RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 6 mg busulfaani.

Üks 10 ml viaal sisaldab 60 mg busulfaani. Üks 40 ml viaal sisaldab 240 mg busulfaani.

Pärast lahjendamist. 1 ml lahust sisaldab 0,5 mg busulfaani.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat). Selge värvitu viskoosne lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Busulfaan, millele järgneb tsüklofosfamiid (BuCy2), on näidustatud ettevalmistava ravina enne standardset vereloome eellasrakkude siirdamist (HPCT) täiskasvanud patsientidel, kui seda kombinatsiooni peetakse parimaks olemasolevaks võimaluseks.

Busulfaan, millele järgneb fludarabiin (FB), on näidustatud ettevalmistava ravina enne standardset vereloome eellasrakkude siirdamist (HPCT) täiskasvanud patsientidel, kes on madalama intensiivsusega ettevalmistamise (RIC) režiimi kandidaadid.

Busulfaan, millele järgneb tsüklofosfamiid (BuCy4) või melfalaan (BuMel), on näidustatud ettevalmistava ravina enne standardset vereloome eellasrakkude siirdamist pediaatrilistel patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Busulfaani manustamist peab jälgima vereloome eellasrakkude siirdamist ettevalmistava ravi osas vilunud arst.

Busulfaani manustatakse enne vereloome eellasrakkude siirdamist (HPCT).

Annustamine

Busulfaani kombineeritud kasutus tsüklofosfamiidi või melfalaaniga

Täiskasvanud Soovitatavaks manustamisannuseks ja -graafikuks on:

• 0,8 mg busulfaani kehakaalu kilogrammi kohta 2-tunnise infusioonina iga 6 tunni järel 4 järjestikusel päeval, kokku 16 annust
• järgneb tsüklofosfamiidi manustamine 60 mg/kg ööpäevas 2 päeva jooksul, mida tuleb alustada vähemalt 24 tundi pärast busulfaani 16. annust (vt lõik 4.5)

Lapsed (0...17 aastat) Busulfaani soovitatav annus: Tegelik kehakaal (kg) Busulfaani annus (mg/kg)

9 kuni < 16 1,2 16 kuni 23 1,1 > 23 kuni 34 0,95

millele järgneb:

• 4 tsüklit 50 mg tsüklofosfamiidi (BuCy4) kehakaalu kg kohta või
• ühekordne annus 140 mg/m2 melfalaani (BuMel) alustatakse vähemalt 24 tundi pärast busulfaani 16. annust (vt lõik 4.5).

Busulfaani manustatakse enne tsüklofosfamiidi või melfalaani ja vereloome eellasrakkude siirdamist (HPCT) 4 päeva järjest iga 6 tunni järel kahe tunni jooksul infusioonina, kokku 16 annust.

Eakad Üle 50-aastaseid patsiente (n=23) on ravitud busulfaaniga edukalt ilma annust kohandamata. Siiski on informatsiooni busulfaani ohutuks kasutamiseks üle 60-aastastel patsientidel vaid piiratud määral. Eakate patsientide puhul tuleb kasutada sama annust nagu (< 50-aastaste) täiskasvanute puhul (vt lõik 5.2).

Busulfaani kombineeritud kasutus fludarabiiniga (FB) Täiskasvanud Soovitatav annus ja manustamisgraafik on:

• fludarabiin üks kord ööpäevas ühetunnise infusioonina 30 mg/m2 viiel järjestikusel päeval või 40 mg/m2 neljal järjestikusel päeval;
• busulfaani manustatakse 3,2 mg/kg üks kord ööpäevas kolmetunnise infusioonina kohe pärast fludarabiini 2 või 3 järjestikusel päeval.

Lapsed (0…17-aastased) Fludarabiini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Eakad Fludarabiini režiimi manustamist eakatele ei ole eraldi uuritud. Siiski on kirjanduses fludarabiini ettevalmistava režiimiga seoses teatatud rohkem kui 500 patsiendist vanuses ≥ 55 aastat, kelle puhul oli efektiivsus nooremate patsientidega sarnane. Annuse kohandamist ei peetud vajalikuks.

Ülekaalulised patsiendid Täiskasvanud Ülekaaluliste patsientide puhul tuleb kaaluda annustamist korrigeeritud ideaalse kehakaalu alusel.

Ideaalset kehakaalu arvutatakse järgmiselt: meeste ideaalne kehakaal (kg) = 50 + 0,91 x (kasv sentimeetrites − 152); naiste ideaalne kehakaal (kg) = 45 + 0,91 x (kasv sentimeetrites − 152). Korrigeeritud ideaalset kehakaalu arvutatakse järgmiselt: Korrigeeritud ideaalne kehakaal = ideaalne kehakaal + 0,25x (tegelik kehakaal – ideaalne kehakaal).

Lapsed Seda ravimit pole soovitatav kasutada ülekaalulistel lastel ja noorukitel, kelle kehamassi indeks on kaal (kg)/(m2) > 30 kg/m2, kuni täiendavate andmete saamiseni.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientide uuringuid pole läbi viidud, kuid kuna busulfaan eritub mõõdukalt uriini, annuse muutmist nende patsientide puhul siiski ei soovitata. Ettevaatus on siiski soovitatav (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Maksakahjustusega patsiendid Busulfaani uuringuid pole maksakahjustustega patsientidega tehtud. Soovitatav on olla ettevaatlik, eriti nende patsientide puhul, kellel on raske maksakahjustus (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Busulfaan on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Enne manustamist tuleb ravimit lahjendada. Tuleb saavutada umbes 0,5 mg/ml busulfaani lõppkontsentratsioon. Busulfaani tuleb manustada intravenoosse infusioonina tsentraalveeni kateetri kaudu.

Ravimpreparaadi manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Busulfaani ei tohi manustada kiire intravenoosse, boolus- või perifeerse süstina. Kõiki patsiente tuleb eelnevalt ravida antikonvulsantidega, vältimaks busulfaani suurte annuste kasutamise korral täheldatud krambihoogusid.

Soovitatav on manustada antikonvulsante 12 tundi enne busulfaani kuni 24 tundi pärast busulfaani viimast annust.

Täiskasvanute ja laste uuringutes said patsiendid krambihoogude profülaktikat kas fenütoiini või bensodiasepiinidega (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Antiemeetikuid tuleb manustada enne esimest busulfaani annust ja jätkata kindla graafiku alusel vastavalt kohalikule praktikale kogu busulfaani manustamise jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes. Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitatava annuse ja graafikuga busulfaaniga ravimise tulemuseks on tugev müolosupressioon, mis tekib kõigil patsientidel. Välja võib areneda raske granulotsütopeenia, trombotsütopeenia, aneemia või ükskõik milline nende kombinatsioon. Ravi ajal ja kuni taastumise saavutamiseni tuleb sagedasti jälgida täielikku verepilti, sealhulgas vere valgeliblede diferentsiaalarvu ja vereliistakute arvu. Infektsioonide vältimiseks ja ravimiseks neutropeenia perioodi ajal tuleb kaaluda infektsioonivastaste (antibakteriaalsete, seenhaiguste, viirusevastaste) preparaatide profülaktilist või empiirilist kasutamist. Vereliistakute ja vere punaliblede toetust, aga samuti kasvufaktoreid nagu granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv aine (granulocyte colony stimulating agent, G-CSF) tuleb kasutada vastavalt meditsiinilistele näidustustele.

Täiskasvanutel esines keskmiselt 4 päeva pärast siirdamist 100%-l patsientidest absoluutne neutrofiilide arv < 0,5 x109/l ja taastus keskmiselt vastavalt 10. päeval ja 13 päeva pärast autoloogset ja allogeenset siirdamist (keskmine neutropeenia periood vastavalt 6 ja 9 päeva). 98%-l patsientidest tekkis keskmiselt 5.-6. päeval (< 25 x 109/l või vereliistakute ülekannet nõudev) trombotsütopeenia. Aneemia (hemoglobiin < 8,0 g/dl) tekkis 69%-l patsientidest.

Lastel esines keskmiselt 3 päeva pärast siirdamist 100%-l patsientidest absoluutne neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l ja kestis keskmiselt vastavalt 5 päeva ja 18,5 päeva pärast autoloogset ja allogeenset

siirdamist. 100%-l patsientidest tekkis (< 25 x 109/l või vereliistakute ülekannet nõudev) trombotsütopeenia. Aneemia (hemoglobiin < 8,0 g/dl) tekkis 100%-l patsientidest. Alla 9 kg kaaluvate laste puhul võib ravimi terapeutiline monitooring olla juhupõhiselt õigustatud, eriti väga väikeste laste ja vastsündinute puhul (vt lõik 5.2). Fanconi aneemia rakud on ülitundlikud ristsidemeid moodustavate ainete suhtes. Busulfaani kasutamise kohta Fanconi aneemiaga lastel HPCT-d ettevalmistava režiimi komponendina on piiratud kliinilisi kogemusi. Seepärast tuleb busulfaani kasutamisel nende patsientidega olla ettevaatlik.

Maksakahjustus Busulfaani uuringuid pole maksakahjustustega patsientide osas teostatud. Kuna busulfaani metabolism toimub peamiselt maksa kaudu, tuleb busulfaani kasutamisel olla ettevaatlik eelneva maksafunktsiooni kahjustusega, eriti aga raske maksakahjustusega patsientide puhul. Nende patsientide ravimisel on soovitatav maksatoksilisuse varaseks avastamiseks jälgida 28 päeva jooksul pärast siirdamist regulaarselt seerumi transaminaasi, alkaalset fosfataasi ja bilirubiini.

Maksa veno-oklusiivne haigus on peamine komplikatsioon, mis võib tekkida busulfaaniga ravimise ajal. Oht võib olla suurem nende patsientide puhul, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi, mis on suurem või võrdne kolme tsükli kemoteraapiaga, või kellele on eelnevalt siirdatud eellasrakke (vt lõik 4.8).

Busulfaani metabolismi võimaliku vähenemise tõttu tuleb olla ettevaatlik paratsetamooli kasutamisel (vähem kui 72 tundi) enne või koos busulfaaniga (vt lõik 4.5).

Vastavalt kliiniliste uuringutele ei esinenud ühelgi ravitud patsiendil südame tamponaadi ega muud spetsiifilist kardiotoksilisust, mis oleks seotud busulfaaniga. Siiski tuleb busulfaani saavate patsientide südametööd regulaarselt jälgida (vt lõik 4.8).

Busulfaani uuringute käigus täheldati ühel patsiendil, kes suri, ägedat respiratoorse distressi sündroomi koos järgneva hingamispuudulikkusega, mida seostati interstitsiaalse kopsufibroosiga, kuigi selget etioloogiat kindlaks ei tehtud. Peale selle võib busulfaan stimuleerida pulmonaalset toksilisust, mis võib võimendada teiste tsütotoksiliste ainete mõjusid. Seetõttu tuleb varem mediastiinumi või kopsu kiiritusravi saanud patsientide puhul pöörata tähelepanu sellele kopsudega seotud küsimusele (vt lõik 4.8).

Busulfaaniga ravimise ajal tuleb kaaluda neerufunktsiooni perioodilist jälgimist (vt lõik 4.8).

Suurte busulfaani annustega ravimise puhul on teatatud krambihoogudest. Eriti ettevaatlik tuleb olla siis, kui soovitatavat annust busulfaani manustatakse patsientidele, kellel on varem esinenud krambihood. Patsientidele tuleb teha piisavat krambivastast profülaktikat. Täiskasvanuid ja lapsi hõlmavates uuringutes saadi kõik andmed busulfaani kohta samaaegselt krambivastaseks profülaktikaks kas fenütoiini või bensodiasepiine kasutades. Nende antikonvulsantide toimet busulfaani farmakokineetikale uuriti II faasi uuringus (vt lõik 4.5). Patsiendile tuleb selgitada teise malignoomi tekkimise ohu kasvu. Inimuuringute andmete alusel on Rahvusvaheline Vähiuurimiskeskus (International Agency for Research on Cancer, IARC) klassifitseerinud busulfaani inimkantserogeeniks. Maailma Terviseorganisatsioon on teinud järelduse, et busulfaani ja vähi vahel on põhjuslik seos. Busulfaaniga ravitud leukeemiahaigetel on tekkinud erinevaid tsütoloogilisi hälbeid ning mõnel tekkisid kartsinoomid. Arvatakse, et busulfaan tekitab leukeemiat.

Fertiilsus Busulfaan võib kahjustada fertiilsust. Seetõttu soovitatakse meestel, keda ravitakse busulfaaniga, mitte sigitada last ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda ning küsida nõu sperma ravieelse krüokonserveerimise kohta, kuna busulfaaniga ravimise tulemusel võib tekkida pöördumatu viljatus. Menopausieelses vanuses patsientidel ilmnevad tavaliselt munasarjade supressioon ja amenorröa koos menopausi sümptomitega. Busulfaani ravi noorukiikka jõudmata tüdrukul takistas munasarjade kahjustuse tõttu puberteedi algust. Meespatsientide osas on teatatud impotentsusest, steriilsusest,

azoospermiast ja testikulaarsest atroofiast. Lahusti dimetüülatseetamiid (DMA) võib samuti fertiilsust kahjustada. DMA vähendab isas- ja emasnäriliste fertiilsust (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Suurte annustega ettevalmistavate režiimide korral, kus busulfaani manustati kombinatsioonis teise ettevalmistava ravimiga, on teatatud hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise järgselt tekkinud trombootilisest mikroangiopaatiast, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi kliinilisi uuringuid ravimite omavahelise koostoime kohta intravenoosse busulfaani ja itrakonasooli või metronidasooli vahel teostatud ei ole. Avaldatud uurimuste kohaselt võib itrakonasooli manustamine täiskasvanud patsientidele, kes saavad suures annuses busulfaani, kaasa tuua busulfaani kliirensi vähenemise. Samuti on avaldatud juhukirjeldusi, kus busulfaani plasmakontsentratsioon on tõusnud pärast metronidasooli manustamist. Patsiente, keda ravitakse samaaegselt busulfaani ja itrakonasooli või metronidasooliga, tuleb hoolikalt jälgida busulfaani toksilisuse nähtude suhtes. Busulfaani kombineerimisel flukonasooliga (seenhaiguste vastane preparaat) koostoimeid ei täheldatud.

Avaldatud uurimuste kohaselt täiskasvanutega võib ketobemidooni (analgeetik) seostada busulfaani kõrge sisaldusega plasmas. Seetõttu on soovitatav eriline ettevaatus nende kahe aine kombineerimisel.

BuCy2 režiimi osas on teatatud täiskasvanute kohta, et ajavahemik busulfaani viimase suukaudse manustamise ja esimese tsüklofosfamiidi manustamise vahel võib mõjutada toksilisuse arengut. Patsientide puhul on täheldatud maksa veno-oklusiivse haiguse (Hepatic Veno Occlusive Disease, HVOD) ja muu režiimiga seotud toksilisuse väiksemat esinemist, kui viitaeg suukaudselt manustatava busulfaani viimase annuse ja tsüklofosfamiidi esimese annuse vahel on > 24 tundi.

Busulfaanil ja fludarabiinil ei ole ühist metabolismi. Täiskasvanute puhul ei ole fludarabiini režiimi kohta avaldatud uuringutes intravenoosse busulfaani ja fludarabiini vahel teatatud ühestki ravimite omavahelise koostoime juhust.

Pediaatrilise populatsiooni puhul on BuMel režiimi kohta teatatud, et melfalaani manustamine vähem kui 24 tundi pärast busulfaani viimast suukaudset manustamist võib mõjutada toksilisuse kujunemist.

Busulfaani ja deferasiroksi koosmanustamise korral on täheldatud busulfaani kontsentratsiooni suurenemist. Selle koostoime mehhanism ei ole veel täiesti selge. Patsientidel, keda ravitakse või on hiljuti ravitud deferasiroksiga, on soovitatav regulaarselt jälgida busulfaani plasmakontsentratsioone ja vajadusel kohandada busulfaani annust. Kirjeldatakse, et paratsetamool vähendab glutatiooni sisaldust veres ja kudedes ning võib seetõttu kombineeritud kasutamise korral vähendada busulfaani kliirensit (vt lõik 4.4).

Krambiprofülaktikaks manustati intravenoosse busulfaaniga tehtud kliinilistes uuringutes osalevatele patsientidele kas fenütoiini või bensodiasepiine (vt lõigud 4.2 ja 4.4). On teatatud, et fenütoiini samaaegne süstemaatiline manustamine suures annuses suukaudset busulfaani saavatele patsientidele suurendas glutatioon-S-transferaasi tekke tõttu busulfaani kliirensit, kuid koostoimet ei ole täheldatud bensodiasepiinide, nt diasepaami, klonasepaami või lorasepaami kasutamise korral krambihoogude vältimiseks koos busulfaani suurte annustega. Busulfaani andmed ei ole näidanud fenütoiini krambihoogusid esilekutsuvat toimet. Krambiprofülaktika ravi mõju hindamiseks intravenoosse busulfaani farmakokineetikale tehti II faasi kliiniline uuring. Selles uuringus said 24 täiskasvanud patsienti antikonvulsantraviks klonasepaami (0,025...0,03 mg/kg ööpäevas pideva i.v. infusioonina) ja nende patsientide FK andmeid võrreldi fenütoiiniga ravitud patsientide varasemate andmetega. Andmete analüüsimine populatsiooni farmakokineetika meetodil ei näidanud erinevust intravenoosse busulfaani kliirensis fenütoiinil ja klonasepaamil põhineva ravi vahel ning seega saavutati olenemata krambiprofülaktilisest ravimist sarnased busulfaani plasmasisaldused.

Pole täheldatud koostoimeid busulfaani kombineerimisel 5-HT antiemeetikutega, nagu ondansetroon või granisetroon.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni nii ravi ajal kui ka 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus Rasedate naiste puhul on HPTC vastunäidustatud, seetõttu on busulfaan vastunäidustatud raseduse ajal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (embrüo/loote surma ja väärarenguid) (vt lõik 5.3). Busulfaani või DMA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Teatatud on mõnedest kaasasündinud hälvete juhtumitest madala annusega suukaudse busulfaani puhul, mis ei pruugi tingimata tuleneda toimeainest, ning kasutamist kolmandal trimestril võib seostada kahjustatud emakasisese kasvuga.

Imetamine Ei ole teada, kas busulfaan ja DMA erituvad rinnapiima. Busulfaani inim- ja loomkatsetes ilmnenud kasvajate tekitamise ohu tõttu tuleb rinnaga toitmine busulfaaniravi ajaks lõpetada.

Fertiilsus Busulfaan ja DMA võivad kahjustada nii mehe kui naise viljakust. Seetõttu pole soovitatav last eostada ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi ning võimaliku pöördumatu viljatuse tõttu tuleb kaaluda sperma krüokonserveerimist enne ravi (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Busulfaan ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Busulfaani kombineeritud kasutus tsüklofosfamiidi või melfalaaniga Täiskasvanud Informatsiooni kõrvaltoimete kohta on saadud kahest busulfaani kliinilisest uuringust (n = 103). Tõsist vereloome-, maksa- ja hingamiselundkonna toksilisust peeti ettevalmistava režiimi ja siirdamisprotsessi eeldatud tagajärgedeks. Nende hulgas on infektsioon ja transplantaat-peremehe- vastu reaktsioon (graft versus host disease, GVHD), mis pole küll otseselt seotud, kuid olid haigestumuse ja suremuse peamiseks põhjusteks eriti allogeense HPCT puhul. Vere ja lümfisüsteemi häired Ettevalmistava režiimi soovitud terapeutilisteks toimeteks olid müelosupressioon ja immunosupressioon. Seetõttu kogesid kõik patsiendid tugevat tsütopeeniat: leukopeeniat 96%, trombotsütopeeniat 94% ja aneemiat 88%. Keskmine aeg neutropeeniani oli 4 päeva nii autoloogsetel kui allogeensetel patsientidel. Neutropeenia vältas autoloogsetel ja allogeensetel patsientidel keskmiselt 6 ja 9 päeva.

Immuunsüsteemi häired Ägeda transplantaat-peremehe vastu-reaktsiooni (acute graft versus host disease, a-GVHD) esinemisandmeid koguti OMC-BUS-4 uuringus (allogeenne) (n = 61). Kokku koges a-GVHD-d 11 patsienti (18%). I…II astme a-GVHD esines 13%-l (8/61) ja III…IV astet 5%-l (3/61). Ägedat GVHD-d peeti tõsiseks 3 patsiendi puhul. Kroonilisest GVHD-st (c-GVHD) teatati siis, kui see oli tõsine või surma põhjuseks, ning surma põhjusena märgiti seda 3 patsiendi puhul.

Infektsioonid ja infestatsioonid 39% patsientidest (40/103) koges üht või enamat infektsiooniepisoodi, millest 83% (33/40) hinnati kergeks või mõõdukaks. Kopsupõletik lõppes surmaga 1%-l (1/103) ja oli eluohtlik 3%-l patsientidest. Muid infektsioone peeti rasketeks 3%-l patsientidest. Palavikku täheldati 87%-l patsientidest ning seda hinnati kergeks/mõõdukaks 84%-l ja raskeks 3%-l. 47% patsientidest koges külmatunnet, mis oli kerge/mõõdukas 46%-l ja raske 1%-l. Maksa ja sapiteede häired 15% SAE-dega kaasnes maksatoksilisus. HVOD on tunnistatud potentsiaalseks ettevalmistava teraapia siirdamisjärgseks komplikatsiooniks. Kuus patsienti 103-st (6%) kogesid HVOD-d. HVOD ilmnes 8,2%-l (5/61) allogeensetest (lõppes surmaga 2 patsiendi puhul) ja 2,5%-l (1/42) autoloogsetest patsientidest. Täheldati ka kõrgenenud bilirubiini (n = 3) ja kõrgenenud ASAT-i aktiivsust (n = 1). Kaks ülalmainitud neljast tõsise seerumi maksatoksilisusega patsiendist olid nende patsientide hulgas, kellel diagnoositi HVOD-d.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ühel patsiendil esines surmaga lõppenud äge respiratoorse distressi sündroom koos järgneva hingamispuudulikkusega, mida busulfaani uuringuis seostati interstitsiaalse kopsufibroosiga.

Lapsed Informatsiooni kõrvaltoimete kohta on saadud laste kliinilisest uuringust (n = 55). Tõsist maksa- ja hingamiselundkonna toksilisust peeti ettevalmistava režiimi ja siirdamisprotsessi eeldatud tagajärgedeks.

Immuunsüsteemi häired Ägeda transplantaat-peremehe vastu-reaktsiooni (a-GVHD) esinemisandmeid koguti allogeensetelt patsientidelt (n = 28). Kokku koges a-GVHD-d 14 patsienti (50%). I…II astme a-GVHD esines 46,4%-l (13/28) ja III…IV astet 3,6%-l (1/28). Kroonilisest transplantaat-peremehe-vastu reaktsioonist (c-GVHD) teatati siis, kui see oli surma põhjuseks: üks patsient suri 13 kuud pärast siirdamist.

Infektsioonid ja infestatsioonid 89%-l patsientidest (49/55) esines infektsioone (dokumenteeritud või dokumenteerimata palavikuga neutropeeniat). 76%-l patsientidest teatati kergest või mõõdukast palavikust.

Maksa ja sapiteede häired 3. astme transaminaaside taseme tõusu esines 24%-l patsientidest. Veno-oklusiivsest haigusest (VOD) teatati 15%-l (4/27) autoloogsetest ja 7%-l (2/28) allogeensetest patsientidest. Ilmnenud VOD ei olnud surmaga lõppevad ega rasked ja lahenesid kõigil juhtudel. Busulfaani kombineeritud kasutus fludarabiiniga (FB) Täiskasvanud Fludarabiiniga kombinatsioonis kasutatava busulfaani ohutusprofiili uurimiseks vaadati läbi madalama intensiivsusega ettevalmistava režiimi kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimete kohta avaldatud andmed. Nendes uuringutes anti 1574 patsiendile fludarabiini madalama intensiivsusega ettevalmistava režiimina enne vereloome eellasrakkude siirdamist.

Ettevalmistava režiimi soovitud terapeutilisteks toimeteks olid müelosupressioon ja immunosupressioon ning neid ei peetud seega kõrvaltoimeteks.

Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioonide esinemine või oportunistlike nakkustekitajate reaktivatsioon näitab peamiselt ettevalmistavat režiimi saava patsiendi immuunseisundit. Kõige sagedamad nakkuslikud kõrvaltoimed olid tsütomegaloviiruse (CMV) reaktivatsioon [vahemikus 30,7%...80,0%], Epsteini-Barri viiruse (EBV) reaktivatsioon [vahemikus 2,3%...61%], bakteriaalsed infektsioonid [vahemikus 32,0%...38,9%] ja viirusinfektsioonid [vahemikus 1,3%...17,2%].

Seedetrakti häired Iivelduse ja oksendamise kõrgeim esinemissagedus oli 59,1% ja stomatiidil 11%. Neerude ja kuseteede häired Fludarabiini immunosupressiivse toime tõttu võivad ettevalmistavad režiimid fludarabiiniga pärast siirdamist olla seotud oportunistlike infektsioonide suurema esinemissagedusega. 2 nädalat pärast siirdamist esinev hilise algusega hemorraagiline tsüstiit on tõenäoliselt seotud viirusinfektsiooni või reaktivatsiooniga. Hemorraagilise tsüstiidi (sh viirusinfektsiooni põhjustatud hemorraagiline tsüstiit) juhtumid jäid 16% ja 18,1% vahele.

Maksa ja sapiteede häired Teatati VOD-st vahemikus 3,9%...15,4%.

Uuriti ka raviga seotud või mitteretsidiivset suremust kuni 100 päeva pärast siirdamist, vaadates läbi kliiniliste uuringute avaldatud andmed. Neid arvestati kui surmasid, mille põhjuseks ei olnud pärast vereloome eellasrakkude siirdamist tekkinud teisesed kõrvaltoimed ega peamise hematoloogilise maliigse haiguse retsidiiv/progressioon. Raviga seotud või mitteretsidiivsete surmade kõige sagedamad põhjused olid infektsioon/sepsis, GVHD, kopsuhäired ja organipuudulikkus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Turuletulekujärgsete uuringute käigus teatatud kõrvaltoimed on tabelis lisatud veergu „teadmata“.

Busulfaani kombineeritud kasutus tsüklofosfamiidi või melfalaaniga Nii täiskasvanutel kui ka lastel esinenud kõrvaltoimed, millest on teatatud enam kui ühel üksikjuhul, on alljärgnevalt loetletud organisüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Infektsioonid ja Riniit infestatsioonid Farüngiit

Vere ja Neutropeenia lümfisüsteemi Trombotsütopeenia häired Febriilne neutropeenia Aneemia Pantsütopeenia Immuunsüsteemi Allergiline häired reaktsioon

Endokriin- Hüpogonadism süsteemi häired **

Ainevahetus- ja Anoreksia Hüponatreemia toitumishäired Hüperglükeemia Hüpokaltseemia Hüpokaleemia Hüpomagneseemia Hüpofosfateemia

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Psühhiaatrilised Ärevus Segasus Deliirium häired Depressioon Närvilisus Unetus Hallutsinatsioonid Närvisüsteemi Peavalu Krambihood häired Pearinglus Entsefalopaatia

Silma kahjustused Katarakt

Südame häired Tahhükardia Arütmia Ventikulaarsed

Vaskulaarsed Hüpertensioon Reiearteri häired Hüpotensioon tromboos Tromboos Kapillaaride lekke Vasodilatatsioon sündroom Respiratoorsed, Hingeldamine Hüper- Hüpoksia Interstitsiaalne rindkere ja Epistaksis ventilatsioon kopsuhaigus** mediastiinumi Köha Hingamis- Pulmonaalne häired Luksumine puudulikkus hüpertensioon Seedetrakti Stomatiit Hematemees Seedetrakti Hammaste häired Kõhulahtisus Iileus verejooks hüpoplaasia** Kõhuvalu Ösofagiit Iiveldus Oksendamine Düspepsia Astsiit Kõhukinnisus Pärakuvaevus Maksa ja Hepatomegaalia Maksa veno- sapiteede Kollatõbi oklusiivne häired haigus* Naha ja Lööve Naha ketendus nahaaluskoe Pruriit Erüteem kahjustused Alopeetsia Pigmentatsiooni- Lihaste, luustiku Müalgia ja sidekoe Seljavalu kahjustused Artralgia

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Neerude ja Düsuuria Hematuuria kuseteede häired Oliguuria Mõõdukas Reproduktiivse Enneaegne süsteemi ja menopaus rinnanäärme Ovariaalne häired puudulikkus** Üldised häired ja Asteenia manustamiskoha Külmatunne reaktsioonid Palavik Rindkere valu Turse Üldine turse Valu Valu või põletik süstekohas Mukosiit

Uuringud Transaminaaside Uurea tõus taseme tõus Väljutusfraktsioo Bilirubiini taseme ni vähenemine tõus GGT tõus Alkaalse fosfataasi tõus Kehakaalu tõus Ebanormaalsed hingamiskahinad Kreatiniini tõus *maksa veno-oklusiivne haigus on sagedasem lastel **teatatud turustamisjärgselt seoses i.v. busulfaaniga ***teatatud turustamisjärgselt seoses suukaudse busulfaaniga Busulfaani kombineeritud kasutus fludarabiiniga Järgmises tabelis toodud kõrvaltoimete sagedus on määratud madalama intensiivsusega ettevalmistava režiimi kliinilistes uuringutes, kus oli fludarabiiniga ravitud populatsioon selgelt identifitseeritud, avaldatud kõige kõrgema täheldatud esinemissageduse järgi, olenemata busulfaani manustamisgraafikutest ja tulemusnäitajatest. Allpool on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel toodud kõrvaltoimed, mille puhul on teatatud rohkem kui ühest üksikjuhtumist.

Organisüsteemi klass Väga sage Sage Teadmata*

Infektsioonid ja Viirusinfektsioon Invasiivne Ajuabstsess infestatsioonid CMV reaktivatsioon seeninfektsioon Tselluliit Vere ja lümfisüsteemi Febriilne neutropeenia häired Ainevahetus- ja Hüpoalbumineemia Anoreksia toitumishäired Elektrolüütide häired

Organisüsteemi klass Väga sage Sage Teadmata*

Psühhiaatrilised häired Agiteeritus Närvisüsteemi häired Peavalu Ajuverejooks Südame häired Kodade virvendus Vaskulaarsed häired Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere Kopsuverejooks Hingamisseiskus ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Seedetrakti verejooks Maksa ja sapiteede Maksa veno- Kollatõbi häired oklusiivne haigus Maksahäired Naha ja nahaaluskoe Lööve kahjustused Neerude ja kuseteede Hemorraagiline Neeruhäire Oliguuria häired tsüstiit** Üldised häired ja Mukosiit Asteenia manustamiskoha Ödeem reaktsioonid Valu Uuringud Transaminaaside Kreatiniini tõus Laktaatdehüdrogenaasi * Teatatud turuletulekujärgse kogemuse käigus ** Kaasa arvatud viirusinfektsiooni põhjustatud hemorraagiline tsüstiit

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Peamiseks toksiliseks toimeks on raske müeloaplaasia ja pantsütopeenia, kuid kahjustuda võivad ka kesknärvisüsteem, maks, kopsud ja seedetrakt.

Muid busulfaani antidoote peale vereloome eellasrakkude siirdamise pole teada. Vereloome eellasrakkude siirdamise puudumisel kujutab busulfaani soovitatav annus endast busulfaani üleannust. Hematoloogilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida ja meditsiinilise näidustuse korral tuleb rakendada jõulisi toetusmeetmeid. Kahel korral on teatatud, et busulfaan on dialüüsitav, seepärast tuleb üleannustamise korral kaaluda dialüüsi. Kuna busulfaani metabolism toimub konjugatsioonis glutatiooniga, võib kaaluda glutatiooni manustamist.

Tuleb arvestada, et busulfaani üleannustamine suurendab ka DMA ekspositsiooni. Inimeste puhul on peamisteks toksilisteks tagajärgedeks maksatoksilisus ja mõjud kesknärvisüsteemile. Kõigile

raskematele kõrvaltoimetele eelnevad muudatused kesknärvisüsteemis. Spetsiifilist antidooti DMA üleannustamise vastu ei ole teada. Üleannustamise korral hõlmab hooldus üldtoetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, alküülivad ained, alküülsulfonaadid, ATC-kood: L01AB01

Toimemehhanism Busulfaan on tõhus tsütotoksiline ja bifunktsionaalne alküüliv preparaat. Vesikeskkonnas tekitab metaansulfonaadi rühmade vabanemine süsinikioone, mis suudavad alküülida DNA-d, mida peetakse selle tsütotoksilise toime tõttu oluliseks bioloogiliseks mehhanismiks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Busulfaani kombineeritud kasutus tsüklofosfamiidiga Täiskasvanud Andmed busulfaani ohutuse ja efektiivsuse kohta kombineerituna tsüklofosfamiidiga BuCy2 režiimis enne tavapärast allogeenset ja/või autoloogset HPTC-d pärinevad kahest kliinilisest uuringust (OMC-BUS-4 ja OMC-BUS-3).

Viidi läbi kaks prospektiivset üheharulist avatud kontrollimata II faasi uuringut hematoloogilisi haigusi põdevatel patsientidel, kellest enamikul oli kaugelearenenud haigus.

Hõlmatud haiguste hulgas oli äge leukeemia pärast esimest remissiooni, esimeses või järgnevas retsidiivis, esimeses remissioonis (suur risk) või induktsioonihäiretes; krooniline müeloidne leukeemia kroonilises või hilises staadiumis; esmane ravile raskesti alluv või resistentne retsidiivne Hodgkini tõbi või mitte-Hodgkini lümfoom ning müolodüsplastiline sündroom.

Patsiendid said kokku 16 annust busulfaani infusioonina annuses 0,8 mg/kg iga 6 tunni järel, millele järgnes tsüklofosfamiidi annus 60 mg/kg üks kord ööpäevas kahe päeva jooksul (ByCy2 režiim). Esmasteks efektiivsuse parameetriteks nendes uuringutes olid müeloablatsioon, siiriku omaksvõtmine, retsidiiv ja elulemus. Mõlema uuringu puhul said kõik patsiendid 16/16 annuselisel režiimil busulfaani. Ühegi patsiendi ravi ei katkestatud busulfaaniga seotud kõrvaltoimete tõttu. Kõigil patsientidel esines tugev müelosupressioon. Aeg, mis kulus suurema kui 0,5 x 109/l absoluutse neutrofiilide arvu (ANC) saamiseks, oli 13 päeva (vahemikus 9…29 päeva) allogeensete patsientide puhul (OMC-BUS 4) ja 10 päeva (vahemikus 8…19 päeva) autoloogsete patsientide puhul (OMC-BUS 3). Kõikidele uuritud patsientidele oli tehtud siirdamine. Primaarset või sekundaarset äratõukereaktsiooni ei esinenud. Üldine suremus ja mitteretsidiivne suremus enam kui 100 päeva pärast siirdamist oli 13% (8/61) ja allogeense siirdamise patsientide puhul 10% (6/61). Sama perioodi vältel ei esinenud autoloogsete patsientide puhul ühtki surmajuhtumit.

Lapsed Andmed busulfaani ohutuse ja efektiivsuse kohta kombineerituna tsüklofosfamiidiga BuCy4 režiimis või melfalaaniga BuMel režiimis enne tavapärast allogeenset ja/või autoloogset HPTC-d pärinevad kliinilisest uuringust F60002 IN 101 G0. Patsientidel kasutati lõigus 4.2 mainitud annuseid. Kõigil patsientidel esines tugev müelosupressioon. Aeg, mis kulus suurema kui 0,5 x 109/l absoluutse neutrofiilide arvu (ANC) saamiseks, oli 21 päeva (vahemikus 12…47 päeva) allogeensete patsientide puhul ja 11 päeva (vahemikus 10…15 päeva) autoloogsete patsientide puhul. Kõigile lastele oli tehtud siirdamine. Primaarset või sekundaarset äratõukereaktsiooni ei esinenud. 93%-l allogeensetest

patsientidest ilmnes täielik kimäärsus. Režiimiga seotud suremust 100 päeva jooksul pärast siirdamist ja kuni ühe aasta jooksul pärast siirdamist ei esinenud. Busulfaani kombineeritud kasutus fludarabiiniga Täiskasvanud Busulfaani ohutuse ja efektiivsuse andmed kasutamise kohta kombinatsioonis fludarabiiniga enne allogeenset HPTC-d pärinevad kirjanduse ülevaatest, mis käsitles 7 avaldatud uuringut, kus osales 731 müeloidse ja lümfoidse maliigse haigusega patsienti ning mis käsitlesid intravenoosse busulfaani kasutust, mida manustati infusioonina üks kord ööpäevas, mitte nelja annusena ööpäevas.

Patsientidele anti ettevalmistavat režiimi, mis põhines fludarabiini manustamisel kohe pärast busulfaani 3,2 mg/kg annust üks kord ööpäevas 2 või 3 järjestikuse päeva jooksul. Busulfaani koguannus patsiendi kohta jäi 6,4 mg/kg ja 9,6 mg/kg vahele. Fludarabiini kombinatsioon tagas piisava müeloablatsiooni, mida moduleeriti ettevalmistava režiimi intensiivsusega, muutes busulfaani infusiooni päevade arvu. Enamikus uuringutes teatati kiirest ja täielikust omaksvõtmisest 80...100%-l patsientidest. Suuremas osas kirjanduses teatati doonori täielikust kimäärsusest pärast 30. päeva 90...100%-l patsientidest. Pikaajalised tulemused kinnitasid, et efektiivsus säilis ootamatute mõjudeta.

Kättesaadavaks on saanud hiljuti lõppenud prospektiivse mitmekeskuselise teise faasi uuringu andmed, kus osales 80 patsienti vanuses 18...65 aastat, kellel olid diagnoositud erinevad hematoloogilised maliigsed haigused ja keda raviti allo-HCT-ga fludarabiini (3 päeva busulfaani) madalama intensiivsusega ettevalmistava režiimiga. Selles uuringus esines omaksvõtmine kõigil patsientidel peale ühe ja mediaanväärtusega 15 (vahemikus 10...23) päeva pärast allo-HCT-d. Neutrofiilide taastumise kumulatiivne esinemissagedus 28. päeval oli 98,8% (95% CI, 85,7...99,9%). Trombotsüütide omaksvõtmine ilmnes mediaanväärtusega 9 päeva (vahemikus 1...16) pärast allo-HCT-d. 2-aastase üldise elulemuse määr oli 61,9% (95% CI, 51,1...72,7%). 2 aasta pärast oli mitteretsidiivse suremuse kumulatiivne esinemissagedus 11,3% (95% CI, 5,5...19,3%) ja retsidiivsus või progressioon pärast allo-HCT-d oli 43,8% (95% CI, 31,1...55,7%). Kaplani-Meieri DFS-i hinnang oli kahe aasta pärast 49,9% (95% CI, 32,6...72,7).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Uuritud on busulfaani farmakokineetikat. Biotransformatsiooni ja eritumise kohta esitatud informatsioon rajaneb suukaudselt manustataval busulfaanil.

Farmakokineetika täiskasvanutel Imendumine Intravenoosse busulfaani farmakokineetikat uuriti 124 hinnatava patsiendi puhul pärast kokku 16 annuse 2-tunniseid intravenoosseid infusioone nelja päeva jooksul. Annuse kohene ja täielik saadavus saavutatakse pärast busulfaani intravenoosset infusiooni. Sarnaseid ekspositsioone veres võis näha siis, kui võrreldi suukaudset ja intravenoosset busulfaani (vastavalt 1 mg/kg ja 0,8 mg/kg) saavate täiskasvanud patsientide plasmakontsentratsioone. Rahvastiku farmakokineetilise analüüsi puhul, mida teostati 102 patsiendil, nähtus busulfaani suhtes madal patsientidevaheline (CV = 21%) ja -sisene (CV = 12%) variaablus. Jaotumine Lõplik jaotusruumala Vz oli vahemikus 0,62…0,85 l/kg. Busulfaani kontsentratsioonid seljaajuvedelikus on võrreldavad kontsentratsioonidega plasmas, kuigi sellised kontsentratsioonid on tõenäoliselt antineoplastiliseks toimeks ebapiisavad. Pöörduv seondumine plasmavalkudega oli ligikaudu 7%, kusjuures pöördumatu seondumine peamiselt albumiiniga oli ligikaudu 32%.

Biotransformatsioon Busulfaani metabolism toimub peamiselt konjugatsioonis glutatiooniga (spontaanselt ja glutatioon-S-transferaasi vahendusel). Seejärel toimub glutatioonkonjugaadi edasine metabolism

oksüdatsiooni teel maksas. Arvatakse, et mitte ükski metaboliitidest ei soodusta märkimisväärselt efektiivsust ega toksilisust. Eritumine Kogukliirens plasmas jääb vahemikku 2,25…2,74 ml/minutis/kg. Lõplik poolväärtusaeg on vahemikus 2,8…3,9 tundi. Ligikaudu 30% manustatud annusest eritub uriini kaudu 48 tunni jooksul, sh 1% busulfaani muutumatul kujul. Eritumine rooja kaudu on tühine. Pöördumatu seondumine valguga võib seletada mittetäielikku eritumist. Välistatud ei ole pikatoimeliste metaboliitide panus.

Lineaarsus Annusega proportsionaalne busulfaani ekspositsiooni suurenemine ilmnes pärast intravenoosset busulfaani kuni 1 mg/kg. Võrreldes režiimiga, mille käigus manustatakse ööpäevas neli annust, esineb ühe ööpäevase annusega režiimi puhul järjestikuste manustamiste vahel kõrgem maksimaalne kontsentratsioon, ravimi akumulatsiooni ei esine ja toimub väljauhtmine (vereringes puudub busulfaani kontsentratsioon). Kirjanduse ülevaate alusel saab võrrelda FK seeriaid, mis tehti kas samas uuringus või erinevates uuringutes ja näitasid muutumatuid annusest sõltumatuid FK parameetreid, olenemata annusest või manustamisgraafikust. Võib eeldada, et busulfaani soovitatud intravenoosne annus, mis manustati kas ühe (3,2 mg/kg) või 4 infusioonina (0,8 mg/kg), tagas samaväärse sisalduse plasmas, mille erinevus nii patsientide vahel kui samal patsiendil oli sarnane. Selle tulemusel ei muutu intravenoosse busulfaani AUC kontroll terapeutilise vahemiku piires ja kirjeldatud on kahe graafiku sarnane eesmärgipärane toime.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Busulfaani käsitlev kirjandus viitab AUC terapeutilisele vahemikule 900…1500 μmol/l.min ühe manustamise kohta (samaväärne ööpäevase sisaldusega vahemikus 3600…6000 µmol/l.min). Kliinilistes katsetes intravenoosse busulfaaniga, mida manustati 0,80 mg/kg neli korda ööpäevas, oli 90% patsientide AUC allpool AUC ülemist piiri (1500 μmol/l.min) ja vähemalt 80% jäi eesmärgiks seatud terapeutilisse vahemikku (900…1500 μmol/l.min). Sarnase eesmärgi saavutab ööpäevase sisaldusega 3600…6000 µmol/l.min pärast 3,2 mg/kg intravenoosse busulfaani ühekordset manustamist.

Patsientide erirühmad Maksa- või neerukahjustus Neeru talitlushäire mõju intravenoosse busulfaani toimele pole hinnatud. Maksa talitlushäire mõjusid intravenoosse busulfaani toimele pole hinnatud. Siiski võib sellel osal rahvastikust esineda suurem maksatoksilisuse oht. Olemasolevatest andmetest intravenoosse busulfaani kohta ei ilmne vanuse mõju busulfaani kliirensile üle 60-aastaste patsientide puhul. Lapsed Lastel vanuses < 6 kuud kuni 17 aastat on täheldatud kliirensi pidevat varieerumist vahemikus 2,52…3,97 ml/minutis/kg kohta. Lõplik poolväärtusaeg oli vahemikus 2,24…2,5 tundi. Plasmakontsentratsioonide patsientidevaheline ja samal patsiendil varieerumine oli vastavalt vähem kui 20% ja 10%. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi 205 lapsest koosnevas kohordis, kus lapsed jagunesid adekvaatselt kehakaalu (3,5...62,5 kg), bioloogiliste ja haiguse (hea- ja pahaloomuline) omaduste põhjal, mistõttu oli kohort HPCT-d läbivate laste suure heterogeensuse suhtes esinduslik. See uuring näitas, et kehakaal oli peamine kovariaat, mis seletas busulfaani farmakokineetilist variatiivsust laste kehapinna suurusest ja vanusest enam. Lastele soovitatav annus, mis on toodud üksikasjalikult lõigus 4.2, võimaldas 70%-l kuni 90%-l vähemalt 9 kg kaaluvatel lastel saavutada terapeutilise kontsentratsiooni (900...1500 μmol/l.min). Suuremat variatiivsust täheldati siiski alla 9 kg kaaluvate laste puhul, kellest 60% saavutasid terapeutilise kontsentratsiooni (900...1500 μmol/l.min). 40%-l alla 9 kg kaaluvatest lastest, kes jäid sihtvahemikust välja, jagunes UAC võrdselt sihtpiirist allapoole ja ülespoole jäänute vahel, nt 20% iga < 900 ja > 1500 μmol/l.min kohta vastavalt 1 mg/kg. Seda arvestades võib alla 9 kg kaaluvatel

lastel parandada busulfaani toimet, kui jälgida busulfaani sisaldust plasmas (ravimi terapeutiline monitooring) annuse kohandamise eesmärgil, eriti väga väikeste laste ja vastsündinute puhul. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed II faasi uuringutes kõikidel patsientidel saavutatud edukas siirdamine näitab AUC sihtvahemiku sobivust. VOD esinemine ei olnud seotud ülemäärase kontsentratsiooniga. Farmakokineetika ja farmakodünaamika vahelist suhet täheldati stomatiidi ja AUC vahel autoloogsetel patsientidel ning bilirubiini tõusu ja AUC vahel autoloogsete ja allogeensete patsientide kombineeritud analüüsis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Busulfaan on mutageenne ja klastogeenne. Busulfaan oli mutageenne Salmonella typhimurium’i, Drosophila melanogaster’i ja odra puhul. Busulfaan stimuleeris kromosoomiaberratsioone in vitro (närilise ja inimrakk) ja in vivo (närilised ja inimesed). Suukaudset busulfaani saavate patsientide rakkudes on täheldatud mitmesuguseid kromosoomi aberratsioone.

Busulfaan kuulub nende ainete klassi, mis on toimemehhanismi alusel potentsiaalselt kantserogeensed. Inimuuringute andmete alusel on IARC klassifitseerinud busulfaani inimkantserogeeniks. Maailma Terviseorganisatsioon on teinud järelduse, et busulfaani ja vähi vahel on põhjuslik seos. Loomkatsete andmed toetavad arvamust busulfaani kantserogeensuse kohta. Busulfaani intravenoosne manustamine hiirtele suurendas märgatavalt tüümuse ja munasarja kasvajate esinemissagedust.

Busulfaan on rottide, hiirte ja küülikute puhul teratogeenne. Ala- ja väärarengute hulgas olid luu- ja lihaskonna, kaaluiibe ja kehasuuruse olulised muutused. Tiinete rottide puhul tekitas busulfaan steriilsust nii isastel kui emastel järglastel seoses suguvõimeliste rakkude puudumisega munandites ja munasarjades. Näriliste puhul tekitab busulfaan steriilsust. Busulfaan vähendas emastel rottidel ootsüüte ning põhjustas isaste rottide ja hamstrite steriilsust.

DMA korduvad annused põhjustasid maksatoksilisuse nähtusid: esmalt kliinilist ensüümide aktiivsuse suurenemist seerumis ja seejärel histopatoloogilisi muutusi maksarakkudes. Suuremad annused võivad põhjustada maksanekroosi ja pärast suuri ühekordseid kontsentratsioone võib täheldada maksakahjustust.

DMA on rottide puhul teratogeenne. Organogeneesi ajal manustatud DMA annused 400 mg/kg ööpäevas põhjustasid olulisi arenguanomaaliaid. Väärarengute hulgas olid tõsised südame- ja/või suured veresoonkonnaanomaaliad: tavaline truncus arteriosus ja ductus arteriosus’e puudumine, kopsutüve ja -arterite ahenemine, südame intraventrikulaarsed defektid. Muude sagedaste anomaaliate hulgas on suulaelõhe, anasarka ning lülisamba ja roiete skeletianomaaliad. DMA vähendab isas- ja emasnäriliste fertiilsust. Ühekordne nahaalune annus 2,2 g/kg kohta, mis manustati 4. tiinuspäeval, katkestas tiinuse 100%-l uuritud hamstritest. Rottide puhul põhjustas 9 päeva vältel rottidele manustatud DMA annus 450 mg/kg ööpäevas inaktiivset spermatogeneesi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dimetüülatseetamiid Makrogool 400

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Sobimatuse tõttu ei tohi busulfaani infusioonil kasutada polükarbonaati sisaldavaid komponente.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaalid 2 aastat Pärast avamist ja enne lahjendamist – 240 mg/40 ml viaal Pärast mitmekordseid nõela sisestamisi ja ravimpreparaadi väljatõmbamisi on mikrobioloogiline ja keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 5 °C ± 3 °C. Sellest erinevate säilitusaegade ja -tingimuste eest vastutab kasutaja.

Lahjendatud lahus

Pärast lahjendamist 5% glükoosi või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuses on lahuse kasutusaegnekeemilis -füüsikaline stabiilsus tõestatud:

• 8 tunni jooksul (kaasa arvatud infusiooni aeg), säilitades temperatuuril 25 °C ± 2 °C

• 12 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C, millele järgneb 3 tundi säilitamist temperatuuril 25 °C ± 2 °C (kaasa arvatud infusiooni aeg).

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim ära kasutada kohe pärast lahjendamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ja ei tohi tavaliselt ületada eespool mainitud aegasid, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Lahjendatud lahusel ei tohi lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Selged värvitud I tüüpi klaasist viaalid, millel on teflonpinnaga kummikork ja alumiiniumist sulgur koos äratõmmatava kattega. Viaalis on kas 10 ml või 40 ml kontsentraati. Viaalid on ühekaupa vaakumpakendis.

Pakendi suurused Pakendis on 8 viaali, igas viaalis on 10 ml lahust. Pakendis on üks 40 ml viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Busulfan Fresenius Kabi valmistamine Tuleb järgida nõuetekohaseid vähivastaste ravimite käsitsemis- ja hävitamisprotseduure.

Kõik ülekandeprotseduurid nõuavad aseptiliste tehnikate ranget järgimist, eelistatavalt vertikaalse laminaarse vooluga tõmbekapi kasutamist.

Nii nagu teistegi tsütotoksiliste ühendite puhul, tuleb busulfaani lahuse käsitlemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik:

• Soovitatav on kasutada kaitseriietust ja kindaid.
• Kui kontsentraat või lahjendatud busulfaani lahus puutub kokku naha või limaskestadega, peske neid kohe hoolikalt veega.

Pärast mitmekordseid nõela sisestamisi ja ravimpreparaadi väljatõmbamisi on 40 ml viaali mikrobiloogiline ja keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 5 °C ± 3 °C. Sellest erinevate säilitusaegade ja -tingimuste eest vastutab kasutaja. Lahjendatava busulfaani ja lahjendi koguste arvutamine

Busulfaani tuleb enne kasutamist lahjendada kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 5% glükoosi süstelahusega. Lahjendi koguseks peab olema 10-kordne kontsentraadi kogus, mis kindlustab, et busulfaani lõppkontsentratsioon on ligikaudu 0,5 mg/ml. Näiteks:

Manustatava kontsentraadi ja lahjendi kogused tuleb arvutada järgmiselt: patsiendi tarvis, kellel kehakaal on Y kg:

• Busulfaani kogus:

Y (kg) x D (mg/kg) _________________ = A ml lahjendatavat busulfaani

6 (mg/ml)

Y: patsiendi kehakaal kilogrammides D: busulfaani annus (vt lõik 4.2)

• Lahjendi kogus:

(A ml busulfaani) x (10) = B ml lahjendit

Lõpliku infusioonilahuse valmistamiseks tuleb (A) ml busulfaani lisada (B) ml lahjendile (kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusele või 5% glükoosi süstelahusele).

Infusioonilahuse valmistamine

• Busulfaani peab ette valmistama meedik, kasutades steriilset ülekandetehnikat. Kasutades nõelaga varustatud süstalt, mis ei ole polükarbonaadist:

• tõmmata viaalist väljaarvutatud kogus kontsentraati.

• süstla sisu tuleb väljutada intravenoossesse kotti (või süstlasse), mis juba sisaldab valitud lahjendi väljaarvutatud kogust. Busulfaan tuleb alati lisada lahjendile, mitte lahjendit kontsentraadile. Busulfaani ei tohi lisada intravenoossesse kotti, mis ei sisalda 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või 5% glükoosi süstelahust.
• Lahjendatud lahust tuleb hoolikalt segada, pöörates kotti mitu korda.

Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml infusioonilahust 0,5 mg busulfaani.

Lahjendatud kontsentraat on selge värvitu lahus.

Kasutamisjuhend Enne ja pärast iga infusiooni loputage püsikateetrit ligikaudu 5 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 5% glükoosi süstelahusega.

Infusioonisüsteemi jäänud ravimijääki ei tohi loputada, sest busulfaani kiirinfusiooni ei ole uuritud ja ei soovitata.

Kogu ettenähtud busulfaani annus tuleb manustada kahe või kolme tunni jooksul, olenevalt ettevalmistavast režiimist.

Väikesi koguseid võib manustada 2 tunni jooksul elektrilisi süstlaid kasutades. Sellisel juhul tuleb kasutada minimaalse eeltäitmisruumiga infusioonikomplekte (st 0,3...0,6 ml), mis täidetakse eelnevalt ravimilahusega enne tegelikku infusiooni busulfaaniga ja loputatakse seejärel naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või glükoosi (5%) süstelahusega. Busulfaani ei tohi infundeerida koos teiste intravenoossete lahustega. Busulfaani infusioonil ei tohi kasutada polükarbonaati sisaldavaid komponente. Kasutada tohib ainult selget, ilma võõrosakesteta lahust.

Busulfaani 10 ml viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks, 40 ml viaal on mitmeannuseline viaal.

Tervishoiutöötajatel ja lõppkasutajatel on soovitatav järgida head tava, nagu korgi läbistamine pinnaga ristisuunas ja sihtrõnga piires, et vältida torkamist korgi serva sisse; torge tuleb teha sobiva kiirusega ja piirata tuleb nõelte korduvat kasutamist, et vähendada korgi pragunemise ja purunemise ohtu.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele tsütotoksiliste ravimite kohta.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/951/001 EU/1/14/951/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. september 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20 juuni 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP, mis sisaldab 8 viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat busulfanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 6 mg busulfaani (0,5 mg/ml pärast lahjendamist).

3. ABIAINED

Abiained: dimetüülatseetamiid ja makrogool 400

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

8 x 10 ml viaali

60 mg/10 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intravenoosne pärast lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/951/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP, mis sisaldab 1 viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat busulfanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 6 mg busulfaani (0,5 mg/ml pärast lahjendamist).

3. ABIAINED

Abiained: dimetüülatseetamiid ja makrogool 400

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

Üks 10 ml viaal.

60 mg/10 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intravenoosne pärast lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/951/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml steriilne kontsentraat busulfanum i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

60 mg/10 ml

6. MUU

Tsütotoksiline

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat busulfanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 6 mg busulfaani (0,5 mg/ml pärast lahjendamist).

3. ABIAINED

Abiained: dimetüülatseetamiid ja makrogool 400

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

Mitmeannuseline viaal: üks 40 ml viaal

240 mg/40 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/951/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml steriilne kontsentraat busulfanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 6 mg busulfaani (0,5 mg/ml pärast lahjendamist)

3. ABIAINED

Abiained: dimetüülatseetamiid ja makrogool 400

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

Mitmeannuseline viaal

240 mg/40 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. i.v. pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/951/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED