0,75mg

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Certican ja milleks seda kasutatakse

Certicani toimeaine on everoliimus.

Everoliimus kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks. Neid kasutatakse siirdatud südame, neeru või maksa äratõukereaktsiooni ennetamiseks täiskasvanutel. Certicani kasutatakse koos teiste ravimitega, nagu tsüklosporiin ja glükokortikosteroidid neeru- ja südamesiirdamisel, takroliimus ja glükokortikosteroidid maksasiirdamisel.

2. Mida on vaja teada enne Certicani võtmist

Certicani ei tohi võtta

• kui olete everoliimuse või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline;

• kui olete ülitundlik (allergiline) siroliimuse suhtes.

Kui mõni ülaltoodust kehtib teie kohta, rääkige sellest oma arstile ja ärge võtke Certicani.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Rääkige oma arstiga enne Certicani võtmist:

• immuunsüsteemi pärssivad ravimid, nagu Certican, vähendavad teie organismi infektsioonidega võitlemise võimet. Kui teil esineb palavik või teil on üldine halb enesetunne või paiksed sümptomid, nagu köha või kipitustunne urineerimisel, mis on rasked või püsivad mitmeid päevi, on soovitatav pöörduda oma arsti poole või transplantatsiooni teostanud haiglasse. Pöörduge koheselt oma arsti poole või transplantatsiooni teostanud haiglasse, kui teil esinevad segasus, kõnehäired, mälukaotus, peavalu, nägemishäired või krambid, sest need võivad olla haruldase, kuid väga tõsise haiguse, progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) nähud;
• kui teil on hiljuti olnud ulatuslik operatsioon või kui teil on operatsioonijärgselt seni paranemata haav. Certican võib raskendada haavade paranemist;
• ravimid, mis pärsivad immuunsüsteemi, nagu Certican, suurendavad vähi, eriti naha- ja lümfisüsteemi vähi, tekkeriski. Seetõttu peate te vähendama kokkupuudet päikesevalguse ja

UV-kiirgusega, kandes sobivaid kaitsvaid riideid ja kasutades sageli kõrge kaitseteguriga päikesekreemi;

• teie arst jälgib teie neerufunktsiooni, vere rasva- (lipiidid) ja suhkrusisaldust ning samuti valkude sisaldust uriinis;
• kui teil esineb maksaprobleeme või teil on kunagi varem esinenud maksa kahjustada võinud haigusi, siis informeerige sellest oma arsti, kuna seetõttu võib osutuda vajalikuks Certicani annuse korrigeerimine;
• kui teil tekivad hingamisteede sümptomid (nt köha, hingamisraskused ja vilistav hingamine), palun rääkige oma arstiga. Arst võib otsustada Certican-ravi muuta ja/või teiste ravimite lisamise, et seisundit parandada;
• Certican võib vähendada sperma teket meestel, mis vähendab viljastamisvõimet. Toime on üldjuhul pöörduv. Meessoost patsiendid, kes soovivad saada last, peavad ravi osas arstiga nõu pidama.

Eakad (65-aastased ja vanemad) Certicani kasutamise kohta eakatel on kogemused piiratud.

Lapsed ja noorukid Certicani ei tohi kasutada siirdatud neeru, südame või maksaga lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Certican Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, sh ilma retseptita ostetud ravimeid.

Teatud ravimid võivad mõjutada Certicani toimet. Eriti tähtis on informeerida oma arsti, kui te võtate ükskõik milliseid järgmistest ravimitest:

• immunosupressiivsed ravimid, peale tsüklosporiini, takroliimuse või glükokortikosteroidide;
• antibiootikumid, nagu rifampitsiin, rifabutiin, klaritromütsiin, erütromütsiin või telitromütsiin;
• viirusevastased ravimid, nagu ritonaviir, efavirens, nevirapiin, nelfinaviir, indinaviir või amprenaviir, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks;
• seenevastased preparaadid, nagu vorikonasool, flukonasool, ketokonasool või itrakonasool;
• epilepsiavastased ravimid, nagu fenütoiin, fenobarbitaal või karbamasepiin;
• kõrgvererõhutõve- või südameravimid, nagu verapamiil, nikardipiin või diltiaseem;
• dronedaroon, ravim mida kasutatakse teie südamerütmi reguleerimiseks;
• vere kolesteroolisisaldust alandavad ravimid, nagu atorvastatiin, pravastatiin või fibraadid;
• ravimid, mida kasutatakse ägedate krambihoogude raviks või rahustina enne operatsiooni või selle ajal või teisi raviprotseduure, näiteks midasolaam;
• kannabidiool (kasutatakse muuhulgas krambihoogude raviks);
• oktreotiid, ravim, mida kasutatakse akromegaalia raviks, see on haruldane hormonaalne häire, mis esineb tavaliselt keskealistel täiskasvanutel;
• imatiniib, ravim, mida kasutatakse ebanormaalsete rakkude kasvu piiramiseks;
• depressiooni raviks kasutatav naistepuna (Hypericum perforatum);
• vaktsineerimise vajadusel pidage esmalt nõu oma arstiga.

Certican koos toidu ja joogiga Toit mõjutab Certicani imendumist. Võtke Certicani alati ühtemoodi, et hoida ravimi tase organismis ühtlane. Te peate võtma seda kas alati toiduga või alati tühja kõhuga.

Ärge võtke Certicani koos greipfruudi või greibimahlaga. Need mõjutavad Certicani toimet.

Rasedus, imetamine ja viljakus Ärge võtke Certicani, kui te olete rase, välja arvatud juhul, kui teie arst peab seda vältimatult vajalikuks. Kui te olete naine, kes võib rasestuda, peate te kasutama ravi ajal Certicaniga ja 8 nädalat pärast ravi lõpetamist tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Kui te arvate end olevat rase, pidage enne Certicani võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Certicani võtmise ajal ei tohi rinnaga toita. Ei ole teada, kas Certican eritub rinnapiima.

Certican võib mõjutada meeste viljakust.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Certican ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Certican sisaldab laktoosi Certican tabletid sisaldavad laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

3. Kuidas Certicani võtta

Certicani täpse annuse ja manustamise aja määrab teie arst.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju Certicani võtta − Tavaline algannus on 1,5 mg päevas neeru- ja südamesiirdamisel ning 2,0 mg päevas maksasiirdamisel. − Annus manustatakse tavaliselt kahe eraldi annusena, üks hommikul ja üks õhtul.

Millal ja kuidas Certicani võtta Certican on ette nähtud ainult suukaudseks manustamiseks. Ärge purustage tablette. Tabletid neelatakse tervelt alla koos klaasitäie veega. Te peate võtma esimese annuse pärast neeru- ja südamesiirdamist niipea kui võimalik ja maksasiirdamise korral ligikaudu neli nädalat pärast siirdamist. Te peate võtma tablette neeru- ja südamesiirdamise korral koos tsüklosporiini mikroemulsiooniga ja maksasiirdamise korral koos takroliimusega. Ärge alustage Certicani dispergeeruvate tablettide võtmist Certicani tablettide asemel ilma arstiga kõigepealt nõu pidamata.

Jälgimine ravi ajal Certicaniga Teie arst kohandab annust vastavalt Certicani sisaldusele veres ja vastavalt teie ravivastusele. Everoliimuse ja tsüklosporiini määramiseks verest teeb arst teile regulaarselt vereanalüüse. Arst jälgib tähelepanelikult ka teie neerufunktsiooni, vere lipiidide ja suhkrusisaldust ning samuti valkude sisaldust uriinis.

Kui te võtate Certicani rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate ettenähtust rohkem tablette, informeerige sellest kohe oma arsti.

Kui te unustate Certicani võtta Kui te olete unustanud Certicani võtta, tehke seda esimesel võimalusel ning jätkake ravimi võtmist tavapärastel aegadel. Konsulteerige oma arstiga. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Certicani kasutamise Ärge lõpetage ravimi võtmist enne, kui arst ei ole teile seda öelnud. Ravi kestab seni, kuni on vajalik immunosupressioon siirdatud neeru, südame või maksa äratõukereaktsiooni vältimiseks. Certicani võtmise katkestamine võib suurendada siirdatud organi äratõukereaktsiooni tekkimise tõenäosust.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kuna Certicani võetakse kombinatsioonis teiste ravimitega, ei ole kõrvaltoimeid alati võimalik seostada otseselt Certicaniga.

Järgnevad kõrvaltoimed vajavad kohest meditsiinilist tähelepanu: − infektsioonid; − kopsupõletik;

− allergilised reaktsioonid; − palavik ja nahaalused verevalumid, mis võivad ilmneda punaste täppidena koos järgmiste sümptomitega või ilma: põhjuseta väsimus, segasus, naha või silmavalgete kollasus, vähenenud uriini teke (trombootiline mikroangiopaatia, hemolüütis-ureemiline sündroom). Lõpetage Certicani võtmine ja võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib mõni alljärgnevatest kõrvaltoimetest:

− püsivad või halvenevad kopsu/hingamissümptomid, nagu köha, hingamisraskus või vilistav hingamine; − palavik, üldine halb enesetunne, valu rindkeres või kõhupiirkonnas, külmavärinad, põletav tunne urineerimisel; − näo-, huulte, keele- või kõriturse; − neelamisraskus; − iseeneslikud verevalumid või veritsused ilma selge põhjuseta; − nahalööve; − valu, ebatavaline soojatunne, paistetus või vedeliku immitsemine operatsioonikohal.

Teised esinenud kõrvaltoimed:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 patsiendil 10-st) − infektsioonid (viiruslikud, bakteriaalsed ja seeninfektsioonid); − alumiste hingamisteede infektsioonid, nagu kopsuinfektsioonid, sealhulgas kopsupõletik; − ülemiste hingamisteede infektsioonid, nagu kurgupõletik ja külmetus; − kuseteede infektsioonid; − aneemia (punaliblede arvu vähenemine); − valgeliblede väike sisaldus, mille tagajärjel tõuseb infektsioonide risk, vereliistakute madal arv, mille tagajärjel võivad tekkida verejooksud ja/või nahaalused verevalumid; − vere kõrge rasvade (lipiidid, kolesterool ja triglütseriidid) sisaldus; − diabeedi teke (kõrge suhkrusisaldus veres); − madal kaaliumitase veres; − ärevus; − uinumisraskused (unetus); − peavalu; − vedeliku kogunemine südant ümbritsevasse pauna, mis raskel juhul võib hakata takistama südame tööd; − kõrge vererõhk; − venoosne tromboos (suure veeni ummistumine verehüübega); − vedeliku kogunemine kopsudesse ja rinnaõõnde, mis raskel juhul võib põhjustada õhupuudust; − köha; − õhupuudus; − kõhulahtisus; − iiveldus; − oksendamine;

− kõhuvalu;

− üldised valud; − palavik; − vedeliku kogunemine kudedesse; − haavaparanemise häired. Sage (võib esineda kuni 1 patsiendil 10-st)

− veremürgistus; − haavainfektsioon; − vähid ja healoomulised kasvajad; − nahavähk; − neerude kahjustus vereliistakute ja punaliblede arvu vähenemisega, millega võib kaasneda nahalööve (trombotsütopeeniline purpur/hemolüütiline ureemiline sündroom); − vere punaliblede lagunemine; − vere punaliblede ja vereliistakute arvu vähenemine; − kiire südame löögisagedus; − ninaverejooks; − vererakkude arvu vähenemine (sümptomiteks võivad olla nõrkus, verevalumid ja sagenenud infektsioonid); − verehüübe teke neeru veresoontes, mis võib põhjustada transplantaadi kaotust, peamiselt esimese 30 päeva jooksul pärast neerusiirdamist; − veritsushäire; − lümfivedelikku sisaldavad tsüstid; − suu- või kurguvalu; − kõhunäärmepõletik; − suuhaavandid; − akne; − nõgestõbi (urtikaaria) ja teised allergilised sümptomid, nagu näo- või kõriturse (angioödeem); − nahalööve; − liigesvalu; − lihasvalu; − valgu esinemine uriinis; − neerukahjustus; − impotentsus; − song opereeritud piirkonnas; − ebanormaalsed maksanäitajad; − menstruaalfunktsiooni häired (sealhulgas menstruatsiooni puudumine või vererohke menstruatsioon).

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 patsiendil 100-st) − lümfivähk (lümfoom/transplantatsioonijärgsed lümfoproliferatiivsed häired); − testosteroonitaseme langus; − kopsupõletik; − maksapõletik; − kollatõbi; − munasarjatsüstid.

Muud kõrvaltoimed Muud kõrvaltoimed on esinenud vähestel inimestel, seetõttu on nende esinemissagedus teadmata: − liigne valgu kogunemine kopsudesse (sümptomid võivad olla pidev kuiv köha, väsimus ja hingamisraskused); − veresoonte põletik; − turse, raskustunne või pingul tunne, valu, piiratud liikuvus teatud kehaosades (võib esineda organismis kus tahes ja võib viidata lümfödeemile, mis on lümfisüsteemi ummistusest tingitud ebanormaalne vedeliku kogunemine pehmetes kudedes);

− raskekujuline lööve koos naha paistetusega; − vere rauataseme langus.

Kui teil tekib küsimusi mis tahes kõrvaltoime kohta, rääkige sellest oma arstile.

Lisaks võib tekkida ka kõrvaltoimeid, millest te ei ole teadlik, nagu laboratoorsete näitajate, sealhulgas neerufunktsiooni näitajate, kõrvalekalded normist. Selleks, et neid muutusi avastada, määrab arst teile ravi ajal Certicaniga regulaarselt vereanalüüse.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Certicani säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP:“.

Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

• See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.
• Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
• Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate, et pakend on kahjustatud või sellel on avamise märke.
• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas

hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Certican sisaldab

• Toimeaine on everoliimus. Üks tablett sisaldab vastavalt 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg või 1,0 mg everoliimust.
• Teised koostisosad on: Certican 0,25 mg tabletid: butüülhüdroksütolueen (E321), magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat (2 mg), hüpromelloos, krospovidoon ja veevaba laktoos (51 mg). Certican 0,5 mg tabletid: butüülhüdroksütolueen (E321), magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat (4 mg), hüpromelloos, krospovidoon ja veevaba laktoos (74 mg). Certican 0,75 mg tabletid: butüülhüdroksütolueen (E321), magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat (7 mg), hüpromelloos, krospovidoon ja veevaba laktoos (112 mg). Certican 1,0 mg tabletid: butüülhüdroksütolueen (E321), magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat (9 mg), hüpromelloos, krospovidoon ja veevaba laktoos (149 mg).

Kuidas Certican välja näeb ja pakendi sisu

• Certican 0,25 mg tabletid on valget kuni helekollast värvi, marmorjad, ümara kujuga, lamedad, kaldservaga, läbimõõduga 6 mm, ühel küljel on märgistus „C”, teisel küljel „NVR”.
• Certican 0,5 mg tabletid on valget kuni helekollast värvi, marmorjad, ümara kujuga, lamedad, kaldservaga, läbimõõduga 7 mm, ühel küljel on märgistus „CH”, teisel küljel „NVR”.
• Certican 0,75 mg tabletid on valget kuni helekollast värvi, marmorjad, ümara kujuga, lamedad, kaldservaga, läbimõõduga 8,5 mm ühel küljel on märgistus „CL”, teisel küljel „NVR”.
• Certican 1,0 mg tabletid on valget kuni helekollast värvi, marmorjad, ümara kujuga, lamedad, kaldservaga, läbimõõduga 9 m ühel küljel on märgistus „CU”, teisel küljel „NVR”.

Certicani tabletid on saadaval 50, 60, 100 või 250 tabletti sisaldavate pakenditena. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Certican on saadaval ka dispergeeruvate tablettidena.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

SIA Novartis Baltics Skanstes iela 25 LV-1013 Rīga Läti Tootja

Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes 764 08013 Barcelona Hispaania Novartis Pharmaceuticals S.R.L.

Str. Livezeni nr. 7A 540472 Targu Mures Rumeenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Telefon: 6630810 See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides ja Ühendkuningriigis (Põhja-Iirimaa) järgmiste nimetustega:

Liikmesriigi nimi Ravimi nimetus Austria, Belgia, Bulgaaria, Horvaatia, Küpros, Tšehhi, Taani, Eesti, Soome, Certican Prantsusmaa, Saksamaa, Kreeka, Ungari, Island, Iirimaa, Itaalia, Läti, Leedu, Luksemburg, Malta, Holland, Norra, Poola, Portugal, Rumeenia, Slovakkia, Sloveenia, Hispaania, Rootsi, Ühendkuningriik (Põhja-Iirimaa)

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Certican 0,25 mg tabletid Certican 0,5 mg tabletid Certican 0,75 mg tabletid Certican 1,0 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab vastavalt kas 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg või 1,0 mg everoliimust.

INN. Everolimusum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab vastavalt kas 2 mg, 4 mg, 7 mg või 9 mg laktoosmonohüdraati ja vastavalt kas 51 mg, 74 mg, 112 mg või 149 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Tabletid on valget kuni helekollast värvi, marmoreeritud, ümara kujuga, lamedad, kaldservaga. 0,25 mg (diameetriga 6 mm): ühel küljel on märgistus „C” ja teisel küljel „NVR”. 0,5 mg (diameetriga 7 mm): ühel küljel on märgistus „CH” ja teisel küljel „NVR”. 0,75 mg (diameetriga 8,5 m): ühel küljel on märgistus „CL” ja teisel küljel „NVR”. 1,0 mg (diameetriga 9 mm): ühel küljel on märgistus „CU” ja teisel küljel „NVR”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neeru- ja südamesiirdamine Siiriku äratõukereaktsiooni profülaktika allogeense neeru- või südamesiirdamise järgselt madala või mõõduka immunoloogilise riskiga täiskasvanud patsientidel. Neeru- ja südamesiirdamise järgselt tuleb everoliimust kasutada kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooniga ja glükokortikosteroididega.

Maksasiirdamine Siiriku äratõukereaktsiooni profülaktika maksasiirdamise järgselt täiskasvanud patsientidel. Maksasiirdamise järgselt tuleb everoliimust kasutada kombinatsioonis takroliimuse ja glükokortikosteroididega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Certicaniga tohivad määrata ja juhtida vaid organtransplantatsioonijärgse immunosupressiivse ravi kogemustega arstid, kes saavad kontrollida everoliimuse kontsentratsiooni täisveres.

Annustamine

Täiskasvanud Tavapärane soovitatav annustamisskeem neeru- ja südamesiirdamise korral on 0,75 mg 2 korda ööpäevas koosmanustamisel tsüklosporiiniga, millega alustatakse esimesel võimalusel pärast siirdamist.

Maksasiirdamise korral on soovitatav annus 1,0 mg 2 korda ööpäevas koosmanustamisel takroliimusega. Esimene annus tuleks manustada ligikaudu 4 nädalat pärast siirdamist.

Certican-ravi saavatel patsientidel võib vajalikuks osutuda annuse kohandamine vastavalt ravimi kontsentratsioonile veres, taluvusele, individuaalsele ravivastusele, muutustele kaasnevas ravis ja kliinilisele olukorrale. Annust tuleb kohandada 4...5 päeva järel (vt lõik „Ravimi terapeutiline monitoorimine“).

Patsientide erirühmad Mustanahalised patsiendid Biopsiaga tõestatud ägedat äratõukereaktsiooni esines mustanahalistel neerutranplantatsiooniga patsientidel märkimisväärselt sagedamini kui teistel. Olemasolevate piiratud andmete kohaselt võivad mustanahalised patsiendid vajada ravimi ekvivalentse toime saavutamiseks suuremaid Certicani annuseid kui mittemustanahalised (vt lõik 5.2). Efektiivsuse ja ohutuse andmed everoliimuse kasutamise kohta mustanahalistel on vähesed, mistõttu ei saa anda spetsiifilisi soovitusi ravimi kasutamise kohta nendel patsientidel.

Lapsed Neeru- ja maksasiirdamise korral ei tohi Certicani lastel kasutada. Certicani ohutust ja efektiivsust südamesiirdamise korral lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Eakad (≥65-aastased) Ravimi kasutamise kliinilisi kogemusi >65-aastastel patsientidel on vähe. Kuigi andmed on piiratud, ei ilmne märgatavaid erinevusi ravimi farmakokineetikas ≥65...70-aastastel inimestel (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Maksafunktsiooni häirete korral tuleb erilist tähelepanu pöörata everoliimuse minimaalsele kontsentratsioonile veres. Kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ aste A) tuleb annust vähendada ligikaudu kahe kolmandikuni tavaannusest, mõõduka maksakahjustuse korral (Child-Pugh’ aste B) ligikaudu poole võrra ja raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ aste C) ligikaudu ühe kolmandikuni tavaannusest. Edasine annuse tiitrimine peaks baseeruma ravimi terapeutilisel monitoorimisel (vt lõik 5.2). Lähima tabletitugevuseni ümardatud annused on toodud allolevas tabelis: Tabel 1 Certicani annuse vähendamine maksakahjustusega patsientidel

Neeru- ja 0,75 mg kaks 0,5 mg kaks 0,5 mg kaks 0,25 mg kaks südametransplantatsioon korda ööpäevas korda ööpäevas korda ööpäevas korda ööpäevas Maksatransplantatsioon 1 mg kaks korda 0,75 mg kaks 0,5 mg kaks 0,5 mg kaks

Ravimi terapeutiline monitoorimine Tsüklosporiini ja takroliimuse madalate kontsentratsioonide saavutamisel on soovitatav sobivate omadustega raviaine analüüsimeetodi kasutamine.

Certicanil on kitsas terapeutiline indeks, mis võib nõuda annuse kohandamist terapeutilise vastuse säilitamiseks. Soovitatav on rutiinselt määrata everoliimuse kontsentratsiooni täisveres. Plasmakontsentratsiooni-efektiivsuse ja plasmakontsentratsiooni-ohutuse uuringutes on patsientidel, kellel everoliimuse minimaalne kontsentratsioon täisveres oli ≥3,0 ng/ml, biopsiaga tõestatud ägedate äratõukereaktsioonide esinemissagedus neeru-, südame- ja maksasiirdamise järgselt madalam kui nendel patsientidel, kellel minimaalne kontsentratsioon oli alla 3,0 ng/ml. Terapeutilise vahemiku soovitatav ülempiir on 8 ng/ml. Kontsentratsiooni üle 12 ng/ml ei ole uuritud. Need everoliimuse kontsentratsiooni soovituslikud väärtused on saadud kromatograafilist meetodit kasutades.

Maksakahjustusega patsientidel, tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijate ja inhibiitorite samaaegsel manustamisel, ravimvormi vahetamisel ja/või tsüklosporiini annuse märkimisväärse vähendamise korral on eriti oluline jälgida everoliimuse kontsentratsiooni veres (vt lõik 4.5). Lahustuvate tablettide kasutamise korral võib everoliimuse kontsentratsioon veres olla veidi madalam.

Certicani annuse kohandamine peaks toimuma vastavalt ravimi minimaalsele kontsentratsioonile, mis on saavutatud vähemalt 4...5 päeva möödumisel eelmisest annuse muutmisest. Tsüklosporiini ja everoliimuse vahel esineb koostoime ja seetõttu võib everoliimuse kontsentratsioon väheneda, kui tsüklosporiini plasmakontsentratsioon märkimisväärselt väheneb (nt minimaalne kontsentratsioon <50 ng/ml).

Maksakahjustusega patsientidel peaks minimaalne kontsentratsioon olema eelistatavalt kontsentratsioonivahemiku 3...8 ng/ml ülemises osas.

Kuna pikenenud poolväärtusaeg maksakahjustusega patsientidel pikendab tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kuluvat aega, on pärast ravi alustamist või annuse kohandamist vajalik monitoorimine iga 4 kuni 5 päeva järel seni kuni 2-l järjestikusel minimaalse kontsentratsiooni mõõtmisel on everoliimuse kontsentratsioon stabiilne (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Annuse kohandamised peavad põhinema everoliimuse stabiilsel minimaalsel kontsentratsioonil.

Soovitused tsüklosporiini annustamiseks pärast neerutransplantatsiooni Certicani ei tohi pika perioodi vältel kasutada samaaegselt tsüklosporiini täisannustega. Certican-ravi saavatel siirdatud neeruga patsientidel paraneb tsüklosporiini annuse vähendamisel neerufunktsioon. Vastavalt uuringust A2309 saadud kogemusele tuleb tsüklosporiini annust hakata vähendama kohe pärast transplantatsiooni, kasutades järgmisi minimaalsete kontsentratsioonide soovituslikke vahemikke täisveres:

Tabel 2 Neerutransplantatsioon: tsüklosporiini minimaalsete kontsentratsioonide soovituslikud sihtvahemikud veres Tsüklosporiini sihtkontsentratsioon 1. kuu 2...3. kuu 4...5. kuu 6...12. kuu C (ng/ml) Certicani rühmad 100...200 75...150 50...100 25...50 (Mõõdetud C ja C kontsentratsioonid on esitatud lõigus 5.1). 0 2 Enne tsüklosporiini annuse vähendamist tuleb tagada, et everoliimuse minimaalne kontsentratsioon täisveres oleks stabiliseerunud tasemele ≥3 ng/ml.

Certicani manustamise kohta säilitusravis tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni juures alla 50 ng/ml või C alla 350 ng/ml on vähe andmeid. Kui patsient ei talu tsüklosporiini annuse vähendamist, tuleks Certicani edasisest kasutamisest loobuda. Soovitused tsüklosporiini annustamiseks pärast südametransplantatsiooni Südametransplantatsioonijärgses säilitusravis tuleb neerufunktsiooni parandamise eesmärgil tsüklosporiini annust vähendada vastavalt taluvusele. Raviskeemi tuleb korrigeerida, kui neerufunktsiooni häire on progresseeruva iseloomuga või kui arvutuslik kreatiniini kliirens on <60 ml/min. Südame transplantatsiooni järgselt võib tsüklosporiini annustada vastavalt tsüklosporiini

minimaalsele kontsentratsioonile veres. Vähenenud tsüklosporiini kontsentratsiooni kohta veres vt lõik 5.1.

On vähe andmeid Certicani annustamise kohta tsüklosporiini minimaalsete kontsentratsioonide korral 50…100 ng/ml 12 kuud pärast südame transplantatsiooni.

Enne tsüklosporiini annuse vähendamist tuleb tagada, et everoliimuse minimaalne kontsentratsioon täisveres oleks stabiliseerunud tasemele ≥3 ng/ml.

Soovitused takroliimuse annustamiseks pärast maksatransplantatsiooni Maksatransplantatsiooniga patsientidel peab takroliimuse plasmakontsentratsiooni vähendama, et vähendada kaltsineuriiniga seotud neerutoksilisust. Takroliimuse annust tuleb hakata vähendama ligikaudu 3 nädalat pärast ravi alustamist kombinatsioonis koos Certicaniga, lähtudes takroliimuse minimaalsest kontsentratsioonist (C ) veres 3...5 ng/ml. Kontrollitud kliinilises uuringus seostati täielikku takroliimusest loobumist ägedate äratõukereaktsioonide riski suurenemisega. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole Certicani koos takroliimuse täisannusega hinnatud.

Manustamisviis Certican on ette nähtud ainult suukaudseks manustamiseks.

Certicani ööpäevane annus tuleb alati manustada suu kaudu, jagatuna kaheks annuseks, järjepidevalt kas koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2) ning samaaegselt tsüklosporiini mikroemulsiooni või takroliimusega (vt lõik „Ravimi terapeutiline monitoorimine“).

Certicani tabletid neelatakse alla tervelt koos klaasitäie veega, ilma neid eelnevalt purustamata. Patsientidele, kes ei ole võimelised neelama terveid tablette, on saadaval ka Certican lahustuvate tablettidena (vt Certican dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõte).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus everoliimuse, siroliimuse või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Immunosupressiivne ravi Kliinilistes uuringutes on Certicani manustatud koos tsüklosporiini mikroemulsiooni, basiliksimabi või takroliimuse ja glükokortikosteroididega. Certicani kasutamist kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete ainetega ei ole piisavalt uuritud. Certicani kasutamist kõrge immunoloogilise riskiga patsientidel ei ole küllaldaselt uuritud.

Kombinatsioon tümoglobuliini induktsiooniga On soovitatav olla eriti ettevaatlik tümoglobuliini (küüliku anti-tümotsüüdi globuliin) induktsiooni ja Certicani/tsüklosporiini/steroidravi korral. Kliinilises uuringus südamesiirdamise retsipientidel, kes olid saanud induktsiooni küüliku anti-tümotsüüdi globuliiniga (uuring A2310, vt lõik 5.1) täheldati raskete infektsioonide, sealhulgas surmaga lõppenud infektsioonide, esinemise tõusu esimese kolme kuu jooksul pärast siirdamist.

Tõsised ja oportunistlikud infektsioonid Immunosupressiivseid ravimeid, sealhulgas Certicani, saavatel patsientidel suureneb vastuvõtlikkus oportunistlikele infektsioonidele (bakteriaalsed, seen- ja viirusinfektsioonid ning algloomade põhjustatud infektsioonid). Nende seisundite hulgas on BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud suure üldise immunosupressiivse koormusega ning võivad viia tõsiste või fataalsete seisunditeni, mida arst peab halvenenud neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega

immunosupresseeritud patsientide diferentsiaaldiagnoosimisel arvesse võtma. Certicaniga ravitud patsientidel on teatatud fataalsete infektsioonide ja sepsise esinemisest (vt lõik 4.8).

Certicani kliinilistes uuringutes oli transplantatsioonijärgselt soovitatav Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoonia antimikroobne profülaktika ja tsütomegaloviiruse (Cytomegalovirus, CMV) profülaktika, eriti patsientidele, kellel oli suurenenud oportunistlike infektsioonide risk.

Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni häirete korral on soovitatav erilise tähelepanuga jälgida everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni (C ) täisveres ja annust kohandada (vt lõik 4.2). Kuna maksakahjustusega patsientidel on everoliimuse poolväärtusaeg pikenenud (vt lõik 5.2), on pärast ravi alustamist või annuse kohandamist vajalik everoliimuse terapeutiline jälgimine kuni stabiilse kontsentratsiooni saavutamiseni.

Koostoimed suukaudsete CYP3A4 substraatidega Potentsiaalsete koostoimete tõttu on vajalik ettevaatus, kui Certicani kasutatakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik. Kui Certicani kasutatakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidi derivaadid), tuleb patsienti jälgida suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide infolehtedes kirjeldatud kõrvatoimete esinemise suhtes (vt lõik 4.5).

Koostoimed tugevate CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite või indutseerijatega Samaaegne manustamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite ja/või mitmeid ravimeid väljutava pumba P-glükoproteiiniga (PgP) (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir) võib suurendada everoliimuse sisaldust veres ega ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui kasu ületab riski. Samaaegne manustamine tugevate CYP3A4 ja/või PgP indutseerijatega (nt rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, fenütoiin) ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid. Kui CYP3A4 ja/või PgP indutseerijate või inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav jälgida everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni täisveres ja patsiendi kliinilist seisundit, kui neid manustatakse samaaegselt everoliimusega ja pärast ravi lõpetamist. Vajalik võib olla everoliimuse annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Lümfoomid ja teised pahaloomulised kasvajad Immunosupressiivseid ravimeid, sealhulgas Certicani, saavatel patsientidel on suurem oht lümfoomide või teiste, eriti naha, pahaloomuliste protsesside tekkeks (vt lõik 4.8). Absoluutse riski suurus tundub olevat seotud pigem immunosupressiooni kestuse ja intensiivsusega kui konkreetse ravimiga. Patsiente tuleb regulaarselt uurida naha uudismoodustiste avastamise eesmärgil ning neile tuleb soovitada minimaalset viibimist UV- ja päikesekiirguse käes ning sobiva päikesekreemi kasutamist. Hüperlipideemia Certicani kasutamist transplantatsioonijärgselt koos tsüklosporiini mikroemulsiooni või takroliimusega seostatakse seerumi kolesterooli- ja triglütseriididesisalduse suurenemisega. Certicani saavaid patsiente tuleb jälgida hüperlipideemia suhtes ja vajadusel alustada lipiididesisaldust vähendavate preparaatide kasutamist ning vastavat dieeti (vt lõik 4.5). Väljendunud hüperlipideemiaga patsientidel tuleb immunosupressiivse ravi (sh Certican-ravi) alustamisel hinnata riski ja kasu suhet. Sarnaselt tuleb Certican-ravi jätkamise korral uuesti hinnata riski ja kasu suhet patsientidel, kellel esineb raske ravile allumatu hüperlipideemia. HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja/või fibraatide kasutamise korral tuleb patsienti jälgida rabdomüolüüsi ja teiste võimalike kõrvaltoimete tekkimise suhtes, mis on kirjas vastava(te) ravimi(te) omaduste kokkuvõtetes (vt lõik 4.5).

Angioödeem Certicani on seostatud angioödeemi tekkega. Enamusel teatatud juhtudest võtsid patsiendid samaaegselt AKE inhibiitoreid.

Everoliimusest ja kaltsineuriini inhibiitorist põhjustatud neerufunktsiooni häire Neeru- ja südametransplantatsiooni korral suurendab tsüklosporiini täisannuse kasutamine koos Certicaniga neerufunktsiooni häirete riski. Neerufunktsiooni häiretest hoidumiseks tuleb koos Certicaniga manustada tsüklosporiini väiksemaid annuseid. Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise korral on vajalik immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimine, seerumi kreatiniinisisalduse suurenedes tuleb kaaluda tsüklosporiini annuse vähendamist.

Maksatransplantatsiooniuuringus Certican koos vähendatud annuses takroliimusega ei halvendanud neerufunktsiooni võrreldes takroliimuse tavaannusega ilma Certicanita. Kõigil patsientidel soovitatakse regulaarselt kontrollida neerufunktsiooni näitajaid. Ettevaatlik peab olema teiste neerufunktsiooni kahjustada võivate ravimite samaaegsel manustamisel.

Proteinuuria Certicani ja kaltsineuriini inhibiitorite koosmanustamist transplantaadiga patsientidel on seostatud proteinuuria riski suurenemisega. Risk on suurem everoliimuse kõrgema kontsentratsiooni korral veres. Kerge proteinuuriaga neerutransplantaadiga patsientidel, kes saavad immunosupressiivseid ravimeid, sealhulgas kaltsineuriini inhibiitorit, on pärast kaltsineuriini inhibiitori asendamist Certicaniga teatatud proteinuuria süvenemisest. Pärast ravi katkestamist Certicaniga ja kaltsineuriini inhibiitori uuesti kasutama hakkamist on täheldatud protsessi pöörduvust. Kaltsineuriini inhibiitori Certicaniga asendamise ohutust ja efektiivsust ei ole nimetatud patsientidel kindlaks tehtud. Certicaniga ravitavaid patsiente tuleb jälgida proteinuuria esinemise suhtes.

Neerutransplantaadi tromboos Teatatud on transplantaadi kadu põhjustava neeruarteri ja -veeni tromboosi riski suurenemisest, peamiselt esimese 30 päeva jooksul pärast transplantatsiooni.

Tüsistused haavade paranemisel Nii nagu kõik mTOR inhibiitorid, võib ka Certican paranemist raskendada, suurendades transplantatsioonijärgsete tüsistuste esinemist, nagu haava avanemine, vedeliku kogunemine ja haavainfektsioonid, mis võivad vajada edasist kirurgilist sekkumist. Neerutransplantaadiga patsientidel on nendest tüsistustest kõige sagedamini teatatud lümfotseeli esinemisest, millel on kalduvus esineda sagedamini patsientidel, kelle kehamassiindeks on kõrgem. Südametransplantaadiga patsientidel on suurenenud perikardi ja pleuraefusiooni ning maksatransplantaadiga patsientidel armisongade esinemissagedus.

Trombootiline mikroangiopaatia/trombootiline trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline sündroom Certicani koosmanustamine kaltsineuriini inhibiitoriga võib suurendada kaltsineuriini inhibiitori indutseeritud hemolüütilis-ureemilise sündroomi/trombootilise trombotsütopeenilise purpuri/trombootilise mikroangiopaatia tekkeriski. Vaktsineerimine Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsineerimisel tekkivat immuunvastust ja vaktsineerimine Certican-ravi ajal võib olla vähem efektiivne. Vaktsineerimistest elusvaktsiiniga tuleks hoiduda.

Interstitsiaalne kopsuhaigus/mittenakkuslik pneumoniit Patsientidel tuleks kaaluda interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemise võimalust juhul, kui neil on infektsioosse kopsupõletiku sümptomid, kuid need ei allu ravile antibiootikumidega ning kui neil on infektsioossed, neoplastilised ja teised ravimitega mitte seotud põhjused vastavate uuringutega välistatud. Certicani kasutamisel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis üldiselt lahenesid ravi katkestamisel koos või ilma glükokortikosteroidravita. Siiski on esinenud ka surmaga lõppenud juhtumeid (vt lõik 4.8).

Diabeedi teke On näidatud, et Certican suurendab pärast transplantatsiooni diabeedi tekkeriski. Certicaniga ravitavatel patsientidel tuleb tähelepanelikult jälgida vere glükoositaset.

Meeste viljatus Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt esineb mTOR inhibiitoritega ravitud patsientidel pöörduvat azoospermiat ja oligospermiat. Kuna prekliinilised toksikoloogilised uuringud on näidanud, et everoliimus võib vähendada spermatogeneesi, tuleb meeste viljatust pidada pikaajalise Certican-ravi võimalikuks riskiks.

Abiainete talumatuse risk Certican tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus metaboliseerub peamiselt maksas CYP3A4 kaudu ja teatud määral ka sooleseinas ning on P-glükoproteiini (PgP) – paljude ravimite väljutuspumba – substraadiks. Seepärast võivad süsteemselt imendunud everoliimuse omastamist ning sellele järgnevat eliminatsiooni mõjutada ravimid, mis omavad toimet CYP3A4 ja/või P-glükoproteiinile. Samaaegne ravi tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite ja indutseerijatega ei ole soovitatav. P-glükoproteiini inhibiitorid võivad vähendada everoliimuse väljutust soolerakkudest ja suurendada selle kontsentratsiooni veres. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor. Kõik in vivo koostoimete uuringud on läbi viidud ilma tsüklosporiini samaaegse manustamiseta.

Tabel 3 Teiste toimeainete mõju everoliimusele

Toimeaine koostoime Koostoime –Everoliimuse Soovitused seoses järgi AUC/C muutus koosmanustamisega Tugevad CYP3A4/PgP inhibiitorid Ketokonasool AUC ↑15,3-kordne Tugevate CYP3A4/PgP inhibiitorite Itrakonasool, Koostoimeid ei ole uuritud. On posakonasool, oodata everoliimuse vorikonasool kontsentratsiooni olulist Telitromütsiin, suurenemist. klaritromütsiin Nefasodoon Ritonaviir, atasanaviir, sakvinaviir, darunaviir, indinaviir, nelfinaviir Mõõdukad CYP3A4/PgP inhibiitorid Erütromütsiin AUC ↑4,4-kordne CYP3A4/PgP inhibiitorite Imatiniib AUC ↑3,7-kordne kontsentratsiooni veres. Verapamiil AUC ↑3,5-kordne

Suukaudne AUC ↑2,7-kordne hoolikalt kõrvaltoimete suhtes ja tsüklosporiin (vahemik 1,5...4,7) kohandada everoliimuse annust Kannabidiool (PgP AUC ↑ 2,5-kordne inhibiitor) C ↑ 2,5-kordne Flukonasool Ei ole uuritud. Oodata on Diltiaseem, plasmakontsentratsiooni nikardipiin suurenemist. Dronedaroon Ei ole uuritud. Oodata on Amprenaviir, Ei ole uuritud. Oodata on fosamprenaviir plasmakontsentratsiooni Greibimahl või muu Ei ole uuritud. Oodata on Kooskasutamist tuleb vältida. toit, mis mõjutab plasmakontsentratsiooni CYP3A4/PgP suurenemist (toime on väga Tugevad ja mõõdukad CYP3A4 indutseerijad Rifampitsiin AUC ↓63% Kooskasutamist tugevate CYP3A4 Rifabutiin Ei ole uuritud. Oodata on Karbamasepiin Ei ole uuritud. Oodata on Fenütoiin Ei ole uuritud. Oodata on Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Oodata on CYP3A4 indutseerijate Efavirens, nevirapiin Ei ole uuritud. Oodata on jälgida everoliimuse minimaalset Naistepuna ürt Ei ole uuritud. Oodata on Everoliimus-ravi ajal ei tohi kasutada (Hypericum perforatum) plasmakontsentratsiooni olulist naistepuna sisaldavaid preparaate. Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda Oktreotiid Everoliimuse (10 mg ööpäevas) ja depoo-oktreotiidi koosmanustamisel suurenes oktreotiidi C geomeetrilise keskmise suhtega (everoliimus/platseebo) 1,47 korda. Tsüklosporiin Certicani toime tsüklosporiini farmakokineetikale oli kliiniliselt väheoluline neeru- või südametransplantatsioonijärgsetel patsientidel, kellele manustati tsüklosporiini mikroemulsiooni.

Atorvastatiin (CYP3A4-substraat) ja pravastatiin (PgP-substraat) Ühekordne Certicani manustamine koos atorvastatiini või pravastatiiniga ei mõjutanud tervetel katsealustel atorvastatiini, pravastatiini ega everoliimuse farmakokineetikat, samuti HMG-CoA bioreaktiivsust plasmas kliiniliselt olulisel määral. Siiski ei saa neid andmeid üle kanda teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele. Patsiente tuleb jälgida rabdomüolüüsi tekke ja teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ravimi omaduste kokkuvõtetes kirjeldatud kõrvaltoimete suhtes.

Suukaudsed CYP3A4A substraadid In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud sekkumisuuring näitas, et suukaudse midasolaami (tundlik CYP3A4 substraat) manustamine koos everoliimusega viis midasolaami C 25% tõusuni ja AUC 30% tõusuni. Efekt on tõenäoliselt tingitud intestinaalse CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus mõjutada suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide biosaadavust. Kiiniliselt oluline toime süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsioonile ei ole siiski tõenäoline. Kui everoliimust võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidi derivaadid), tuleb patsienti jälgida suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide infolehtedes kirjeldatud kõrvatoimete esinemise suhtes. Vaktsineerimine Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsineerimisel tekkivat immuunvastust ja vaktsineerimine Certican-ravi ajal võib olla vähem efektiivne. Vaktsineerimistest elusvaktsiiniga tuleks hoiduda.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Certicani kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes on ilmnenud kahjulik mõju reproduktiivsusele, sealhulgas embrüole ja lootele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Certicani ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski lootele. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Certicaniga ja 8 nädalat pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Imetamine Ei ole teada, kas everoliimus eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes eritusid everoliimus ja/või selle metaboliidid kergesti lakteerivate rottide piima. Seetõttu ei tohi Certican-ravi ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt esineb mTOR inhibiitoritega ravitud patsientidel pöörduvat azoospermiat ja oligospermiat (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.3). Everoliimuse potentsiaal põhjustada viljatust mees- ja naispatsientidel ei ole teada, kuid on täheldatud meeste viljatust ja naistel sekundaarset amenorröad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Certican ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

a) Ohutusandmete kokkuvõte Alljärgnevad kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad andmetel, mis saadi analüüsides 12 kuu jooksul esinenud juhtumeid, mis esinesid mitmekeskuselistes, randomiseeritud, kontrollitud uuringutes, kus Certicani kasutati transplantaadiga täiskasvanud patsientidel kombinatsioonis koos

kaltsineuriini inhibiitorite ja glükokortikosteroididega. Kõik uuringud, välja arvatud kaks (neerutransplantatsiooniga) sisaldasid mitte-Certicani rühma, kus kasutati kaltsineuriini inhibiitoritel põhinevat standardravi. Certicani uuriti koos tsüklosporiiniga viies uuringus, mis teostati kokku 2497 neerutransplantaadiga patsiendil (sealhulgas kaks uuringut ilma Certicani saanud kontrollrühmata) ja kolmes uuringus, mis teostati kokku 1531 südametransplantaadiga patsiendil (ITT populatsioon, vt lõik 5.1).

Kombinatsioonis koos takroliimusega uuriti Certicani ühes uuringus, mis hõlmas 719 maksatransplantaadiga patsienti (ITT populatsioon, vt lõik 5.1).

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on: infektsioonid, aneemia, hüperlipideemia, diabeedi taasteke, insomnia, peavalu, hüpertensioon, köha, kõhukinnisus, iiveldus, perifeerne turse, haavaparanemise komplikatsioonid (sealhulgas pleura ja perikardi efusioon).

Kõrvaltoimete ilmnemine võib olla seotud immunosupressiivse raviskeemiga (st astme ja kestusega). Uuringutes, kus Certicani manustati koos tsüklosporiiniga, esines seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist Certicani ja täisannuses tsüklosporiini mikroemulsiooni saanud patsientidel sagedamini võrreldes kontrollrühmaga. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli madalam vähendatud annuses tsüklosporiini mikroemulsiooni saanute rühmas (vt lõik 5.1).

Certicani ohutusprofiil manustatuna koos tsüklosporiini vähendatud annusega, oli sarnane kolmes keskses uuringus kirjeldatule, kus Certicani manustati koos tsüklosporiini täisannusega, välja arvatud seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise väiksem sagedus ning seerumi kreatiniinisisalduse madalam keskmise ja mediaani väärtus kui III faasi uuringutes.

b) Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Tabelisse 4 on koondatud III faasi kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed, mis võisid olla või tõenäoliselt olid seotud Certicani manustamisega. Kui ei ole märgitud teisiti, on kõrvaltoimed esitatud, kui nende esinemissagedus III faasi uuringutes oli suurem Certicaniga ravitud patsientidel võrreldes patsientidega, kellele manustati standardravi ilma Certicanita või kui kõrvaltoimel oli sama esinemissagedus kui võrreldavas mükofenoolhappe (mycophenolic acid, MPA) rühmas neeru- või maksatransplantatsiooni uuringutes (vt lõik 5.1). Kui ei ole teisiti märgitud, on kõrvaltoimete profiil suhteliselt sarnane kõigi transplantatsiooni näidustuste puhul. Tabel on koostatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa.

Kõrvaltoimed on toodud esinemissageduste kaupa, kasutades järgmist liigitust: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Tabel 4 Võimalikud või tõenäolised Certicaniga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteem Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Infektsioonid (viiruslikud, bakteriaalsed, infestatsioonid seeninfektsioonid), ülemiste hingamisteede infektsioon, Hea-, pahaloomulised ja Sage Pahaloomulised või täpsustamata kasvajad, täpsustamata kasvajad pahaloomulised ja täpsustamata nahakasvajad Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Leukopeenia, aneemia/erütropeenia, trombotsütopeenia1 häired Sage Pantsütopeenia, trombootilised mikroangiopaatiad (sh Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Hüpogonadism meestel (testosteroonitase vähenenud, FSH

Ainevahetus- ja Väga sage Hüperlipideemia (kolesterool ja triglütseriidid), diabeedi toitumishäired teke, hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Väga sage Insomnia, ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Südame häired Väga sage Perikardi efusioon3 Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon, venoosse trombemboolia juhud Respiratoorsed, rindkere Väga sage Pleura efusioon1, köha1, düspnoe1 ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt Interstitsiaalne kopsuhaigus5 Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Maksa ja sapiteede Aeg-ajalt Mitteinfektsioosne hepatiit, ikterus häired Naha ja nahaaluskoe Sage Angioödeem6, akne, lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja Sage Müalgia, artralgia sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Sage Proteinuuria2, neeru tubulaarnekroos7 häired Reproduktiivse süsteemi Sage Erektsioonihäired, menstruaalfunktsiooni häire (sealhulgas ja rinnanäärme häired amenorröa ja menorraagia) Üldised häired ja Väga sage Perifeersed tursed, valu, haava paranemise häired, manustamiskoha püreksia reaktsioonid Sage Armisong Uuringud Sage Maksaensüümide kõrvalekalded8 1 Neeru- ja maksatransplantatsiooni korral sage. 2 Südame- ja maksatransplantatsiooni korral sage. 3 Südametransplantatsiooni korral. 4 Neeru- ja südametransplantatsiooni korral. 5 SMQ-põhine otsing näitas kliinilistes uuringutes interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemist. Laialdane otsing hõlmas ka juhtusid, mis tekkisid seotud kõrvaltoimete, nagu infektsioonid, tagajärjel. Esinemissagedus lähtub teadaolevate juhtude meditsiinilisest hinnangust. 6 Peamiselt patsientidel, kes kasutavad samaaegselt AKE inhibiitoreid. 7 Neerutransplantatsiooni korral. 8 γ-GT, AST, ALT taseme tõus. c) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kuna prekliinilised toksikoloogilised uuringud näitasid, et everoliimus võib vähendada spermatogeneesi, tuleb meeste viljatust pidada pikaajalise Certican-ravi võimalikuks riskiks. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt esineb mTOR inhibiitoritega ravitud patsientidel pöörduvat azoospermiat ja oligospermiat.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus jälgiti vähemalt 1 aasta jooksul kokku 3256 patsienti, kellele manustati Certicani koos teiste immunosupressantidega, tekkisid pahaloomulised kasvajad kokku 3,1% patsientidest, kellest 1,0% tekkisid nahakasvajad ja 0,60% lümfoom või lümfoproliferatiivsed häired.

Rapamütsiine ja nende derivaate (kaasa arvatud Certican) saavatel patsientidel on ilmnenud interstitsiaalset kopsuhaigust, mis hõlmab mitteinfektsioosse etioloogiaga kopsude intraparenhüümi põletikku (pneumoniit) ja/või fibroosi. Enamasti on seisund paranenud pärast Certican-ravi katkestamist ja/või glükokortikosteroidide lisamist. Siiski on esinenud ka surmajuhtumeid.

d) Kõrvaltoimed turuletulekujärgsetest teatistest Järgmised kõrvaltoimed on saadud Certicani turuletulekujärgsetest teatistest ja kirjandusest. Nendest kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult määratlemata suurusega populatsioonis, seetõttu ei saa usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust ning sellest tulenevalt on kategoriseeritud „teadmata“ sageduse alla. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5 Kõrvaltoimed turuletulekujärgsetest teatistest ja kirjandusest (sagedus teadmata)

Organsüsteem Esinemissagedus Kõrvaltoime Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Rauapuudus Vaskulaarsed häired Teadmata Leukotsütoklastiline vaskuliit, lümfödeem

Respiratoorsed, rindkere ja Teadmata Pulmonaalne alveolaarne proteinoos mediastiinumi häired Naha ja nahaaluskoe Teadmata Erütrodermia kahjustused

Lapsed Laste ja noorukite ohutusalane teave põhineb 36-kuulise neerutransplantaadiga ja 24-kuulise maksatransplantaadiga laste andmetel (vt lõik 5.1). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Loomkatsetes oli everoliimusel madal ägeda toksilisuse potentsiaal. Surmava või raske toksilisuse juhtusid ei esinenud hiirtel ega rottidel pärast ühekordse suukaudse annuse 2000 mg/kg manustamist (limit test).

Üleannustamise kohta inimestel on väga vähe andmeid, teada on 1 õnnetusjuhtum 2-aastase lapsega, kes võttis kogemata sisse 1,5 mg everoliimust ning selle järgselt ei täheldatud mingeid kõrvaltoimeid. Transplantaadiga patsientidele on manustatud ühekordse annusena kuni 25 mg, mis oli üldiselt rahuldavalt talutav.

Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: imetajate rapamütsiini märklaua (mtor) kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L04AH02.

Toimemehhanism Proliferatsiooni signaali inhibiitor everoliimus toimib transplantaadi äratõukereaktsiooni vältivalt näriliste ja primaatide allotransplantatsiooni mudelites. Selle immunosupressiivne toime põhineb antigeen-aktiveeritavate T-rakkude proliferatsiooni ja seega nende klonaalse ekspansiooni inhibeerimisel, mida juhivad T-rakkudele spetsiifilised interleukiinid, nt interleukiin-2 ja interleukiin-15. Everoliimus inhibeerib seda rakusisese signaali juhteteed, mis aktiveerub, kui nende T-rakkude kasvufaktorid kinnituvad oma vastavatele retseptoritele ning mis normaaloludes viib

rakkude proliferatsioonini. Selle signaali blokeerimine viib rakkude arengu seiskumisele rakutsükli G staadiumis. Molekulaartasandil moodustab everoliimus kompleksi tsütoplasma proteiiniga FKBP-12. Everoliimuse juuresolekul inhibeerub p70 S6-kinaasi kasvufaktori poolt stimuleeritud fosforüülimine. Kuna p70 S6-kinaasi fosforüülimine on FRAP-i (nimetatakse ka m-TOR-iks) kontrolli all, viitab see leid sellele, et everoliimus-FKBP-12 kompleks seondub FRAP-ga ja seega häirib selle funktsiooni. FRAP on võtmetähtsusega regulatoorne proteiin, mis kontrollib raku ainevahetust, kasvu ja paljunemist; FRAP-i funktsiooni halvamine seletab, miks rakutsükkel seiskub everoliimuse toimel.

Seega on everoliimusel teistsugune toimemehhanism kui tsüklosporiinil. Allotransplantatsiooni prekliinilistes mudelites oli everoliimuse ja tsüklosporiini kombinatsioon efektiivsem kui kumbki komponent eraldi.

Everoliimuse toime ei piirdu ainult T-rakkudega. See inhibeerib üldiselt kasvufaktori poolt stimuleeritud hematopoeetiliste, samuti mitte-hematopoeetiliste rakkude, nagu näiteks veresoonte silelihasrakkude proliferatsiooni. Kasvufaktori poolt stimuleeritud veresoonte silelihasrakkude proliferatsioon, mille vallandajaks on endoteelirakkude kahjustus ja mis viib neointima formeerumisele, mängib võtmerolli kroonilise äratõukereaktsiooni patogeneesis. Everoliimuse prekliinilistes uuringutes on ilmnenud neointima formatsiooni inhibeerumine roti aordi allotransplantatsiooni mudelis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Neerutransplantatsioon Certicani kasutamist fikseeritud annustes 1,5 mg ööpäevas ja 3 mg ööpäevas kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni standardannustega ja glükokortikosteroididega on uuritud kahes III faasi uuringus de novo neerutransplantaadiga täiskasvanud patsientidel (B201 ja B251). Võrdlusravimina kasutati mükofenolaatmofetiili (mycophenolate mofetil, MMF) 1 g 2 korda ööpäevas. Kaas-esmane koond-tulemusväljund oli: ravi ebaõnnestumine (biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsioon, siiriku kadu, surm või järelkontrollile mitteilmumine) 6 kuu möödudes ja siiriku kadu, surm ning järelkontrollile mitteilmumine 12 kuu möödudes. Nende uuringute kohaselt ei jäänud Certicani toime kokkuvõttes alla MMF-i toimele. Biopsiaga tõestatud ägedat äratõukereaktsiooni esines B201 uuringus 6 kuu möödudes Certicani 1,5 mg ööpäevas, Certicani 3 mg ööpäevas ning MMF-i saanute rühmades vastavalt 21,6%, 18,2% ja 23,5% patsientidest. Uuringus B251olid need esinemissagedused Certicani 1,5 mg ööpäevas, Certicani 3 mg ööpäevas ning MMF-i saanute rühmades vastavalt 17,1%, 20,1%, ja 23,5%.

Transplantaadi funktsiooni langust koos seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisega täheldati Certicani kombinatsioonis täisannuses tsüklosporiini mikroemulsiooniga saanute rühmas rohkem kui MMF rühmas. Sellele tuginedes võib oletada, et Certican suurendab tsüklosporiini nefrotoksilisust. Ravimi kontsentratsiooni-farmakodünaamiline analüüs näitas, et tsüklosporiini annuse vähendamisega ei kaasnenud neerufunktsiooni halvenemist ja ravi oli efektiivne niikaua, kuni everoliimuse minimaalne kontsentratsioon veres oli üle 3 ng/ml. Seda tulemust kinnitati seejärel kahes järgnevas III faasi uuringus (A2306 ja A2307, mis hõlmasid vastavalt 237 ja 256 patsienti), kus hinnati Certicani 1,5 mg ja 3 mg suuruste ööpäevaste annuste (algsed annused, edasised annused põhinesid minimaalse sihtkontsentratsiooni ≥3 ng/ml säilitamisel) efektiivsust ja ohutust koos tsüklosporiini madalama annusega manustamisel. Mõlemas uuringus säilis neerufunktsiooni normaalne tase ilma efektiivsuse vähenemiseta. Kuid nendes uuringutes puudus Certicani mittemanustanute võrdlusrühm. Lõpule on viidud mitmekeskuseline, randomiseeritud, avatud, kontrollitud III faasi uuring A2309, milles 833 de novo neerutransplantaadiga patsienti randomiseeriti kas ühte kahest Certicani rühmast, mis erinesid annuse suuruse poolest ja millega koos manustati tsüklosporiini madalamat annust, või standardravi rühma, kus manustati naatriummükofenolaati (MPA) koos tsüklosporiiniga, ja keda raviti 12 kuud. Kõik patsiendid said induktsioonravi basiliksimabiga enne transplantatsiooni ja 4. päeval pärast transplantatsiooni. Steroide manustati pärast transplantatsiooni vastavalt vajadusele.

Algannused kahes Certicani rühmas olid 1,5 mg ööpäevas ja 3 mg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks, mida seejärel muudeti alates 5. päevast, et säilitada everoliimuse minimaalne sihtkontsentratsioon veres, mis oli vastavalt 3...8 ng/ml ja 6...12 ng/ml. Naatriummükofenolaadi annus oli 1,44 g ööpäevas. Tsüklosporiini annust kohandati sihtkontsentratsiooni säilitamiseks veres vastavalt tabelis 6 esitatud vahemikele. Everoliimuse ja tsüklosporiini tegelikud mõõdetud kontsentratsioonid veres (C ja C ) on esitatud tabelis 7. Vaatamata sellele, et Certicani kõrgema annusega raviskeem oli sama efektiivne kui madalama annusega raviskeem, olid üldised ohutusnäitajad halvemad, mistõttu kõrgema annusega raviskeemi ei ole soovitatav kasutada.

Soovitatav on kasutada madalama annusega Certicani raviskeemi (vt lõik 4.2).

Tabel 6 Uuring A2309: tsüklosporiini minimaalsete kontsentratsioonide sihtvahemikud veres

Tsüklosporiini 1. kuu 2...3. kuu 4...5. kuu 6...12. kuu sihtkontsentratsioon C (ng/ml) Certicani rühmad 100...200 75...150 50...100 25...50 MPA rühm 200...300 100...250 100...250 100...250 Tabel 7 Uuring A2309: tsüklosporiini ja everoliimuse mõõdetud minimaalsed kontsentratsioonid veres

Minimaalne Certicani rühmad MPA kontsentratsioon (tsüklosporiini madal annus) (tsüklosporiini standardannus) (ng/ml) Tsüklosporiin C C C C C C

7. päev 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± 438

1. kuu 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99 762 ± 378 250 ± 119 992 ± 482

3. kuu 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± 273

6. kuu 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± 269

9. kuu 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± 265

12. kuu 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587 ± 241

Everoliimus (sihtkontsentratsioon C (sihtkontsentratsioon C

7. päev 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 -

1. kuu 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 -

3. kuu 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 -

6. kuu 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 -

9. kuu 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 -

12. kuu 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 -

Arvud tähistavad mõõdetud väärtuste keskmist ± standardhälve ja C = minimaalne kontsentratsioon, C = 2 tundi pärast annuse manustamist mõõdetud väärtus. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli transplantatsiooni ebaõnnestumise koondmuutuja (biopsiaga tõestatud akuutne äratõukereaktsioon, transplantaadi kadu, surm või lahkumine järelevalve alt). Tulemused on esitatud tabelis 8.

Tabel 8 Uuring A2309: efektiivsuse koond- ja üksiktulemusnäitajad 6. ja 12. kuul (esinemissagedused ravikavatsuslikus populatsioonis)

Koondtulemusnäitaja 19,1 (53) 25,3 (70) 16,8 (47) 21,5 (60) 18,8 (52) 24,2 (67) (1o kriteerium)

Erinevus, % (Certican - MPA) - - 95% usaldusvahemik - - Üksiktulemusnäitajad (2o kriteeriumit) Ravitud BPAR 10,8 (30) 16,2 (45) 10,0 (28) 13,3 (37) 13,7 (38) 17,0 (47) Transplantaadi kadu 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9) Surm 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6) Lahkumine järelevalve alt 3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) Kombineeritud tulemusnäitajad (2o kriteeriumit) Transplantaadi kadu/surm 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15) Transplantaadi kadu/surm 9,4 (26) 10,8 (30) 8,2 (23) 10,0 (28) 5,8 (16) 8,7 (24) /lahkumine järelevalve alt 10 = esmane, 20 = teisene, mittehalvemuse varu oli 10%. Koondtulemusnäitaja: ravitud biopsiaga tõestatud akuutne äratõukereaktsioon (biopsy-proven acute rejection, BPAR), transplantaadi kadu, surm või lahkumine järelevalve alt. Neerufunktsiooni muutused MDRD valemi abil arvutatud glomerulaarfiltratsiooni kiirustena (GFR) on esitatud tabelis 9. Proteinuuria esinemist hinnati plaanijärgsetel visiitidel pisteliselt võetud uriiniproovide valkude/kreatiniini suhte alusel (vt tabel 10). Näidati kontsentratsioonist sõltuvust, mille kohaselt oli proteinuuria tase seotud everoliimuse minimaalse kontsentratsiooniga, eriti C väärtuste puhul, mis ületasid 8 ng/ml. Kõrvaltoimed, millest teatatati sagedamini Certicani soovitusliku (madalama annusega) ravirežiimi rühmas kui naatriummükofenolaadi kontrollrühmas, on esitatud eespool (tabel 4). Certicaniga ravitud patsientidel oli viirusinfektsioonide esinemissagedus madalam, mis oli peamiselt tingitud tsütomegaloviiruse infektsiooni (0,7% vs 5,95%) ja BK viirusinfektsiooni (1,5% vs 4,8%) madalamast teatamissagedusest. Tabel 9 Uuring A2309: neerufunktsioon (MDRD valemi abil arvutatud glomerulaarfiltratsiooni kiirus) 12. kuul (ravikavatsuslik populatsioon)

12 kuu keskmine GFR (ml/min/1,73 m2) 54,6 51,3 52,2 Keskmiste erinevus (everoliimus-MPA) 2,37 -0,89 - 95% usaldusvahemik (-1,7; 6,4) (-5,0; 3,2) - 12 kuu GFR puuduvate väärtuste kaudne kindlaksmääramine: transplantaadi kadu = 0; surm või lahkumine järelevalve alt neerufunktsiooni osas = LOCF1 (last-observation-carried-forward approach 1, viimane edasikantud vaatlus 1: ravi lõpp (kuni 12. kuuni)). MDRD (modification of diet in renal disease): neeruhaiguse tõttu muudetud dieet.

Tabel 10 Uuring A2309: valkude ja kreatiniini suhe uriinis

Ravi (n) (<3,39) (3,39...<33,9) (n) (33,9...<339) (n) (>339)

12. kuu Certican 1,5 mg 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8)

(TED) Certican 3 mg 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16) MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11) 1 mg/mmol = 8,84 mg/g. TED (treatment endpoint): ravi lõpp-punkt (12. kuu väärtus või viimane edasikantud vaatlus).

24-kuulises randomiseeritud mitmekeskuselises avatud kahe rühmaga uuringus (A2433) randomiseeriti 2037 neerusiirikuga ja madala immunoloogilise riskiga täiskasvanud patsienti 24 tunni jooksul pärast siirdamist saama kas everoliimust ja vähendatud annuses kaltsineuriini inhibiitorit (EVR+rCNI) või mükofenoolhapet ja standardannuses kaltsineuriini inhibiitorit (MPA+sCNI). EVR+rCNI rühmas oli everoliimuse algannuseks kas 3 mg ööpäevas manustatud kui 1,5 mg kaks korda ööpäevas (koos takroliimusega) või 1,5 mg ööpäevas manustatud kui 0,75 mg kaks korda ööpäevas (koos tsüklosporiiniga). Kõikide efektiivsuse tulemusnäitajate esinemissagedused 12. ja 24. kuul on toodud tabelis 11. Ohutusandmed on kooskõlas everoliimuse, mükofenoolhappe, tsüklosporiini ja takroliimuse teadaolevate ohutusprofiilidega. Viirusinfektsioone, nagu tsütomegaloviirus (CMV) ja inimese polüoomiviirus 1 (BKV), esines vastavalt 28-l (2,8%) ja 59-l (5,8%) patsiendil EVR+rCNI rühmas ning vastavalt 137-l (13,5%) ja 104-l (10,3%) patsiendil MPA+sCNI) rühmas. Tabel 11 Uuring A2433: koondtulemusnäitajate esinemissageduste võrdlus eri ravirühmade vahel (täisanalüüs)

Efektiivsuse EVR+ MPA+ Erinevus p- EVR+ MPA+ Erinevus p- tulemus- rCNI sCNI (95% CI) väärtus rCNI sCNI (95% CI) väärtus näitajad n = 1022 n = 1015 n = 1022 n = 1015 eGFR < 489 456 3.0 0,187 489 443 4,2 0,067

50ml/min/ (47,9) (44,9) (-1,4, 7,3) (47,9) (43,7) (-0,3, 8,7) 1,73m2 või tBPAR# tBPAR, 146 131 1.4 0,353 169 147 0,8 0,782 siiriku kadu (14,4) (13,0) (−1,6, 4,4) (18,0) (17,3) (−4,6, 6,1) või surm tBPAR 107 91 (9,2) 1,6 0,243 118 98 (12,1) 0,7 0,794 (10,8) (−1,1, 4,2) (12,8) (−4,4, 5,8) Siiriku kadu 33 28 (2,8) 0,5 0,542 37 32 (3,2) 0,5 0,572 (3,3) (−1,0, 2,0) (3,7) (−1,1, 2,1) Surm 20 28 (2,8) -0,8 0,234 32 36 (4,2) −0,5 0,634 (2,0) (−2,2, 0,5) (3,7) (−2,7, 1,6) Siiriku kadu 51 54 -0,3 0,732 67 65 (7,1) 0,0 0,970 või surm (5) (5,4) (-2,3,1,6) (7,1) (-2,5, 2,6) eGFR < 456 424 2,9 0,201 474 423 4,7 0,040 50ml/min/ (44,6) (41,8) (-1,5, 7,2) (46,4) (41,6) ( 0,2, 9,2) 1,73m2# 95% CI ja p-väärtus erinevuse testimiseks ([EVR+rCNI] – [MPA+sCNI] = 0); # tähistusega tulemusnäitaja võrdlusel on kasutatud modifitseerimata esinemissagedusi, teiste tulemusnäitajate võrdlemisel on kasutatud Kaplani-Meieri esinemissagedusi; tBPAR (treated biopsy-proven acute rejection): ravitud biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsioon; CI (confidence interval): usaldusvahemik; eGFR (estimated glomerular filtration rate): hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; EVR: everoliimus; MPA: mükofenoolhape; rCNI (reduced-exposure calcineurin

inhibitor): vähendatud annuses kaltsineuriini inhibiitor; sCNI (standard-exposure calcineurin inhibitor): standardannuses kaltsineuriini inhibiitor.

Südametransplantatsioon III faasi kardioloogilises uuringus (B253) uuriti Certicani manustatuna annustes 1,5 mg ööpäevas ja 3,0 mg ööpäevas kombinatsioonis standardannuses tsüklosporiini mikroemulsiooni ja glükokortikosteroididega. Võrdlusravimina manustati asatiopriini (AZA) 1...3 mg/kg ööpäevas. Esmane tulemusväljund koosnes järgmistest näitajatest: ägeda äratõukereaktsiooni (ISHLT 3A staadium), hemodünaamika häirega ägeda äratõukereaktsiooni, siiriku kao, patsiendi surma või järelkontrollile mitteilmumise esinemissagedused 6, 12 ja 24 kuu möödudes. Mõlema Certicani annusega olid tulemused 6, 12 ja 24 kuu möödudes paremad kui AZA-ga. Biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni (ISHLT 3A staadium) esinemissagedused 6. kuul olid 1,5 mg ööpäevas rühmas 27,8%, 3 mg ööpäevas rühmas 19% ja AZA rühmas 41,6% (p = 0,003 1,5 mg vs kontroll, p < 0,001 3 mg vs kontroll).

Uuringupopulatsiooni alarühmas teostatud koronaararteri intravaskulaarse ultraheli andmete kohaselt olid mõlemad Certicani annused statistiliselt oluliselt efektiivsemad kui AZA siiriku vaskulopaatia ennetamisel (mis on määratletud kui intima paksenemine ravieelsega võrreldes 0,5 mm vähemalt ühes omavahel kattuvas automatiseeritud tagasitõmbesarja lõigus). See on hilise siiriku kaotuse seisukohast oluline riskifaktor.

Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist esines sagedamini Certicani koos täisannuses tsüklosporiini mikroemulsiooni saanud patsientidel kui AZA rühmas. Sellised tulemused näitavad, et Certican suurendab tsüklosporiini poolt indutseeritud nefrotoksilisust.

Uuring A2411 oli randomiseeritud, 12-kuuline, avatud uuring, mis võrdles Certicani kasutamist kombinatsioonis vähendatud annusega tsüklosporiini mikroemulsiooniga ja kortikosteroididega ning mükofenoolmofetiili (MMF) kasutamist kombinatsioonis täisannusega tsüklosporiini mikroemulsiooniga ja kortikosteroididega de-novo südamesiirikuga patsientidel. Certicani algannus oli 1,5 mg ööpäevas ja annust reguleeriti säilitamaks everoliimuse kontsentratsiooni veres 3...8 ng/mL tasemel. MMF algannuseks oli 1500 mg kaks korda ööpäevas. Tsüklosporiini mikroemulsiooni annused olid reguleeritud saavutamaks järgmisi kontsentratsiooni väärtusi veres (ng/ml):

Tabel 12 Tsüklosporiini minimaalsete kontsentratsioonide sihtvahemik veres kuu kaupa

Tsüklosporiini sihtkontsentratsioon C Certicani rühm 200...350 150...250 100...200 75...150 50...100 MMF rühm 200...350 200...350 200...300 150...250 100...250 Tegelikud mõõdetud kontsentratsioonid veres on näidatud tabelis 13.

Tabel 13 Uuring A2411: CsA kontsentratsioonide statistiline kokkuvõte* (keskmine ± SD)

Visiit C C

4. päev 154 ± 71 155 ± 96

1. kuu 245 ± 99 308 ± 96

3. kuu 199 ± 96 256 ± 73

6. kuu 157 ± 61 219 ± 83

9. kuu 133 ± 67 187 ± 58

12. kuu 110 ± 50 180 ± 55

* täisvere minimaalsed kontsentratsioonid (C ). Muutused neerufunktsioonis on näidatud tabelis 14. Efektiivsuse tulemused on näidatud tabelis 15. Tabel 14 Uuring A2411: kreatiniini kliirensi muutused uuringu ajal (paarisväärtustega patsiendid)

Certican (n=87) 73,8 (± 27,8) 68,5 (± 31,5) -7,3

1. kuu

MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0) (-18,1, 3,4) Certican (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7) -5,0

6. kuu

MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4) (-13,6, 2,9) Certican (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7) -1,8

12. kuu

MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0) (-11,2, 7,5) * sisaldab algväärtusega ja visiidi ajal mõõdetud väärtusega patsiente. Tabel 15 Uuring A2411: efektiivsusega seotud toimed (sagedus ITT populatsioonis) Efektiivsuse tulemusnäitaja Certican MMF Erinevus toimete

6. kuul

Biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsioon ≥ ISHLT aste 3A Segatüüpi efektiivsusprobleem * 26 (28,3%) 31 (36,9%) -8.6 (-22,5, 5,2)

12. kuul

Biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsioon ≥ ISHLT aste 3A Segatüüpi efektiivsusprobleem * 30 (32,6%) 35 (41,7%) -9.1 (-23,3, 5,2) Surm või siiriku kadu/ re-transplantatsioon * Segatüüpi efektiivsusprobleem: ükskõik milline järgnevatest - äge äratõukereaktsioon ≥ aste 3A, äge äratõukereaktsioon hemodünaamika puudulikkusega, siiriku kadu, surm või lahkumine järelevalve alt.

Uuring A2310 on III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, avatud uuring, mis võrdles omavahel kahte Certicani/vähendatud annusega tsüklosporiini raviskeemi standardse mükofenolaatmofetiili (MMF)/tsüklosporiini raviskeemiga 24 kuu jooksul. Induktsioonravi kasutamine oli keskusespetsiifiline (induktsiooni mittekasutamine või basiliksimab või tümoglobulin). Kõik patsiendid said kortikosteroide.

Algannused Certicani rühmas olid 1,5 mg ööpäevas ja 3 mg ööpäevas ning olid kohandatud saavutamaks everoliimuse kontsentratsiooni veres vastavalt 3...8 ng/ml ja 6...12 ng/ml. MMF annus oli 3 g ööpäevas. Tsüklosporiini annused olid kohandatud saavutamaks sama kontsentratsiooni veres nagu uuringus A2411. Everoliimuse ja tsüklosporiini kontsentratsioonid veres on näidatud tabelis 16.

Värbamine eksperimentaalsesse, suurema annusega Certicani ravi rühma katkestati enneaegselt infektsioonidest ja kardiovaskulaarsetest häiretest põhjustatud surmajuhtumite tõttu, mis ilmnesid esimese 90 päeva jooksul pärast randomiseerimist.

Tabel 16 Uuring A2310: tsüklosporiini (CsA) ja everoliimuse mõõdetud minimaalne kontsentratsioon veres

Certican 1,5 mg/vähendatud annusega CsA MMF 3 g/standardannusega CsA Visiidi aken everoliimus (C /ml) tsüklosporiin tsüklosporiin (C /ml)

4. päev 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101)

1. kuu 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99)

3. kuu 5,4 (2,6) 209 (86) 245 (90)

6. kuu 5,7 (2,3) 151 (76) 202 (72)

9. kuu 5,5 (2,2) 117 (77) 176 (64)

12. kuu 5,4 (2,0) 102 (48) 167 (66)

Arvud tähistavad mõõdetud väärtuste keskmist ± standardhälve ja C =minimaalne kontsentratsioon. Efektiivsuse tulemus 12 kuu jooksul on näidatud tabelis 17. Tabel 17 Uuring A2310: efektiivsuse tulemusnäitajate esinemissagedus ravirühmades (ITT populatsioon - 12 kuu analüüs) Efektiivsuse tulemusnäitaja n (%) n (%) Esmane: Segatüüpi efektiivsusprobleem 99 (35,1) 91 (33,6)

• Hemodünamika häirega seotud äratõukereaktsioon 11 (3,9) 7 (2,6)
• BPAR ( ISHLT 3A staadium) 63 (22,3) 67 (24,7)
• Surm 22 (7,8) 13 (4,8)
• Siiriku kadu/re-transplantatsioon 4 (1,4) 5 (1,8)
• Järelkontrollile mitteilmumine 9 (3,2) 10 (3,7)

Segatüüpi efektiivsusprobleem: biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsiooni (BPAR) (3A ISHLT staadium) juhtumid, hemodünaamika häirega seotud äge äratõukereaktsioon, siiriku kadu/re-transplantatsioon, surm või järelkontrollile mitteilmumine. Suurem suremuse tase Certicani rühmas võrreldes MMF rühmaga oli tingitud peamiselt esimese kolme kuu infektsioonidest põhjustatud suremuse tõusust nende Certicani patsientide hulgas, kes said tümoglobuliini induktsiooni ravi. Suremuse ebavõrdsus tümoglobuliini alarühmas oli eriti ilmne nende patsientide hulgas, kes olid hospidaliseeritud enne transplantatsiooni ja kellel oli vasaku vatsakese abiseadeldis (vt lõik 4.4).

MDRD valemit kasutades oli uuringus A2310 glomerulaarfiltratsiooni taseme (GFR) järgi hinnatud neerufunktsioon 5,5 ml/min/1,73m2 (97,5% CI -10,9, -0,2) madalam kui everoliimuse 1,5 mg rühmal 12. kuul.

Seda erinevust täheldati peamiselt keskustes, kus keskmise tsüklosporiini kontsentratsioonid olid Certicani saavatel patsientidel ja kontrollrühma patsientidel uuringuperioodi vältel sarnased. See leid kinnitab tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendamise olulisust kui see on kombineeritud everoliimusega, nagu on näidatud tabelis 18 (vt ka lõik 4.2):

Tabel 18 Tsüklosporiini minimaalsete kontsentratsioonide sihtvahemik veres kuu kaupa

Tsüklosporiini sihtkontsentratsioon C Certicani rühm 200...350 150...250 100...200 75...150 50...100 MMF rühm 200...350 200...350 200...300 150...250 100...250 Lahknevus on peamiselt põhjustatud erinevusest, mis tekkis esimese transplantatsioonijärgse kuu jooksul, kui patsiendid on veel hemodünaamiliselt ebastabiilses seisundis, mis võib segada neerufunktsiooni analüüsi. Seejärel oli keskmise GFR taseme langus 1. kuust kuni 12. kuuni everoliimuse rühmas märgatavalt väiksem kui kontrollrühmas (-6,4 vs -13,7 ml/min, p=0,002). Proteinuuria, mis väljendub valguna uriinis: kohapeal mõõdetud uriiniproovide kreatiniini tasemed kaldusid olema kõrgemad kui Certicaniga ravitud patsientidel. Alanefrootilisi väärtusi märgiti 22% Certicani saavatel patsientidel võrrelduna MMF patsientidega (8,6%). Teatati ka nefrootilistest väärtustest (0,8%), mida esines 2 patsiendil igas ravirühmas (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed everoliimuse 1,5 mg rühmas uuringus A2310 on kooskõlas tabelis 4 esitatutega. Certicaniga ravitud patsientide puhul teatati vähem viraalsetest infektsioonidest võrrelduna MMF rühma patsientidega. See oli põhjustatud peamiselt madalamast CMV infektsioonide raporteerimise tasemest (7,2% vs 19,4%).

Maksatransplantatsioon Täiskasvanutel läbiviidud maksatransplantatsiooni III faasi uuringus (H2304) manustati vähendatud annusega takroliimust koos Certicaniga 1,0 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kes said esimese Certicani annuse ligikaudu 4 nädalat pärast siirdamist. Võrdluseks oli standardannuses takroliimus. Certican + vähendatud annusega takroliimuse rühmas reguleeriti Certicani annust saavutamaks everoliimuse kontsentratsiooni veres vahemikus 3...8 ng/ml. Järgnevalt reguleeriti Certican + vähendatud annusega takroliimuse rühmas takroliimuse annust saavutamaks madalaimat kontsentratsiooni vahemikus 3...5 ng/ml 12 kuu jooksul.

Ainult 2,6% uuringus H2304 osalejatest olid mustanahalised, seetõttu annab see uuring antud populatsiooni kohta ainult piiratud efektiivsuse ja ohutuse andmed (vt lõik 4.2). Üldiselt oli 12 kuu analüüsi põhjal koondtulemusnäitaja (tBPAR, siiriku kadu või surm) esinemine Certican + vähendatud annusega takroliimuse rühmas madalam (6,7%) võrreldes takroliimuse kontrollrühmaga (9,7%). Terviktulemusi jälgiti 24-l kuul (vt tabel 19).

Koondtulemusnäitaja individuaalsed komponendid on toodud tabelis 20.

Tabel 19 Uuring H2304: esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate esinemissageduste võrdlus ravirühmade vahel Kaplani-Meieri (KM) järgi (ITT populatsioon – 12 ja 24 kuu analüüs)

Efektiivsuse kriteerium Segatüüpi efektiivsusprobleemide (tBPAR, siiriku kadu või surm) arv randomiseerimisest 16 24 23 29 kuni 24/12. kuuni KM hinnang segatüüpi efektiivsusprobleemide esinemissagedusele (tBPAR*, siiriku kadu või 6,7% 10,3% 9,7% 12,5% surm) 24/12. kuul KM hinnangute erinevus (vs. kontrollrühm) -3,0% 2,2% Erinevuse CI 97,5% (-8,7%, 2,6%) (-8.8%, 4,4%) P-väärtuse Z-test (Everoliimus + vähendatud annusega takroliimus - kontrollrühm = 0) 0,230 0,452 (Mitteerinevuse test) P-väärtuse* Z-test (Everoliimus + vähendatud annusega takroliimus - kontroll ≥0,12) <0,001 <0,001 (Mittehalvemuse test) *tBPAR = ravitud biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsioon. Tabel 20 Uuring H2304: teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate esinemissageduste võrdlus ravirühmade vahel (ITT populatsioon – 12 ja 24 kuu analüüs)

Efektiivsuse Everoliimus/ Takroliimuse Riskide erinevus P-väärtus* tulemus- vähendatud annusega kontrollrühm (95% CI) näitajad takroliimus n=243 Siiriku kadu

12. kuu 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8, 10,2) 0,5038

24. kuu 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8% (-3,2, 4,7) 0,661

12. kuu 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8, 10,1) 0,6015

24. kuu 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8% (-3,7, 5,2) 0,701

BPAR1

12. kuu 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2, -2,0) 0,0052

24. kuu 14 (6,1) 30 (13,3) -7,2% (-13,5, -0,9) 0,010

tBPAR2

12. kuu 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0, -0,3) 0,0345

24. kuu 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9% (-7,9, 2,2) 0,203

1BPAR = biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsioon. 2tBPAR = ravitud biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsioon. *Kõik p-väärtused on kahepoolse testi jaoks ja on võrreldud 0,05 olulisuse tasemeni.

Võrreldes ravirühmade vahelise eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] muutust alates randomiseerimisest (30. päev) kuni 12. ja 24. kuuni oli parem neerufunktsioon Certican + vähendatud annusega takroliimuse ravirühmas (vt tabel 21).

Tabel 21 Uuring H2304: eGFR (MDRD4) võrdlus 12. kuul (ITT populatsioon – 12 ja 24 kuu analüüs)

Ravi n VRK (SE) VRK (SE) 97,5% CI (1) (2) Everoliimus + vähendatud annusega takroliimus

12. kuu 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74, 13,27) <0,001 <0,001

24. kuu 245 -7,94 (1.53) 6,66 (2,12) (1,9, 11,42) <0,0001 0,0018

Takroliimuse kontrollrühm

12. kuu 243 -10,73 (1,54)

24. kuu 243 -14,60 (1,54)

Vähimruutkeskmised (VRK), 97,5% usaldusintervallid ja p-väärtused pärinevad ANCOVA mudelist, mis sisaldab faktoritena ravi ja HCV staatust ning kaasmuutujana algtaseme eGFRi. p-väärtus (1): Mittehalvemuse test koos NI määraga = -6 ml/min/1,73m2, ühepoolsel 0,0125 tasemel. p-väärtus (2): Paremuse test kahepoolsel 0,025 tasemel.

24-kuulises mitmekeskuselises avatud randomiseeritud kontrollrühmaga uuringus (H2307) elusdoonori maksasiirikuga täiskasvanud patsientidel, kes kasutasid kas everoliimust kombinatsioonis vähendatud annuses takroliimusega (EVR+rTAC) või standardannuses takroliimust (sTAC), et näidata võrreldavat efektiivsust, mida mõõdetakse segatüüpi efektiivsusprobleemi (tBPAR, siiriku kadu või surm) ja vähima võrreldava eGFR-iga. Uuringu jooksul säilis EVR+rTAC rühmas soovitatav minimaalne kontsentratsioon täisveres enne hommikuse annuse manustamist (C-0h) (3 kuni 8 ng/ml). sTAC-rühma jaoks valiti everoliimusega kombinatsioonis oleva takroliimuse sihtväärtuseks vahemik 3 kuni 5 ng/ml. Seda lähenemisviisi toetasid uuringu H2304 12 kuu andmed. Selles uuringus oli enamik (n=223, 78,5%) patsientidest Aasia päritolu. 284 patsienti randomiseeriti EVR+rTAC rühma (n = 142) või sTAC rühma (n = 142). Kaplani-Meieri hinnangud esmase segatüüpi efektiivsusprobleemi sündmuste (tBPAR, siiriku kadu või surm) esinemissageduse kohta 12. ja 24. kuul olid võrreldavad EVR+rTAC ja sTAC kontrollrühmade puhul. eGFR paranes 12. kuul ja püsis järjekindlalt kuni 24. kuuni. Uuringus H2307 EVR+rTAC rühmas esinenud kõrvaltoimed on kooskõlas olulistes uuringutes saadud ohutustulemustega, mis on esitatud lõigus „Kõrvaltoimed”.

Lapsed Neeru- ja maksasiirdamise korral ei tohi Certicani lastel kasutada. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta südamesiirdamise korral (vt lõik 4.2). Certicani kasutamist hinnati siirdatud neeruga lastel (vanuses 1…18 aastat; n=106) 12-kuulises uuringus, millele järgnes 24-kuuline täiendav jälgimisuuring. Selles mitmekeskuselises randomiseeritud avatud kliinilises uuringus, kus oli kaks paralleelset rühma (1:1), hinnati Certicani kasutamist kombinatsioonis vähendatud annuses takroliimusega ning glükokortikosteroidiga, mis katkestati 6 kuud pärast siirdamist ning võrreldi seda mükofenolaatmofetiili ja standardse takroliimuse raviga. Kasutades Certicani kombinatsioonis vähendatud annuses takroliimusega ning glükokortikosteroidiga oli 12 kuu jooksul efektiivsus võrreldav mükofenolaatmofetiili ja standardse takroliimuse raviga, 9,6% (5/52) vs 5,6% (3/54), esmases ravi ebaõnnestumise koondtulemusnäitajas, milleks oli BPAR, siiriku kadu ja surm. Kõik tulemused olid BPAR-id, surmasid ega siiriku kadusi ei esinenud. 36-kuulise jälgimisuuringu jooksul oli ravi ebaõnnestumise koondtulemusnäitaja mõlemas ravirühmas sarnane, samuti esines ravitud BPAR mõlemas rühmas viiel patsiendil. Siiriku kaotusest teatati ühel patsiendil (2,1%) rühmast, kes said Certicani koos vähendatud annuses takroliimusega võrreldes kahe patsiendiga (3,8%) rühmast, kes said mükofenolaatmofetiili koos standardse takroliimuse raviga. Uuringu jooksul surmadest ei teatatud. Ekstrapoleerides Certicani andmeid siiratud neeruga täiskasvanute kohta ja Certicani andmeid laste uuringust ning kirjandusest, on

efektiivsuse koondtulemusnäitaja lastel madalam kui täiskasvanutel. Neerufunktsioon, vastavalt hinnangulisele glomerulaarfiltratsioonile (eGFR), oli ravirühmade vahel võrreldav.

Uuringu katkestas kõrvaltoimete/infektsioonide tõttu kokku 35% (18/52) patsienti Certicani rühmas vs 17% (9/54) kontrollrühmas. Enamus kõrvaltoimetest/infektsioonidest, mis viisid uuringuravimi võtmise enneaegse katkestamiseni, olid üksikjuhtumid ega olnud teavitatud rohkem kui ühel patsiendil. Rühmast, kes võtsid Certicani koos vähendatud annuses takroliimusega, teavitati kahel patsiendil siirdamisjärgsest lümfoproliferatiivsest häirest ja ühel patsiendil hepatotsellulaarsest kartsinoomist.

24-kuulises mitmekeskuselises randomiseeritud ühe uuringuõlaga kliinilises uuringus hinnati surnud või elus doonorilt siirdatud täissuuruses maksaga või modifitseeritud maksaga lastel (vanuses 1 kuu…18 aastat; n=56) Certicani kasutamist kombinatsioonis vähendatud annuses takroliimusega või tsüklosporiiniga. Ravi ebaõnnestumine defineeriti koondtulemusnäitajatega (tBPAR, siiriku kadu või surm 12 kuu jooksul). Kahel patsiendil 56-st esines esmane ravi ebaõnnestumise koondtulemusnäitaja või üks selle osadest. 24-kuulise ravi käigus ei esinenud surmasid ega siiriku kadu. Neerufunktsiooni paranemine, mõõdetuna keskmise hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni (eGFR) paranemisega 12. kuuks, võrreldes randomiseerimisel mõõdetuga, oli 6.3 mL/min/1,73 m2. Neerufunktsiooni paranemist täheldati ka 24.kuuks, koos suurenenud keskmise eGFR-ga lähtejoonelt 4,5 mL/min/1,73 m2. Siirdatud maksaga lastel ei täheldatud negatiivset toimet kasvule ega sugulisele arengule. Sellegipoolest tuvastati siirdatud maksaga laste ohutusanalüüsist, võrrelduna täiskasvanutega ja kirjanduse andmetega, kolm põhilist ohutusega seotud probleemi: uuringuravimi võtmise kõrge enneaegne katkestamismäär, hospitaliseerimiseni viivad tõsised infektsioonid ja siirdamisjärgsed lümfoproliferatiivsed häired. Siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse häire esinemismäär oli suurem 2...<18-aastaste, eriti aga alla 2-aastaste EBV negatiivsete laste hulgas, võrreldes täiskasvanutega ja kirjanduse andmetega. Ohutusandmete põhjal ei soovitata kasu/riski profiili tõttu kasutada lastel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist saabub everoliimuse maksimaalne kontsentratsioon 1...2 tunni jooksul. Transplantaadiga patsientidel on everoliimuse manustamise korral annuses 0,25...15 mg selle kontsentratsioon veres proportsionaalselt sõltuv annusest. Lahustuva tableti suhteline biosaadavus võrreldes tabletiga on 0,90 (90% CI 0,76...1,07) AUC suhte alusel.

Toidu mõju Manustades koos suure rasvasisaldusega toiduga vähenevad tabletina manustatud everoliimuse C ja AUC vastavalt 60% ja 16%. Kõikumiste vähendamiseks tuleb Certicani manustada alati ühtemoodi – kas koos toiduga või ilma. Jaotumine Everoliimuse vere/plasma suhe on kontsentratsioonist sõltuv, ulatudes 17%-st 73%-ni vahemikus 5...5000 ng/ml. Seonduvus plasmavalkudega on tervetel katseisikutel ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 74%. Terminaalfaasiga seotud jaotusruumala (Vz/F) siirdatud neeruga patsientide säilitusravis on 342 ± 107 l.

Biotransformatsioon Everoliimus on CYP3A4 ja P-glükoproteiini substraat. Suukaudsel manustamisel on peamiseks veres tsirkuleerivaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid ligikaudu 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks.

Eritumine Pärast radioaktiivselt märgistatud everoliimuse üksikannuse manustamist tsüklosporiini saavatetele transplantaadiga patsientidele eritus suurem osa sellest (80%) väljaheitega ning vaid tühine osa (5%) uriiniga. Algkujul ravimit ei leitud väljaheites ega uriinis.

Püsikontsentratsiooni farmakokineetika Neeru- ja südametransplantatsiooni korral oli farmakokineetika võrreldav patsientidel, kes said everoliimust 2 korda ööpäevas koos tsüklosporiini mikroemulsiooniga. Püsikontsentratsioon saavutatakse 4. päevaks, mil ravimi kontsentratsioon veres on 2...3 korda suurem kui esmase manustamise järgselt. T saavutatakse 1...2 tundi pärast manustamist. Manustades 0,75 mg või 1,5 mg 2 korda ööpäevas on keskmised C väärtused vastavalt 11,1 ± 4,6 ja 20,3 ± 8,0 ng/ml ning keskmised AUC väärtused vastavalt 75 ± 31 ja 131 ± 59 ng h/ml. Manustamiseelsed keskmised minimaalsed kontsentratsioonid täisveres (C ) annuste 0,75 mg või 1,5 mg 2 korda ööpäevas manustamisel on vastavalt 4,1 ± 2,1 ja 7,1 ± 4,6 ng/ml. C korreleerub oluliselt AUC-ga, korrelatsioonikoefitsient 0,86...0,94. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt oli oraalne kliirens (CL/F) 8,8 l/h (patsientidevaheline erinevus 27%) ja tsentraalne jaotusruumala (Vc/F) oli 110 l (patsientidevaheline erinevus 36%). Verekontsentratsioonide jääkvariatsioon oli 31%. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 28 ± 7 h. Patsientide erirühmad Maksakahjustus Võrreldes everoliimuse AUC-ga normaalse maksafunktsiooniga patsientidel oli 6-l kerge maksakahjustusega patsiendil (Child-Pugh’ järgi aste A) keskmine AUC 1,6 korda kõrgem; kahes eraldi uuritud rühmas 8-l ja 9-l mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ järgi aste B) patsiendil oli keskmine AUC vastavalt 2,1 korda ja 3,3 korda kõrgem ja 6-l raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ järgi aste C) patsiendil oli keskmine AUC 3,6 korda kõrgem. Keskmised poolväärtusajad olid kerge, mõõduka ja raske maksakahjustuse korral 52, 59 ja 78 tundi. Pikenenud poolväärtusajad pikendavad everoliimuse tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kuluvat aega. Neerukahjustus Transplantatsioonijärgne neerukahjustus (C väärtustega vahemikus 11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat. Lapsed Neliteist de novo neerutransplantaadiga last (2...16-aastased) said koos tsüklosporiini mikroemulsiooniga Certican-ravi dispergeeruvate tablettidena algannusega 0,8 mg/m2 (maksimaalselt 1,5 mg) kaks korda ööpäevas. Seejärel kohandati annuseid lähtuvalt individuaalse ravijälgimise tulemustest, et säilitada everoliimuse annuse-eelne minimaalne kontsentratsioon ≥3 ng/ml. Everoliimuse tasakaalukontsentratsiooni seisundi minimaalsed kontsentratsioonid olid 6,2 ± 2,4 ng/ml, C 18,2 ± 5,5 ng/ml ja AUC 118 ± 28 ng.h/ml, mis on sarnane täiskasvanutega, kes said Certicani max sarnaste annuse-eelsete minimaalsete kontsentratsioonide puhul. Tasakaalukontsentratsiooni seisundi CL/F oli 7,1 ± 1,7 l/h/m2 ja eliminatsiooni poolväärtusaeg oli lastel 30 ± 11 h. Eakad Everoliimuse manustamisel täiskasvanutele täheldati suukaudse manustamise kliirensi mõningast vähenemist – 0,33% eluaasta kohta (uuritavate vanus oli 16...70 aastat). Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Etniline kuuluvus Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt on mustanahalistel transplantaadiga patsientidel oraalne kliirens (CL/F) keskmiselt 20% kiirem. Vt lõik 4.2. Kontsentratsiooni – ravivastuse seos Everoliimuse keskmine minimaalne kontsentratsioon esimese 6 kuu jooksul pärast transplantatsiooni oli seotud biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni ja trombotsütopeenia esinemissagedusega neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel (vt tabel 22). Maksatransplantatsiooni patsientidel on everoliimuse keskmise minimaalse kontsentratsiooni ja biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni

esinemise suhe halvemini väljendunud. Ei ole täheldatud korrelatsiooni everoliimuse suurema kontsentratsiooni ja selliste kõrvaltoimete nagu trombotsütopeenia esinemise vahel (vt tabel 22).

Tabel 22 Everoliimuse kontsentratsiooni ja ravivastuse suhe transplantatsioonipatsientidel

Minimaalne kontsentratsioon (ng/ml) ≤ 3,4 3,5...4,5 4,6...5,7 5,8...7,7 7,8...15,0 Äratõukereaktsioonita 68% 81% 86% 81% 91% Trombotsütopeenia (<100 x 109/l) 10% 9% 7% 14% 17% Minimaalne kontsentratsioon (ng/ml) ≤ 3,5 3,6...5,3 5,4...7,3 7,4...10,2 10,3...21,8 Äratõukereaktsioonita 65% 69% 80% 85% 85% Trombotsütopeenia (<75 x 109/l) 5% 5% 6% 8% 9% Minimaalne kontsentratsioon (ng/ml) ≤ 3 3...8 ≥ 8 Äratõukereaktsioonita 88% 98% 92% Trombotsütopeenia (<75 x 109/l) 35% 13% 18%

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse ohutusprofiili on hinnatud prekliiniliselt hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtorganid olid mitmete liikide isas- ja emasloomade reproduktiivorganid (testikulaarne tubulaarne degeneratsioon, spermasisalduse vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia) ning ainult rottidel kopsud (alveolaarmakrofaagide hulga suurenemine) ja silmad (läätse tuhmumine - lenticular anterior suture line opacities). Rottidel täheldati ka minimaalseid muutusi neerudes (vanusega seotud lipofustsiini kuhjumine tubulaarepiteelis), samuti hiirtel (varasemate kahjustuste ägenemine). Ahvidel ja minisigadel nefrotoksilisust ei täheldatud.

Spontaanselt vallandunud allolevad haigused (rottidel krooniline müokardiit, ahvidel Coxsackie-viirusinfektsioon plasmas ja südames, minisigadel Coccidioides-infestatsioon mao-sooletraktis ning hiirtel ja ahvidel nahakahjustused) ägenesid everoliimus-ravi tagajärjel. Üldiselt täheldati neid nähtusid plasmakontsentratsiooni tasemel, mis jäi terapeutilise plasmakontsentratsiooni piiridesse või ületas seda, välja arvatud rottidel, kellel need leiud esinesid madala terapeutilise plasmakontsentratsiooni puhul tulenevalt ulatuslikust jaotumisest kudedesse.

Tsüklosporiin kombinatsioonis everoliimusega põhjustas everoliimuse suuremat plasmakontsentratsiooni ning suurendas toksilisust. Uusi sihtorganeid rottidel ei tuvastatud. Ahvidel esines mitmete organite hemorraagiaid ja arteriiti.

Isasloomade fertiilsuse uuringus rottidel ilmnes mõju testiste morfoloogiale annuses 0,5 mg/kg ja rohkem, spermatosoidide liikuvus, hulk ja plasma testosteroonisisaldus vähenesid annuse 5 mg/kg puhul, mis jääb terapeutilise plasmakontsentratsiooni piiridesse ning mis põhjustas isasloomade fertiilsuse langust. Leiti tõendeid protsessi pöörduva iseloomu kohta. Mõju emasloomade fertiilsusele ei esinenud, aga everoliimus läbis platsentat ja mõjus tiinusele toksiliselt. Everoliimuse kasutamisel rottidel esines embrüo- ja fetotoksilisi toimeid terapeutilisest väiksema plasmakontsentratsiooni puhul, mis väljendus suremuse ja vähenenud loote kaaluna. Skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternaal-lõhe) esinemissagedus suurenes annuste 0,3 ja 0,9 mg/kg kasutamisel. Küülikutel väljendus embrüotoksilisus hiliste resorptsioonide sagenemisena. Genotoksilisuse uuringutes, mis hõlmasid asjakohaseid tulemusväljundeid, ei ilmnenud klastogeenset või mutageenset aktiivsust. Everoliimuse manustamisel hiirtele ja rottidele 2 aasta vältel kuni kõrgeimate annusteni, mis vastasid vastavalt 8,6- ja 0,3-kordsele hinnangulisele kliinilisele plasmakontsentratsioonile, ei ilmnenud onkogeenset potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen (E321) Magneesiumstearaat (E470 B) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos tüüp 2910 Krospovidoon tüüp A Veevaba laktoos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/polüamiid/alumiinium/PVC blister. Pakend sisaldab 50, 60, 100 või 250 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SIA Novartis Baltics Skanstes iela 25 LV-1013 Rīga Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Certican 0,25 mg tabletid: 464705 Certican 0,5 mg tabletid: 464605 Certican 0,75 mg tabletid: 464505 Certican 1,0 mg tabletid: 464405

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04/02/2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26/05/2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024