiiniga kontrolliga avatud uuringus tervetel katseisikutel.

Sellest uuringust pärinevad andmed näitavad, et tervetel isikutel ei pikenda bosutiniib QTc-d annuses 500 mg ööpäevas koos toiduga ja tingimustes, mis tekitavad supraterapeutilisi plasmakontsentratsioone. Pärast bosutiniibi 500 mg üksikannuse (terapeutilise annuse) ja bosutiniibi 500 mg annuse manustamist koos 400 mg ketokonasooliga (bosutiniibi supraterapeutiliste kontsentratsioonide saavutamiseks) tervetele katseisikutele oli QTc keskmise muutuse ühepoolse 95% usaldusvahemiku (CI) ülemine piir alla 10 ms kõigil ajahetkedel pärast bosutiniibi manustamist. Ei täheldatud mingeid kõrvaltoimeid, mis viitaksid QTc pikenemisele.

Uuringus maksakahjustusega patsientidel täheldati QTc pikenemise > 450 ms sagedamat esinemist koos maksafunktsiooni halvenemisega. I/II faasi kliinilises uuringus varem ravitud Ph+ leukeemiatega patsientidel, keda raviti bosutiniibiga annuses 500 mg, täheldati QTcF-i pikenemist > 60 ms võrreldes lähteväärtusega üheksal (1,6%) patsiendil 570-st. III faasi kliinilises uuringus esmakordselt diagnoositud KF KML-iga patsientidel, keda raviti bosutiniibiga annuses 400 mg, ei olnud bosutiniibi ravirühmas (N =

268) ühtegi patsienti, kellel QTcF oleks suurenenud > 60 ms võrreldes lähteväärtusega. III faasi kliinilises

uuringus esmakordselt diagnoositud Ph+KF KML-iga patsientidel, keda raviti bosutiniibiga annuses 500 mg, täheldati QTcF-i pikenemist > 60 ms võrreldes lähteväärtusega kahel (0,8%) patsiendil 248-st bosutiniibi saanud patsiendist. IV faasi kliinilises uuringus varem 1 või enama TKI-ga ravitud Ph+ KML- iga patsiendil, keda raviti bosutiniibiga annuses 500 mg, (N = 163), ei olnud ühtegi patsienti, kellel QTcF oleks pikenenud > 60 ms võrreldes lähteväärtusega. Bosutiniibi proarütmilist toimet ei saa välistada.

Kliiniline efektiivsus Kliiniline uuring varem ravimata KF KML-iga

Bosutiniibi 400 mg uuring Kahe ravirühmaga mitmekeskuselises avatud III faasi paremusuuringus võrreldi bosutiniibi 400 mg (üks kord ööpäevas) monoteraapia efektiivsust ja ohutust imatiniibi 400 mg (üks kord ööpäevas) monoteraapiaga esmakordselt diagnoositud Ph+ KF KML-iga täiskasvanud patsientidel. Uuringusse randomiseeriti 536 patsienti (kumbagi ravirühma 268 patsienti), kellel oli esmakordselt diagnoositud Ph+ või Ph- KF KML (ravikavatsuslik [intent-to-treat, ITT] populatsioon); neist 487 patsiendil oli b2a2 ja/või b3a2 tüüpi transkriptidega Ph+ KML ning ravieelne BCR-ABL-i koopiate arv > 0 (modifitseeritud ravikavatsuslik [modified intent-to-treat, mITT] populatsioon).

Esmane tulemusnäitaja oli olulise molekulaarse ravivastusega (major molecular response, MMR) patsientide osakaal 12. kuul (48 nädalat) bosutiniibi ravirühmas võrreldes imatiniibi ravirühmaga mITT populatsioonis. MMR defineeriti kui ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal (mis vastab vähenemisele ≥ 3 logaritmitud väärtuse võrra lähteväärtustest) ning vähemalt 3000 ABL-i transkripti

olemasolu (kesklabori hinnangul).

Olulised teisesed tulemusnäitajad olid muu hulgas täielik tsütogeneetiline ravivastus (CCyR) 12. kuul, CCyR-i kestus, MMR-i kestus, tüsistusteta elulemus (event-free survival, EFS) ja üldine elulemus (overall survival, OS). CCyR 12. kuuks defineeriti kui Ph+ metafaaside puudumine kromosoomide märgistusanalüüsis, millega uuriti luuüdi aspiraadist saadud ≥ 20 metafaasi, või MMR, kui piisav tsütogeneetiline hindamine ei olnud võimalik. P-väärtused on kohandatud mitmekordseks võrdluseks ainult järgmistel tulemusnäitajatel: MMR 12. kuul ja CCyR 12. kuul.

mITT populatsiooni lähteväärtused olid kahe ravirühma võrdluses vanuse (vanuse mediaan oli bosutiniibirühmas 52 aastat ja imatiniibirühmas 53 aastat, 65-aastaste või vanemate patsientide osakaal oli vastavalt 19,5% ja 17,4%), soo (naisi vastavalt 42,3% ja 44,0%), rassi (europiide vastavalt 78,0% ja 77,6%, mongoliide 12,2% ja 12,4%, negriide 4,1% ja 4,1% ning teisi rasse 5,7% ja 5,4%; lisaks oli imatiniibirühmas üks teadmata päritolu patsient) ja Sokali riskiskoori (väike risk vastavalt 35,0% ja 39,4%, mõõdukas risk 43,5% ja 38,2%, suur risk 21,5% ja 22,4%) osas hästi tasakaalustatud.

Pärast mITT populatsiooni 60-kuulist jälgimisperioodi said 60,2% bosutiniibiga ravitud patsientidest (N = 246) ja 59,8% imatiniibiga ravitud patsientidest (N = 239) ikka veel esmavaliku ravi.

Pärast mITT populatsiooni 60-kuulist jälgimisperioodi oli haiguse AF või BF KML-iks progresseerumise tõttu ravi katkestanute osakaal bosutiniibiga ravitud rühmas 0,8% vs. 1,7% imatiniibiga ravitud patsientidest. Kuuel (2,4%) bosutiniibiga ravi saanud patsiendil ja seitsmel (2,9%) imatiniibiga ravitud patsiendil teisenes haigus kas AF KML-iks või BF KML-iks. Mitteoptimaalse ravivastuse või ravi ebaõnnestumise (uuringuarsti hinnangu põhjal) tõttu ravi katkestanute osakaal oli bosutiniibiga ravitud rühmas 5,3% vs. 15,5% imatiniibiga ravitud patsientidest. Kaksteist (4,9%) bosutiniibirühma patsienti ja 14 (5,8%) imatiniibiga ravi saanud patsienti surid uuringus osalemise ajal. Muid täiendavaid transformatsioone ITT populatsioonis ei esinenud, ITT populatsiooni bosutiniibi ravirühmas oli 2 täiendavat surmajuhtu.

MMR-i ja CCyR-i efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 3.

Tabel 3. MMR 12. kuul ja 18. kuul ning CCyR 12. kuuks – kokkuvõtlikud tulemused võetud mITT populatsiooni ravirühmade kaupa

Ravivastus (N = 246) (N = 241) CI)a Oluline molekulaarne ravivastus (n, %) MMR 12. kuul, n (%) 116 (47,2)b 89 (36,9) 1,55 (95% CI) (40,9; 53,4) (30,8; 43,0) (1,07; 2,23) Ühepoolne p-väärtus 0,0100b MMR 18. kuul, n (%) 140 (56,9) 115 (47,7) 1,45 (1,02; 2,07) (95% CI) (50,7; 63,1) (41,4; 54,0) Ühepoolne p-väärtus 0,0208c Täielik tsütogeneetiline ravivastus CCyR 12. kuuks, n (%) 190 (77,2)b 160 (66,4) 1,74 (95% CI) (72,0; 82,5) (60,4; 72,4) (1,16; 2,61) Ühepoolne p-väärtus 0,0037b Märkus. MMR defineeriti kui ≤ 0,1% BCR-ABL-i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal (mis vastab vähenemisele ≥ 3 logaritmitud väärtuse võrra lähteväärtustest) ning vähemalt 3000 ABL-i transkripti olemasolu (kesklabori hinnangul). Täielik tsütogeneetiline ravivastus defineeriti kui Ph+ metafaaside puudumine kromosoomide märgistusanalüüsis, millega uuriti luuüdi aspiraadist saadud ≥ 20 metafaasi, või MMR, kui piisav tsütogeneetiline hindamine ei olnud

võimalik. Lühendid: BCR-ABL = murdepunkti klastri piirkond – Abelsoni protoonkogeen; CI = usaldusintervall; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR = täielik tsütogeneetiline ravivastus; mITT = modifitseeritud ravikavatsuslik; MMR = oluline molekulaarne ravivastus; N/n = patsientide arv; Ph+ = Philadelphia kromosoomiga. a Kohandatud randomiseerimisel geograafiliste piirkondade ja Sokali skooriga. b Statistiliselt oluline võrdlus varem kindlaks tehtud olulisustasemel; tugineb randomiseerimisel geograafiliste piirkondade ja Sokali skoori järgi stratifitseeritud CMH-analüüsil. c Tugineb randomiseerimisel geograafiliste piirkondade ja Sokali skoori järgi stratifitseeritud CMH-analüüsil. 12. kuul oli MR4 määr (defineeritud kui ≤ 0,1% BCR-ABL-i [mis vastab vähenemisele ≥ 4 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtustest] ning vähemalt 9800 ABL-i transkripti olemasolu) mITT populatsioonis bosutiniibiga ravitud rühmas kõrgem kui imatiniibiga ravitud rühmas (vastavalt 20,7% [95% CI: 15,7%; 25,8%] vs. 12,0% [95% CI: 7,9%; 16,1%], šansside suhe 1,88 [95% CI: 1,15; 3,08], ühepoolne p-väärtus = 0,0052).

3., 6. ja 9. kuul oli MMR-i saavutanud patsientide osakaal bosutiniibiga ravitud rühmas suurem kui imatiniibiga ravitud rühmas (tabel 4).

Tabel 4. MMR-i võrdlus 3., 6. ja 9. kuul mITT populatsiooni ravirühmade kaupa

Aeg Bosutiniib Imatiniib (95% CI)a

3. kuu 10 (4,1) 4 (1,7) 2,48

(95% CI) (1,6; 6,5) (0,0; 3,3) (0,77; 7,98) Ühepoolne p-väärtusb 0,0578

6. kuu 86 (35,0) 44 (18,3) 2,42

(95% CI) (29,0; 40,9) (13,4; 23,1) (1,59; 3,69) Ühepoolne p-väärtusb < 0,0001

9. kuu 104 (42,3) 71 (29,5) 1,78

(95% CI) (36,1; 48,4) (23,7; 35,2) (1,22; 2,60) Ühepoolne p-väärtusb 0,0015

Märkus. Osakaalud tuginevad igas ravirühmas osalenud patsientide arvul. MMR defineeriti kui ≤ 0,1% BCR-ABL- i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal (mis vastab vähenemisele ≥ 3 logaritmitud väärtuse võrra lähteväärtustest) ning vähemalt 3000 ABL-i transkripti olemasolu (kesklabori hinnangul). Lühendid: BCR-ABL = murdepunkti klastri piirkond – Abelsoni protoonkogeen; CI = usaldusintervall; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; mITT = modifitseeritud ravikavatsuslik; MMR = oluline molekulaarne ravivastus; N = patsientide arv. a Kohandatud randomiseerimisel geograafiliste piirkondade ja Sokali skooriga. b Tugineb randomiseerimisel geograafiliste piirkondade ja Sokali skoori järgi stratifitseeritud CMH-analüüsil. 60. kuuks oli mITT populatsioonis MMR-i, MR4 ja MR4,5 saavutanute osakaal bosutiniibiga ravitud rühmas suurem kui imatiniibiga ravitud rühmas (tabel 5). Tabelis 6 on kokkuvõte 60. kuuks MMR-i saavutanute kohta Sokali riskirühmade järgi.

Tabel 5. kokkuvõte 60. kuuks molekulaarse ravivastuse saavutanutest mITT populatsioonis

Ravivastus

Molekulaarne ravivastus 60. kuuks, n (%) (95% CI) MMR 182 (74,0) 158 (65,6) 1,52 (1,02; 2,25) MR4 145 (58,9) 120 (49,8) 1,46 (1,02; 2,09) MR4,5 119 (48,4) 93 (38,6) 1,50 (1,05; 2,16) Märkus. MMR/MR4/MR4,5 defineeriti kui ≤ 0,1/0,01/0,0032% BCR-ABL-i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal (mis vastab vähenemisele ≥ 3/4/4,5 logaritmitud väärtuse võrra lähteväärtustest) ning vähemalt 3000/9800/30 990 ABL-i transkripti olemasolu (kesklabori hinnangul). Lühendid: BCR-ABL = murdepunkti klastri piirkond – Abelsoni protoonkogeen; CI = usaldusintervall; mITT = modifitseeritud ravikavatsuslik; MMR = oluline molekulaarne ravivastus; MR = molekulaarne ravivastus; N/n = patsientide arv. a Kohandatud randomiseerimisel geograafiliste piirkondade ja Sokali skooriga. Tabel 6. kokkuvõte 60. kuuks MMR-i saavutanute kohta mITT populatsioonis Sokali riskiskoori järgi

Ravivastus Bosutiniib Imatiniib Väike risk Sokali skoori järgi N = 86 N = 95 1,40 (0,71; 2,76) MMR, n (%) 67 (77,9) 68 (71,6) (95% CI) (69,1; 86,7) (62,5; 80,6) Mõõdukas risk Sokali skoori N = 107 N = 92 1,37 (0,74; 2,52) järgi MMR, n (%) 79 (73,8) 62 (67,4) (95% CI) (65,5; 82,2) (57,8; 77,0) Suur risk Sokali skoori järgi N = 53 N = 54 1,97 (0,90; 4,32) MMR, n (%) 36 (67,9) 28 (51,9) (95% CI) (55,4; 80,5) (38,5; 65,2) Märkus. Osakaalud tuginevad igas ravirühmas osalenud patsientide arvul. MMR defineeriti kui ≤ 0,1% BCR-ABL- i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal (mis vastab vähenemisele ≥ 3 logaritmitud väärtuse võrra lähteväärtustest) ning vähemalt 3000 ABL-i transkripti olemasolu (kesklabori hinnangul). Lühendid: BCR-ABL = murdepunkti klastri piirkond – Abelsoni protoonkogeen; CI = usaldusintervall; mITT = modifitseeritud ravikavatsuslik; MMR = oluline molekulaarne ravivastus; N/n = patsientide arv. CCyR-i kumulatiivne esinemissagedus pärast kohandamist enne CCyR-i saavutamist ravi katkestamise konkureeriva riskiga oli mITT populatsioonis bosutiniibiga ravitud rühmas suurem kui imatiniibiga ravitud rühmas (60. kuul vastavalt 83,3% [95% CI: 78,1%; 87,4%] vs. 76,8% [95% CI: 70,9%; 81,6%]; riskitiheduste suhe [hazard ratio, HR] stratifitseeritud võrdeliste alamjaotuste riskide mudelist: 1,35 [95% CI: 1,11; 1,64]). Mediaanne aeg CCyR-i saavutamiseni (ainult ravivastusega patsientidel) oli bosutiniibiga ravitud rühmas 24,0 nädalat (vahemik: 11,4…120,7) võrreldes 24,3 nädalaga (vahemik: 11,4…96,6) imatiniibiga ravitud rühmas. Mediaanne aeg MMR, MR4 ja MR4.5 saavutamiseni (ainult ravivastusega patsientidel) oli mITT populatsiooni bosutiniibiga ravitud rühmas vastavalt 36,1 nädalat (vahemik: 11,9…241,9), 83,7 nädalat (vahemik: 12,4…244,3) ja 108,0 nädalat (vahemik: 24,1…242,1) ja imatiniibiga ravitud rühmas vastavalt 47,7 nädalat (vahemik: 12,1…216,1), 84,4 nädalat (vahemik: 23,6…241,9) ja 120,4 nädalat (vahemik: 24,6…240,7).

MMR-i, MR4 ja MR4,5 kumulatiivne esinemissagedus pärast kohandamist enne ravivastuse saavutamist ravi katkestamise konkureeriva riskiga oli bosutiniibiga ravi korral suurem kui imatiniibiga ravi korral,

nagu näidatud joonistel 1…3.

Joonis 1. Kumulatiivne MMR-i esinemissagedus (mITT populatsioon)

Joonis 2. Kumulatiivne MR4 esinemissagedus (mITT populatsioon)

Joonis 3. Kumulatiivne MR4,5 esinemissagedus (mITT populatsioon)

mITT populatsioonis olid CCyR-i saavutanud patsientidel Kaplani-Meieri hinnangud ravivastuse säilimise kohta 4 aasta pärast bosutiniibi ja imatiniibi rühmades vastavalt 97,4% (95% CI: 93,9%; 98,9%) ja 93,7% (95% CI: 88,9%; 96,5%) (HR 0,39 [95% CI: 0,14; 1,13]). MMR-i saavutanud patsientidel olid Kaplani- Meieri hinnangud ravivastuse säilimise kohta 4. aastal bosutiniibi ja imatiniibi rühmades vastavalt 92,2% (95% CI: 86,8%; 95,4%) ja 92,0% (95% CI: 85,9%; 95,5%) (HR 1,09 [95% CI: 0,49; 2,44]).

mITT populatsioonis oli MR4 (defineeriti järgmiste kriteeriumitega: ravi kestus vähemalt 3 aastat ja vähemalt MR4 kõigil hindamistel 1 aasta jooksul) 60. kuuks säilinud vastavalt 43,9% (95% CI: 37,7%; 50,1%) ja 38,6% (95% CI: 32,4%, 44,7%) bosutiniibiga ja imatiniibiga ravitud patsientidest (šansside suhe 1,24 [95% CI: 0,87; 1,78]).

mITT populatsioonis oli raviaegse EFS-i kumulatiivne esinemissagedus 60. kuul bosutiniibirühmas 6,9% (95% CI: 4,2%; 10,5%) ja imatiniibirühmas 10,4% (95% CI: 6,9%; 14,6%) (HR 0,64; 95% CI: 0,35; 1,17).

Kaplani-Meieri järgi oli OS 60. kuul mITT populatsioonis bosutiniibi ja imatiniibi saanud patsientidel vastavalt 94,9% (95% CI: 91,1%; 97,0%) ja 94,0% (95% CI: 90,1%; 96,4%) (HR 0,80; 95% CI: 0,37; 1,73).

ITT populatsioonis hinnatavate patsientide andmete retrospektiivsel analüüsimisel saavutasid varase molekulaarse ravivastuse (3. kuul BCR-ABL-i transkriptide olemasolu ≤ 10%) rohkem bosutiniibirühma patsiente [200/248 (80,6%)] kui imatiniibirühma patsiente [153/253 (60,5%)], šansside suhe 2,72 (95% CI: 1,82; 4,08). Andmed 60. kuul MMR-i ja EFS-i kohta bosutiniibiga ravitud patsientidel olenevalt varase molekulaarse ravivastuse esinemisest või puudumisest on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Tulemusnäitajad 60. kuul ITT populatsiooni kuuluvate bosutiniibiga ravitud patsientide kohta, kellel oli 3. kuul BCR-ABL ≤ 10% vs. > 10%

Bosutiniib (N = 248) kuul BCR-ABL ≤ 10% kuul BCR-ABL > 10% MMR-i kumulatiivne 84,0 (78,1; 88,4) 56,5 (41,1; 69,4) 2,67 (1,90; 3,75) esinemissagedus, % (95% CI) EFS-i kumulatiivne 5,5 (2,9; 9,3) 12,5 (5,1; 23,4) 0,40 (0,14; 1,17) esinemissagedus, % (95% CI) Lühendid: BCR-ABL = murdepunkti klastri piirkond – Abelsoni protoonkogeen; CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsuslik; MMR = oluline molekulaarne ravivastus; EFS = tüsistusteta elulemus; N = nende patsientide arv, kellel oli 3. kuul ≥ 3000 ABL-i transkripti. a Kohandatud randomiseerimisel geograafiliste piirkondade ja Sokali skooriga. mITT populatsioonis oli bosutiniibirühmas vähem neid patsiente [6 (2,4%) bosutiniibirühmas ja 12 (5,0%) imatiniibirühmas], kellel esinesid 60. kuul uuesti tuvastatavad mutatsioonid. I/II faasi kliiniline uuring imatiniibi suhtes resistentsetel või seda mittetaluvatel KF, AF ja BF KML- iga patsientidel I/II faasi ühe rühmaga avatud mitmekeskuseline uuring viidi läbi, et hinnata üks kord ööpäevas manustatava bosutiniibi 500 mg annuse efektiivsust ja ohutust KML-iga patsientidel, kes olid imatiniibi suhtes resistentsed või ei talunud seda, ning erinevatesse kohortidesse jaotatud KF, AF ja BF haigusega patsientidel, keda on varem ravitud ühe TKI-ga (imatiniib) või enam kui ühe TKI-ga (imatiniib, millele järgnes dasatiniib ja/või nilotiniib). Selles uuringus raviti bosutiniibiga 570 osalejat, sealhulgas KF KML-iga patsiente, keda oli varem ravitud ainult ühe TKI-ga (imatiniib), KF KML-iga patsiente, keda oli varem ravitud imatiniibi ja veel vähemalt ühe TKI-ga (dasatiniib ja/või nilotiniib), AF või BF KML-iga patsiente, keda oli varem ravitud vähemalt ühe TKI-ga (imatiniib), ja Ph+ ALL-iga patsiente, keda oli varem ravitud vähemalt ühe TKI-ga (imatiniib).

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli olulise tsütogeneetilise vastuse (major cytogenetic response, MCyR) tase 24. nädalal imatiniibiresistentse KF KML-iga patsientidel, keda oli varem ravitud ainult ühe TKI-ga (imatiniib). Teiste efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kuulusid kumulatiivse tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse tase, aeg tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse saavutamiseni ja nende kestus, ravivastus ravi alguses esinenud mutatsioonide järgi, üleminek AF- i/BF-i, progressioonivaba elulemus ja OS kõigis kohortides.

Jätku-uuringusse kaasamiseks olid sobivad I/II faasi uuringu lõpus endiselt bosutiniibi kasutavad patsiendid, kellel uuringuarsti arvates püsis ravist saadav kasu, ning I/II faasi uuringus bosutiniibi manustamise lõpetanud patsiendid, kes olid elulemuse pikaajalise jälgimise faasis, ning I/II faasi uuringu lõpetanud patsiendid. Kõik patsiendid jäid jätku-uuringusse kas saama ravi bosutiniibiga või elulemuse pikaajalise jälgimise faasi seni, kuni viimane patsient oli jõudnud 10-aastase jälgimis- perioodi lõpuni, mida hakati arvutama bosutiniibi esimese annuse manustamise kuupäevast I/II faasi uuringus.

Jätku-uuringu efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kuulusid tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse kestus, üleminek AF-i/BF-i, progressioonivaba elulemus ja OS.

Kõnealuse lõpetatud jätku-uuringu andmed arvati juurde efektiivsuse analüüsidesse.

KF KML-iga patsiendid Varem imatiniibi ja vähemalt veel ühe TKI-ga ravitud Ph+ KF KML-iga patsientide (minimaalne

jälgimisaeg 120 kuud, ravi kestuse mediaan 9 kuud (vahemik: 0,23…164,28 kuud) ja 20,2% ja 7,6% vastavalt 60. ja 120. kuul jätkuvalt ravil) ning varem ainult imatiniibiga ravitud Ph+ KF KML-iga patsientide (minimaalne jälgimisaeg 120 kuud, ravi kestuse mediaan 26 kuud (vahemik: 0,16…170,49 kuud) ja 40,5% ja 19,4% vastavalt 60. ja 120. kuul jätkuvalt ravil) ravi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 8.

AF ja BF KML-iga patsiendid AF (minimaalne jälgimisaeg 120 kuud, ravi kestuse mediaan 10 kuud (vahemik: 0,10…156,15 kuud) ja 12,7% ja 7,6% vastavalt 60. ja 120. kuul jätkuvalt ravil) ja BF (minimaalne jälgimisaeg 120 kuud, ravi kestuse mediaan 2,8 kuud (vahemik: 0,03…71,38 kuud) ja 3,1% ja 0% vastavalt 60. ja 120. kuul jätkuvalt ravil) Ph+ KML-iga patsientide ravi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 8.

Tabel 8. Efektiivsuse tulemused kroonilises ja kaugelearenenud faasis KML-iga varem ravitud patsientidel*

Kumulatiivne tsütogeneetiline N = 262 N = 112 N = 72 N = 54 vastusa MCyR, % (95% CI) 59,9 (53,7; 65,9) 42,0 (32,7; 51,7) 40,3 (28,9; 52,5) 37,0 (24,3; 51,3) CCyR, % (95% CI) 49,6 (43,4; 55,8) 32,1 (23,6; 41,6) 30,6 (20,2; 42,5) 27,8 (16,5; 41,6) Kumulatiivne molekulaarne N = 197 N = 107 N = 54 N = 48 vastusa MMR, % (95% CI) 42,1 (35,1; 49,4) 17,8 (11,0; 26,3) 16,7 (7,9; 29,3) 10,4 (3,5; 22,7) MR4, % (95% CI) 37,1 (30,3; 44,2) 15,0 (8,8; 23,1) 13,0 (5,4; 24,9) 10,4 (3,5; 22,7) Aeg MCyR-ni ainult ravile 12,3 (4,0; 346,0) 12,3 (3,9; 550,6) 12,0 (3,9; 144,7) 8,2 (3,9; 25,1) reageerijatelb, mediaan (vahemik), nädalat MCyR-i kestusb N = 157 N = 47 N = 29 N = 20 K-M 5 a pärast % (95% CI)c 70,7 (63,1; 78,3) 66,6 (51,5; 81,7) 40,8 (20,9; 60,7) 21,2 (0,1; 42,3) K-M 10 a pärast % (95% CI)c 65,3 (56,6; 74,0) 55,3 (36,3; 74,4) 40,8 (20,9;60,7) N/E Mediaan, nädalat (95% CI) N/R N/R 84,0 (24,0; N/E) 29,1 (11,9; 38,3)

Aeg CCyR-ini ainult ravile reageerijatelb, mediaan 24,0 (7,7; 240,6) 24,0 (11,6; 216,0) 23,8 (4,1; 120,0) 8,4 (3,9; 25,1) (vahemik), nädalat CCyR-i kestusb N = 130 N = 36 N = 22 N = 15 K-M 5 a pärast, % (95% CI) 69,7 (61,3; 78,2) 54,4 (36,7; 72,1) 40,0 (18,5; 61,5) 24,9 (0,9; 48,9) K-M 10 a pärast, % (95% CI) 63,4 (54,0; 72,8) 40,8 (22,0; 59,6) 40,0 (18,5; 61,5) N/E Mediaan, nädalat (95% CI) N/R 252,0 (24,0; N/E) 72,0 (36,1; N/E) 20,0 (9,1; 29,6) Aeg MMR-ini ainult ravile reageerijatelb, mediaan 35,6 (3,1; 367,1) 12,4 (4,0; 171,7) 36,1 (12,1; 144,1) 4,7 (3,9; 168,9) (vahemik), nädalat MMR-i kestusb N = 83 N = 19 N = 9 N = 5 K-M 5 a pärast, % (95% CI) 74,1 (64,2; 83,9) 70,0 (47,5; 92,5) 66,7 (35,9; 97,5) 60,0 (17,1; 100,0) K-M 10 a pärast, % (95% CI) 63,4 (50,2; 76,6) 70,0 (47,5; 92,5) 66,7 (35,9; 97,5) N/E Mediaan, nädalat (95% CI) N/R N/R N/R N/R

Aeg MR-ini4 ainult ravile 28,0 (3,1; 23,8 (4,0; 24,1 (22,9; 4,7 (3,9; 284,9) reageerijatelb, mediaan 583,1) 240,1) 96,0) (vahemik), nädalat MR-i kestus4b,e N = 73 N/A N/A N/A K-M 5 a pärast, % (95% CI) 74,7 (64,2; 85,2) K-M 10 a pärast, % (95% CI) 60,8 (46,1; 75,4) Mediaan, nädalat (95% CI) N/R

Üleminek aktseleratsioonifaasi/ N = 284 N = 119 N = 79 N/A blastsesse faasic Raviaegne üleminek, n 15 5 3

Progressioonivaba elulemusc N = 284 N = 119 N = 79 N = 64 Kum. ES 5 a pärast % (95% 19,7 (15,6; 24,9) 24,4 (17,8; 33,4) 41,8 (32,2; 54,2) 67,2 (56,6; 79,7) CI)d Kum. ES 10 a pärast % (95% 23,9 (19,5; 29,5) 26,9 (20,0; 36,2) 41,8 (32,2; 54,2) N/E CI)d Üldine elulemusc N = 284 N = 119 N = 79 N = 64 K-M 5 a pärast % (95% CI)c 83,5 (78,7; 88,3) 74,1 (64,8; 83,4) 58,5 (46,9; 70,2) 22,5 (7,1; 37,9) K-M 10 a pärast % (95% CI)c 71,5 (64,4; 78,7) 60,4 (47,2; 73,7) 50,7 (36,5; 65,0) 22,5 (7,1; 37,9) Mediaan, kuud (95% CI) N/R N/R N/R 10,9 (8,7; 19,7)

Andmete kogumise kuupäev: I/II faasi uuring 02. oktoober 2015; jätku-uuring 02. september 2020. Tsütogeneetilise vastuse kriteeriumid: MCyR sisaldas täielikku [0% Ph+ metafaase luuüdist või < 1% positiivseid rakke fluorestseeruvast in situ hübridisatsioonist (FISH)] või osalist (1…35%) tsütogeneetilist vastust. Tsütogeneetilised vastused põhinesid Ph+ metafaaside protsendil (≥ 20 metafaasis rakust) igas luuüdi proovis. FISH-i analüüsi (≥ 200 raku) võidi kasutada uuringu käigus tsütogeneetiliseks hindamiseks, kui ≥ 20 metafaasi ei olnud kättesaadavad. Kui näidatud kuupäeval ei olnud valiidne tsütogeneetiline hinnang kättesaadav, arvutati CCyR kaudselt MMR-i põhjal. Molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: I/II faasi uuringus oli MMR/MR4 määratletud kui kesklabori poolt (mitte rahvusvahelisel skaalal) hinnatud BCR-ABL-i transkriptide osakaal ≤ 0,1/0,01%. Jätku-uuringus kasutati ravile reageerijate MMR/MR4 hindamiseks kohaliku labori vastuseid. Lühendid: AF = aktseleratsioonifaas; BF = blastne faas; Ph+ = Philadelphia kromosoomiga; KF = krooniline faas; KML = krooniline müeloidne leukeemia; K-M = Kaplan-Meier; N/n = patsientide arv; N/A = ei kohaldata; N/R = minimaalse jälgimisperioodi seisuga saavutamata; N/E = ei saa hinnata; CI = usaldusintervall; MCyR = oluline tsütogeneetiline ravivastus; CCyR = täielik tsütogeneetiline ravivastus; Kum. ES = kumulatiivne esinemissagedus; MMR = oluline molekulaarne ravivastus; BCR-ABL = murdepunkti klastri piirkond – Abelsoni protoonkogeen. a Hõlmab valiidse esialgse tsütogeneetilise hindamisega patsiente ja muudest riikidest kui Hiina, Lõuna-Aafrika, India või Venemaa pärit molekulaarse hindamisega patsiente (nendest riikidest ei olnud võimalik proovide eksportimine molekulaarseks hindamiseks) (N). Analüüs võimaldab esialgu ravile vastanud ning jätkuva ravivastusega patsientide lisamist ravile vastanutena. Minimaalne jälgimisaeg (aeg viimase patsiendi esimesest annusest andmete kogumise kuupäevani) 120 kuud. b Hõlmab patsiente (N), kes saavutasid või säilitasid ravivastuse. c Hõlmab patsiente (N), kes said vähemalt 1 annuse bosutiniibi. d Kumulatiivse esinemissageduse analüüsis kasutati kohandamist enne ravivastuse saavutamist ravi katkestamise konkureeriva riskiga. e Ei analüüsitud piiratud arvuga patsiendigruppide kohta. KF-i, AF-i ja BF-i kohortide üldine elulemus on graafiliselt näidatud joonisel 4. Joonis 4. Üldise elulemuse hinnangu Kaplani-Meieri kõverad kasutamisel KF-i 2. valiku, KF-i 3. valiku, AF-i ja BF-i raviks

I/II faasi uuringust saadud piiratud kliinilise teabe alusel täheldati Bcr-Abl mutatsiooniga patsientidel mõningat kliinilist toimet (vt tabel 9).

Tabel 9. Vastus BCR-ABL-i mutatsiooni staatuse algtaseme järgi KF KML-iga patsientidel hinnatavas populatsioonis: enne imatiniibi ja dasatiniibi ja/või nilotiniibi (kolmanda rea ravi)

BCR-ABL-i mutatsiooni staatus algtasemel Ravile reageerijad/hinnatavb Hinnatud mutatsioon 98 (100,0) 36/92 (39,1) Mutatsiooni puudumine 59 (60,2) 23/55 (41,8) Vähemalt 1 mutatsioon 39 (39,8) 13/37 (35,1) Dasatiniibi suhtes resistentsed mutatsioonid 10 (10,2) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F317L 8 (8,2) 1/7 (14,3) Nilotiniibi suhtes resistentsed mutatsioonid c 13 (13,3) 8/13 (61,5) Y253H 6 (6,1) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F359C/I/V 7 (7,1) 5/7 (71,4) Andmete kogumise kuupäev: I/II faasi uuring 02. oktoober 2015; jätku-uuring 02. september 2020 Märkus: Algtaseme mutatsioonid tuvastati enne patsiendile esimese annuse uuringuravimi manustamist. Lühendid: BCR-ABL = murdepunkti klastri piirkond – Abelsoni protoonkogeen; KF = krooniline faas; KML = krooniline müeloidne leukeemia; McyR = oluline tsütogeneetiline vastus; N/n = patsientide arv. a Protsent põhineb algtaseme mutatsiooniga patsientide arvu hindamisel. b Hinnatava populatsiooni hulka kuulusid patsiendid, kellel oli enne uuringu algust haigus adkevaatselt hinnatud. c Selles kategoorias esines kahel patsiendil rohkem kui 1 mutatsioon.

Üks E255V mutatsiooniga patsient, keda oli varem ravitud nilotiniibiga, saavutas parima vastusena täieliku hematoloogilise vastuse.

In vitro testimine näitas, et bosutiniibil oli piiratud toime T315I või V299L mutatsioonile. Seega ei ole nimetatud mutatsioonidega patsientidel kliinilist toimet oodata.

IV faasi kliiniline uuring varem ühe või enama TKI-ga ravitud Ph+ KML-iga patsientidel TKI-de suhtes resistentse haigusega või TKI-sid mittetaluvatel KML-iga patsientidel tehti üks kord ööpäevas manustatava 500 mg bosutiniibi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks ühe uuringurühmaga, avatud, randomiseerimata mitmekeskuseline IV faasi uuring, milles olid eraldi kohordid varem ühe või enama TKI-ga ravitud kroonilises faasis (KF), aktseleratsiooni faasis (AF) ja blastses faasis (BF) haigusega patsientide jaoks.

Selles uuringus raviti bosutiniibiga 163 patsienti, sh 46 varem ühe TKI-ga (imatiniib või dasatiniib või nilotiniib) ravitud KF Ph+ KML-iga patsienti, 61 varem kahe TKI-ga (imatiniib ja/või dasatiniib ja/või nilotiniib) ravitud KF Ph+ KML-iga patsienti, 49 varem kolme TKI-ga (imatiniib ja dasatiniib ja nilotiniib) ravitud KF Ph+ KML-iga patsienti, 4 varem vähemalt ühe TKI-ga ravitud AF Ph+ KML-iga patsienti (2 patsienti, keda oli varem ravitud 2 TKI-ga, ja 2 patsienti, keda oli varem ravitud 3 TKI-ga) ja 3 varem vähemalt ühe TKI-ga ravitud Ph- KML-iga patsienti.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli varem ühe või kaheTKI-ga ravitud KF Ph+ KML-iga patsientidel ja varem kolmeTKI-ga ravitud KF Ph+ KML-iga patsientidel kinnitatud kumulatiivne MCyR üheaasta pärast (52. nädalal). TKI-(de)ga ravitud või ravimata AF Ph+ KML-iga ja BF Ph+ KML-iga patsientidel oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja kinnitatud kumulatiivne üldine hematoloogiline ravivastus (overall haematological response, OHR) 1 aasta pärast (52. nädalal). KF Ph+ KML-iga patsientidel kuulusid teiste efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kumulatiivne tsütogeneetiline ja molekulaarne ravivastus, tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse kestus, ravivastus ravi alguses esinenud mutatsioonide järgi, üleminek AF-i/BF-i, progressioonivaba elulemus ja OS. Ph+ AF-i/BF-i kohordis kuulusid täiendavate tulemusnäitajate hulka kumulatiivne tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse tase, progressioonivaba elulemus ja OS.

KF KML-iga patsiendid Esmastest tulemusnäitajatest oli kinnitatud kumulatiivne MCyR (95% usaldusintervall) ühe aasta pärast (52. nädalal) varem ühe või kahe TKI-ga ravitud patsientidel 76,5% (66,9; 84,5) ja varem kolme TKI-ga ravitud patsientidel 62,2% (46,5; 76,2). Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad uuringu lõpus, pärast minimaalselt 3-aastast jälgimisperioodi, varem ühe TKI-ga ravitud (ravi kestuse mediaan 47,5 kuud (vahemik: 0,9…50,1 kuud); ravi kestab 60,9% patsientidest), varem kahe TKI-ga ravitud (ravi kestuse mediaan 41,9 kuud (vahemik: 0,4…48,9 kuud); ravi kestab 45,9% patsientidest) ja varem kolme TKI-ga ravitud (ravi kestuse mediaan 20,0 kuud (vahemik: 0,2…48,9 kuud); ravi kestab 38,8% patsientidest) KF Ph+ KML-iga patsientide kohta on esitatud tabelis 10.

Tabel 10. Efektiivsuse tulemused varem ravitud kroonilises faasis Ph+ KML-iga patsientidel

Kumulatiivne kinnitatud N = 43 N = 55 N = 45 N = 143 MCyRa 1 a pärast, % (95% CI) 83,7 (69,3; 93,2) 70,9 (57,1; 82,4) 62,2 (46,5; 76,2) 72,0 (63,9; 79,2)

Kumulatiivne tsütogeneetiline N = 43 N = 55 N = 45 N = 143 ravivastusa,b MCyR, % (95% CI) 88,4 (74,9; 96,1) 85,5 (73,3; 93,5) 77,8 (62,9; 88,8) 83,9 (76,9; 89,5)

CCyR, % (95% CI) 86,0 (72,1; 94,7) 83,6 (71,2; 92,2) 73,3 (58,1; 85,4) 81,1 (73,7; 87,2)

Kumulatiivne molekulaarne N = 46 N = 55 N = 48 N = 149 ravivastusa,b

MMR, % (95% CI) 82,6 (68,6; 92,2) 76,4 (63,0; 86,8) 56,3 (41,2; 70,5) 71,8 (63,9; 78,9) MR4, % (95% CI) 73,9 (58,9; 85,7) 63,6 (49,6; 76,2) 41,7 (27,6; 56,8) 59,7 (51,4; 67,7)

MR4,5, % (95% CI) 58,7 (43,2; 73,0) 50,9 (37,1; 64,6) 35,4 (22,2; 50,5) 48,3 (40,1; 56,6)

Aeg tsütogeneetilise ravivastuseni ainult ravile reageerijatelb, mediaan (vahemik), kuud

MCyR 3,0 (1,0; 11,8) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 11,8)

CCyR 3,0 (1,0; 17,6) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 17,6) Tsütogeneetilise ravivastuse kestusb MCyR, K-M 3 a pärast, % (95% 96,6 (77,9; 99,5) 94,4 (79,2; 98,6) 96,9 (79,8; 99,6) 95,6 (88,7; 98,4) CI)

CCyR, K-M 5 a pärast, % (95% 96,4 (77,2; 99,5) 94,4 (79,2; 98,6) 100,0 (100,0; 100,0) 96,5 (89,5; 98,9) CI) Aeg molekulaarse ravivastuseni ainult ravile reageerijatelb, mediaan (vahemik), kuud

MMR 3,0 (2,8; 23,3) 3,0 (1,0; 35,9) 3,1 (1,8; 9,3) 3,0 (1,0; 35,9)

MR4 6,0 (2,8; 47,4) 3,1 (1,0; 36,1) 3,2 (1,8; 47,9) 5,5 (1,0; 47,9)

MR4,5 9,2 (2,8; 47,6) 6,0 (2,8; 36,2) 5,8 (1,8; 18,0) 6,0 (1,8; 47,6) Molekulaarse ravivastuse kestusb

MMR, K-M 3 a pärast, % (95% 90,7 (73,9; 96,9) 81,5 (63,2; 91,3) 90,2 (65,9; 97,5) 87,2 (78,0; 92,7) CI)

MR4, K-M 3 a pärast, % (95% 89,5 (70,9; 96,5) 68,7 (48,0; 82,5) 85,2 (51,9; 96,2) 80,7 (69,4; 88,1) CI)

Andmete kogumise kuupäev: 23. november 2020. Lühendid: Ph+ = Philadelphia kromosoomiga; KF = krooniline faas; KML = krooniline müeloidne leukeemia; K-M = Kaplan-Meier; N = patsientide arv; CI = usaldusintervall; MCyR = oluline tsütogeneetiline ravivastus; CCyR = täielik tsütogeneetiline ravivastus; MMR = oluline molekulaarne ravivastus; MR4 = BCR-ABL-i transkriptide arvu vähenemine ≥ 4 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest; MR4,5 = BCR-ABL-i transkriptide arvu vähenemine ≥ 4,5 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest. Kumulatiivsed kinnitatud MCyR-i kriteeriumid: ravivastus kinnitatakse kahe vähemalt 28-päevase vahega tehtud järjestikuse hindamisega. Ravile reageerijana määratlemiseks peab uuringu alguse ravivastus olema säilinud vähemalt 52 nädalat või sellega võrreldes paranenud. Uuringu alguses osalise tsütogeneetilise ravivastusega (PCyR) patsientide määratlemiseks tsütogeneetilise ravile reageerijana peavad nad olema ravi jooksul saavutanud CCyR-i. Kinnitatud CCyR- ina määratletakse patsiendid, kellel on vähemalt MMR ja lähteväärtusest parem molekulaarne ravivastus. Kumulatiivse tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) sisaldas täielikku [0% Ph+ metafaase luuüdist või < 1% positiivseid rakke fluorestseeruvast in situ hübridisatsioonist (FISH)] või osalist (1…35%) tsütogeneetilist ravivastust. Tsütogeneetilised ravivastused põhinesid Ph+ metafaaside protsendil (≥ 20 metafaasis rakust) igas luuüdi proovis. FISH-i analüüsi (≥ 200 raku) võidi kasutada uuringu käigus CCyR-i hindamiseks, kui ≥ 20 metafaasi ei olnud kättesaadavad. Patsiente, kelle kohta puudusid valiidsed luuüdi või FISH-i analüüsi tulemused ja kellel esines vähemalt MMR, arvestati kui CCyR-i saavutanuid. Kumulatiivse molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: MMR, MR4 ja MR4,5 on määratletud kui BCR-ABL-i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal vastavalt kui ≤ 0,1, ≤ 0,01% ja ≤ 0,0032% (mis vastab vähenemisele vastavalt ≥ 3, ≥ 4 ja ≥ 4,5 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest), kusjuures kesklabor peab olema hinnanud vastavalt vähemalt 10 000, 10 000 ja 32 000 ABL-i transkripti. a Hõlmab valiidse esialgse hindamisega patsiente (N). Minimaalne jälgimisaeg (aeg viimase patsiendi esimesest annusest andmete kogumise kuupäevani) 36 kuud. b Hõlmab patsiente (N), kes saavutasid või säilitasid ravivastuse. MMR-i, MR4 ja MR4,5 kumulatiivne esinemissagedus pärast kohandamist enne ravivastuse saavutamist ravi katkestamise konkureeriva riskiga on näidatud joonisel 5. Joonis 5. Molekulaarse ravivastuse kumulatiivne esinemissagedus (kroonilises faasis haigusega patsientide hinnatavas populatsioonis)

Saavutatud molekulaarsed ravivastused ravirea järgi on näidatud tabelis 11.

Tabel 11. Saavutatud molekulaarsed ravivastused

Uuringu alguses MMR-ita N = 25 N = 28 N = 26 N = 79 patsiendida

MMR, % (95% CI) 76,0 (54,9; 90,6) 64,3 (44,1; 81,4) 38,5 (20,2; 59,4) 59,5 (47,9; 70,4) Uuringu alguses MR4-ita N = 37 N = 38 N = 37 N = 112 patsiendida

MR4, % (95% CI) 70,3 (53,0; 84,1) 55,3 (38,3; 71,4) 32,4 (18,0; 49,8) 52,7 (43,0; 62,2) Uuringu alguses MR4,5-ta N = 42 N = 46 N = 43 N = 131 patsiendida

MR4.5, % (95% CI) 54,8 (38,7; 70,2) 43,5 (28,9; 58,9) 30,2 (17,2; 46,1) 42,7 (34,1; 51,7) Uuringu alguses MMR- N = 21 N = 27 N = 22 N = 70 iga patsiendida

Parem MR, % (95% CI) 85,7 (63,7; 97,0) 66,7 (46,0; 83,5) 63,6 (40,7; 82,8) 71,4 (59,4; 81,6) Andmete kogumise kuupäev: 23. november 2020. Lühendid: Ph+ = Philadelphia kromosoomiga; KF = krooniline faas; KML = krooniline müeloidne leukeemia; N = patsientide arv; CI = usaldusintervall; MMR = oluline molekulaarne ravivastus; MR = molekulaarne ravivastus; MR4 = BCR-ABL-i transkriptide arvu vähenemine ≥ 4 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest; MR4,5 = BCR-ABL-i transkriptide arvu vähenemine ≥ 4,5 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest. a Hõlmab valiidse esialgse hindamisega patsiente (N). Ravile reageerijana määratlemiseks peab patsiendi ravivastus olema lähteväärtusega võrreldes paranenud. Molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: MMR, MR4 ja MR4,5 on määratletud kui BCR-ABL-i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal vastavalt kui ≤ 0,1, ≤ 0,01% ja ≤ 0,0032% (mis vastab vähenemisele vastavalt ≥ 3, ≥ 4 ja ≥ 4,5 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest), kusjuures kesklabor peab olema hinnanud vastavalt vähemalt 10 000, 10 000 ja 32 000 ABL-i transkripti.

Kroonilises faasis patsientidel ei tekkinud raviaegset progressiooni aktseleratsioonifaasis (AF) või blastses faasis (BF) KML-iks.

AF KML-iga patsiendid AF Ph+ KML-iga patsientidel oli ravi kestuse mediaan 22,1 kuud (vahemik: 1,6…50,1 kuud), kumulatiivne kinnitatud üldine hematoloogiline ravivastus (OHR) nagu ka kumulatiivne CCyR-i tase ühe aasta pärast (52. nädalal) oli 75,0% (95% usaldusintervall; 19,4; 99,4). Kõigil kolmel patsiendil säilis ravi ajal CCyR.

Ravile reageerimine vastavalt BCR-ABL-i mutatsioonidele uuringu alguses KF-i kohordis olid uuringu alguses mutatsioonid (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [kõiki n = 1], Y253F ja G250E [mõlemat n = 2]) 10 patsiendil. Ühel KF-i kohordi patsiendil oli mutatsioon F359I, mis tuvastati 8. uuringupäeval. Ühel AF-i kohordi patsiendil oli uuringu alguses 2 mutatsiooni (F311L ja L387F). KF-i kohordis täheldati mutatsioonidega patsientide hulgas molekulaarset ravivastust 4 patsiendil 11-st (36,4%). Üks mutatsiooniga E255V patsient saavutas MMR-i ja 3 mutatsioonidega F359I, Y253F ja A365V saavutasid vastavalt MR4,5. AF-i kohordi mutatsioonidega patsient ravivastust ei saavutanud.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Bosutinib MSNiga läbi viidud uuringute tulemused KML-iga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast bosutiniibi üksikannuse (500 mg) manustamist koos toiduga tervetele katseisikutele oli absoluutne biosaadavus 34%. Imendumine oli suhteliselt aeglane, mediaanne aeg maksimaalse kontsentratsioonini (t ) oli üle 6 tunni. Bosutiniibi AUC ja C suurenes annusega proportsionaalselt annusevahemikus 200 max max mg kuni 600 mg. Toit suurendas bosutiniibi C 1,8 korda ja bosutiniibi AUC-d 1,7 korda võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Tasakaalukontsentratsiooni seisundis oli KML-iga patsientide C (geomeetriline keskmine, variatsioonikoefitsient [coefficient of variation, CV]%) ja AUCss (geomeetriline keskmine, CV%) pärast bosutiniibi manustamist annuses 400 mg (üks kord ööpäevas koos toiduga) vastavalt 145 (14) ng/ml ja 2700 (16) ng•h/ml. Pärast 500 mg bosutiniibi manustamist (üks kord ööpäevas koos toiduga) oli C 200 (6) ng/ml ja AUC 3640 (12) ng•h/ml. Bosutiniibi lahustuvus sõltub pH-st ja max ss imendumine on mao pH suurenemisel vähenenud (vt lõik 4.5). Jaotumine Pärast bosutiniibi intravenoosse üksikannuse 120 mg manustamist tervetele katseisikutele oli bosutiniibi keskmine (% variatsioonikordaja (coefficient of variation, CV)) jaotusruumala 2331 (32) l, mis viitab sellele, et bosutiniib jaotub ulatuslikult ekstravaskulaarsetesse kudedesse. Bosutiniib oli suures ulatuses seotud inimese plasmavalkudega in vivo (94%) ja ex vivo tervetel isikutel (96%), see ei sõltunud kontsentratsioonist. Biotransformatsioon In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et bosutiniib (lähteühend) metaboliseerub inimesel maksas. Pärast bosutiniibi üksik- ja korduvannuste (400 mg või 500 mg) manustamist inimestele, olid peamised tsirkuleerivad metaboliidid oksüdeklooritud (M2) ja N-desmetüülitud (M5) bosutiniib ning bosutiniibi N- oksiid (M6) oli väiksemas koguses esinev tsirkuleeriv metaboliit. N-desmetüülitud metaboliidi süsteemne plasmakontsentratsioon moodustas 25% lähteühendi omast, samas kui oksüdeklooritud metaboliidi oma moodustas 19% lähteühendi omast. Kõik kolm metaboliiti näitasid aktiivsust, mis oli  5% bosutiniibi omast Src-transformeeritud fibroblastide ankurdamisest sõltumatu proliferatsiooni analüüsis. Väljaheites olid peamisteks ravimiga seotud komponentideks bosutiniib ja N- desmetüülbosutiniib. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et bosutiniibi metabolismis osalev peamine CYP isoensüüm on CYP3A4. Ravimi koostoimete uuringud on näidanud, et ketokonasoolil ja rifampitsiinil on väljendunud toime bosutiniibi farmakokineetikale (vt lõik 4.5). Bosutiniibi metabolismi ei täheldatud CYP-ide 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A5-ga. Eritumine Tervetel katseisikutel, kellele manustati bosutiniibi intravenoosse üksikannusena 120 mg, oli keskmine (%CV) lõplik eritumise poolväärtusaeg 35,5 (24) tundi ja keskmine (%CV) kliirens oli 61,9 (26) l/h. Massi-tasakaalu uuringus suukaudse bosutiniibiga eritus keskmiselt 94,6% kogu annusest 9 päevaga; väljaheide (91,3%) oli peamiseks eritumisteeks, 3,29% annusest eritus uriiniga. Seitsekümmend viis protsenti annusest eritus 96 tunniga. Muutumatu bosutiniibi eritumine uriiniga oli vähene (ligikaudu 1% annusest) nii tervetel katseisikutel kui ka kaugelearenenud pahaloomuliste soliid kasvajatega patsientidel. Erirühmad

Maksakahjustus Koos toiduga manustatud 200 mg bosutiniibi annust hinnati 18-l maksakahjustusega patsiendil (Childi- Pugh’ klassid A, B ja C) ning 9 sobitatud terve katseisiku kohordis. Bosutiniibi C plasmas suurenes vastavalt 2,4, 2 ja 1,5 korda Childi-Pugh’ klassides A, B ja C ning bosutiniibi AUC plasmas suurenes vastavalt 2,3, 2 ja 1,9 korda. Võrreldes tervete isikutega suurenes bosutiniibi t maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus Neerukahjustuse uuringus manustati 26 uuringus osalejale, kellel oli kerge, mõõdukas või raske neerukahjustus, ja 8 sobitatud tervele vabatahtlikule, koos toiduga ühekordne annus 200 mg bosutiniibi. Neerukahjustuse aluseks võeti CL (arvutatuna Cockcrofti-Gaulti valemi järgi) < 30 ml/min (raske neerukahjustus), ≤ 30 CL Cr ≤ 50 ml/min (mõõdukas neerukahjustus) või < 50 CL Cr ≤ 80 ml/min (kerge neerukahjustus). Mõõduka ja raske neerukahjustusega uuringus osalejatel oli AUC võrreldes tervete vabatahtlikega vastavalt 35% ja 60% suurem. Maksimaalne kontsentratsioon C suurenes mõõduka ja raske neerukahjustusega rühmas vastavalt 28% ja 34%. Kerge neerukahjustusega uuringus osalejatel bosutiniibi kontsentratsioon ei suurenenud. Bosutiniibi eritumise poolväärtusaeg oli neerukahjustusega uuringus osalejatel sarnane tervete vabatahtlikega. Neerukahjustuse korral kohandati annuseid selle uuringu tulemuste põhjal ning lähtudes bosutiniibi teadaolevast lineaarsest farmakokineetikast annusevahemikus 200...600 mg. Vanus, sugu ja rass Ametlikke uuringuid demograafiliste tegurite hindamiseks ei ole läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid Ph+ leukeemia või pahaloomuliste soliidtuumoritega patsientidel ja tervetel isikutel viitavad sellele, et vanusel, sool või kehakaalul puudub kliiniliselt oluline mõju. Populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist selgus, et Aasia päritolu patsientidel oli kliirens 18% aeglasem, mis vastas bosutiniibi ekspositsiooni (AUC) ligikaudu 25% suurenemisele.

Lapsed Bosutiniibi ei ole veel uuritud alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bosutiniibi on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja fototoksilisuse uuringutes.

Farmakoloogiline ohutus Bosutiniibil puudus toime hingamisfunktsioonile. Kesknärvisüsteemi uuringus vähenes bosutiniibiga ravitud rottidel pupilli suurus ja esines kõnnaku häireid. Kõrvaltoimeid mittepõhjustanud annuse tase (no observed effect level, NOEL) ei ole pupilli suuruse kohta kindlaks tehtud, kuid liikumishäirete korral ilmes NOEL vastavalt ravimi ligikaudu 11-kordse või 8-kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 400 mg või 500 mg annuse korral (valguga seondumata C -i alusel vastaval liigil). Bosutiniibi aktiivsus in vitro hERG analüüsides näitas, et bosutiniib võib pikendada südame vatsakeste repolarisatsiooni (QTc). Suukaudselt manustatava bosutiniibi uuringus koertel ei põhjustanud bosutiniib vererõhu muutusi, kodade või vastakeste arütmiaid ega EKG-d PR-i, QRS-i või QTc pikenemist vastavalt ravimi 3-kordse või 2- kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 400 mg või 500 mg annuse korral (valguga seondumata C -i alusel vastaval liigil). Täheldati südame löögisageduse suurenemise viivitust. Intravenoosse max manustamise uuringus koertel täheldati südame löögisageduse mööduvat suurenemist ja vererõhu langust ning minimaalset QTc pikenemist (< 10 ms) vastavalt ligikaudu 6…20-kordse või 4…15-kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 400 mg või 500 mg annuse korral (valguga seondumata C -i alusel vastaval liigil). Seosed täheldatud toimete ja ravimpreparaadiga ravi vahel ei olnud veenvad. Korduvtoksilisus Korduvtoksilisuse uuringud rottidel kuni kuue kuu jooksul ja koertel kuni 9 kuu jooksul näitasid, et bosutiniibi toksilisuse peamine sihtorgan on gastrointestinaalsüsteem. Toksilisuse nähtude hulka kuulusid fekaalide muutused; need olid seotud vähenenud toidutarbimise ja kehakaalu kaotusega, mis mõnikord viisid surmani või elektiivse eutanaasia kasutamiseni. Histopatoloogiliselt täheldati valendiku dilateerumist, karikrakkude hüperplaasiat, verejooksu, erosioone

ja sooletrakti turset ning mesenteriaalsetes lümfisõlmedes siinuste erütrotsütoosi ja verejooksu. Maks tuvastati sihtelundina ka rottidel. Toksilisust iseloomustas maksa kaalu suurenemine korrelatsioonis hepatotsellulaarse hüpertroofiaga, mis esines maksaensüümide aktiivsuse suurenemise või hepatotsellulaarse tsütotoksilisuse mikroskoopiliste nähtude puudumisel. Selle tähtsus inimesel ei ole teada. Plasmakontsentratsioonide võrdlused liikide vahel viitavad sellele, et kontsentratsioonid, mis ei põhjustanud kõrvaltoimeid 6- ja 9-kuulistes (vastavalt rottidel ja koertel) toksilisuse uuringutes, olid sarnased inimestele mõeldud annustega (400 mg või 500 mg kliinilise annuse kasutamisel) (valguga seondumata AUC alusel vastavatel liikidel).

Genotoksilisus Genotoksilisuse uuringud bakteriaalsetes in vitro süsteemides ning imetajate in vitro ja in vivo süsteemides koos metaboolse aktiveerimisega ja ilma ei näidanud mingeid tõendeid bosutiniibi mutageense potentsiaali kohta.

Reproduktsioonitoksilisus ja arengutoksilisus Rottide fertiilsusuuringus oli fertiilsus isasloomadel veidi vähenenud. Emasloomadel täheldati embrüote suurenenud resorptsiooni ning implantatsioonide ja eluvõimeliste embrüote arvu vähenemist. Annused, mille korral ei täheldatud reproduktiivseid kõrvaltoimeid isasloomadel (30 mg/kg ööpäevas) ega emasloomadel (3 mg/kg ööpäevas), andsid plasmakontsentratsioonid, mis võrdusid 0,6-kordse ja 0,3- kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 400 mg annuse korral ning vastavalt 0,5-kordse ja 0,2- kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 500 mg annuse korral (valguga seondumata AUC alusel vastavatel liikidel). Toimet meeste fertiilsusele ei saa välistada (vt lõik 4.6).

Tiinetel Sprague-Dawley rottidel läbi viidud platsenta läbimise uuringus näidati loote kokkupuudet bosutiniibist pärineva radioaktiivsusega tiinuse ajal. Rottidel tehtud pre- ja postnataalse arengu uuringus sündis annuse ≥ 30 mg/kg ööpäevas korral vähem poegi ja annuse 70 mg/kg ööpäevas korral sagenes kogu pesakonna hukkumine ja järglaste kasvu vähenemine pärast sündi. Annused, mille korral kõrvaltoimeid arengule ei täheldatud (10 mg/kg ööpäevas), andsid plasmakontsentratsioonid, mis võrdusid vastavalt 1,3- kordse ja 1,0-kordse kontsentratsiooniga inimestel kliiniliste annuste 400 mg ja 500 mg korral (valguga seondumata AUC alusel vastavatel liikidel). Küülikute arengutoksilisuse uuringus emasloomadele toksiliste annuste juures täheldati loote anomaaliaid (rinnaku osade kokkukasvamine ja kahel lootel esinesid erinevad vistseraalsed kõrvalekalded) ja loote kehakaalu suurenemist. Kontsentratsioon suurima küülikutel testitud annuse korral (10 mg/kg ööpäevas), mis ei põhjustanud kõrvaltoimeid lootele, oli vastavalt 0,9-kordne ja 0,7-kordne inimestel esinev kontsentratsioon kliinilise 400 mg või 500 mg annuse korral (valguga seondumata AUC alusel vastavatel liikidel).

Pärast [14C] radioaktiivselt märgistatud bosutiniibi suukaudset üksikannust (10 mg/kg) imetavatele Sprague-Dawley rottidele eritus radioaktiivsus rinnapiima juba 0,5 tundi pärast annustamist. Radioaktiivsuse kontsentratsioon piimas oli kuni 8 korda suurem kui plasmas. See põhjustas mõõdetavate radioaktiivsuse kontsentratsioonide esinemist plasmas emapiima saanud rotipoegadel. Kartsinogeensus Bosutiniib ei olnud kartsinogeenne 2-aastases rottide ja 6 kuulises rasH2-hiirte kartsinogeensuse uuringutes.

Fototoksilisus Bosutiniib absorbeerib UV-B ja UV-A valgust ning see jaotub pigmenteerunud rottide nahka ja uveaaltrakti. Siiski ei näidanud bosutiniib naha või silmade fototoksilist toimet pigmenteerunud rottidel, kes puutusid kokku bosutiniibiga UV kiirguse juuresolekul bosutiniibi kontsentratsioonidel, mis ületasid vastavalt kuni 3- ja 2-kordselt 400 mg ja 500 mg kliinilise annusega saavutatava kontsentratsiooni inimesel (valguga seondumata C -i alusel vastaval liigil).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Poloksameer 188 Povidoon Magneesiumstearaat

Tableti kate Bosutinib MSN 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Kollane raudoksiid (E172)

Bosutinib MSN 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 6000 (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Bosutinib MSN 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 (E1521) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-Aclar-Alumiinium blisterpakend.

Bosutinib MSN 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga pakend sisaldab 28, 30 või 112 tabletti blistris või 28 x 1, 30 x 1 või 112 x 1 tabletti üksikannuselises blistris.

Bosutinib MSN 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga pakend sisaldab 28 või 30 tabletti blistris või 28 x 1 või 30 x 1 tabletti üksikannuselises blistris.

Bosutinib MSN 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga pakend sisaldab 28 või 30 tabletti blistris või 28 x 1 või 30 x 1 tabletti üksikannuselises blistris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

MSN Labs Europe Limited Kw20a, Corradino Park Paola PLA 3000 Malta

8. MÜÜGILOA NUMBRID

100 mg: 1196925 400 mg: 1195725 500 mg: 1197025

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

09.04.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025