RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Carzan 16 mg, tabletid Carzan 32 mg, tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Carzan 16 mg: üks tablett sisaldab 16 mg kandesartaantsileksetiili. Carzan 32 mg: üks tablett sisaldab 32 mg kandesartaantsileksetiili.

INN. Candesartanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Carzan 16 mg: üks tablett sisaldab 115,72 mg laktoosi (monohüdraadina). Carzan 32 mg: üks tablett sisaldab 231,43 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Carzan 16 mg Ümmargune, kaksikkumer, valge kuni valkjas tablett, ühel küljel poolitusjoon ja märgistus C/16, tableti diameeter ligikaudu 8 mm. Carzan 32 mg Ümmargune, kaksikkumer, valge kuni valkjas tablett, ühel küljel poolitusjoon ja märgistus C/32, tableti diameeter ligikaudu 10,5 mm.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Essentsiaalne hüpertensioon täiskasvanutel.
• Südamepuudulikkuse ja vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni languse (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 40%) ravi täiskasvanutel, kui AKE-inhibiitorid ei ole talutavad või täiendava ravimina AKE-inhibiitorile patsientidel, kellel vaatamata optimaalsele ravile on sümptomaatiline südamepuudulikkus ning kui mineralokortikoidide retseptorite antagonistid ei ole talutavad (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).
• Arteriaalne hüpertensioon lastel ja noorukitel vanuses 6...18 eluaastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine hüpertensiooni korral Carzani soovitatav algannus ja tavaline säilitusannus on 8 mg üks kord ööpäevas. Enamus antihüpertensiivsest toimest saavutatakse 4 nädala jooksul. Mõnedel patsientidel, kellel vererõhk ei ole

eelnevalt stabiliseeritud, võib annust suurendada 16 mg-ni üks kord ööpäevas ja seejärel maksimaalselt 32 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi tuleb kohandada vastavalt vererõhu vastusele. Carzani võib samuti manustada koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). Hüdroklorotiasiidi lisamine erinevatele Carzani annustele on andnud täiendava antihüpertensiivse toime. Eakad Eakatel patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik.

Intravaskulaarse vedelikumahu vähenemine Hüpotensiooni riskiga patsientidel, näiteks võimaliku vedelikumahu vähenemisega patsientidel, on soovituslik algannus 4 mg (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerufunktsiooni häire puhul, sealhulgas patsientidel, kellel kasutatakse hemodialüüsi, on algannus 4 mg. Annust tuleb tiitrida sõltuvalt ravivastusest. Väga raske või lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) on kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse puhul on soovitatav algannus 4 mg üks kord ööpäevas. Annust korrigeeritakse sõltuvalt ravivastusest. Carzan on vastunäidustatud raske maksakahjustuse ja/või kolestaasiga patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Mustanahalised patsiendid Kandesartaani vererõhku langetav toime on mustanahalistel patsientidel vähem väljendunud kui mittemustanahalistel. Sellest tulenevalt võib just selles patsientide rühmas olla sagedamini vajalik Carzani annuse kohandamine ning kaasuva ravi määramine, et vererõhk oleks stabiliseeritud (vt lõik 5.1).

Lapsed

Lapsed ja noorukid vanuses 6...18 eluaastat Soovitatav algannus on 4 mg üks kord ööpäevas.

• Patsiendid kehakaaluga < 50 kg: patsientidel, kellel vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitud, võib annust suurendada maksimaalselt 8 mg-ni üks kord ööpäevas.
• Patsiendid kehakaaluga ≥ 50 kg: patsientidel, kellel vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitud, võib annust suurendada 8 mg-ni üks kord ööpäevas ja seejärel vajadusel 16 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).

Lastel ei ole 32 mg ületavaid annuseid uuritud. Enamus antihüpertensiivsest toimest saavutatakse 4 nädala jooksul.

Lastel, kellel võib olla intravaskulaarne vedelikumaht vähenenud (nt diureetikumiga ravil olevad patsiendid, eriti neerufunktsiooni häire korral), tuleb ravi Carzaniga alustada hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes ning kaaluda väiksema algannuse kasutamist kui ülaltoodud tavaline algannus (vt lõik 4.4).

Carzani ei ole uuritud lastel glomeruaalfiltratsiooniga alla 30 ml/min/1,73m2 (vt lõik 4.4).

Mustanahalised lapsed Kandesartaani vererõhku langetav toime on mustanahalistel patsientidel vähem väljendunud kui mittemustanahalistel (vt lõik 5.1).

1…6-aastased lapsed 1…6-aastastel lastel ei ole ohutust ja efektiivsust tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on

esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Carzan on alla 1-aastastel lastel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Annustamine südamepuudulikkuse korral Carzani soovitatav algannus on 4 mg üks kord ööpäevas. Annuse suurendamine kuni 32 mg-ni üks kord ööpäevas (maksimaalne annus) või kuni kõrgeima talutava annuseni saavutatakse annuse kahekordistamisel vähemalt 2-nädalase intervalliga (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkusega patsientide hindamisel tuleb alati hinnata neerufunktsiooni, sealhulgas kreatiniini- ja kaaliumisisaldust seerumis. Carzani võib manustada koos teiste südamepuudulikkuse ravimitega, k.a AKE-inhibiitorid, beetablokaatorid, diureetikumid ja digitaalise preparaadid, või neid sisaldavate kombinatsioonravimitega. Carzani võib manustada koos AKE-inhibiitoriga patsientidele, kellel on sümptomaatiline südamepuudulikkus vaatamata südamepuudulikkuse optimaalsele standardravile, kui ravi mineralokortikoidide retseptorite antagonistidega ei ole talutav. Kombinatsioonravi AKE- inhibiitori, kaaliumi säästva diureetikumi ja Carzaniga ei ole soovitatav ning seda tohib kaaluda ainult pärast võimaliku kasu ja riskide hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Patsientide eripopulatsioonid Algannuse kohandamine ei ole vajalik eakatel patsientidel, intravaskulaarse vedelikumahu vähenemisega patsientidel, neerukahjustusega või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel.

Lapsed Carzani ohutus ja efektiivsus lastel, vanuses sünnist kuni 18-aastani, südamepuudulikkuse ravis ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne kasutamine. Carzani võetakse üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Toit ei mõjuta kandesartaani biosaadavust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Raske maksakahjustus ja/või kolestaas. Alla 1-aastased lapsed (vt lõik 5.3). Carzani samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Neerukahjustus Sarnaselt teistele reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssivatele ravimitele võib ka Carzan tundlikel patsientidel mõjutada neerufunktsiooni.

Kui Carzani kasutatakse neerukahjustusega hüpertensiivsetel patsientidel, on soovitatav regulaarselt jälgida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust seerumis. Väga raske või lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) on kogemus piiratud. Nendel patsientidel tuleb Carzani annust ettevaatlikult tiitrida, jälgides hoolikalt vererõhku. Südamepuudulikkusega patsientide puhul tuleb perioodiliselt hinnata neerufunktsiooni, eriti 75- aastastel või vanematel ning kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel. Carzani annuse tiitrimisel on soovitatav jälgida kreatiniini- ja kaaliumisisaldust seerumis. Kliinilised uuringud südamepuudulikkusega patsientidel ei hõlmanud patsiente, kellel seerumi kreatiniinisisaldus oli > 265 mikromooli/l (> 3 mg/dl).

Lapsed, sealhulgas neerukahjustusega lapsed Kandesartaantsileksetiili ei ole uuritud lastel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus on alla 30 ml/min/1,73 m2 (vt lõik 4.2).

Südamepuudulikkuse ravi koos AKE-inhibiitoriga Kõrvaltoimete, eriti hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) risk võib suureneda, kui Carzani kasutatakse kombinatsioonis AKE-inhibiitoriga. Kolmikkombinatsioon AKE-inhibiitori, mineralokortikoidide retseptorite antagonisti ja kandesartaaniga ei ole samuti soovitatav. Nimetatud kombinatsioonravi peab toimuma spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Hemodialüüs Dialüüsi käigus võib vererõhk olla eriti tundlik AT -retseptorblokaadile, tingituna plasmamahu vähenemisest ja reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiveerumisest. Seetõttu on hemodialüüsi patsientidel vaja Carzani annust tiitrida ettevaatlikult ning põhjalikult jälgida vererõhku. Neeruarteri stenoos Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas angiotensiin II retseptori antagonistid (AIIRA-d), võivad bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeruarteri stenoosiga patsientidel suurendada kusihappe- ja kreatiniinisisaldust veres.

Neeru siirdamine Kliinilised andmed kandesartaantsileksetiili kasutamise kohta siirdatud neeruga patsientidel on piiratud.

Hüpotensioon Südamepuudulikkusega patsientidel võib ravi ajal Carzaniga tekkida hüpotensioon. See võib samuti tekkida hüpertensiivsetel intravaskulaarse vedelikumahu vähenemisega patsientidel, nt diureetikumide suurte annuste kasutamisel. Ravi tuleb alustada ettevaatlikult ning püüda korrigeerida hüpovoleemia. Lastel, kellel võib olla intravaskulaarne vedelikumaht vähenenud (nt diureetikumiga ravi saanud patsiendid, eriti neerufunktsiooni häirega), tuleb ravi Carzaniga alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all ning kaaluda tuleb ravi alustamist väiksema algannusega (vt lõik 4.2).

Anesteesia ja kirurgia Patsientidel, keda ravitakse angiotensiin II antagonistidega, võib anesteesia ja kirurgiliste manipulatsioonide ajal tekkida reniin-angiotensiin süsteemi blokaadi tõttu hüpotensioon. Väga harva võib hüpotensioon olla nii raske, et on õigustatud intravenoossete vedelike ja/või vasopressorite kasutamine.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos (obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia)

Sarnaselt teiste vasodilataatoritega tuleb hemodünaamiliselt olulise aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul olla eriti ettevaatlik. Primaarne hüperaldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel ei teki tavaliselt ravivastust vererõhku langetavatele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole Carzani kasutamine neil soovitatav.

Hüperkaleemia Carzani kasutamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega või teiste kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (nt hepariin, kotrimoksasool, mis on tuntud ka kui trimetoprim/sulfametoksasool) võib hüpertensiivsetel patsientidel suurendada seerumi kaaliumisisaldust. Vajadusel tuleb jälgida kaaliumisisaldust. Südamepuudulikkusega patsientidel võib ravi ajal Carzaniga tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on perioodiliselt jälgida seerumi kaaliumisisaldust. AKE-inhibiitori, kaaliumi säästva diureetikumi (nt spironolaktoon) ja Carzani kombinatsiooni ei ole soovitatav kasutada ning seda võib kaaluda ainult pärast võimaliku riski-kasu suhte hoolikat hindamist.

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega, sealhulgas kandesartaaniga ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb kandesartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Üldised hoiatused Patsientidel, kellel vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad valdavalt reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raske paispuudulikkusega või kaasneva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate teiste ravimite kasutamist seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harvemini ägeda neerupuudulikkusega. Võimalikku samasugust toimet ei saa välistada ka AIIRA-de kasutamisega. Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib vererõhu ülemäärane langus isheemilise kardiopaatiaga või isheemilise tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada südamelihaseinfarkti või insulti.

Teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine kas vererõhu langetamise või muul näidustusel võib tugevdada kandesartaani vererõhku langetavat toimet.

Rasedus Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AIIRA-dega. Juhul, kui ravi jätkamist AIIRA-ga peetakse hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud. Raseduse kinnitamisel tuleb ravi AIIRA-dega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse ravivõimalusega (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Menstruatsioonidega patsientidel tuleb regulaarselt hinnata võimalikku rasestumist. Patsiendile tuleb anda vajalikku teavet ja/või võtta kasutusele ettevaatusabinõud, et vältida rasedusaegse ekspositsiooni riski (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hoiatus abiainete kohta Carzani tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab praktiliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Kliinilised farmakokineetilised uuringud on läbi viidud kandesartaani kasutamisel samaaegselt hüdroklorotiasiidi, varfariini, digoksiini, suukaudselt manustatavate rasestumisvastaste vahendite (nt etünüülöstradiool/levonorgestreel), glibenklamiidi, nifedipiini ja enalapriiliga. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid nende ravimitega ei ole leitud.

Kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust seerumis (nt hepariin), samaaegne kasutamine võib põhjustada kaaliumisisalduse suurenemise vereseerumis. Vajadusel tuleb jälgida kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Liitiumi koosmanustamisel AKE-inhibiitoritega on tuvastatud seerumi liitiumikontsentratsiooni pöörduvat suurenemist ja toksilisust. Sarnane koostoime võib tekkida ka AIIRA-de kasutamisel. Kandesartaani ja liitiumi koosmanustamine ei ole soovitatav. Kui see kombinatsioon osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

AIIRA-de ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d) samaaegsel manustamisel võib vererõhku langetav toime väheneda.

Sarnaselt AKE-inhibiitoritele võib AIIRA-de ja MSPVA-de samaaegne kasutamine viia neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemisele, sealhulgas võimalik äge neerupuudulikkus, ning tõsta kaaliumisisaldust seerumis, eriti eelnevalt langenud neerufunktsiooniga patsientidel. Nende ravimite omavahelisel kombineerimisel tuleb olla ettevaatlik, eriti eakate patsientide korral. Patsiendid peavad tarbima piisavalt vedelikku ning kombineeritud ravi alustamisel ja perioodiliselt ravi jooksul on vajalik jälgida neerufunktsiooni.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduse esimesel trimestril ei ole AIIRA-de kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AIIRA-de kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast AKE-inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud, kuid väikest riski tõusu ei saa välistada. Nii kaua kui puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed AIIRA-dega seotud riski osas, võivad selle ravimiklassi puhul olla sarnased riskid. Kui jätkuvat AIIRA-ravi peetakse hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud. Raseduse kinnitamisel tuleb ravi AIIRA-dega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivse raviga. Teadaolevalt põhjustab AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel lootetoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja vastsündinul toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA-sid on kasutatud raseduse teisest trimestrist alates, on soovitatav neerufunktsiooni ja koljut kontrollida ultraheliuuringuga. Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA-sid, tuleb hüpotensiooni suhtes hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Imetamine Carzani ei soovitata kasutada imetamise ajal, kuna sellekohane teave kandesartaatsilekstiili kohta puudub. Eelistada tuleb alternatiivseid ravivõimalusi, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini välja selgitatud, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kandesartaani toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Arvesse tuleb võtta asjaolu, et ravi ajal Carzaniga võib aeg-ajalt esineda pearinglust või kurnatust.

4.8 Kõrvaltoimed

Hüpertensiooni ravi Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid kõrvaltoimed kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus ei olnud seotud annuse ega vanusega. Kõrvaltoimed olid ravi katkestamise põhjuseks kandesartaantsileksetiili (3,1%) ja platseebo (3,2%) rühmas sarnase sagedusega.

Hüpertensiivsetel patsientidel läbiviidud kliiniliste uuringute andmete summeerimisel määratleti kandesartaantsileksetiili kõrvaltoimetena need kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 1% rohkem võrreldes platseeborühmaga. Selle määratluse järgi olid kõige sagedasemateks registreeritud kõrvaltoimeteks pearinglus/vertiigo, peavalu ja hingamisteede infektsioon.

Allpool olevas tabelis on toodud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsest kogemusest saadud kõrvaltoimed.

Lõigus 4.8 toodud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Hingamisteede infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga harv Hüperkaleemia, hüponatreemia Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus/vertiigo, peavalu Respiratoorsed, rindkere ja Väga harv Köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga harv Iiveldus, soole angioödeem Maksa ja sapiteede häired Väga harv Maksaensüümide aktiivsuse tõus, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv Angioödeem, nahalööve, urtikaaria, sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga harv Seljavalu, artralgia, müalgia kahjustused Neerude ja kuseteede häired Väga harv Neerukahjustus, k.a neerupuudulikkus

Muutused laboratoorsetes näitajates

Üldjuhul kandesartaantsileksetiil ei mõjuta kliiniliselt olulisi rutiinseid laboratoorseid näitajaid. Sarnaselt teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibiitoritega on esinenud hemoglobiini vähest langust. Carzani kasutavatel patsientidel ei ole laboratoorsete näitude rutiinne monitooring üldjuhul vajalik. Neerukahjustusega patsientidel on siiski soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust seerumis. Lapsed 4-nädalase kliinilise efektiivsuse uuringu ja 1-aastase avatud uuringu käigus jälgiti kandesartaantsileksetiili ohutust 255-l hüpertensiivsel lapsel ja noorukil vanuses 6…18 aastat (vt lõik 5.1). Enam-vähem kõikides erinevates organsüsteemi klassides esinevad kõrvaltoimed olid lastel sageduse vahemikus “sage/aeg-ajalt”. Kuigi iseloomu ja raskusastme poolest olid kõrvaltoimed lastel sarnased täiskasvanutel esinevatega (vt tabel eespool), on kõikide kõrvaltoimete esinemissagedus lastel ja noorukitel suurem, eriti:

• peavalu, pearinglus ja ülemiste hingamisteede infektsioonid on lastel “väga sage” (st ≥ 1/10) ja täiskasvanutel “sage” (≥ 1/100 kuni < 1/10).
• köha on lastel “väga sage” (st ≥ 1/10) ja täiskasvanutel “väga harv” (< 1/10 000).
• nahalööve on lastel “sage” (st ≥ 1/100 kuni < 1/10) ja täiskasvanutel “väga harv” (< 1/10 000).
• hüperkaleemia, hüponatreemia ja ebanormaalne maksafunktsioon on lastel “aeg-ajalt” (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja täiskasvanutel “väga harv” (< 1/10 000).
• siinusarütmia, nasofarüngiit, püreksia on lastel “sage” (st ≥ 1/100 kuni < 1/10) ja orofarüngeaalne valu “väga sage” (st ≥ 1/10), kuid täiskasvanutel ei ole nendest üldse teatatud. Kuid need on ajutised ja laialt levinud lapseea haigused.

Kandesartaantsileksetiili üldine ohutusprofiil lastel ei erine oluliselt täiskasvanute ohutusprofiilist.

Südamepuudulikkuse ravi Ilmnenud kõrvaltoimete profiil kandesartaantsileksetiili kasutamisel südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidel oli vastavuses ravimi farmakoloogiliste omadustega ning patsientide tervisliku seisundiga. CHARM-kliinilises uuringus (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), kus võrreldi kandesartaantsileksetiili annustes kuni 32 mg (n = 3803) platseeboga (n = 3796), katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 21,0% patsientidest kandesartaantsileksetiili grupis ning 16,1% platseebo grupis. Kõige sagedasemateks registreeritud kõrvaltoimeteks olid hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerukahjustus. Need kõrvaltoimed esinesid sagedamini üle 70-aastastel patsientidel, diabeetikutel või patsientidel, kes kasutasid lisaks teisi reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavaid ravimeid, eriti AKE-inhibiitoreid ja/või spironolaktooni.

Allpool olevas tabelis on toodud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsest kogemusest saadud kõrvaltoimed.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüperkaleemia Närvisüsteemi häired Väga harv Pearinglus, peavalu Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Väga harv Köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga harv Iiveldus, soole angioödeem Maksa ja sapiteede häired Väga harv Maksaensüümide aktiivsuse tõus, ebanormaalne Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv Angioödeem, nahalööve, urtikaaria, sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga harv Seljavalu, artralgia, müalgia kahjustused

Neerude ja kuseteede häired Sage Neerukahjustus, k.a neerupuudulikkus

Muutused laboratoorsetes näitajates Südamepuudulikkusega patsientide ravimisel kandesartaantsileksetiiliga oli sagedaseks kõrvaltoimeks hüperkaleemia ja neerukahjustus. Soovitatav on perioodiliselt kontrollida kreatiniini- ja kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Farmakoloogiliste omaduste alusel võiks üleannustamise peamisteks ilminguteks olla sümptomaatiline hüpotensioon ja pearinglus. Üksikute üleannustamise (kuni 672 mg kandesartaantsileksetiili) juhtude puhul kulges täiskasvanud patsiendi taastumine tüsistusteta.

Ravi Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb määrata sümptomaatiline ravi ja jälgida patsiendi elutähtsaid näitajaid. Patsient tuleb asetada selili, jalad kõrgemale tõstetud. Kui sellest ei piisa, tuleb plasmamahtu suurendada infusiooni teel, näiteks üle kanda füsioloogilist lahust. Kui eeltoodud abinõud ei osutu küllaldaseks, võib manustada sümpatomimeetilisi ravimeid. Kandesartaani ei ole võimalik eemaldada organismist hemodialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB); ATC-kood: C09CA06

Toimemehhanism Angiotensiin II on reniini-angiotensiin-aldosterooni süsteemi primaarne vasoaktiivne hormoon ning osaleb hüpertensiooni, südamepuudulikkuse ja teiste kardiovaskulaarsete häirete patofüsioloogias. Ta osaleb ka sihtorganite hüpertroofia ja kahjustuste patogeneesis. Angiotensiin II peamised füsioloogilised toimed, nagu vasokonstriktsioon, aldosterooni stimulatsioon, soola ja vee homöostaasi regulatsioon ning rakkude kasvu stimulatsioon, toimuvad 1 tüüpi (AT ) retseptorite vahendusel. Farmakodünaamilised toimed Kandesartaantsileksetiil on eelravim suu kaudu manustamiseks. Seedetraktist imendumisel muudetakse see estri hüdrolüüsi teel kiiresti aktiivseks ühendiks kandesartaaniks. Kandesartaan on AT -retseptorite suhtes selektiivne AIIRA, mis seondub retseptoriga tugevasti ning dissotsieerub aeglaselt. Agonistlik toime puudub. Kandesartaan ei inhibeeri AKE-t, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lammutab bradükiniini. Puudub toime AKE-le, bradükiniinile või substants P-le. Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus võrreldi kandesartaantsileksetiili ja AKE-inhibiitoreid, oli köha esinemissagedus madalam kandesartaantsileksetiili saanud patsientide seas. Kandesartaan ei seondu ega blokeeri kardiovaskulaarses regulatsioonis teisi olulisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid. Antagonism angiotensiini (AT ) retseptorile väljendub annusest sõltuva plasma reniini-, angiotensiin I ja angiotensiin II sisalduse tõusuna ning plasma aldosterooni kontsentratsiooni langusena.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Hüpertensioon Hüpertensiooni korral põhjustab kandesartaan annusest sõltuva kestva arteriaalse vererõhu languse. Antihüpertensiivne toime on tingitud süsteemse perifeerse vastupanu vähenemisest, kusjuures südame löögisageduse reflektoorset suurenemist ei täheldata. Esmase annuse manustamise järgse vererõhu liiga suure languse ja ravi katkestamise järgse tagasilöögiefekti kohta andmed puuduvad. Pärast kandesartaantsileksetiili ühekordse annuse manustamist tekib hüpertensioonivastane toime tavaliselt 2 tunni jooksul. Kasutatud annusest olenemata saadakse pideva ravi korral maksimaalne vererõhu langus tavaliselt nelja nädala jooksul ja see püsib pikaajalise ravi jooksul. Vastavalt metaanalüüsi andmetele oli annuse suurendamisel 16 mg-lt 32 mg-ni keskmine täiendav toime väike. Keskmisest suuremat toimet võiks oodata mõnedel patsientidel, arvestades nende individuaalset eripära. Kandesartaantsileksetiili manustamine üks kord ööpäevas kindlustab efektiivse ja sujuva vererõhu languse rohkem kui 24 tunniks, kusjuures annustamiskordade vahel on toime maksimumi ja miinimumi erinevused väikesed. Kandesartaani ja losartaani antihüpertensiivset tõhusust ja taluvust võrreldi kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, milles osales 1268 kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsienti. Vererõhu languse madalaim tase (süstoolne/diastoolne) oli 13,1/10,5 mmHg kui manustati kandesartaantsileksetiili 32 mg üks kord ööpäevas ning 10,0/8,7 mmHg kui manustati losartaankaaliumi 100 mg üks kord ööpäevas (vererõhu languse erinevus 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartaantsileksetiili kasutamisel koos hüdroklorotiasiidiga on antihüpertensiivne toime aditiivne. Kandesartaantsileksetiili koosmanustamisel amlodipiini või felodipiiniga on täheldatud samuti antihüpertensiivse toime tugevnemist.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerivate ravimite toime mustanahalistel (tavaliselt madala reniinitasemega populatsioon) on vähem väljendunud kui mittemustanahalistel patsientidel. Kandesartaani puhul on olukord samasugune. Avatud kliinilises uuringus 5156 diastoolse hüpertensiooniga patsiendil täheldati mustanahalistel patsientidel kandesartaani raviga oluliselt väiksemat vererõhu langust kui mittemustanahalistel patsientidel (vastavalt 14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartaan suurendab renaalset verevoolu ja glomerulaarfiltratsiooni kiirust ravim kas ei mõjuta või suurendab seda, kuigi neeru vaskulaarne resistentsus ja filtratsioonifraktsioon vähenevad. 3-kuulises kliinilises uuringus hüpertensiivsetel ja mikroalbuminuuriaga 2. tüüpi diabeetikutel antihüpertensiivne ravi kandesartaantsileksetiiliiga vähendas valgu eritumist uriiniga (albumiini/kreatiniini suhe, keskmiselt 30%, 95% CI 15...42%). Praegu ei ole andmeid kandesartaani toime kohta diabeetilise nefropaatia progresseerumisel. Randomiseeritud kliinilises uuringus kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga 4937 eaka patsiendiga (vanus 70...89 aastat, neist 80 aastased või vanemad 21%), manustati kandesartaantsileksetiili annuses 8...16 mg (keskmine annus 12 mg) üks kord ööpäevas keskmiselt 3,7 aasta vältel ja hinnati kardiovaskulaarset haigestumust ning suremust (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Kandesartaantsileksetiil või platseebo lisati tavapärasele antihüpertensiivsele ravimile. Vererõhu väärtused langesid algtasemelt 166/90 mmHg tasemele 145/89 mmHg kandesartaani grupis ja algtasemelt 167/90 mmHg tasemeni 149/82 mmHg kontrollgrupis. Rühmade vahel puudus statistiline erinevus esmase lõpptulemuse, raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste (kardiovaskulaarne suremus, mittefataalsed insuldid ja mittefataalsed müokardiinfarktid) osas. 1000 patsiendi kohta oli kandesartaani grupis 26,7 juhtu ning kontrollgrupis 30,0 juhtu (suhteline risk 0,89, 95% CI 0,75 kuni 1,06; p = 0,19).

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori

antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed - hüpertensioon Kandesartaani antihüpertensiivset toimet hinnati 1...6 ja 6…17-aastastel hüpertensiooniga lastel kahes randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises, 4-nädalases annuste vahemiku uuringus. 1…6-aastastest lastest randomiseeriti 93 last, kellest 74% olid neeruhaigusega, saama suukaudselt kandesartaantsileksetiili suspensiooni annustes 0,05, 0,20 või 0,40 mg/kg üks kord ööpäevas. Esmane analüüsimeetod oli kalle süstoolse vererõhu (systolic blood pressure, SBP) muutuses funktsionaalses annuses. SBP ja diastoolne vererõhk (diastolic blood pressure, DBP) vähenesid kandesartaantsileksetiili kõigi kolme kasutatud annuse korral algväärtuselt 6,0/5,2 kuni 12,0/11,1 mmHg. Kuid kuna platseebogrupp puudus, jäi vererõhu languse tõeline suurusjärk siiski teadmata, mis muudab kasu-riski suhte kokkuvõtte tegemise selles vanusegrupis raskeks. 6…17-aastaste laste grupis randomiseeriti 240 patsienti saama kas platseebot või väikeses, keskmises või suures annuses kandesartaantsileksetiili suhtes 1 : 2 : 2 : 2. Alla 50 mg kaaluvatele lastele olid kandesartaantsileksetiili annused 2, 8 või 16 mg üks kord ööpäevas. Lastele kehakaaluga üle 50 kg olid kandesartaantsileksetiili annused 4, 16 või 32 mg üks kord ööpäevas. Koondannuses langetas kandesartaan SiSBP 10,2 mmHg (P < 0,0001) võrra ja SiDBP (P = 0,0029) 6,6 mmHg võrra, võrreldes algväärtusega. Platseebogrupis olid langused vastavalt 3,7 mmHg SiSBP (p = 0,0074) ja 1,80 mmHg SiDBP (p = 0,0992), võrreldes algväärtusega. Hoolimata kõrgest platseebotoimest olid kõik kandesartaani annused (ja kõik koondannused) platseebost oluliselt parema toimega. Maksimaalne vererõhku langetav toime lastel kehakaaluga alla ja üle 50 kg saavutati annustega vastavalt 8 mg ja 16 mg ja toime jäi sellel tasemel püsima. Uuringus osalenutest oli 47% mustanahalised patsiendid ja 29% tütarlapsed, keskmine vanus koos standardveaga oli 12,9 +/- 2,6 aastat. 6…17-aastaste laste hulgas oli mustanahalistel lastel kalduvus saavutada nõrgem vererõhku langetav toime kui mittemustanahalistel lastel. Südamepuudulikkus CHARM-uuringu (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) tulemused näitasid, et ravi kandesartaantsileksetiiliga vähendab suremust, vähendab südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste arvu ning parandab vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni langusega patsientidel haigusest tingitud sümptomeid.

See platseebokontrolliga topeltpime uuringuprogramm NYHA II...IV klassi kroonilise südamepuudulikkusega (KSP) patsientidel koosnes kolmest eraldiseisvast uuringust: CHARM- Alternative (n = 2028) patsientidel, kellel LVEF ≤ 40%, kes ei saanud kaasuvat ravi AKE-inhibiitoriga selle ravi talumatuse tõttu (peamiselt köha esinemise tõttu, 72%); CHARM-Added (n = 2548) patsientidel, kellel LVEF ≤ 40% ning kes said kaasuvat ravi AKE-inhibiitoriga ning CHARM-

Preserved (n = 3023) patsientidel, kellel LVEF > 40%. Patsiendid optimaalsete näitajate alusel kroonilise südamepuudulikkuse raviks randomiseeriti platseebo- või kandesartaantsileksetiili gruppi (annuse tiitrimine alates 4 mg või 8 mg üks kord ööpäevas kuni 32 mg üks kord ööpäevas või kuni kõrgeima talutud annuseni, keskmine annus 24 mg) ning jälgiti mediaanselt 37,7 kuud. Pärast 6- kuulist ravi kasutasid 89% patsientidest kandesartaantsileksetiili ja neist 63% 32 mg annust. CHARM-Alternative uuringus oli kardiovaskulaarse suremuse või kroonilisest südamepuudulikkusest tingitud esmase hospitaliseerimise koondtulemusnäitaja märkimisväärselt vähenenud kandesartaani grupis võrreldes platseebogrupiga, riski suhe (hazard ratio, HR) 0,77 (95% usaldusvahemik (confidence interval, CI): 0,67...0,89, p < 0,001). Selle alusel on suhteline riski langus 23%. Sellise lõppnäitaja saavutas 33% (95% CI: 30,1…36,0) kandesartaani patsientidest ja 40% (95% CI: 37,0…43,1) platseebo patsientidest, absoluutne erinevus 7,0% (95% CI: 11,2…2,8). Uuringu käigus tuli ravida 14 patsienti, vältimaks ühe patsiendi surma kardiovaskulaarse tüsistuse tõttu või hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu. Üldsuremuse või kroonilise südamepuudulikkuse tõttu esmase hospitaliseerimise koondtulemusnäitaja oli samuti märkimisväärselt vähenenud kandesartaani grupis, HR 0,80 (95% CI: 0,70...0,92, p = 0,001). Sellise lõppnäitaja saavutas 36,6% (95% CI: 33,7…39,7) kandesartaani patsientidest ja 42,7% (95% CI: 39,6…45,8) platseebo patsientidest, absoluutne erinevus 6,0% (95% CI: 10,3…1,8). Koondtulemusnäitaja mõlemad komponendid, nii suremus kui haigestumus (kroonilise südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine), toetasid kandesartaani soodsat toimet. Kandesartaantsileksetiiliga ravi tulemusena paranes NYHA funktsionaalne klass (p = 0,008).

CHARM-Added uuringus oli kardiovaskulaarse suremuse või kroonilisest südamepuudulikkusest tingitud esmase hospitaliseerimise koondtulemusnäitaja märkimisväärselt vähenenud kandesartaani grupis võrreldes platseebogrupiga, HR 0,85 (95% CI: 0,75...0,96, p = 0,011). Selle alusel on suhteline riski langus 15%. Sellise lõppnäitaja saavutas 37,9% (95% CI: 35,2…40,6) kandesartaani patsientidest ja 42,3% (95% CI: 39,6…45,1) platseebo patsientidest, absoluutne erinevus 4,4% (95% CI: 8,2…0,6). 23 patsienti vajasid uuringu käigus ravi, vältimaks ühe patsiendi surma kardiovaskulaarse tüsistuse tõttu või hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu. Üldsuremuse või kroonilise südamepuudulikkuse tõttu esmase hospitaliseerimise koondtulemusnäitaja oli samuti märkimisväärselt vähenenud kandesartaani grupis, HR 0,87 (95% CI: 0,78...0,98, p = 0,021). Sellise lõppnäitaja saavutas 42,2% (95% CI: 39,5…45,0) kandesartaani patsientidest ja 46,1% (95% CI: 43,4…48,9) platseebo patsientidest, absoluutne erinevus 3,9% (95% CI: 7,8…0,1). Koondtulemusnäitajas mõlemad komponendid, nii suremus kui haigestumus (südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine), toetasid kandesartaani soodsat toimet. Kandesartaantsileksetiiliga ravi tulemusena paranes NYHA funktsionaalne klass (p = 0,020).

CHARM-Preserved uuringus kardiovaskulaarse suremuse või kroonilisest südamepuudulikkusest tingitud esmase hospitaliseerimise koondtulemusnäitaja statistiliselt olulist vähenemist ei täheldatud, HR 0,89 (95% CI: 0,77...1,03, p = 0,118). Igat kolme CHARM-uuringut eraldi hinnates ei olnud üldsuremus statistiliselt oluline. Siiski hinnati üldsuremust ka kogu populatsioonis, CHARM-Alternative ja CHARM-Added uuringutes, HR 0,88 (95% CI: 0,79...0,98, p = 0,018) ning kõigis kolmes uuringus kokku, HR 0,91 (95% CI: 0,83...1,00, p = 0,055).

Kandesartaani kasulik toime oli ühtlane olenemata vanusest, soost ja kaasuvast ravist. Ravi kandesartaaniga oli efektiivne ka patsientidel, kes samaaegselt võtsid nii beeta-blokaatoreid kui AKE- inhibiitoreid ning soodne toime saavutati sõltumata sellest, kas patsiendid kasutasid või ei kasutanud AKE-inhibiitoreid ravijuhistes ettenähtud soovitatud annuses.

Südamepuudulikkusega ning vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni langusega (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon, LVEF ≤ 40%) patsientidel vähendab kandesartaan süsteemset vaskulaarset resistentsust ning rõhku kopsukapillaarides, suurendab reniini aktiivsust plasmas ja angiotensiin II kontsentratsiooni ning langetab aldosterooni taset.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Suukaudse manustamise järgselt muutub kandesartaantsileksetiil aktiivseks aineks kandesartaaniks. Pärast kandesartaantsileksetiili suukaudse lahuse manustamist on kandesartaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 40 %. Tabletina manustatud ravimi suhteline biosaadavus võrreldes sama annuse suukaudse lahusega on ligikaudu 34% ning see muutub väga vähe. Seega on tableti hinnanguline absoluutne biosaadavus ligikaudu 14%. C (keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon) saabub 3…4 tundi pärast tableti manustamist. Annuste korral, mis langevad terapeutilisse vahemikku, suurenevad kandesartaani plasmakontsentratsioonid lineaarselt koos annuse suurendamisega. Ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi kandesartaani farmakokineetikas. Toit ei mõjuta oluliselt kandesartaani seerumi kontsentratsioonikõvera (AUC) alust pindala. Kandesartaan seondub tugevalt plasmavalkudega (üle 99%). Kandesartaani näiv jaotusruumala on 0,1 l/kg.

Toit ei mõjuta kandesartaani biosaadavust.

Biotransformatsioon ja eritumine Kandesartaan eritub põhiliselt muutumatul kujul uriini ja sapiga ning ainult vähesel määral metaboliseerub maksas (CYP2C9). Olemasolevad koostoimeuuringud ei näita ravimi toimet CYP2C9’le ja CYP3A4’le. In vitro andmetele põhinedes ei ole in vivo oodata koosmõju ravimitega, mille metabolism sõltub tsütokroom P450 isoensüümidest CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4. Kandesartaani lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 9 tundi. Kandesartaan ei kumuleeru korduvannustamise tagajärjel.

Kandesartaani üldine plasmakliirens on ligikaudu 0,37 ml/min/kg ning renaalne kliirens on ligikaudu 0,19 ml/min/kg. Kandesartaani eritumine neerudes toimub nii glomerulaarfiltratsiooni kui aktiivse tubulaarsekretsiooni kaudu. Pärast 14C-märgistatud kandesartaantsileksetiili suukaudset manustamist eritub uriiniga ligikaudu 26% annusest kandesartaanina ja 7% inaktiivse metaboliidina ning ligikaudu 56% annusest on tuvastatav väljaheites kandesartaanina ja 10% inaktiivse metaboliidina.

Farmakokineetika patsientide erigruppidel Eakatel (üle 65-aastased) on noorematega võrreldes kandesartaani C ja AUC suurenenud vastavalt ligikaudu 50% ja 80%. Vererõhu muutus ja kõrvaltoimete esinemissagedus sama annuse kandesartaantsileksetiili manustamise järgselt on eakatel ja noortel patsientidel sarnane (vt lõik 4.2). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel suurenesid korduval manustamisel kandesartaani C ja AUC vastavalt ligikaudu 50% ja 70% võrra, kuid t jäi samaks, võrreldes normaalse max 1/2 neerufunktsiooniga patsientidega. Raske neerukahjustusega patsientidel olid analoogsed muutused vastavalt ligikaudu 50% ja 110%. Raske neerukahjustusega patsientidel oli kandesartaani lõplik t ligikaudu kahekordistunud. Hemodialüüsi saavate patsientide kandesartaani AUC oli sarnane raske neerukahjustusega patsientide omale. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidega läbiviidud kahes uuringus suurenes kandesartaani keskmine AUC ühes uuringus ligikaudu 20% ja teises uuringus 80% (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidega kogemus puudub. Lapsed Kandesartaani farmakokineetilisi omadusi hinnati kahes üksikannusega farmakokineetika uuringus 1…6-aastastel ja 6…17-aastastel lastel. 1…6-aastaste laste hulgas said 10 last, kes kaalusid 10 kuni < 25 kg ühekordses suukaudse suspensiooni annuse 0,2 mg/kg. Vanusest või kehakaalust sõltuvat korrelatsiooni C ja AUC vahel ei täheldatud.

Kliirensi kohta ei ole andmeid kogutud, seetõttu on kliirensi ja kehakaalu/vanuse vaheline võimalik korrelatsioon selles vanusegrupis teadmata. 6…17-aastaste laste hulgas said 22 last ühekordse annusena ühe 16 mg tableti. Vanuse ja C ning AUC vahelist korrelatsiooni ei täheldatud. Kuid kehakaal tundub oluliselt korreleeruvat C (p = 0,012) ja AUC (p = 0,011) väärtustega. Kliirensi kohta ei ole andmeid kogutud, seetõttu on kliirensi ja kehakaalu/vanuse vaheline võimalik korrelatsioon selles vanusegrupis teadmata. Samade annuste manustamisel on > 6-aastastel lastel ekspositsioon täiskasvanutega sarnane. Alla 1-aastastel lastel ei ole kandesartaantsileksetiili farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Terapeutiliste annuste kasutamisel ei ole täheldatud süsteemset või sihtorganite toksilist kahjustust. Prekliinilistes ohutusuuringutes avaldasid kandesartaani suured annused toimet hiirte, rottide, koerte ja ahvide neerudele ning erütrotsüütidega seotud parameetritele. Kandesartaan põhjustas punaverenäitajate langust (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Kandesartaani poolt põhjustatud toime neerudele (nt interstitsiaalne nefriit, neerutorukeste distensioon ja basofiilsus; plasma uurea- ja kreatiniinisisalduse tõus) võib olla teisene ning põhjustatud kandesartaani vererõhku langetavast toimest, mis põhjustas neerude perfusiooni häire. Lisaks sellele põhjustas kandesartaan jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat. Need muutused leiti olevat põhjustatud kandesartaani farmakoloogilisest toimest. Inimestel kasutatavate kandesartaani raviannuste puhul neerude jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasia/hüpertroofia ei ole asjakohane.

Raseduse hilises järgus on täheldatud lootetoksilisust (vt lõik 4.6).

In vivo ja in vitro mutageensuse uuringud näitavad, et kandesartaanil ei ole kliinilise kasutamise tingimustes mutageenseid ega klastogeenseid toimeid.

Puuduvad tõendid kartsinogeensuse kohta.

Prekliinilistes uuringutes normotensiivsete vastsündinud ja juveniilsete rottidega põhjustas kandesartaan kehakaalu ja südame kaalu langust. Nagu täiskavanud loomadelgi, peetakse neid toimeid kandesartaani farmakoloogilise toime tulemuseks. Kõige väiksema annuse korral – 10 mg/kg, oli kandesartaantsileksetiili ekspositsioon vahemikus 12…78 korda kõrgem sellest tasemest, mida täheldati 1…6-aastastel lastel, kes said kandesartaantsileksetiili annuses 0,2 mg/kg, ja vahemikus 7...54 korda kõrgem 6…17 aastatel lastel, kes said kandesartaantsileksetiili annuses 16 mg. Kuna nendes uuringutes ei tuvastatud toimeta annuse taset, on ohutuspiirid südame kaalu toimele ja selle kliiniline tähtsus teadmata. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem mängib olulist rolli emakasiseses neerude arengus. On näidatud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerimine tekitab väga noortel hiirtel neerude arengu häireid. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi otseselt mõjutavate ainete manustamine võib mõjutada neerude normaalset arengut. Seetõttu ei tohi alla 1-aastased lapsed Carzani saada (vt lõik 4.3).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Hüdroksüpropüültselluloos (E 463) Kroskarmelloosnaatrium (E 468)

Magneesiumstearaat (E 572) Trietüültsitraat (E 1505)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC//Al Blister Pakendi suurused: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ZENTIVA, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

16 mg: 761511 32 mg: 761111

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.09.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.05.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025