RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Budesonide Teva 0,5 mg/2 ml nebuliseeritav suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ampull 2 ml suspensiooniga sisaldab 0,5 mg budesoniidi.

INN. Budesonidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Nebuliseeritav suspensioon.

Valge kuni valkjas suspensioon üheannuselistes ampullides.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Budesonide Teva nebuliseeritav suspensioon on näidustatud täiskasvanutele, noorukitele, lastele ja imikutele alates kuue kuu vanusest.

Astma Püsiva bronhiaalastma korral patsientidel, kellel rõhu all oleva või kuivpulber inhalaatori kasutamine ei ole piisav või on sobimatu.

Pseudokrupp Väga raske pseudokrupp (laryngitis subglottica), mille korral on näidustatud haiglaravi. Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK) Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) ägenemiste korral alternatiivina süsteemsetele kortikosteroididele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üldine teave Budesonide Teva nebuliseeritavat suspensiooni nebuliseeritakse sobiva nebulisaatori abil (huuliku ja näomaskiga juganebulisaator). Nebulisaatori kaudu manustatava budesoniidi patsiendini jõudev väljutusannus on erinev ja sõltub lisaks järgmistest teguritest:

• nebuliseerimise kestus;
• kasutatav kogus;
• nebulisaatori omadused;
• inspiratoorse ja ekspiratoorse mahu ja surnud ruumi suhe;
• näomaski või huuliku kasutamine.

Astma Annus manustatakse kaks korda ööpäevas. Kerge või mõõduka püsiva astma korral võib kaaluda annustamist üks kord ööpäevas.

Algannus Algannus peab vastama haiguse raskusele ja seda kohandatakse hiljem individuaalselt. Järgnevalt on esitatud soovitatavad annused, kuid alati peab eesmärgiks olema väikseim efektiivne annus.

Vähemalt 6 kuu vanused lapsed 0,25…1,0 mg ööpäevas. Suukaudsete steroidide säilitusravi korral võib kaaluda suuremat algannust kuni 2,0 mg ööpäevas.

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad) ja vähemalt 12-aastased lapsed/noorukid 0,5…2,0 mg ööpäevas. Väga rasketel juhtudel võib annust veelgi suurendada.

Säilitusannus Säilitusannust tuleb kohandada individuaalselt patsiendi vajaduse järgi, võttes arvesse haiguse raskust ja patsiendi kliinilist ravivastust. Kui on saavutatud soovitud kliiniline toime, tuleb säilitusannust vähendada minimaalseni, mis on vajalik sümptomite kontrollimiseks.

Lapsed alates 6 kuu vanusest 0,25…1,0 mg ööpäevas.

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad) ja lapsed/noorukid alates 12 aasta vanusest 0,5…2,0 mg ööpäevas. Väga rasketel juhtudel võib annust veelgi suurendada.

Pseudokrupp Pseudokrupiga väikelastel ja lastel on tavaline annus 2 mg budesoniidi. Seda manustatakse ühe manustamiskorraga või kahe 1 mg annusena, mille vahele jääb 30 minutit. Annustamist võib korrata iga 12 tunni järel maksimaalselt 36 tundi või kuni kliinilise seisundi paranemiseni.

Lapsed Budesonide Teva nebuliseeritava suspensiooni ohutus ja efektiivsus alla 6 kuu vanustel imikutel ei ole veel tõestatud.

KOK-i ägenemine Raviks manustatakse Budesonide Teva nebuliseeritava suspensiooni ööpäevast annust 4…8 mg, mis jagatakse 2…4 annuseks, kuni kliinilise paranemiseni, aga mitte kauem kui 10 järjestikusel päeval. Kodustes tingimustes manustamiseks peab patsient saama korraliku väljaõppe nebulisaatori kasutamiseks. Budesonide Teva nebuliseeritava suspensiooni kasutamist KOK-iga patsientidel pneumoonia korral või invasiivset mehaanilist ventilatsiooni vajavatel patsientidel ei ole uuritud.

Manustamisviis Inhalatsioon.

Astma

Manustamine üks kord ööpäevas Üks kord ööpäevas manustamist tuleb kaaluda laste ja täiskasvanute puhul, kellel on kerge kuni mõõdukas stabiilne astma ja kes saavad budesoniidi säilitusannust 0,25…1 mg ööpäevas. Üks kord ööpäevas manustamist võib alustada nii patsientidel, kes ei saa ravi kortikosteroididega, kui ka hästi kontrollitud seisundiga patsientidel, kes juba kasutavad inhaleeritavaid steroide. Annuse võib manustada hommikul või õhtul. Astma halvenemise korral tuleb annust suurendada, manustades annuse kaks korda ööpäevas.

Toime algus Astma paranemist pärast budesoniidi manustamist võib täheldada 3 päeva jooksul pärast ravi alustamist. Maksimaalne toime saabub alles pärast 2…4 nädalat kestnud ravi.

Suukaudsete glükokortikosteroididega säilitusravi saavad patsiendid Budesonide Teva nebuliseeritava suspensiooniga on võimalik asendada või märgatavalt vähendada suukaudsete glükokortikosteroidide annuseid ja samas säilitada või parandada astma kontrolli. Ülemineku alustamiseks suukaudsetelt steroididelt inhaleeritavale budesoniidile peab patsient olema suhteliselt stabiilses faasis.

Algul tuleb manustada inhaleeritava budesoniidi suur annus. Seda võib ligikaudu 10 päeva manustada koos eelneva suukaudse glükokortikosteroidiga. Suukaudset annust seejärel vähendatakse (näiteks 2,5 mg prednisolooni või ekvivalendi annus kuus) kuni väikseima võimaliku tasemeni. Paljude patsientide puhul on võimalik suukaudselt glükokortikosteroidilt täielikult inhaleeritavale budesoniidile üle minna.

Süsteemse kortikosteroidi annuse vähendamisel võib mõnedel patsientidel tekkida steroidi ärajätusümptomeid, nt lihase- ja/või liigesevalu, energiapuudus ja depressioon või isegi kopsufunktsiooni vähenemine. Sellistel patsientidel tuleb soovitada jätkata ravi inhaleeritava budesoniidiga, kuid neid tuleb kontrollida ka adrenokortikaalse puudulikkuse mis tahes objektiivsete nähtude suhtes. Selliste nähtude esinemisel tuleb süsteemsete kortikosteroidide annust ajutiselt suurendada ning seejärel veelgi aeglasemalt vähendada. Stressirikaste perioodide või raskete astmahoogude ajal võivad üleminekufaasis patsiendid vajada ravi süsteemsete kortikosteroididega. Lisainfot kortikosteroidide ärajätusümptomite kohta vt lõik 4.4.

Annustamisskeem Ravis tuleb järgida allolevat skeemi.

Annus (mg) Budesonide Teva nebuliseeritava suspensiooni kogus 0,25 mg/2 ml 0,5 mg/2 ml 1 mg/2 ml 0,25 2 ml 0,5 4 ml või 2 ml 0,75*** 2 ml pluss 2 ml 1* 4 ml või 2 ml 1,5** 2 ml pluss 2 ml 2 4 ml

• * kas 2 ampulli Budesonide Teva nebuliseeritavat suspensiooni 0,5 mg/2 ml või üks ampull Budesonide Teva nebuliseeritavat suspensiooni 1 mg/2 ml
• ** Üks ampull Budesonide Teva nebuliseeritavat suspensiooni 0,5 mg/2 ml pluss üks ampull Budesonide Teva nebuliseeritavat suspensiooni 1 mg/2 ml.
• *** Üks ampull Budesonide Teva nebuliseeritavat suspensiooni 0,25 mg/2 ml pluss üks ampull Budesonide Teva nebuliseeritavat suspensiooni 0,5 mg/2 ml.

Annuse jaotatavus ja segunevus teiste ravimitega Budesonide Teva nebuliseeritavat suspensiooni võib segada 0,9% naatriumkloriidi lahusega ja terbutaliini, salbutamooli, naatriumkromoglükaadi või ipratroopiumi inhalatsioonilahustega.

Nebulisaator Budesonide Teva nebuliseeritavat suspensiooni peab manustama juganebulisaatoriga, mis on varustatud huuliku või maskiga. Nebulisaator tuleb ühendada piisavat õhuvoolu (6…8 l/min) tagava õhukompressoriga, täitmismaht peab olema 2…4 ml.

Erinevate nebulisaatorite töös (manustatavas annuses) võib olla erinevusi, seda ka sama margi ja mudeli korral.

Märkus! Ultraheli nebulisaatorid ei sobi Budesonide Teva nebuliseeritava suspensiooni manustamiseks ja seetõttu ei saa neid soovitada.

Kasutusjuhend Et vähendada suuõõne ja neelu Candida-infektsiooni riski, peab patsient pärast ravimi inhaleerimist suu veega puhtaks loputama.

• Valmistage nebulisaator kasutamiseks ette vastavalt tootja juhistele.
• Avage fooliumümbris ja võtke ampullide riba välja. Eraldage ribast keerates ja tõmbava liigutusega üks ampull (joonis 1).

• Loksutage õrnalt ampulli ligikaudu 10 sekundi jooksul või kuni ampullis ei ole näha sadet.
• Hoidke ampulli püstises asendis ning keerake ülemine osa küljest ära (joonis 2).

• Pöörake ampull ümber ja pigistage ampulli sisu nebulisaatori mahutisse (kambrisse) (joonis 3).

• Ampull on ühekordseks kasutamiseks. Seetõttu tuleb pärast iga manustamiskorda kasutamata jäänud ravim hävitada ning nebulisaatori kamber puhtaks pesta. Peske nebulisaatori kambrit ja huulikut või näomaski sooja vee või õrnatoimelise pesuainega. Loputage korralikult ja kuivatage, ühendades nebulisaatori kambri kompressori suruõhusisendi külge.
• Patsiente tuleb juhendada, et nad peavad pärast määratud annuse manustamist huuliku veega puhtaks loputama, et vältida riski suuõõne ja neelu soori tekkeks.
• Näonaha ärrituse vältimiseks peavad patsiendid pärast näomaski kasutamist ka oma näo puhtaks pesema.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus budesoniidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Budesonide Teva nebuliseeritav suspensioon ei sobi ägeda düspnoe ega astmaatilise seisundi raviks. Neid seisundeid tuleb ravida lühitoimeliste beeta-sümpatomimeetikumide ja teiste bronhodilataatoritega.

Patsientide üleviimisel suukaudsetelt kortikosteroididelt inhaleeritavatele kortikosteroididele ja nende järgneval ravil on nõutav eriline ettevaatus. Patsiendid peavad olema mõistlikult stabiilses seisundis, enne kui tohib alustada ravi inhaleeritava kortikosteroidi suurte annustega lisaks nende tavapärasele süsteemse kortikosteroidi säilitusannusele. Ligikaudu 10 päeva pärast alustatakse süsteemse kortikosteroidi ärajätmist, vähendades järk-järgult ööpäevast annust (näiteks 2,5 milligrammi prednisolooni või ekvivalendi annus ühes kuus), kuni jõutakse võimaliku minimaalse annuseni. Võimalik, et õnnestub suukaudselt kortikosteroidilt täielikult inhaleeritavale kortikosteroidile üle minna. Üleviidud patsiendid, kelle neerupealiste funktsioon on kahjustatud, võivad vajada süsteemse kortikosteroidi lisamist ravile stressirikastel perioodidel, nagu kirurgilise operatsiooni, infektsiooni või astmahoogude ägenemise ajal.

Patsientidel, kes on vajanud suurtes annustes päästvat ravi kortikosteroididega või pikaajalist ravi inhaleeritavate kortikosteroidide suurimate soovitatavate annustega, võib samuti olla neerupealiste funktsiooni kahjustuse risk. Neil patsientidel võivad stressirohketel perioodidel avalduda neerupealiste puudulikkuse nähud ja sümptomid. Stressirohketel perioodidel või plaanilise operatsiooni ajal tuleb kaaluda süsteemse kortikosteroidi lisamist ravile.

Suukaudselt ravilt inhaleeritavale budesoniidile ülemineku perioodil võivad ilmneda sümptomid, mis olid varem süsteemse glükokortikosteroidiga maha surutud, näiteks allergilise riniidi, ekseemi, lihase- ja liigesevalu sümptomid. Nende seisundite raviks tuleb kaasuvalt manustada spetsiifilisi ravimeid.

Patsientidel, kellel pikaajalise süsteemse kortikosteroidiga ravi tagajärjel on varem esinenud sõltuvus suukaudsetest kortikosteroididest, võib esineda neerupealiste funktsiooni kahjustusest tingitud toimeid. Taastumiseks võib kuluda märkimisväärne aeg pärast suukaudse kortikosteroidi ärajätmist ning seega võib budesoniidile üleviidud suukaudsetest kortikosteroididest sõltuvatel patsientidel adrenokortikaalse funktsiooni kahjustuse risk püsida arvestatava aja jooksul. Sellistel juhtudel tuleb regulaarselt jälgida hüpotaalamus-hüpofüüs-adrenokortikaalse (hypothalamic pituitary adrenocortical, HPA) telje funktsiooni. Mõnedel patsientidel võib süsteemsetest kortikosteroididest võõrutamise perioodil esineda mittespetsiifiline halb enesetunne, vaatamata respiratoorse funktsiooni säilimisele või isegi paranemisele. Neid patsiente tuleb julgustada jätkama ravi inhaleeritava budesoniidiga ja suukaudsete kortikosteroidide ärajätmist, välja arvatud juhul, kui kliinilised nähud nõuavad vastupidist, näiteks võivad esineda neerupealiste puudulikkusele viitavad nähud. Sellistel juhtudel on mõnikord vajalik suukaudse glükokortikosteroidi annust ajutiselt suurendada.

Maksafunktsiooni häired võivad häirida kortikosteroidide eritumist. Eliminatsioonikiirus on vähenenud ja süsteemne ekspositsioon suurenenud. Võivad tekkida kõrvaltoimed. Kuigi budesoniidi farmakokineetika pärast intravenoosset manustamist oli maksatsirroosiga patsientidel ja tervetel vabatahtlikel sarnane, kuid budesoniidi suukaudne manustamine mõjutas maksakahjustusega patsientide farmakokineetikat: süsteemne saadavus suurenes. Raske maksakahjustusega patsientide puhul võib see olla kliiniliselt oluline.

Nagu teistegi inhaleeritavate ravimite korral, võib tekkida paradoksaalne bronhospasm, millega kaasneb vilistava hingamise suurenemine kohe pärast ravimi inhaleerimist. Sel juhul tuleb ravi

inhaleeritava budesoniidiga kohe lõpetada, hinnata patsiendi seisundit ja vajadusel alustada ravi teiste ravimitega.

Kui vaatamata hästi jälgitud ravile tekib ägeda düspnoe episood, tuleb kasutada kiiretoimelist inhaleeritavat bronhodilataatorit ja kaaluda seisundi arstlikku ülehindamist. Kui vaatamata inhaleeritava kortikosteroidi maksimaalsetele annustele ei ole astma sümptomid piisavalt kontrolli all, võib patsient vajada lühiajalist ravi süsteemsete kortikosteroididega. Sellistel juhtudel on vajalik jätkata ravi inhaleeritava kortikosteroidiga samaaegselt süsteemse raviga.

Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel võivad avalduda süsteemsed toimed, eriti suures annuses ja pikaks perioodiks määratud kortikosteroidide korral. Süsteemne toime on palju vähem tõenäoline inhaleeritavate kui suukaudsete kortikosteroididega. Võimalik süsteemne toime võib avalduda Cushingi sündroomi, Cushingi-laadsete tunnuste, neerupealiste funktsiooni supressiooni, lastel ja noorukitel kasvupeetuse, luu mineraalse tiheduse vähenemise, katarakti ja glaukoomina ning harvem erinevate psühholoogiliste või käitumishäiretena, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel). Seetõttu on oluline väikseima efektiivse säilitusannuse leidmine, kui kontroll astma üle on saavutatud.

Kortikosteroidide süsteemsel ja paiksel kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib nägemise ähmastumine või muid nägemishäireid, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde, et uurida võimalikke põhjusi, milleks võivad olla katarakt, glaukoom või harvikhaigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia, mida on täheldatud kortikosteroidide süsteemsel ja paiksel kasutamisel.

Astma kliiniliste sümptomite ägenemine võib olla tingitud hingamisteede ägedast bakteriaalsest infektsioonist ja vajalik võib olla ravi sobiva antibiootikumiga. Sellistel patsientidel võib olla vajalik suurendada Budesonide Teva nebuliseeritava suspensiooni annust ja lühiajaliselt võib olla vajalik suukaudsete kortikosteroidide kuur. Astmasümptomite leevendamiseks tuleb päästeravimina kasutada kiiretoimelist inhaleeritavat bronhodilataatorit.

Erilise hoolega tuleb jälgida aktiivse või latentse kopsutuberkuloosi ning hingamisteede seen- või viirusinfektsiooniga patsiente. Sellega tuleb arvestada astmaravis patsientide puhul, kellel on ka hingamisteede infektsioon; vajalik on nii astma kui ka hingamisteede infektsiooni adekvaatne ravi.

Patsiendid, kellel tekib hingamisteedes liigselt lima, võivad vajada lühiajalist ravi suukaudsete kortikosteroididega. Inhaleeritavate glükokortikosteroidide ravi ajal võib tekkida suukandidiaas. Sel juhul võib olla vajalik ravi sobiva seenevastase ravimiga ning mõnedel patsientidel võib olla vajalik katkestada kortikosteroidide kasutamine (vt lõik 4.2).

Nebuliseeritava kortikosteroidi manustamisel tuleb eelistada huulikut näomaskile, et vältida näonaha paikset ärritust. Näomaski kasutamisel tuleb pärast nebuliseerimise lõpetamist nägu veega puhtaks pesta.

Nebulisaatori kambrit ja huulikut (või näomaski) tuleb puhastada kuuma vee ja õrnatoimelise pesuainega iga kord pärast ravimi manustamist. Seejärel tuleb neid hoolikalt veega loputada ja ühendada nebulisaatori kamber kuivatamiseks kompressori külge.

Ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite kasutamist tuleb vältida. Kui see ei ole võimalik, peab ravimite manustamise vaheline aeg olema nii pikk kui võimalik (vt lõik 4.5).

Pneumoonia KOK-iga patsientidel Inhaleeritavate kortikosteroididega ravitud KOK-iga patsientidel on täheldatud pneumoonia, sealhulgas haiglaravi vajava pneumoonia esinemissageduse suurenemist. Leitud on mõningaid

tõendeid pneumoonia tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, aga seda ei ole kõigi uuringute lõikes lõplikult tõestatud. Puuduvad veenvad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidide klassisiseste erinevuste kohta seoses pneumoonia tekkeriski raskusastmega. Arstid peavad jääma valvsaks võimaliku pneumoonia tekkimise suhtes KOK-iga patsientidel, sest selliste infektsioonide kliinilised tunnused kattuvad KOK-i ägenemise sümptomitega. KOK-iga patsientide pneumoonia tekkeriski tegurite hulka kuuluvad suitsetamine, kõrgem iga, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK.

Lapsed Puuduvad piisavad andmed budesoniidi võimaliku kasvukiirust pidurdava toime kohta lastel vanuses kuus kuud kuni neli aastat.

Mõju pikkuskasvule Lastel, kes saavad pikaajalist ravi inhaleeritavate glükokortikosteroididega, on soovitatav regulaarselt jälgida pikkuskasvu. Kui kasv on aeglustunud, tuleb raviskeem ümber hinnata eesmärgiga vähendada inhaleeritava glükokortikosteroidi annust. Hoolikalt tuleb kaaluda kortikosteroidravist saadava kasu ning võimaliku kasvupeetuse riski vahekorda. Lisaks tuleb kaaluda võimalust saata patsient laste pulmonoloogi jälgimisele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Budesoniidi metabolism on otseselt seotud CYP3A4-ga. Selle ensüümi inhibiitorid, nagu ketokonasool, itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid (ritonaviir ja sakvinaviir) võivad seetõttu mitmekordselt suurendada budesoniidi süsteemseid toimeid (vt lõik 4.4). Kuna täpse annustamise määramiseks puuduvad piisavad andmed, tuleb seda kombinatsiooni vältida. Kui see ei ole võimalik, peab koostoimet omavate ravimite manustamise vaheline aeg olema nii pikk kui võimalik ning kaaluda võib ka budesoniidi annuse vähendamist.

Samaaegne ravi CYP3A inhibiitoritega, sh kobitsistaati sisaldavad ravimid, suurendab eeldatavasti süsteemsete kõrvaltoimete riski. Kombinatsiooni kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub üles suurenenud riski süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete tekkeks; sel juhul tuleb patsiente kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete suhtes jälgida.

Kuna võimalik on neerupealiste funktsiooni pärssimine, võib AKTH stimulatsioonitest hüpofüüsi puudulikkuse diagnoosimiseks anda valetulemusi (väikesed väärtused). Piiratud andmed suurtes annustes inhaleeritava budesoniidi koostoime kohta näitavad, et plasmatase võib tõusta oluliselt (keskmiselt neljakordselt), kui itrakonasooli manustatakse annuses 200 mg üks kord ööpäevas samaaegselt inhaleeritava budesoniidiga (1000 µg ühekordne annus).

Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid, nagu erütromütsiin ja klaritromütsiin võivad samuti tõenäoliselt märgatavalt suurendada budesoniidi plasmakontsentratsioone.

Östrogeene ning hormonaalseid kontratseptiive kasutavatel naistel on täheldatud glükokortikosteroidide plasmakontsentratsiooni suurenemist ning toime tugevnemist, kuid budesoniidi ja väikses annuses kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide samaaegsel kasutamisel sellist toimet ei esinenud.

Samaaegselt manustatud tsimetidiin võib põhjustada budesoniidi plasmakontsentratsiooni kerget suurenemist, mis üldjuhul ei ole kliiniliselt oluline.

Süsteemsete või intranasaalsete steroidide kasutamisel on neerupealiste funktsiooni pärssivad toimed liituvad.

Budesoniidil ei ole täheldatud koostoimeid teiste astmaravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Enamik prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute tulemusi ja ülemaailmsed turuletulekujärgsed andmed ei näita suurenenud kõrvaltoimete riski lootele või vastsündinule seoses inhaleeritava budesoniidi kasutamisega raseduse ajal. Nii loote kui ka ema seisukohast on oluline tagada raseduse ajal adekvaatne astmaravi. Sarnaselt teiste raseduse ajal manustatavate ravimitega tuleb kaaluda budesoniidi manustamisest saadavat kasu emale ja riske lootele.

Imetamine Budesoniid eritub rinnapiima, kuid terapeutiliste annuste kasutamisel ei ilmne rinnapiimatoidul oleval imikul tõenäoliselt mingeid kõrvaltoimeid. Budesoniidi võib kasutada imetamise ajal.

Astmaga naistel, kes toidavad last rinnaga, põhjustab säilitusravi inhaleeritava budesoniidiga (200…400 mikrogrammi kaks korda ööpäevas) rinnaga toidetavate imikute organismis ebaolulisi budesoniidi süsteemseid kontsentratsioone.

Ühes farmakokineetilises uuringus leiti, et imiku organismi jõudev arvestuslik annus oli 0,3% ööpäevasest ema annusest mõlema annuse korral ning imikute keskmine plasmakontsentratsioon moodustas 1/600 ema plasmakontsentratsioonist, arvestades imiku täielikku suukaudset biosaadavust. Kõigis imikute plasmaanalüüsides oli budesoniidi plasmakontsentratsioon allpool kvantitatiivset määramispiiri.

Arvestades andmeid inhaleeritava budesoniidi kohta ning seda, et budesoniidi farmakokineetilised omadused püsivad lineaarsed pärast terapeutiliste annuste nasaalset, inhaleeritud, suukaudset ja rektaalset manustamist, on budesoniidi kontsentratsioon imikul eeldatavalt väike.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Budesonide Teva nebuliseeritav suspensioon ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Aeg-ajalt võib inhaleeritavate glükokortikosteroidide kasutamisel esineda süsteemsete glükokortikosteroidide kõrvaltoimete nähtusid või sümptomeid, mis ilmselt sõltuvad annusest, ekspositsiooni ajast, kaasuvast ja varasemast kortikosteroidide kasutamisest ning individuaalsest tundlikkusest. Kõrvaltoimete loetelu Kõrvaltoimete esinemissagedused on liigitatud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Orofarüngeaalne kandidiaas Immuunsüsteemi häired Harv Varased ja hilised Endokriinsüsteemi häired Harv Süsteemse glükokortikosteroidide toime Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Ärevus, depressioon, unehäired,

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Treemor Silma kahjustused Aeg-ajalt Katarakt, hägune nägemine (vt ka lõik 4.4) Respiratoorsed, rindkere ja Sage Köha, häälekähedus, kurguärritus mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Suu limaskesta ärritus, neelamisraskus Naha ja nahaaluskoe Harv Verevalumid, nahareaktsioonid, kihelus, kahjustused erüteem Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Lihasspasm kahjustused Uuringud Väga harv Luutiheduse vähenemine * vt allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“, näonaha ärritus. ** vt allpool „Lapsed“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Nebulisaatori näomaski kasutamisel on mõnikord esinenud näonaha ärritust, mis on ülitundlikkusreaktsioon. Ärrituse vältimiseks tuleb peale näomaski kasutamist pesta nägu veega.

Platseebokontrolliga uuringutes teatati kataraktist aeg-ajalt ka platseeborühmas.

Koguti andmed kliinilistes uuringutes osalenud 13 119 patsiendilt, kes kasutavad inhaleeritavat budesoniidi, ja 7278 patsiendilt. Ärevuse esinemissagedus oli inhaleeritava budesoniidi rühmas 0,52% ja platseeborühmas 0,63%, depressiooni esinemissagedus oli inhaleeritava budesoniidi rühmas 0,67% ja platseeborühmas 1,15%.

Värskelt diagnoositud KOK-iga patsientidel on inhaleeritavate kortikosteroididega ravi alustamisel suurenenud pneumoonia risk. Kaheksa kliinilise uuringu koondandmete (4643 KOK-iga patsienti, kes said ravi budesoniidiga ja 3643 patsienti, kes randomiseeriti mitte-inhaleeritava kortikosteroidi rühma) kaalutud hindamisel ei tõendatud siiski suurenenud pneumooniariski. Neist kaheksast uuringust seitsme esimese andmed on avaldatud metaanalüüsina.

Ravi inhaleeritava budesoniidiga võib põhjustada neelu ja kõri Candida-infektsiooni. Kogemus näitab, et Candida-infektsiooni esineb harvem, kui inhalatsioone tehakse enne sööki ja/või kui pärast inhalatsiooni loputatakse suud. Enamikel juhtudel allub see seisund paiksele seenevastasele ravile, ilma et oleks tarvis katkestada ravi inhaleeritava budesoniidiga.

Köhimist saab tavaliselt ennetada beeta2-adrenoretseptori agonisti (nt terbutaliini) inhaleerimisega 5…10 minutit enne Budesonide Teva nebuliseeritava suspensiooni manustamist. Võimalik on inhaleeritavate kortikosteroidide süsteemsete toimete avaldumine, seda eeskätt suurte annuste määramisel pikaajaliseks raviks. Siia kuuluvad neerupealiste supressioon, kasvupeetus lastel ja noorukitel, luu mineraalse tiheduse vähenemine, katarakt ja glaukoom ning vastuvõtlikkus infektsioonidele. Stressiga toimetuleku võime võib väheneda. Kirjeldatud süsteemsete kõrvaltoimete esinemine on inhaleeritava budesoniidi kasutamisel aga palju vähem tõenäoline kui suukaudsete kortikosteroididega.

Lapsed Kuna lastel on kasvupeetuse risk, tuleb jälgida pikkuskasvu, nagu on kirjeldatud lõigus 4.4.

Budesoniidi nebuliseeritava suspensiooni ohutuse ja efektiivsuse kohta ülekaalulistel või rasvunud lastel on olemas piiratud andmed, kuid põhieesmärgiks peab olema kehakaalu vähendamine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Budesoniidi üleannustamine, isegi väga suurtes annustes, ei ole oluline kliiniline probleem.

Sümptomid Ainus kahjulik toime pärast suure koguse pihustamist lühikese aja jooksul on neerupealiste funktsiooni pärssimine. Kui tegemist on väga suurte annuste pikaajalise kasutamisega, võib lisaks adrenokortikaalsele supressioonile esineda ka sellisel tasemel toimeid, nagu korteksi atrofeerumine.

Ravi Äge üleannustamine: aktiivset ravi ei vaja; ravi budesoniidiga tuleb jätkata väikseima võimaliku säilitusannusega. Adrenokortikaalse funktsiooni kahjustus paraneb iseeneslikult mõne päevaga.

Krooniline üleannustamine: patsientidel, kes kasutavad pikaajaliselt budesoniidi liiga suurtes annustes, võivad esineda glükokortikosteroidide süsteemsed toimed, nagu hüperkortitsism ja adrenaalne supressioon (vt lõik 4.4). Heakskiidetust suuremaid annuseid saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja annust järk-järgult vähendada. Patsienti tuleb ravida nagu steroidsõltuvuse korral ning viia üle süsteemse steroidi, nt prednisolooni sobivale säilitusannusele. Kui seisund on stabiliseeritud, peab patsient jätkama ravi ihaleeritava budesoniidi soovitatava annusega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: glükokortikoidid, ATC-kood: R03BA02

Toimemehhanism Budesoniid on halogeenivaba glükokortikosteroid, millel on tugev paikne põletikuvastane toime koos väheste süsteemsete toimetega. Selle põhjuseks on, et budesoniid inaktiveeritakse maksas kiiresti pärast imendumist (vt ka lõik 5.2). Glükokortikoidide täpne toimemehhanism astma ravis ei ole täielikult teada. Oluliseks peetakse põletikuvastast aktiivsust (sh T-rakud, eosinofiilid ja nuumrakud), nagu põletiku mediaatorite vabanemise inhibeerimine ja tsütokiinide poolt vahendatud immuunvastuste inhibeerimine. Pärast budesoniidi ühekordset suukaudset inhaleerimist Turbuhaleri kaudu võib kopsufunktsiooni paranemist täheldada mõne tunni jooksul, kuid suukaudselt inhaleeritava budesoniidi maksimaalne ravitoime saabub mitme nädala pärast. Farmakodünaamilised toimed Astmapatsientide kliinilises uuringus, kus võrreldi inhaleeritavaid ja suukaudseid budesoniidi annuseid, mis arvutuslikult saavutasid sarnase süsteemse biosaadavuse, näidati statistiliselt oluliselt tõendatud efektiivsust inhaleeritava, kuid mitte suukaudse budesoniidi korral võrdluses platseeboga. Seega võib inhaleeritava budesoniidi ravitoimet tavapäraste annuste kasutamisel üldiselt selgitada vahetu toimega hingamisteedes.

Budesoniidil on tõendatud anafülaksiavastane ja põletikuvastane toime provotseerivates loomkatsetes ja patsientidel. See toime väljendus bronhiaalse obstruktsiooni vähenemisena nii kiiret kui hilist tüüpi allergiliste reaktsioonide korral.

Samuti näidati, et budesoniid vähendab hingamisteede reaktiivsust histamiinile ja metakoliinile hüperreaktiivsetel patsientidel. Ravi inhaleeritava budesoniidiga on edukalt kasutatud füüsilisest koormusest põhjustatud astma ennetusraviks.

Toime plasma kortisoolisisaldusele Tervetel vabatahtlikel budesoniidiga läbiviidud uuringutes leiti annusest sõltuvat toimet plasma ja uriini kortisoolisisaldusele. Soovitatud annustel avaldab budesoniid oluliselt vähem toimet neerupealistele kui 10 mg prednisolooni; tulemust kinnitab AKTH test.

Kliinilistes uuringutes on budesoniidi puhul näidatud head efektiivsust bronhiaalastma ravis ja säilitusravi korral on kõrvaltoimed tavaliselt kerged.

KOK-i ägenemine Mitmetes uuringutes on näidatud, et nebuliseeritav budesoniid annustes 4…8 mg ööpäevas ravib efektiivselt KOK-i ägenemisi.

Ühes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus 199-l KOK-i ägenemisega patsiendil said patsiendid kolme päeva jooksul raviks kas nebuliseeritavat budesoniidi 8 mg ööpäevas (2 mg neli korda ööpäevas (n = 71)) või suukaudset prednisolooni 30 mg iga 12 tunni järel (n = 62) või platseebot (n = 66). FEV paranemine pärast hingamisteede dilateerimist võrreldes platseeboga oli budesoniidi korral 0,10 l ja prednisolooni korral 0,16 l; erinevus kahe toimeaine vahel ei olnud statistiliselt oluline. Patsientide osakaal, kellel esines pärast hingamisteede dilateerimist FEV kliiniline paranemine vähemalt 0,15 l, oli suurem nebuliseeritava budesoniidi rühmas (34%) ja prednisolooni rühmas (48%) kui platseeborühmas (18%). Erinevus oli statistiliselt oluline mõlema toimeaine puhul võrreldes platseeboga (p < 0,05), kuid mitte kahe aktiivravimi vahel. Lapsed Pikaajalistest uuringutest saadud piiratud andmed viitavad, et enamik lapsi ja noorukeid, keda ravitakse inhaleeritava budesoniidiga, saavutavad lõpuks täiskasvanu sihtpikkuskasvu. Täheldati siiski esialgset väikest, ent mööduvat kasvu vähenemist (ligikaudu 1 cm). See esineb üldjuhul esimesel raviaastal (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed – astma Budesoniidi nebuliseeritava suspensiooni efektiivsust hinnati arvukates uuringutes ning on tõendatud budesoniidi efektiivsus nii täiskasvanutel kui ka lastel üks või kaks korda ööpäevas manustatava ravimina püsiva astma profülaktilises ravis. Kliinilised andmed – krupp Arvukates uuringutes krupi diagnoosiga lastel võrreldi budesoniidi nebuliseeritavat suspensiooni ja platseebot. Allpool on näiteid esinduslikest uuringutest, milles hinnati budesoniidi nebuliseeritava suspensiooni kasutamist krupi diagnoosiga laste raviks.

Efektiivsus kerge kuni mõõduka krupiga lastel Ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 87 lapsel (vanuses 7 kuud kuni 9 aastat), kes sattusid haiglasse krupi kliinilise diagnoosiga, hinnati, kas budesoniidi nebuliseeritava suspensiooni kasutamine vähendas krupi sümptomite skoori või lühendas haiglasviibimise aega. Lastele manustati budesoniidi algannus (2 mg) või platseebo ning seejärel jätkati kas 1 mg budesoniidi või platseebo manustamisega iga 12 tunni järel. Budesoniid parandas krupi skoori statistiliselt olulisel määral 12 ja 24 tundi ning 2 tundi pärast manustamist patsientidel, kelle krupi skoor oli algselt üle 3. Samuti vähenes 33% võrra haiglas viibimise kestus.

Efektiivsus mõõduka kuni raske krupiga lastel Ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 83 väikelapsel ja lapsel (vanuses 6 kuud kuni 8 aastat), kes olid hospitaliseeritud krupi diagnoosiga, võrreldi budesoniidi nebuliseeritava suspensiooni ja platseebo efektiivsust. Patsientidele manustati kas 2 mg budesoniidi või platseebot iga 12 tunni järel maksimaalselt 36 tundi või kuni haiglast lahkumiseni. Krupi sümptomite koguskoori hinnati 0, 2, 6, 12, 24, 36 ja 48 tundi pärast algannust. 2 tunni järel täheldati nii toimeaine- kui

platseeborühmas krupi sümptomite skoori vähenemist ning statistiliselt olulist erinevust rühmade vahel ei leitud. 6 tunni järel oli budesoniidi rühmas krupi sümptomite skoor statistiliselt oluliselt vähenenud võrreldes platseeborühmaga ning see paranemine võrreldes platseeboga püsis sarnaselt 12 ja 24 tunni järel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Juganebulisaatori abil manustatud budesoniidi nebuliseeritava suspensiooni süsteemne biosaadavus täiskasvanutel on ligikaudu 15% nominaalannusest ja 40%…70% väljutusannusest. Vaid väikese osa süsteemsest biosaadavusest moodustab ravimi allaneelatud osa. 2 mg budesoniidi inhaleerimisel saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon (4 nmol/l) 10…30 minutiga.

Jaotumine Budesoniidi jaotusruumala on täiskasvanutel ligikaudu 3,0 l/kg ja toimeaine seonduvus plasmavalkudega on keskmiselt 85...90%.

Biotransformatsioon Ligikaudu 90% budesoniidist konverteeritakse biotransformatsiooni käigus esmasel maksapassaažil CYP3A4 vahendusel madala glükokortikoidse aktiivsusega metaboliitideks. Põhiliste metaboliitide, 6-beeta-hüdroksübudesoniidi ja 16-alfa-hüdroksüprednisolooni glükokortikoidne aktiivsus moodustab alla 1% budesoniidi aktiivsusest.

Eritumine Budesoniidi metaboliidid erituvad muutumatult või konjugeeritult neerude kaudu. Uriinis ei ole leitud budesoniidi muutumatul kujul. Tervetel täiskasvanutel on budesoniidi süsteemne kliirens kiire (ligikaudu 1,2 l/min) ja keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 2...3 tundi.

Lineaarsus Kliiniliste annuste korral on budesoniidi farmakokineetika annusega proportsionaalne.

Lapsed Astmaga lastel (4…6-aastased) on budesoniidi süsteemne kliirens ligikaudu 0,5 l/min. Lastel on ligikaudu 50% suurem kliirens 1 kg kehakaalu kohta kui täiskasvanutel. Astmaga lastel on budesoniidi inhaleerimisjärgne poolväärtusaeg ligikaudu 2,3 tundi; see on ligikaudu võrdne sama näitajaga täiskasvanutel. 4…6-aastastel astmaga lastel on juganebulisaatori (Pari LC Jet Plus® koos Pari Master® kompressoriga) abil manustatud nebuliseeritud budesoniidi süsteemne biosaadavus ligikaudu 6% nominaalannusest ja 26% väljutusannusest. Lastel on süsteemne saadavus ligikaudu poole väiksem kui tervetel täiskasvanutel. 4…6-aastastel astmaga lastel saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon 2,4 nmol/l 1 mg budesoniidi inhaleerimisel 20 minutiga. Budesoniidi ekspositsioon (C ja AUC) pärast ühe 1 mg annuse manustamist nebulisaatori kaudu on võrreldav tervete täiskasvanutega, kellele manustati sama budesoniidi annus sama nebulisaatori süsteemi kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Budesoniidi äge toksilisus on vähene ning sarnaneb ulatuselt ja tüübilt teiste glükokortikosteroididega.

Alaägeda ja kroonilise toksilisuse, samuti genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringute tulemused ei näita erilisi riske inimesele, kui budesoniidi manustatakse raviannustes.

Kuigi isastel rottidel täheldati peaaju glioomide esinemissageduse suurenemist, ei õnnestunud seda leidu kordusuuringuga kinnitada. Olemasolevad kliinilised andmed ei anna tunnistust sellest, et budesoniid suurendaks peaaju glioomide või teiste primaarsete kasvajate esinemissagedust inimesel.

Glükokortikoidid, kaasa arvatud budesoniid, on loomkatsetes põhjustanud teratogeenseid toimeid, kaasa arvatud suulaelõhe ja skeleti anomaaliad. Inimesele soovitatavas annusevahemikus peetakse sarnaseid toimeid ebatõenäoliseks.

Loomkatsete tulemused on samuti näidanud, et sünnieelne glükokortikosteroidide liigtarvitamine suurendab riski intrauteriinse kasvupeetuse, täiskasvanu kardiovaskulaarsete haiguste ja püsivate muutuste tekkeks glükokortikosteroidiretseptorite tiheduses, neurotransmitterite käibes ja käitumises teratogeensest annusevahemikust väiksemate kontsentratsioonide korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 E433 Sidrunhappe monohüdraat E330 Naatriumtsitraat E331 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend: 2 aastat

Pärast fooliumkotikese esmast avamist: 3 kuud Avatud ampull: kasutada kohe. Kasutamata osa ravimist tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda. Hoida püstises asendis. Hoida ampull avatud kotikeses. Avatud kotikest tuleb hoida välisümbrises, valguse eest kaitstult, mitte lasta külmuda. Avatud kotikese kõlblikkusaeg vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuseline ampull, mis on valmistatud madaltihedast polüetüleenist. Üks ampull sisaldab 2 ml suspensiooni. Viie ampulliga ribapakendid on fooliumkotikeses ja kotikesed on pakitud karpi.

Pakendi suurused 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 või 60 ampulli ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Budesonide Teva nebuliseeritavat suspensiooni võib segada 0,9% naatriumkloriidi lahusega ja terbutaliini, salbutamooli, naatriumkromoglükaadi või ipratroopiumbromiidi lahustega. Segu tuleb ära kasutada 30 minuti jooksul.

Iga ampull on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata suspensioon tuleb hävitada.

Ravim on steriilne kuni avamiseni.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

1069622

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026