RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brinzolamide/Timolol Accord 10 mg/5 mg/ml silmatilgad, suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suspensiooni sisaldab 10 mg brinsolamiidi ja 5 mg timolooli (timoloolmaleaadina).

INN. Brinzolamide, timololum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml suspensiooni sisaldab 0,10 mg bensalkooniumkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, suspensioon (silmatilgad). Valge kuni tuhmvalge ühtlane suspensioon, pH 7,2 (ligikaudu).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Silmasisese rõhu alandamine avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga täiskasvanutel, kellel monoteraapiaga ei saavutata piisavat silmasisese rõhu langust (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel, sh eakatel Annuseks on üks tilk Brinzolamide/Timolol Accordi haige(te) silma(de) konjunktivaalkotti kaks korda ööpäevas.

Nina-pisarakanali kokkusurumine või silmalau sulgemine vähendab süsteemset imendumist. See võib vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja suurendada lokaalset toimet (vt lõik 4.4).

Kui annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmise plaanipärase annusega. Annus ei tohi ületada ühte tilka kahjustatud silma(de) kohta kaks korda ööpäevas.

Kui mõni teine oftalmoloogiline glaukoomivastane ravim asendatakse Brinzolamide/Timolol Accordiga, tuleb ravimi kasutamine lõpetada ja alustada ravi Brinzolamide/Timolol Accordiga järgmisel päeval.

Patsientide erirühmad Lapsed Brinzolamide/Timolol Accordi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksa- ja neerukahjustus

Brinzolamide/Timolol Accordi ega 5 mg/ml timolooli silmatilkadega ei ole tehtud uuringuid neeru- või maksakahjustusega patsientidel. Maksakahjustusega või kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Brinzolamide/Timolol Accordi ei ole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ega hüperkloreemilise atsidoosiga patsientidel (vt lõik 4.3). Kuna brinsolamiid ja selle peamised metaboliidid eritatakse põhiliselt neerude kaudu, on Brinzolamide/Timolol Accord vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Brinzolamide/Timolol Accordi kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Okulaarne.

Patsiente tuleb juhendada, et nad enne kasutamist pudelit korralikult loksutaksid. Kui juhuslikku avamist välistav äratõmmatav kinnitusrõngas on pärast korgi eemaldamist lahti tulnud, eemaldage see enne ravimi kasutamist.

Et vältida tilguti otsa ja suspensiooni saastumist, tuleb hoolikalt jälgida, et tilguti ots ei puudutaks silmalauge, sellega piirnevaid alasid või teisi pindu. Juhendada patsiente, et kui nad pudelit ei kasuta, tuleb see hoida tihedalt suletuna.

Kui kasutatakse rohkem kui ühte paikset oftalmoloogilist ravimit, peab ravimite manustamise vahe olema vähemalt 5 minutit. Silmasalvid tuleb manustada viimasena.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Ülitundlikkus teiste beetablokaatorite suhtes.
• Ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes (vt lõik 4.4).
• Reaktiivne hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või varem põetud bronhiaalastma, või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.
• Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sinoatriaalne blokaad, südamestimulaatoriga mittekontrollitav teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad. Väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk.
• Äge allergiline riniit.
• Hüperkloreemiline atsidoos (vt lõik 4.2).
• Raske neerukahjustus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Süsteemsed toimed

• Brinsolamiid ja timolool imenduvad süsteemselt. Timolooli kui beeta-adrenoblokeeriva komponendi tõttu võivad lokaalsel manustamisel tekkida samad kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja teised kõrvaltoimed, mida täheldatakse beeta-adrenoblokaatorite süsteemsel manustamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus pärast lokaalset manustamist on väiksem kui süsteemsel manustamisel. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.
• Sulfoonamiidi derivaatide kasutamisel ilmnevad ülitundlikkusreaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), võivad ilmneda ka patsientidel, kes saavad Brinzolamide/Timolol Accordi, kuna see imendub süsteemselt. Ravimi väljakirjutamise ajal tuleb patsiente nõustada nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb nahareaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida. Tõsiste reaktsioonide või ülitundlikkuse tekkimisel tuleb Brinzolamide/Timolol Accordi kasutamine kohe katkestada.

Südame häired

Kardiovaskulaarsete haigustega (nt südame pärgarterite haigus, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsientide puhul tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt hinnata ja kaaluda ravi teiste toimeainetega. Kardiovaskulaarsete haigustega patsiente tuleb jälgida nende haiguste süvenemise sümptomite ja ravimi kõrvaltoimete suhtes.

Beetablokaatorite negatiivse toime tõttu ülejuhte ajale tuleb neid manustada esimese astme AV-blokaadiga patsientidele ettevaatusega.

Vaskulaarsed häired Raskete perifeersete vereringehäirete/-haigustega (nt Raynaud’ haiguse raske vorm või Raynaud’ sündroom) patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Hüpertüreoidism Beetablokaatorid võivad ka maskeerida hüpertüreoidismi sümptomeid.

Lihasnõrkus Beeta-adrenoblokaatorite kasutamisel on teatatud lihasnõrkuse süvenemisest, millega kaasnevad teatud müasteenilised sümptomid (nt diploopia, ptoos ja üldine nõrkus).

Hingamisteede häired Pärast mõnede oftalmoloogiliste beetablokaatorite manustamist on teatatud hingamisteede reaktsioonidest, sh astmaga patsientidel bronhospasmide tõttu tekkinud surmast. Brinzolamide/Timolol Accordi tuleb kasutada ettevaatusega kerge/mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel ja ainult siis, kui saadav kasu ületab võimaliku riski.

Hüpoglükeemia/diabeet Beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on risk spontaanse hüpoglükeemia tekkeks või labiilse diabeediga patsientidele, sest beetablokaatorid võivad maskeerida ägeda hüpoglükeemia sümptomeid. Happe-aluse tasakaalu häired Brinzolamide/Timolol Accord sisaldab brinsolamiidi, mis on sulfoonamiid. Lokaalse manustamise korral võivad tekkida sama tüüpi kõrvaltoimed, mis sulfoonamiidide süsteemse kasutamise puhul. On teatatud suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite manustamise järgsest happe-aluse tasakaalu häiretest. Neerukahjustuse riskiga patsientidel tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega metaboolse atsidoosi võimaliku tekkeriski tõttu. Raskete kõrvaltoimete või ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi kasutamine katkestada.

Vaimne ärksus Suukaudsed karboanhüdraasi inhibiitorid võivad kahjustada vaimset ärksust ja/või füüsilist koordinatsiooni nõudvate tegevuste sooritamise võimet. Brinzolamide/Timolol Accord imendub süsteemselt ja seetõttu võib eespool nimetatu ilmneda ka lokaalse manustamise korral.

Anafülaktilised reaktsioonid Beetablokaatorite manustamisel võivad patsiendid, kelle anamneesis on atoopia või raske anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, reageerida korduval kokkupuutel allergeenidega tugevamini ja mitte reageerida anafülaksia puhul kasutatavale adrenaliini tavapärasele annusele.

Soonkesta irdumine Soonkesta irdumisest on teatatud pärast filtratsiooni protseduuri vesivedeliku produktsiooni vähendava ravi korral (nt timolool, atsetasoolamiid).

Kirurgiline anesteesia Beetablokeeriva toimega silmaravimid võivad blokeerida süsteemse beeta-agonistliku toime, nt adrenaliini puhul. Kui patsient manustab timolooli, tuleb sellest anestesioloogi teavitada.

Samaaegne ravi

Toime silmasisesele rõhule või süsteemne beeta-blokaad võib tugevneda, kui timolooli manustatakse patsientidele, kes juba kasutavad süsteemset beetablokaatorit. Nende patsientide reaktsioone tuleb hoolikalt jälgida. Kahe paikse beetablokaatori või kahe lokaalse karboanhüdraasi inhibiitori samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Brinzolamide/Timolol Accordi ja suukaudselt karboanhüdraasi inhibiitorit samal ajal kasutavatel patsientidel on tõenäosus summeeruva toime tekkeks. Brinzolamide/Timolol Accordi ja suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole uuritud ja see ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Toimed silmas Brinzolamide/Timolol Accordiga on vähe kogemusi pseudoeksfoliatiivse glaukoomi või pigmentglaukoomi ravis. Neid patsiente tuleb ravida ettevaatusega ja soovitav on sageli kontrollida silmasisest rõhku.

Brinzolamide/Timolol Accordi ei ole uuritud patsientidel, kellel on kitsanurgaga glaukoom ja nendel patsientidel ei soovitata seda kasutada.

Oftalmoloogilised beetablokaatorid võivad esile kutsuda silmade kuivust. Silma sarvkesta haigustega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Brinsolamiidi võimalikku toimet sarvkesta endoteelile ei ole uuritud kahjustatud sarvkestaga patsientidel (eriti neil, kellel on endoteelirakkude vähesus). Täpsemalt ei ole uuritud kontaktläätsi kandvaid patsiente ja brinsolamiidi kasutamisel on soovitatav neid patsiente hoolikalt jälgida, sest karboanhüdraasi inhibiitorid võivad mõjutada sarvkesta hüdratsiooni. See võib viia sarvkesta dekompensatsiooni ning turse tekkeni ja kontaktläätsede kandmine võib suurendada sarvkestaga seonduvaid riske. Kahjustatud sarvkestaga, nt diabeeti põdevaid või sarvkesta düstroofiaga patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.

Kontaktläätsede kandmise ajal võib Brinzolamide/Timolol Accordi kasutada hoolika jälgimise all (vt allpool lõik „Bensalkooniumkloriid“). Bensalkooniumkloriid Brinzolamide/Timolol Accord sisaldab bensalkooniumkloriidi. On teatatudt bensalkooniumkloriidi poolt põhjustatud silmaärritusest, kuivsilmsuse sümptomitest ning et see võib mõjutada pisarakilet ja sarvkesta pealispinda. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega kuivsilmsusega patsientidel ja sarvkesta võimaliku kahjustuse korral. Pikaajalisel kasutamisel tuleb patsiente jälgida. Bensalkooniumkloriid võib muuta pehmete kontaktläätsede värvi. Kokkupuudet pehmete kontaktläätsedega tuleb vältida. Brinzolamide/Timolol Accordi tilgutamise ajaks tuleb pehmed kontaktläätsed silmast ära võtta ja need võib tagasi panna 15 minuti pärast.

On teateid, et bensalkooniumkloriid põhjustab ka punktkeratopaatiat ja/või toksilist haavandilist keratopaatiat. Sagedase või pikaajalise kasutamise korral on vajalik hoolikas jälgimine.

Maksakahjustus Brinzolamide/Timolol Accordi tuleb kasutada ettevaatusega raske maksakahjustusega patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi ravimite koostoimeuuringuid ei ole Brinzolamide/Timolol Accordiga tehtud.

Brinzolamide/Timolol Accord sisaldab karboanhüdraasi inhibiitorit brinsolamiidi, mis lokaalse manustamise korral imendub ka süsteemselt. On teatatud suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite manustamise järgsest happe-aluse tasakaalu häiretest. Brinzolamide/Timolol Accordi kasutavate patsientide puhul tuleb arvestada koostoimete võimalusega.

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt brinsolamiidi silmatilku ja suukaudseid karboanhüdraasi inhibiitoreid, on süsteemse aditiivse karboanhüdraasi inhibitsiooni tekkerisk. Brinsolamiidi sisaldavate silmatilkade ja suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Brinsolamiidi metabolismi eest vastutavate tsütokroom P-450 isoensüümide hulka kuuluvad CYP3A4 (põhiline), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9. Eeldatakse, et CYP3A4 inhibiitorid, nagu ketokonasool, itrakonasool, klotrimasool, ritonaviir ja troleandomütsiin, pärsivad CYP3A4 kaudu brinsolamiidi metabolismi. Kui samaaegselt manustatakse CYP3A4 inhibiitoreid, tuleb olla ettevaatlik. Siiski ei ole brinsolamiidi akumuleerumine tõenäoline, kuna põhiliselt elimineeritakse seda neerude kaudu. Brinsolamiid ei inhibeeri tsütokroom P-450 isoensüüme.

Kui oftalmoloogilisi beetablokaatoreid manustada samal ajal suukaudsete kaltsiumikanalite blokaatoritega, beetablokaatoritega, antiarütmikumidega (sh amiodaroon), südame glükosiidide, parasümpatomimeetikumide või guanetidiiniga, on võimalik, et need ravimid üksteist potentseerivad ning põhjustavad hüpotensiooni ja/või väljendunud bradükardiat.

Beetablokaatorid võivad vähendada adrenaliini (kasutatakse anafülaktiliste reaktsioonide ravis) ravivastust. Eriti hoolikas peab olema patsientide puhul, kellel on anamneesis atoopia või anafülaksia (vt lõik 4.4).

Beetablokaatorid võivad potentseerida hüpertensiivset reaktsiooni klonidiini manustamise äkilisel katkestamisel. Selle ravimi kasutamisel koos klonidiiniga on soovitatav rakendada ettevaatust.

CYP2D6 inhibiitorite (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) ja timolooli kooskasutamisel on teatatud potentseeritud süsteemse beetablokaadi tekkest (nt südame löögisageduse vähenemine, depressioon). Soovitatav on rakendada ettevaatust.

Beetablokaatorid võivad suurendada diabeedivastaste ravimite hüpoglükeemilist toimet. Beetablokaatorid võivad maskeerida hüpoglükeemia nähtusid ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

Oftalmoloogiliste beetablokaatorite ja adrenaliini (epinefriin) samaaegse kasutamise ajal on esinenud aeg- ajalt müdriaasi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puudub piisav informatsioon oftalmilise brinsolamiidi ja timolooli kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed brinsolamiidiga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele pärast süsteemset manustamist, vt lõik 5.3. Brinzolamide/Timolol Accordi ei tohi kasutada raseduse ajal ilma selge vajaduseta. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Epidemioloogilistes uuringutes beetablokaatorite suukaudsel kasutamisel ei tuvastatud väärarenguid, kuid lootel ilmnes risk emakasiseseks kasvupeetuseks. Lisaks täheldati vastsündinutel beetablokaadi nähte ja sümptomeid (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui beetablokaatoreid manustati kuni sünnituseni. Kui Brinzolamide/Timolol Accordi manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

Imetamine Ei ole teada, kas oftalmoloogiline brinsolamiid eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on ilmnenud, et pärast suukaudset manustamist eritub brinsolamiid piima, vt lõik 5.3.

Beetablokaatorid erituvad rinnapiima. Siiski ei ole tõenäoline, et silmatilkades sisalduva timolooli kogus oleks piisav, et rinnapiima sattununa põhjustaks imikul beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõik 4.2.

Riski rinnapiimaga toidetavale lapsele ei saa siiski välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Brinzolamide/Timolol Accordiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Paikselt silma manustatava Brinzolamide/Timolol Accordi toime selgitamiseks inimese fertiilsusele ei ole uuringuid läbi viidud.

Mittekliinilised andmed ei näita ei brinsolamiidi ega timolooli toimet meeste või naiste fertiilsusele suukaudse manustamise järgselt. Brinzolamide/Timolol Accordi kasutamisel ei eeldata toimeid meeste või naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Brinzolamide/Timolol Accord mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ajutine nägemise ähmastumine või teised nägemishäired võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Kui pärast ravimi tilgutamist tekib hägune nägemine, peab patsient ootama selge nägemise taastumiseni, enne kui alustab liiklusvahendi juhtimist või masinatega töötamist.

Karboanhüdraasi inhibiitorid võivad kahjustada vaimset ärksust ja/või füüsilist koordinatsiooni nõudvate tegevuste sooritamise võimet (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedasemad kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed olid ähmane nägemine, silmaärritus ning silmavalu, mis ilmnesid ligikaudu 2%...7% patsientidest.

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud Brinzolamide/Timolol Accordi ning selle üksikkomponentide brinsolamiidi ja timolooli kasutamisel kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse järelevalve käigus. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiste põhimõtete alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass MedDRA eelistermin (v. 18.0) Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata: nasofarüngiit3, farüngiit3, sinusiit3, riniit3 Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: valgete vereliblede arvu vähenemine1 Immuunsüsteemi häired Teadmata: anafülaksia2, anafülaktiline šokk1, süsteemsed Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata: hüpoglükeemia2 Psühhiaatrilised häired Harv: unetus1 Närvisüsteemi häired Sage: düsgeusia1 Silma kahjustused Sage: punktjas keratiit1, hägune nägemine1, silma valu1,

Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata: vertiigo3, tinnitus3 Südame häired Sage: südame löögisageduse aeglustumine1 Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: vererõhu langus1 Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt: köha1 mediastiinumi häired Harv: orofarüngeaalne valu1, rinorröa1 Seedetrakti häired Teadmata: oksendamine2,3, ülakõhuvalu1, kõhuvalu2, kõhulahtisus1, Maksa ja sapiteede häired Teadmata: maksafunktsiooni testide anomaalia3

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Teadmata: urtikaaria3, makulopapuloosne lööve3, generaliseerunud Lihaste, luustiku ja sidekoe Teadmata: lihasvalu1, lihasspasmid3, liigesevalu3, seljavalu3, valu kahjustused jäsemetes3 Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: veri uriinis1 Reproduktiivse süsteemi ja Teadmata: erektsioonihäire3, seksuaalfunktsiooni häire2, libiido rinnanäärme häired langus2 Üldised häired ja manustamiskoha Aeg-ajalt. halb enesetunne1,3 reaktsioonid Teadmata: valu rindkeres1, valu3, väsimus1, asteenia2,3, Uuringud Aeg-ajalt: kaaliumisisalduse tõus veres1, laktaatdehüdrogenaasi 1 Brinzolamide/Timolol Accordi kasutamisel esinenud kõrvaltoimed. 2 täiendavad kõrvaltoimed, mis esinesid timolooli monoteraapia korral. 3 täiendavad kõrvaltoimed, mis esinesid brinsolamiidi monoteraapia korral. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Düsgeusia (kibe või ebatavaline maitse suus pärast silmatilkade tilgutamist) oli üks Brinzolamide/Timolol Accordi sagedamini esinenud kõrvaltoimeid kliinilistes uuringutes. Tõenäoliselt on selle põhjuseks brinsolamiidi sattumine nina-pisarakanali kaudu ninaneelu. Nina-pisarakanali kokkusurumine või silma õrn sulgemine pärast tilgutamist võib seda toimet vähendada (vt lõik 4.2).

Brinzolamide/Timolol Accord sisaldab brinsolamiidi, mis on sulfoonamiid, süsteemselt imenduv karboanhüdraasi inhibiitor. Gastrointestinaalsed, närvisüsteemi, hematoloogilised, renaalsed ja metaboolsed toimed on enamasti seotud süsteemsete karboanhüdraasi inhibiitoritega. Paiksel manustamisel võivad tekkida sama tüüpi kõrvaltoimed, mida omistatakse süsteemsetele suukaudsetele karboanhüdraasi inhibiitoritele.

Timolool imendub süsteemsesse vereringesse. Võivad ilmneda sarnased kõrvaltoimed kui süsteemsete beetablokaatorite kasutamisel. Loetletud kõrvaltoimete hulgas on ka reaktsioonid, mida on täheldatud oftalmoloogiliste beetablokaatorite rühmas. Ülaltoodud tabelis sisalduvad ka täiendavad kõrvaltoimed, mis on seotud üksikkomponentide kasutamisega ja mis võivad tekkida Brinzolamide/Timolol Accordi kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus lokaalsel silma manustamisel on väiksem kui süsteemse manustamise korral. Süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõik 4.2.

Lapsed Brinzolamide/Timolol Accordi ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna selle vanuserühma kohta puuduvad ohutuse ja efektiivsuse andmed.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Juhusliku allaneelamise korral võivad ilmneda beetablokaatorite üleannustamise sümptomid, sh bradükardia, hüpotensioon, südamepuudulikkus ja bronhospasm.

Brinzolamide/Timolol Accordi silmatilkade üleannustamisel peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Brinsolamiidi tõttu võivad tekkida elektrolüütide tasakaalu häireid, atsidoos ja võimalikud kesknärvisüsteemi toimed. Jälgida tuleb seerumi elektrolüütide (eriti kaaliumi) kontsentratsiooni ja vere pH-d. Uuringud on näidanud, et timolooli ei ole kerge dialüüsi abil eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid, ATC-kood: S01ED51

Toimemehhanism Brinzolamide/Timolol Accord sisaldab kahte toimeainet: brinsolamiidi ja timoloolmaleaati. Mõlemad komponendid alandavad kõrgenenud silmasisest rõhku kambrivedeliku sekretsiooni vähendamise teel, kuid seda erinevate toimemehhanismide kaudu. Võrreldes eraldi kasutamisega saavutatakse nende kahe toimeaine kombineerimise tulemusena suurem silmasisese rõhu vähenemine.

Brinsolamiid on inimese karboanhüdraas II (CA-II) (inimese silmas esinev peamine isoensüüm) tugev inhibiitor. Karboanhüdraasi inhibeerimine silma tsiliaarprotsessides vähendab vedeliku sekretsiooni, aeglustades tõenäoliselt bikarbonaatioonide moodustumist, mistõttu väheneb naatriumi ja vedelike transport.

Timolool on mitteselektiivne adrenoblokaator, millel ei ole olulist sisemist sümpatomimeetilist toimet,

otsest toimet südamelihase pärssijana ega membraane stabiliseerivat aktiivsust. Tonograafilised ja fluorofotomeetrilised uuringud inimesel lubavad arvata, et selle põhiline toime on seotud vesivedeliku tekke vähenemisega ning väljavoolu kerge suurenemisega.

Farmakodünaamilised toimed Kliinilised toimed 12-kuulises kontrollitud kliinilises uuringus avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga patsientidel, kel uurija arvates kombinatsioonravi võiks olla efektiivsem ning kelle silmasisese rõhu algväärtus oli 25 kuni 27 mmHg, langetas Brinzolamide/Timolol Accord kaks korda ööpäevas manustatuna silmasisest rõhku keskmiselt 7 kuni 9 mmHg. Brinzolamide/Timolol Accordi mittehalvemus keskmise silmasisese rõhu vähendamisel, võrreldes preparaadiga dorsolamiid 20 mg/ml + timolool 5 mg/ml, esines kõikides ajapunktides ning kõikide visiitide ajal.

6-kuulises kontrollitud kliinilises uuringus avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga patsientidel, kelle silmasisese rõhu algväärtus oli 25 kuni 27 mmHg, oli 2 korda ööpäevas manustatava Brinzolamide/Timolol Accordi keskmine silmasisest rõhku langetav toime 8 kuni 9 mmHg; see oli kuni 3 mmHg võrra suurem langus kui kaks korda ööpäevas manustataval brinsolamiidil 10 mg/ml ja kuni 2 mmHg võrra suurem langus kui kaks korda ööpäevas manustataval timoloolil 5 mg/ml. Statistiliselt suuremat keskmise silmasisese rõhu alanemist täheldati nii brinsolamiidi kui timolooli grupiga võrreldes kõikidel ajahetkedel ja kõikide uuringuvisiitide ajal.

Kolmes kontrollitud kliinilises uuringus oli silma düskomfort Brinzolamide/Timolol Accordi manustamisel märkimisväärselt madalam kui preparaadil dorsolamiid 20 mg/ml + timolool 5 mg/ml.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Lokaalselt silma manustamise järel imenduvad brinsolamiid ja timolool sarvkesta kaudu süsteemsesse ringesse. Farmakokineetilises uuringus said terved vabatahtlikud suukaudset brinsolamiidi (1 mg) kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, et vähendada aega, mis kulub tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks enne Brinzolamide/Timolol Accordi manustamist. Pärast Brinzolamide/Timolol Accordi manustamist kaks korda ööpäevas 13 nädala jooksul oli brinsolamiidi kontsentratsioon punalibledes 4., 10. ja 15. nädalal keskmiselt vastavalt 18,8 ± 3,29 µM, 18,1 ± 2,68 µM ja 18,4 ± 3,01 µM, mis näitab, et saavutatud oli brinsolamiidi stabiilne püsikontsentratsioon punalibledes. Pärast Brinzolamide/Timolol Accordi tasakaalukontsentratsiooni saavutamist oli timolooli keskmine plasma C ja AUC vastavalt 27% ja 28% madalamad (C : 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC : max 0-12h max 0-12h 4,71 ± 4,29 ng h/ml), võrreldes 5 mg/ml timolooli manustamisega (C : 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC : 6,58 ± 3,18 ng h/ml). Timolooli madalam süsteemne kontsentratsioon Brinzolamide/Timolol Accordi manustamise järel ei ole kliiniliselt oluline. Pärast Brinzolamide/Timolol Accordi manustamist saabus timolooli keskmine C 0,79 ± 0,45 tunniga. Jaotumine Brinsolamiid seondub plasmavalkudega mõõdukalt (ligikaudu 60%). Brinsolamiid sekvestreeritakse punalibledes tänu selle suurele afiinsusele CA-II suhtes ning vähemal määral CA-I suhtes. Selle aktiivne metaboliit N-desetüül akumuleerub samuti punalibledes, kus see seondub peamiselt CA-I-ga. Brinsolamiidi ja selle metaboliidi afiinsuse tõttu punaliblede ja kudede CA suhtes on brinsolamiidi plasmakontsentratsioon madal. Jaotus andmed küülikute silmakudedes näitavad, et timolooli leidub vesivedelikus kuni 48 tundi pärast Brinzolamide/Timolol Accordi manustamist. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes võib timolooli inimese plasmas tuvastada kuni 12 tundi pärast Brinzolamide/Timolol Accordi manustamist. Biotransformatsioon Brinsolamiidi metabolism toimub N-desalküleerimise, O-desalküleerimise ja N-propüül-külgahela oksüdatsiooni teel. N-desetüülbrinsolamiid on brinsolamiidi peamine metaboliit inimorganismis, mis samuti seondub brinsolamiidi juuresolekul ka CA-I-ga ning akumuleerub punalibledes. In vitro uuringutest nähtub,

et brinsolamiidi metabolism hõlmab peamiselt CYP3A4, samuti vähemalt nelja teist isoensüümi (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9).

Timolool metaboliseerub kahte teed pidi. Ühel juhul toodab tiadiasoolringist etanoolamiini külgahela ning teise lõpptulemus on morfoliinlämmastiku etanoolne külgahel ning teine sarnane karboksüülrühmaga lämmastiku külge seotud külgahel. Timolooli metabolismi vahendab peamiselt CYP2D6.

Eritumine Brinsolamiid eritub peamiselt neerude kaudu (ligikaudu 60%). Ligikaudu 20% annusest eritub uriini kaudu metaboliitidena. Brinsolamiid ja N-desetüülbrinsolamiid on peamised komponendid uriinis koos N- desmetoksüpropüül- ja O-desmetüülmetaboliitide vähese kogusega (< 1%).

Timolool ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Ligikaudu 20% timolooli annusest eritatakse uriiniga muutumatul kujul ning ülejäänu eritub metaboliitidena. Timolooli plasma t on pärast Brinzolamide/Timolol Accordi manustamist 4,8 tundi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Brinsolamiid Brinsolamiidi ühekordse annuse toksilisuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja silmaärrituse paiksed mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Arengutoksilisuse uuring küülikutel, kes said brinsolamiidi suu kaudu annuses kuni 6 mg/kg ööpäevas (214-kordne soovitatav kliiniline ööpäevane annus 28 mikrogrammi/kg ööpäevas) ei näidanud mingit mõju loote arengule, kuigi annus oli emasloomale märkimisväärselt toksiline. Sarnased uuringud rottidel andsid tulemuseks kolju ja rinnaku segmentide kergelt vähenenud luustumist loodetel, kui emasloomad said brinsolamiidi annuses 18 mg/kg ööpäevas (642-kordne soovitatav kliiniline ööpäevane annus), kuid seda ei esinenud, kui annus oli 6 mg/kg ööpäevas. Need nähud ilmnesid annuste juures, mis põhjustasid metaboolset atsidoosi, millega kaasnes emasloomade kaaluiibe vähenemine ning loote väiksem mass. Annusest sõltuv loote kehakaalu vähenemine esines poegadel, kui emasloom oli saanud suu kaudu brinsolamiidi annuses 2 mg/kg ööpäevas (vähenemine ligikaudu 5…6%) ja 18 mg/kg ööpäevas (vähenemine 14%). Imetamise ajal ei ilmnenud järglastel kõrvaltoimeid kui annus oli 5 mg/kg ööpäevas. Timolool Timolooli ühekordse annuse toksilisuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja silmaärrituse paiksed mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel tuvastati reproduktsioonitoksilisuse uuringutes timolooliga loote ossifikatsiooniprotsesside aeglustumist, kusjuures see ei mõjutanud postnataalset arengut (50 mg/kg ööpäevas ehk 3500-kordne kliiniline ööpäevane annus, mis on 14 mikrogrammi/kg ööpäevas) ning küülikutel loote resorptsioonide suurenemist (90 mg/kg ööpäevas ehk 6400-kordne kliiniline soovitatav ööpäevane annus).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid Mannitool (E421) Karbomeer Dinaatriumedetaat Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

4 nädalat pärast pudeli esmakordset avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) pudel, mis sisaldab 5 ml suspensiooni, millel on kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) kork koos LDPE-st tilgutiga.

Pakend sisaldab 1, 3 või 6 pudelit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

1000920

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.02.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.09.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2024