RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Co-Dalnessa 8 mg/5 mg/2,5 mg tabletid Co-Dalnessa 8 mg/10 mg/2,5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Co-Dalnessa 8 mg/5 mg/2,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, 5 mg amlodipiini (besilaadina) ja 2,5 mg indapamiidi. Co-Dalnessa 8 mg/10 mg/2,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, 10 mg amlodipiini (besilaadina) ja 2,5 mg indapamiidi.

INN. Perindoprilum, amlodipinum, indapamidum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Co-Dalnessa 8 mg/5 mg/2,5 mg tabletid: valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kaksikkumerad kaldservadega tabletid läbimõõduga 9 mm. Co-Dalnessa 8 mg/10 mg/2,5 mg tabletid: valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon, pikkus 9 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel perindopriil/indapamiidi ja amlodipiini samade annuste koosmanustamine on taganud piisava vererõhu languse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Fikseeritud annuseid sisaldav kombinatsioonravim ei sobi ravi alustamiseks. Kui annust on vaja muuta, tuleb kombinatsiooni ükskkomponentide annuseid individuaalselt tiitrida.

Co-Dalnessa maksimaalne soovitatav annus on 8 mg/10 mg/2,5 mg ööpäevas.

Neerukahjustusega patsiendid ja eakad (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Eakatel ja neerupuudulikkusega patsientidel on perindoprilaadi eliminatsioon vähenenud. Seetõttu peab tavapärane meditsiiniline kontroll hõlmama sagedast kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist. Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens (Clcr) alla 30 ml/min) on ravi Co-Dalnessa’ga vastunäidustatud.

8 mg/5 mg/2,5 mg ja 8 mg/10 mg/2,5 mg tugevused on vastunäidustatud raske ja keskmise raskusega neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min).

Co-Dalnessa’t võib manustada patsientidele, kellel kreatiniini kliirens on ≥60 ml/min. Nendel patsientidel on soovitatav üksikute toimeainete annuse individuaalne tiitrimine. Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei ole korrelatsioonis neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Raske maksakahjustuse korral on ravi vastunäidustatud. Mõõduka maksakahjustusega patsientidele annustamissoovitused puuduvad. Seetõttu tuleb Co-Dalnessa’t manustada ettevaatusega.

Lapsed Co-Dalnessa ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Üks tablett ööpäevas ühe annusena, mis manustatakse eelistatult hommikul enne sööki.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus perindopriili või teiste AKE inhibiitorite, indapamiidi või teiste sulfoonamiidide, amlodipiini või dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Anamneesis angioödeem, mis on seotud eelneva AKE inhibiitorraviga (vt lõik 4.4)
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem
• Raske hüpotensioon
• Šokk (sh kardiogeenne šokk)
• Südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordistenoos)
• Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min)
• 8 mg/5 mg/2,5 mg ja 8 mg/10 mg/2,5 mg tugevused on vastunäidustatud raske ja keskmise raskusega neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min)
• Hepaatiline entsefalopaatia
• Raske maksakahjustus
• Hüpokaleemia
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)
• Co-Dalnessa samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1)
• Samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga. Ravi Co-Dalnessa’ga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5)
• Kehavälised ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5)
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral (vt lõik 4.4).

Piisava ravikogemuse puudumise tõttu ei tohi Co-Dalnessa’t kasutada:

• dialüüsipatsientidel,
• ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on kirjeldatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia teket. Patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon ja ei ole muid komplitseerivaid faktoreid, tekib neutropeenia harva. Kollageenhaigusi põdevate patsientide, immunosupressiivset ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi saavate patsientide või nende kõigi tegurite kombinatsiooniga patsientide puhul (eriti kui lisandub olemasolev neerukahjustus) tuleb perindopriili kasutada äärmiselt ettevaatlikult. Mõnedel sellistel patsientidel on tekkinud tõsised infektsioonid, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui sellised patsiendid saavad perindopriili, on soovitatav perioodiliselt jälgida nende vere valgeliblede arvu ja juhendada neid teatama igast infektsioonile viitavast nähust (nt kurguvalu, palavik) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Ülitundlikkus/angioödeem Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, kaasa arvatud perindopriiliga ravitud patsientidel on harva täheldatud näo, jäsemete, huulte, keele, häälepilu piirkonna ja/või kõri angioödeemi (vt lõik 4.8). See võib ravi käigus ilmneda ükskõik millisel ajal. Sellistel puhkudel tuleks perindopriili kasutamine kohe lõpetada ja alustada jälgimist, mida tuleks jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui turse haarab ainult nägu ja huuli, laheneb seisund tavaliselt ilma vastava ravita, kuigi sümptomite leevendamiseks võib kasutada antihistamiinikume. Kõritursega seotud angioödeem võib lõppeda surmaga. Kui angioödeem haarab keele, häälepilu piirkonna või kõri (kohad, kus see saab põhjustada hingamisteede sulgust), tuleb viivitamatult rakendada esmaabi, näiteks süstida subkutaanselt adrenaliinilahust 1:1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) ja/või hoida vabana patsiendi hingamisteed. AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel kui teistel. Patsientidel, kellel on varem esinenud angiödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitori manustamisega, võib AKE inhibiitorit kasutades olla suurem oht angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3). AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel on harva teatatud intestinaalsest angioödeemist. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud eelnevalt näo angioödeemi ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhupiirkonna kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu esinemise korral AKE inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnoosi. AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud tekkeriski tõttu. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast perindopriili annust. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos NEP inhibiitorite (nt ratsekadotriil), mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib põhjustada suurenenud riski angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamishäirega või ilma) (vt lõik 4.5). Tuleb olla ettevaatlik ravi alustamisel ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsiendil, kes juba võtab AKE inhibiitorit. Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal On üksikuid andmeid eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoriga ravi ajal desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga. Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE inhibiitoreid kasutama ettevaatlikult ning ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal Harva on madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-afereesi ajal dekstraansulfaadiga AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone on ära hoitud, peatades ajutiselt AKE inhibiitori manustamise enne igat afereesi.

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux membraane (nt AN 69®) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga. Selliste patsientide puhul peaks kaaluma teistsugust tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Primaarne aldosteronism Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.

Kaaliumi säästvad ravimid, kaaliumi sisaldavad toidulisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad Perindopriili kombineerimine kaaliumi säästvate ravimite, kaaliumi sisaldavate toidulisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Hepaatiline entsefalopaatia Indapamiid: maksafunktsiooni häire kaasumisel, eeskätt elektrolüütide tasakaaluhäire korral, võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiididega sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat, mis võib progresseeruda maksakoomani. Selle tekkimisel tuleb ravi diureetikumiga kohe lõpetada.

Valgustundlikkus Seoses tiasiidide ja tiasiididega sarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkusreaktsioonide tekkest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitav katta kehaosad päikese- või kunstliku UVA-kiirguse eest.

Rasedus ja imetamine Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui AKE inhibiitoriga ravi jätkamine on tingimata vajalik, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Neerukahjustus Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud.

8 mg/5 mg/2,5 mg ja 8 mg/10 mg/2,5 mg tugevused on vastunäidustatud raske ja keskmise raskusega neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min). Teadaoleva neerukahjustuseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi väiksema annusega või ainult ühe komponendiga. Nendel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust (kaks nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel). Neerupuudulikkus on peamiselt tekkinud raske südamehaigusega patsientidel või kaasuva neeruhaiguse, sealhulgas neeruarteri stenoosi korral. Ravim ei ole soovitatav juhul, kui esineb bilateraalne neeruarteri stenoos või üks funktsioneeriv neer. Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või vaid vähesel määral halvenenud (täiskasvanutel kreatiniinisisaldus alla 25 mg/l, st 220 mikromooli/l). Eakatel patsientidel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada vanuse, kehakaalu ja soo järgi vastavalt Cockrofti valemile:

Cl = (140 – vanus) x kehakaal / 0,814 x plasma kreatiniinisisaldus cr kus: vanus on väljendatud aastates, kehakaal kilogrammides, plasma kreatiniinisisaldus mikromooli/l. See valem on sobiv eakate meeste puhul. Naistel tuleb saadud tulemus korrutada 0,85-ga.

Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tingitud hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemist. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib halvendada olemasolevat neerukahjustust. Nendel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust (kaks nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel).

Hüpotensioon ning vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemine Olemasoleva hüponatreemia korral (eriti algselt madala vererõhu, neeruarteri stenoosi, südame paispuudulikkuse või tursete ja astsiidiga maksatsirroosi korral) esineb järsku tekkiva hüpotensiooni risk. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerimine võib seetõttu põhjustada (eriti esimese annuse manustamisel ning paaril esimesel ravinädalal) vererõhu järsku langust ja/või plasma kreatiniinisisalduse suurenemist, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib harva olla äge ning tekkeaeg võib olla erinev. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise kliinilisi nähte, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise või kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas. Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks isotoonilise naatriumkloriidilahuse manustamine veeniinfusiooni teel. Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastamist võib ravi taasalustada väiksemate annuste või ainult ühe komponendiga.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Renovaskulaarne hüpertensioon Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid võib kasutada revaskulariseerivat operatsiooni ootavatel renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel või nendel, kellel operatsiooni ei ole võimalik teha. Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või neeruarteri stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos. Kui Co-Dalnessa kirjutatakse välja patsiendile, kellel on või kahtlustatakse neeruarteri stenoosi, tuleb ravi alustada haiglas väikese annusega, jälgides neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust, sest mõnedel patsientidel on tekkinud funktsionaalne neerupuudulikkus, mis oli ravi lõpetamise järgselt pöörduv. Ravi 8 mg/5 mg/2,5 mg ja 8 mg/10 mg/2,5 mg tugevusega ei ole sobiv patsiendile, kellel on või kahtlustatakse neeruarteri stenoosi. Sellisel juhul tuleb ravi alustada haiglas väiksema annusega kui 8 mg/5 mg/2,5 mg või 8 mg/10 mg/2,5 mg.

Ateroskleroosiga patsiendid Hüpotensiooni oht esineb kõikidel patsientidel, kuid eriline ettevaatus on vajalik südame isheemiatõve või aju verevarustuse häiretega patsientidel. Nimetatud juhtudel tuleb ravi alustada väiksemate annustega.

Südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Koronaarpuudulikkusega hüpertensiivsetel patsientidel ei tule ravi beetablokaatoritega lõpetada: AKE inhibiitorit tuleb lisada ravile beetablokaatoriga. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV klass) patsiendid, oli kopsuturse kirjeldatud esinemissagedus suurem amlodipiini ravirühmas platseeborühmaga võrreldes (vt lõik 5.1). Südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid (sh amlodipiini) kasutada ettevaatlikult, sest need võivad suurendada edasiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja surma riski.

Aordi- või mitraalklapi stenoos / hüpertroofiline kardiomüopaatia Vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsiooniga patsientidel tuleb AKE inhibiitoreid kasutada ettevaatlikult.

Diabeetikud Insuliinsõltuva diabeediga patsientidel (kaaliumisisalduse spontaanse suurenemise oht) tuleb ravi alustada meditsiinilise järelevalve all ja väiksema algannusega. Diabeetikutel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori kasutamise ajal (eriti esimesel ravikuul) hoolikalt jälgida vere glükoositaset (vt lõik 4.5).

Köha Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kuiva köha. Köha on püsiv ning kaob ravi lõpetamise järgselt. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse jätkata ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, võib seda kaaluda.

Operatsioon/anesteesia Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatav anesteetikum on hüpotensiivse toimega. Seetõttu on soovitav võimalusel katkestada ravi pika toimeajaga angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga (nagu seda on perindopriil) üks päev enne operatsiooni.

Maksakahjustus Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning lõpeb (mõnikord) isegi surmaga. Selle sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelevalve alla (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni häirete korral võivad tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Selle tekkimisel tuleb diureetikumi manustamine otsekohe lõpetada. Maksafunktsiooni häiretega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikem ja AUC väärtused suuremad; soovitatavat annusevahemikku ei ole kindlaks tehtud. Amlodipiini kasutamist tuleb seetõttu alustada väikseima soovitatud annusega ning ettevaatlik peab olema nii ravi alustamisel kui annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik aeglane annuse suurendamine ja hoolikas jälgimine. Vee- ja elektrolüütide tasakaal

Naatriumisisaldus Naatriumisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal. Ravi mis tahes diureetikumidega võib põhjustada hüponatreemiat, mõnikord väga tõsiste tagajärgedega. Naatriumisisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline, mistõttu on vajalik regulaarne kontroll. Naatriumisisaldust tuleb sagedamini määrata eakatel ja maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9). Hüponatreemia esinemine koos hüpovoleemiaga võib põhjustada dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni. Samaaegne kloriidioonide kadu võib viia sekundaarse kompensatoorse metaboolse alkaloosi tekkeni: selle toime esinemissagedus ja raskusaste on kerge.

Hüperkaleemia Mõnedel AKE inhibiitorite, sh perindopriiliga ravitud patsientidel on täheldatud seerumi kaaliumisisalduse suurenemist. AKE inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest need inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerutalitlusega patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia riskitegurid on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (üle 70-aastased), diabeet, hüpoaldosteronism, kaasuvad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge kardiaalne dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ning samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumipreparaatide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem patsientidel, kes kasutavad teisi seerumi kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid (nt hepariin, trimetoprim või kotrimoksasool, tuntud ka kui trimetoprim/sulfametoksasool ja eriti aldosterooni antagonistid või angiotensiini retseptorite blokaatorid, atsetüülsalitsüülhape ≥3 g/ööpäevas, COX2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takroliimus). Kaaliumipreparaatide, kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada raskeid, mõnikord surmaga lõppevaid südame rütmihäireid. Kui ülalmainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja soovitatav on sageli kontrollida seerumi kaaliumisisaldust. AKE inhibiitoreid kasutavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutada ettevaatlikult ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerutalitlust (vt lõik 4.5).

Hüpokaleemia Kaaliumisisalduse vähenemine ja hüpokaleemia on tiasiiddiureetikumide ja nendega sarnaste diureetikumide kasutamise suurimaks ohuks. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasehäireid. Teatatud on rabdomüolüüsi juhtudest, peamiselt raske hüpokaleemia kontekstis. Kaaliumisisalduse vähenemist alla 3,4 mmol/l tuleb vältida riskigrupi patsientidel: eakad ja/või alatoitumusega patsiendid (olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte), tursete ja astsiidiga kulgeva maksatsirroosiga patsiendid, koronaartõve ja südamepuudulikkusega patsiendid. Sellistel juhtudel suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete ohtu. Riskigruppi kuuluvad ka kaasasündinud või iatrogeense QT-intervalli pikenemisega patsiendid. Hüpokaleemia soodustab bradükardia korral raskeid rütmihäireid (eriti torsade de pointes), mis võivad lõppeda surmaga. Kõigil juhtudel on vajalik sagedasem kaaliumisisalduse määramine. Esimest korda tuleb plasma kaaliumisisaldust määrata esimesel ravinädalal. Kaaliumisisalduse vähenemise korral on vajalik korrigeeriv ravi. Kui hüpokaleemia on seotud madala plasma magneesiumisisaldusega, siis ei pruugi ravi toimida enne, kui ka plasma magneesiumisisaldus on korrigeeritud. Plasma magneesiumisisaldus On täheldatud, et tiasiidid ja sarnased diureetikumid, sealhulgas indapamiid, suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib tekkida hüpomagneseemia (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Kaltsiumisisaldus Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada kerget ja mööduvat kaltsiumisisalduse suurenemist plasmas. Kaltsiumisisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla seotud diagnoosimata hüperparatüreoidismiga. Sellistel juhtudel tuleb enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringut ravi katkestada.

Kusihape Hüperurikeemiaga patsientidel võivad tekkida podagrahood.

Liitium Liitiumi samaaegne kasutamine ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Sportlased

Sportlasi tuleb hoiatada, et ravim sisaldab toimeainet (indapamiid), mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomiteks on ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu ning need tekivad tavaliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada nägemise püsiva kaotuse. Esmaseks meetmeks on ravimi kasutamise lõpetamine võimalikult kiiresti. Kohene arstiabi või kirurgiline ravi võib vajalikuks osutuda, kui silmasisene rõhk püsib. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskifaktoriks võib olla varasem sulfoonamiidide või penitsilliini allergia.

Etnilised erinevused Nagu ka teiste angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, võib perindopriili vererõhku langetav toime olla mustanahalistel patsientidel väiksem kui teistel. Võimalikuks põhjuseks on madala reniinitaseme suurem levimus mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide seas.

Eakad Enne ravi alustamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust. Järsku tekkiva hüpotensiooni vältimiseks peab algannusele järgnevaid annuseid kohandama vastavalt vererõhu vastusele, eriti vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral. Annuse suurendamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Lapsed Co-Dalnessa efektiivsus ja taluvus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Angioödeemi riski suurendavad ravimid AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine sakubitriil/valsartaaniga on vastunäidustatud, sest see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi sakubitriil/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimase perindopriili annuse võtmist. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimase sakubitriil/valsartaani annuse võtmist (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib viia angioödeemi riski suurenemiseni (vt lõik 4.4).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid Kuigi seerumi kaaliumisisaldus püsib tavaliselt normi piires, võib mõnedel Co-Dalnessa’ga ravi saavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Mõned ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia teket: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immunosupresseerivad ained, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest teadaolevalt toimib trimetoprim sarnaselt kaaliumi säästvate diureetikumidega, nagu amiloriid. Nende ravimite kombineerimine suurendab hüperkaleemia riski. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada Co-Dalnessa’t kombinatsioonis eespool

loetletud ravimitega. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud, tuleb neid kasutada ettevaatusega ja koos seerumi kaaliumisisalduse sageda jälgimisega.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Aliskireen Diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumise ning suremuse risk.

Kehavälised ravimeetodid Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski raskete anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Aliskireen Teistel patsientidel peale diabeetikute või neerukahjustusega patsientide suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumuse ning suremuse risk (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja angiotensiini retseptorite blokaatoritega Kirjanduse andmetel on aterosklerootilise haigusega, südamepuudulikkusega või lõpporgani kahjustusega diabeediga patsientidel samaaegset AKE inhibiitorite ja angiotensiini retseptorite blokaatorite kasutamist seostatud hüpotensiooni, sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise (sealhulgas äge neerupuudulikkus) esinemissageduse suurenemisega võrreldes reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi monoteraapia kasutamisega. Kahekordne blokaad (nt kombineerides AKE inhibiitorit angiotensiin II retseptori blokaatoriga) tuleb piirata individuaalselt määratletud juhtudele, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, kaaliumitaset ja vererõhku (vt lõik 4.4).

Estramustiin Kõrvaltoimete, nagu angioneurootiline turse (angioödeem), suurenenud risk.

Liitium Liitiumi ja AKE inhibiitorite koosmanustamisel on täheldatud liitiumi kontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvat suurenemist. Perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooni manustamist koos liitiumiga ei soovitata. Kui see kombinatsioon on vajalik, tuleb hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust (vt lõik 4.4). Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid...), kaaliumisoolad Hüperkaleemia (potentsiaalselt fataalne), eeskätt koos neerukahjustusega (aditiivsed hüperkaleemilised toimed). Perindopriili kasutamine koos ülalnimetatud ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne kasutamine on ikkagi näidustatud, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ning kontrollides sageli seerumi kaaliumisisaldust. Spironolaktooni kasutamise kohta südamepuudulikkuse korral vt lõik „Samaaegsel kasutamisel peab olema eriti ettevaatlik“.

Samaaegsel kasutamisel peab olema eriti ettevaatlik

Baklofeen Antihüpertensiivne toime tugevneb. Vajadusel tuleb jälgida vererõhku ja neerufunktsiooni või kohandada antihüpertensiivse ravimi annust.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) (sh atsetüülsalitsüülhape ≥3 g ööpäevas) AKE inhibiitorite manustamisel samaaegselt mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (nt atsetüülsalitsüühape põletikuvastase toimega annuste korral, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib väheneda antihüpertensiivne toime. AKE inhibiitorite ja MSPVA-de samaaegsel

kasutamisel võib suureneda risk neerufunktsiooni halvenemise (sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse) ja seerumi kaaliumisisalduse languse tekkeks, eriti eelneva neerufunktsiooni langusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatlikult, eriti eakatel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud, samuti tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast kombinatsioonravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal.

Antidiabeetilised ravimid (insuliin, suukaudsed hüpoglükeemilised ained) Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) koos kasutamine võib suurendada vere glükoosisisaldust langetavat toimet põhjustades hüpoglükeemia riski. Selline fenomen ilmnes eriti kombineeritud ravi esimeste nädalate jooksul ning eelneva neerukahjustusega patsientidel.

Kaaliumi mittesäästvad diureetikumid Diureetikume kasutavatel patsientidel, eriti nendel, kellel on vedeliku- ja/või soolavaegus, võib tekkida ülemäärane vererõhu langus pärast ravi alustamist AKE inhibiitoriga. Hüpotensiivset toimet saab vähendada, lõpetades diureetikumravi ning suurendades vedeliku või soola tarbimist enne perindopriili ravi alustamist väikeste ja suurenevate annustega. Arteriaalse hüpertensiooni korral, kui eelnev diureetiline ravi võib olla põhjustanud vedeliku/soolavaegust, tuleb enne AKE-inhibiitorravi alustamist diureetikumi kasutamine lõpetada (hiljem võib taasalustada kaaliumi mittesäästva diureetikumi kasutamist), või tuleb ravi AKE inhibiitoriga alustada väikeses annuses ja suurendada järk-järgult. Diureetikumidega ravitava südame paispuudulikkuse korral tuleb ravi AKE inhibiitoriga alustada väga väikeses annuses, võimalusel pärast vastava kaaliumi mittesäästva diureetikumi annuse vähendamist. Kõigil juhtudel peab AKE inhibiitorravi esimestel nädalatel jälgima neerufunktsiooni (kreatiniinisisaldus).

Kaaliumi säästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon) Eplerenoon või spironolaktoon annusevahemikus 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas ja AKE inhibiitorid väikeses annuses: II kuni IV klassi südamepuudulikkuse (NYHA) ravis (väljutusfraktsioon <40 %) ning eelneva AKE inhibiitori ja lingudiureetikumide kasutamise korral esineb potentsiaalselt eluohtliku hüperkaleemia risk, eriti kui ei jälgita antud kombinatsiooni kohta käivaid annustamissoovitusi. Enne selle kombinatsiooniga alustamist tuleb veenduda hüperkaleemia ja neerukahjustuse puudumises. Ravi esimesel kuul on soovitatav kaleemia ja kreatinineemia hoolikas jälgimine alguses üks kord nädalas ning edaspidi üks kord kuus.

Ravimid, mis põhjustavad torsade de pointes’t Hüpokaleemia ohu tõttu tuleb indapamiidi ettevaatlikult manustada koos ravimitega, mis võivad põhjustada torsade de pointes’t, nt IA klassi antiarütmilised ravimid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid); III klassi antiarütmilised ravimid (amiodaroon, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium, sotalool); mõned neuroleptikumid (kloorpromasiin, tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin), bensamiidid (amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid), butürofenoonid (droperidool, haloperidool), teised neuroleptikumid (pimosiid) ja muud ravimid, nagu bepridiil, tsisapriid, difemaniil, intravenoosne erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, moksifloksatsiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, intravenoosne vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin. Vajadusel tuleb ennetada ja korrigeerida madalat kaaliumisisaldust, samuti jälgida QT-intervalli. Kaaliumisisaldust vähendavad ravimid (intravenoosne amfoteritsiin B, süsteemselt manustatavad glüko- ja mineralokortikoidid, tetrakosaktiid, stimuleeriva toimega lahtistid) Suurenenud risk madala kaaliumisisalduse tekkeks (aditiivne toime). Kaaliumisisalduse jälgimine ja vajadusel korrigeerimine. Eriti tähelepanelik peab olema südameglükosiidide kasutamisel. Kasutada tuleks mittestimuleeriva toimega lahtisteid.

Digitaalise preparaadid Hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia soodustab digitaalise toksilisi toimeid. Soovitatav on jälgida plasma kaaliumi- ja magneesiumisisaldust ning EKG-d ning vajadusel kohandada ravi.

Allopurinool: samaaegne ravi indapamiidiga võib suurendada allopurinooli suhtes tekkivate ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Samaaegsel kasutamisel on vajalik mõningane ettevaatus

Kaaliumi säästvad diureetikumid (amiloriid, spironolaktoon, triamtereen): kuigi mõned patsiendid saavad mõistlikest kombinatsioonidest kasu, võib siiski tekkida hüpokaleemia või hüperkaleemia (eeskätt neerupuudulikkuse või diabeediga patsientidel). Tuleb jälgida plasma kaaliumisisaldust ja EKG-d ning vajadusel ravi üle vaadata.

Metformiin Diureetikumidest ja eriti lingudiureetikumidest tingitud funktsionaalse neerupuudulikkuse korral võib metformiin põhjustada laktatsidoosi. Kui plasma kreatiniinisisaldus on meestel üle 15 mg/l (135 mikromooli/l) ja naistel üle 12 mg/l (110 mikromooli/l), ei tohi metformiini kasutada.

Joodi sisaldavad kontrastained Diureetikumide põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurem oht ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eriti kui kasutatakse suurtes annustes joodi sisaldavaid kontrastaineid. Enne joodi sisaldava kontrastaine manustamist tuleb patsient rehüdreerida.

Kaltsium(soolad) Kaltsiumi vähenenud eritumise tõttu uriiniga võib kaltsiumisisaldus suureneda.

Tsüklosporiin Kreatiniinisisalduse suurenemise risk (ilma et muutuks ringleva tsüklosporiini sisaldus) indapamiidi tõttu esineb ka siis, kui organismis ei ole soola- ja veepuudust. Koostoimeuuringuid tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole tervetel vabatahtlikel või muudel populatsioonidel läbi viidud, välja arvatud siirdatud neeruga patsientidel, kelle puhul täheldati tsüklosporiini kontsentratsiooni suurenemist (keskmine 0%...40%). Siiratud neeruga amlodipiini saaval patsiendil tuleb kaaluda tsüklosporiini taseme jälgimist ning vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

CYP3A4 inhibiitorid Amlodipiini samaaegsel manustamisel koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, makroliidid erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võivad põhjustada amlodipiini ekspositsiooni märkimisväärset suurenemist, mistõttu suureneb risk hüpotensiooni tekkeks. Nende farmakokineetiliste muutuste kliinilised ilmingud võivad olla rohkem väljendunud eakatel. Seega võib vajalikuks osutuda kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine. Klaritromütsiin Klaritromütsiin on CYP3A4 inhibiitor. Klaritromütsiini koos amlodipiiniga saavatel patsientidel on suurenenud risk hüpotensiooni tekkeks. Amlodipiini koosmanustamisel klaritromütsiiniga on soovitatav patsientide hoolikas jälgimine.

Imetajate rapamütsiini märklaua (mTOR) inhibiitorid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) Angioödeemi risk võib olla suurem patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR-i inhibiitoreid (vt lõik 4.4). mTOR-i inhibiitorid on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. Samaaegsel kasutamisel mTOR-i inhibiitoritega võib amlodipiin suurendada mTOR-i inhibiitorite kontsentratsiooni.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Greibimahl Amlodipiini manustamine koos greibi või greibimahlaga ei ole soovitatav, sest mõnedel patsientidel võib suureneda ravimi biosaadavus, mille tulemusena suureneb vererõhku langetav toime.

Dantroleen (infusioon) Loomadel täheldati pärast verapamiili ja dantroleeni intravenoosset manustamist tekkinud hüperkaleemiaga seoses surmaga lõppenud ventrikulaarse fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarse kollapsi teket. Hüperkaleemia ohu tõttu on soovitatav kaltsiumikanali blokaatorite (nt amlodipiin) manustamist vältida patsientidel, kellel esineb eelsoodumus maliigse hüpertermia tekkeks või kes saavad maliigse hüpertermia ravi.

Takroliimus Amlodipiiniga koosmanustamisel on risk takroliimuse taseme suurenemiseks veres, kuigi selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Et vältida takroliimuse mürgistust, peab takroliimusega ravitavatel patsientidel, kellele manustatakse ka amlodipiini, jälgima takroliimuse taset veres ning vajadusel takroliimuse annust kohandama.

Simvastatiin 10 mg amlodipiini ja 80 mg simvastatiini korduvate annuste samaaegsel manustamisel suurenes simvastatiini ekspositsioon 77% ainult simvastatiini manustamisega võrreldes. Amlodipiini saaval patsiendil tuleb vähendada simvastatiini annust 20 mg-ni ööpäevas. Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini või varfariini farmakokineetikat.

Hüpertensioonivastased ained ja vasodilataatorid Nende ravimite samaaegne kasutamine võib perindopriili hüpotensiivset toimet suurendada. Samaaegne nitroglütseriini ning teiste nitraatide või muude vasodilataatorite kasutamine võib vererõhku veelgi langetada.

Imipramiini-sarnased antidepressandid (tritsüklilised), neuroleptikumid Antihüpertensiivse toime tugevnemine ja suurenenud risk ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks (aditiivne toime).

Kortikosteroidid, (süsteemselt manustatavad), tetrakosaktiid Antihüpertensiivse toime vähenemine (kortikosteroididest põhjustatud soola ja vee peetus). Teised antihüpertensiivsed ravimid Teiste antihüpertensiivsete ravimite kasutamine koos Co-Dalnessa’ga võib põhjustada täiendavat vererõhu langust.

Allopurinool, tsütostaatikumid või immunosupressandid, süsteemsed kortikosteroidid või prokaiinamiid AKE inhibiitoritega kooskasutamisel võib suureneda leukopeenia tekkerisk (vt lõik 4.4).

Anesteetilised ravimid AKE inhibiitorid võivad tugevdada mõningate anesteetikumide hüpotensiivset toimet.

Sümpatomimeetikumid Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite antihüpertensiivset toimet.

Kuld Harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näo punetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) patsientidel, kes saavad samaaegset ravi süstitava kullapreparaadi (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitori, sh perindopriiliga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Co-Dalnessa’t ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Co-Dalnessa vastunäidustatud.

Perindopriiliga seotud AKE inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AKE inhibiitorite kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta AKE inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril ei ole olnud veenvad; siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Juhul, kui ravi AKE inhibiitoritega on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. Teadaolevalt on ravi AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel fetotoksiline (põhjustab neerufunktsiooni langust, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiidiga seotud Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Tiasiidide pikaajaline kasutamine raseduse kolmanda trimestri ajal võib põhjustada emal plasmamahu vähenemist, samuti väheneb verevool platsentasse, mis võib põhjustada feto- platsentaarset isheemiat ja kasvupeetust. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Lisaks on harva teatatud hüpoglükeemiast ja trombotsütopeeniast vastsündinutel, kui kokkupuude ravimiga on olnud vahetult enne sünnitust. Ettevaatusena on parem vältida indapamiidi kasutamist raseduse ajal.

Amlodipiiniga seotud Amlodipiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsetes täheldati reproduktsioonitoksilisust suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Imetamine Co-Dalnessa’t ei ole soovitatav kasutada imetamise ajal. Seetõttu tuleb teha otsus, kas lõpetada imetamine või ravi Co-Dalnessa’ga, võttes arvesse ravi tähtsust emale. Perindopriiliga seotud Kuna puuduvad andmed perindopriili kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole perindopriili soovitatav kasutada. Imetamise ajal on eelistatud alternatiivsed ravid, millel on paremini tõendatud ohutusprofiil, eriti juhul, kui imetatakse vastsündinut või enneaegset last.

Indapamiidiga seotud Andmed indapamiidi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Võib ilmneda ülitundlikkus sulfoonamiidi derivaatide suhtes, hüpokaleemia ja tuumikterus. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidega, mida on imetamise ajal seostatud piimatootmise vähenemise või isegi lakkamisega. Indapamiidi ei ole soovitatav kasutada imetamise ajal.

Amlodipiiniga seotud Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Otsus,

kas jätkata või katkestada imetamine või kas jätkata või katkestada ravi amlodipiiniga, tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasu lapsele ja amlodipiinravi kasu emale.

Fertiilsus

Ühine perindopriili ja indapamiidi korral Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid toime puudumist fertiilsusele nii emastel kui isastel rottidel (vt lõik 5.3). Toimet inimese fertiilsusele ei ole oodata.

Amlodipiiniga seotud Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isasel rotil (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Co-Dalnessa toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sõidukijuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega, et aeg-ajalt võib esineda pearinglust ja väsimust.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Perindopriili manustamine pärsib reniini-angiotensiini-aldosterooni telge ja tundub vähendavat indapamiidist tingitud kaaliumisisalduse vähenemist. Kahel protsendil 2 mg perindopriili/0,625 mg indapamiidi saanud patsientidest tekkis hüpokaleemia (kaaliumisisaldus alla 3,4 mmol/l). Neljal protsendil 4 mg perindopriili/1,25 mg indapamiidi saanud patsientidest tekkis hüpokaleemia (kaaliumisisaldus alla 3,4 mmol/l). Kuuel protsendil 8 mg perindopriili/2,5 mg indapamiidi saanud patsientidest tekkis hüpokaleemia (kaaliumisisaldus alla 3,4 mmol/l).

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on:

• perindopriiliga seotud: pearinglus, peavalu, paresteesia, düsgeusia, nägemiskahjustus, vertiigo, tinnitus, hüpotensioon, köha, düspnoe, kõhuvalu, kõhukinnisus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, sügelus, lööve, lihasspasmid ja asteenia.
• indapamiidiga seotud: hüpokaleemia, peamiselt dermatoloogilised ülitundlikkusreaktsioonid isikutel, kellel on soodumus allergiliste ja astmaatiliste reaktsioonide ning makulopapuloosse lööbe tekkeks.
• amlodipiiniga seotud: unisus, pearinglus, peavalu, südamepekslemine, nahaõhetus, kõhuvalu, iiveldus, pahkluude piirkonna turse, tursed ja väsimus.

b. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliiniliste uuringute ajal ja/või turuletulekujärgselt on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud järgmise esinemissageduse alusel:

• Väga sage (≥1/10)
• Sage (≥1/100 kuni <1/10)
• Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)
• Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)
• Väga harv (<1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA Esinemissagedus organsüsteemi Kõrvaltoimed Perindopriil Indapamiid Amlodipiin klass Infektsioonid ja Riniit infestatsioonid Vere ja Neutropeenia (vt lõik 4.4) Väga harv - - lümfisüsteemi Hemolüütiline aneemia Väga harv Väga harv - häired Trombotsütopeenia (vt lõik 4.4) Väga harv Väga harv Väga harv Immuunsüsteemi häired Endokriinsüsteemi Antidiureetilise hormooni liignõristuse Harv - - häired sündroom (SIADH) Ainevahetus- ja Hüponatreemia (vt lõik 4.4) Aeg-ajalt* Aeg-ajalt - toitumishäired Hüperkaltseemia Harv Harv - Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired

Silma kahjustused Hägune nägemine - Teadmata - Kõrva ja labürindi Vertiigo Sage Harv - kahjustused Tinnitus Sage - Aeg-ajalt Südame häired Vaskulaarsed seotud toimed) (vt lõik 4.4) häired Vaskuliit Aeg-ajalt* - Väga harv Respiratoorsed, Köha (vt lõik 4.4) Sage - Aeg-ajalt rindkere ja Düspnoe Sage - Sage mediastiinumi Bronhospasm Aeg-ajalt - - häired Eosinofiilne kopsupõletik Väga harv - - Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired Naha ja Urtikaaria (vt lõik 4.4) Aeg-ajalt Väga harv Aeg-ajalt nahaaluskoe Eksanteem - - Aeg-ajalt kahjustused Alopeetsia - - Aeg-ajalt

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired - - Aeg-ajalt Reproduktiivse Erektsioonihäired Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt süsteemi ja Günekomastia rinnanäärme - Aeg-ajalt häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused * Esinemissagedus arvutatud kliinilistest uuringutest saadud spontaansete kõrvaltoimeteatiste põhjal. ** Enamasti koos kolestaasiga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus 2. ja 3. faasi uuringutes, milles võrreldi 1,5 mg ja 2,5 mg indapamiidi annuseid, näitas plasma kaaliumisisalduse analüüs indapamiidi annusest sõltuvat toimet:

• Indapamiid 1,5 mg: plasma kaaliumisisaldust <3,4 mmol/l täheldati 10% patsientidest ja plasma kaaliumisisaldust <3,2 mmol/l 4% patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,23 mmol/l.
• Indapamiid 2,5 mg: plasma kaaliumisisaldust <3,4 mmol/l täheldati 25% patsientidest ja plasma kaaliumisisaldust <3,2 mmol/l 10% patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,41 mmol/l.

Amlodipiin: on teateid erandlikest ekstrapüramidaalse sündroomi juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Perindopriili/indapamiidi kombinatsioon

Sümptomid Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon ning ka reflektoorne tahhükardia, millega mõnikord kaasnevad iiveldus, oksendamine, soolespasmid, pearinglus, unisus, segasus, anuuriani progresseeruda võiv oliguuria (hüpovoleemiast tingitud). Tekkida võivad ka soola- ja veetasakaalu häired (madal naatriumi- ja kaaliumisisaldus).

Ravi Esimeseks ravivõtteks peab olema sissevõetud ravimi(te) kiire eemaldamine maoloputuse ja/või söepreparaatide manustamise teel, seejärel vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu taastamine haiglas kuni nende näitajate normaliseerumiseni. Kui tekib väljendunud hüpotensioon, tuleb patsient panna lamavasse asendisse, pea madalamale. Vajadusel võib manustada veeniinfusiooni teel füsioloogilist lahust või kasutada mõnda teist meetodit veremahu taastamiseks. Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel. Kuna amlodipiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

Amlodipiin Andmed ravimi sihiliku üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Sümptomid Olemasolevate andmete põhjal võib suur üleannustamine põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ning reflektoorset tahhükardiat. On teatatud väljendunud ja potentsiaalselt pikaajalisest süsteemsest hüpotensioonist kuni surmaga lõppeva šokini. Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24...48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Ravi Amlodipiini üleannustamise tõttu tekkinud kliiniliselt olulise hüpotensiooni korral tuleb aktiivselt toetada kardiovaskulaarsüsteemi, sealhulgas sageli jälgida kardiaalset ja respiratoorset funktsiooni, tõsta jäsemed kõrgemale ning jälgida ringleva vedeliku mahtu ja uriinieritust. Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib vastunäidustuste puudumisel kasutada vasokonstriktorit. Kaltsiumglükonaadi intravenoosne manustamine võib aidata kaasa kaltsiumikanalite blokaadi likvideerimisele. Mõnedel juhtudel võib kasulikuks osutuda maoloputus. Aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele kuni 2 tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas amlodipiini imendumist.

Kuna amlodipiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09BX01

Co-Dalnessa on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori perindopriiltertbutüülamiini soola, klorosulfamoüül-diureetikumi indapamiidi ja kaltsiumikanali blokaatori amlodipiini kombinatsioonpreparaat. Ravimi farmakoloogilised omadused tulenevad selles sisalduvatest toimeainetest ning neile lisandub kolme toimeaine kombineerimisel tekkiv aditiivne-sünergistlik toime.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Perindopriil

Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Selle ensüümi toimel tekib angiotensiin I-st vasokonstriktoorsete omadustega angiotensiin II. Lisaks stimuleerib ensüüm neerupealiste koores aldosterooni sekretsiooni ja vasodilatatiivse toimega bradükiniini lagunemist inaktiivseteks heptapeptiidideks.

Ravimi toimest on tingitud:

• aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
• plasma reniini aktiivsuse tõus, mis on tingitud sellest, et aldosteroon ei edasta enam negatiivse tagasiside signaale;
• perifeerse resistentsuse langus. See toime on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas ning pikaajalise ravi korral ei kaasne sellega soolade ja vee peetust või reflektoorset bradükardiat.

Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kellel reniini sisaldus on madal või normis.

Perindopriili toime on tingitud tema aktiivsest metaboliidist perindoprilaadist. Teised metaboliidid ei ole aktiivsed. Perindopriil vähendab südame töökoormust:

• tänu veenide vasodilatatsioonile. See toime on ilmselt tingitud prostaglandiinide metabolismi muutustest: eelkoormuse vähenemine;
• kogu perifeerse resistentsuse vähenemine: järelkoormuse vähenemine.

Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud, et:

• vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk väheneb;
• kogu perifeerne vaskulaarne resistentsus väheneb;
• südame väljutusmaht suureneb ja südame indeks paraneb;
• lokaalne verevool lihastes paraneb;

Koormustestide tulemused on samuti paranenud.

Indapamiid Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis on farmakoloogiliselt sarnane tiasiiddiureetikumidega. Indapamiid pärsib naatriumi tagasiimendumist neerukoores. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähemal määral kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemusena suureneb uriinieritus ja alaneb vererõhk.

Amlodipiin

Amlodipiin on kaltsiumi antagonist, mis inhibeerib kaltsiumiioonide sissevoolu südame ja veresoonte silelihaskoe rakkudesse. Antihüpertensiivne toime on põhjustatud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastesse. Täpne mehhanism, kuidas amlodipiin leevendab stenokardiat, ei ole veel täielikult välja selgitatud, kuid on teada, et see avaldab kahte järgnevat toimet: 1. Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole ning seeläbi alandab perifeerset vaskulaarset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. See südametöö koormuse vähendamine vähendab müokardi energiatarvet ja hapnikuvajadust. 2. Amlodipiini toimemehhanism on tõenäoliselt seotud ka peamiste koronaararterite ja -arterioolide laiendamisega. Veresoonte laienemine suurendab südamelihase hapnikuvarustust Prinzmetali stenokardia korral. Annustamine üks kord ööpäevas vähendab kogu 24-tunnise perioodi vältel hüpertensiooniga patsientidel kliiniliselt olulisel määral vererõhku nii lamavas kui ka seisvas asendis.

Stenokardia korral pikendab amlodipiini ühekordne manustamine ööpäevas patsiendi üldist kehalise koormuse aega, stenokardia algusaega ja ST-segmendi 1 mm depressiooni aega. Amlodipiin vähendab nii stenokardiahoogude sagedust kui ka nitroglütseriini kasutamise vajadust.

Amlodipiiniga ei ole seostatud ebasoodsaid metaboolseid toimeid või plasma lipiidide muutusi ning see sobib astma, diabeedi ja podagraga patsientidele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Perindopriil Perindopriil toimib kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kergest mõõduka või raskeni. Süstoolse ja diastoolse vererõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis. Ühekordse annuse manustamise järgselt tekkiv vererõhu langus on maksimaalne 4...6 tundi pärast manustamist ja toime kestab 24 tunni jooksul. Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud ligikaudu 80% ulatuses ka 24 tundi pärast ravimi manustamist. Ravile reageerivatel patsientidel normaliseerub vererõhk ühekuulise ravimi kasutamise järel ja see toime püsib ilma toime nõrgenemiseta (tahhüfülaksiata). Ravi katkestamine ei põhjusta hüpertensiooni osas tagasilöögi fenomeni. Perindopriilil on vasodilatatiivne toime ning see taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse, korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Vajadusel lisatav tiasiiddiureetikum põhjustab aditiivset sünergismi. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab hüpokaleemia riski, mis on seotud ainult diureetikumi kasutamisega. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südame- või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski

tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Indapamiid Indapamiidil on monoteraapiana kasutades vererõhku alandav toime, mis kestab 24 tundi. See toime ilmneb annuste puhul, mille kasutamisel diureetiline toime on minimaalne. Ravimi vererõhku langetav toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemise ning kogu perifeerse resistentsuse vähenemisega. Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Tiasiiddiureetikumi ja tiasiidiga sarnase diureetikumi annuse suurendamisel saavutab nende ravimite vererõhku langetav toime platoo, samal ajal kui kõrvaltoimed sagenevad ja süveneb nende raskusaste. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada. On tõestatud, et nii lühiajalise, keskmise pikkusega kui pikaajalise ravi jooksul indapamiid:

• ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriide, LDL-kolesterooli ja HDL-kolesterooli;
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi mitte hüpertensiooniga diabeeti põdevatel patsientidel.

Amlodipiin Uuring ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) viidi läbi selleks, et võrrelda uuemat ravimit (amlodipiin või AKE inhibiitor esmavaliku ravina) tiasiiddiureetikumiga kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral. Ei täheldatud olulisi erinevusi kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate osas amlodipiini ja tiasiiddiureetikumi sisaldava ravi vahel.

Perindopriil/indapamiid Sõltumata hüpertensiooniga haigete vanusest alandab perindopriil/indapamiid annusest sõltuvalt nii süstoolset kui diastoolset vererõhku nii seisvas kui lamavas asendis patsientidel. See antihüpertensiivne toime kestab 24 tundi. Vererõhu alanemine saavutatakse kiiremini kui 1 kuu jooksul pärast ravi alustamist ning selle toime nõrgenemist ei ole täheldatud. Ravi katkestamisel ei teki tagasilöögi efekti. Kliinilistes uuringutes leiti, et perindopriili ja indapamiidi kooskasutamisel oli vererõhku alandav toime tugevam kui võinuks eeldada nende toimete liitumisel tekkivast. Mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus (PICXEL) hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale (left ventricular hypertrophy, LVH) võrreldes enalapriili monoteraapiaga. Uuringus PICXEL randomiseeriti LVH (defineerituna vasaku vatsakese massi indeksina (left ventricular mass index, LVMI) >120 g/m2 meestel ja >100 g/m2 naistel) hüpertensiivsed patsiendid üheaastaseks raviks kas perindopriiltertbutüülamiini 2 mg/indapamiidi 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg üks kord ööpäevas). Annust kohandati vastavalt saavutatud vererõhu väärtustele, kuni perindopriiltertbutüülamiini annuseni 8 mg ja indapamiidi annuseni 2,5 mg ning enalapriili annuseni 40 mg üks kord ööpäevas. Ainult 34% uuritavatest said raviks jätkuvalt perindopriiltertbutüülamiini 2 mg/indapamiidi 0,625 mg (versus 20% enalapriili 10 mg). Ravi lõppedes vähenes randomiseeritud patsientidel LVMI oluliselt rohkem perindopriili/indapamiidi rühmas (-10,1 g/m2) kui enalapriili rühmas (-1,1 g/m2). LVMI muutuse erinevus rühmade vahel oli - 8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p <0,0001). Parem LVMI-d vähendav toime avaldus suuremate perindopriili/indapamiidi annuste puhul. Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevaheline keskmine erinevus kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis oli -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p <0,0001) ja diastoolse vererõhu keskmine erinevus oli vastavalt -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004), mis näitab, et süstoolne/diastoolne vererõhk langes perindopriil/indapamiidi rühmas oluliselt rohkem. Lapsed

Perindopriil/indapamiid Puuduvad andmed perindopriili/indapamiidi kasutamise kohta lastel.

Amlodipiin

Uuringus, kus osales 268 peamiselt sekundaarse hüpertensiooniga patsienti vanuses 6...17 aastat, näitas amlodipiini 2,5 mg ja 5,0 mg annuste võrdlus platseeboga, et mõlemad annused alandasid süstoolset vererõhku oluliselt rohkem kui platseebo. Erinevus kahe annuse vahel ei olnud statistiliselt oluline. Amlodipiini pikaajalisi toimeid kasvule, puberteedile ja üldisele arengule ei ole uuritud. Ei ole tuvastatud ka lapseea amlodipiinravi pikaajalist efektiivsust, vähendamaks kardiovaskulaarset haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Perindopriil

Imendumine Perindopriil imendub suukaudse manustamise järel kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 1 tund. Kuna toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks ja sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleb perindopriili ühekordne suukaudne ööpäevane annus manustada hommikuti enne sööki.

Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga (see on kontsentratsioonist sõltuv), 20% ulatuses.

Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim. Kakskümmend seitse protsenti manustatud perindopriilist jõuab vereringesse aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib veel viis inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3…4 tunni jooksul.

Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga ja mitteseotud fraktsiooni terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Lineaarsus/mittelineaarsus On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Patsientide erirühmad Eakad Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel.

Neerukahjustus Neerupuudulikkuse korral on soovitav annuse kohandamine sõltuvalt kahjustuse raskusest (kreatiniini kliirens).

Dialüüs Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.

Tsirroos Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole seetõttu vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiid

Imendumine Indapamiid imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub inimestel ligikaudu 1 tund pärast ravimi suukaudset manustamist.

Jaotumine Ravim seondub 79% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon/eritumine Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 14...24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Korduval manustamisel kumulatsiooni ei toimu. Põhiliselt eritub inaktiivsete metaboliitidena uriini (70% manustatud annusest) ja väljaheitega (22%).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Farmakokineetilised näitajad ei muutu neerupuudulikkusega haigetel.

Amlodipiin

Imendumine, jaotumine Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. Toit ei mõjuta ravimi biosaadavust. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleerivast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon/eritumine Terminaalne plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 35...50 tundi ja on kooskõlas ühekordse ööpäevase annuse manustamisega. Amlodipiin metaboliseerub maksas ulatuslikult mitteaktiivseteks metaboliitideks. Ligikaudu 60% manustatud amlodipiini annusest eritub uriiniga, sellest 10% muutumatul kujul.

Eakad Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võivad suureneda AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg. Kuigi soovitatav annustamisskeem eakatel on sama, tuleb ettevaatlik olla annuse suurendamisel. Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole indapamiidi farmakokineetika muutunud.

Maksakahjustus Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Nagu ka teiste kaltsiumi antagonistide puhul, pikeneb maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel amlodipiini poolväärtusaeg.

Lapsed 74-l hüpertensiivsel lapsel vanuses 1...17 aastat (34 patsienti vanuses 6...12 eluaastat ja 28 patsienti vanuses 13...17 eluaastat) viidi läbi populatsiooni farmakokineetiline uuring amlodipiini annustega vahemikus 1,25 mg...20 mg üks või kaks korda ööpäevas. Lastel vanuses 6...12 eluaastat ja noorukitel vanuses 13...17 eluaastat oli ravimi kliirens suukaudse manustamise järel vastavalt 22,5 l/h ja 27,4 l/h poistel ning vastavalt 16,4 l/h ja 21,3 l/h tüdrukutel. Eri indiviidide vahel täheldati ravimi ekspositsiooni osas suuri erinevusi. Andmed alla 6-aastaste laste kohta on piiratud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Perindopriil Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rotid ja ahvid) olid märklaudorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv. In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ning peri- ja postnataalse suremuse suurenemist. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Indapamiid Suurimad indapamiidi suukaudsed annused, mida on erinevatele katseloomadele manustatud (40...8000 korda suuremad kui terapeutilised annused inimestel), on põhjustanud ravimi diureetilise toime tugevnemist. Indapamiidi ägeda toksilisuse uuringutes, mille käigus manustati ravimit intravenoosselt või intraperitoneaalselt, olid peamised mürgistussümptomid näiteks bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon, mis on põhjustatud indapamiidi farmakoloogilisest toimest. Mutageenset ega kartsinogeenset toimet ei ole uuringute käigus täheldatud.

Perindopriil/indapamiid Perindopriil/indapamiidi kombinatsiooni toksilisus on veidi suurem võrreldes selle komponentidega. Rottidel ilmselt renaalsete toimete tugevnemist ei esine, kuid kombinatsioon põhjustab gastrointestinaalset toksilisust koertel ja emaslooma toksilisust rottidel (võrreldes perindopriiliga). Siiski peab märkima, et neid kõrvaltoimeid esineb annusetasemetel, mis vastavad väga väljendunud ohutuspiirile võrreldes kasutatavate terapeutiliste annustega. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei leitud embrüotoksilisust ega teratogeensust ning fertiilsuse kahjustust ei esinenud.

Amlodipiin Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel. Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesilaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti sperma tihedus, valminud spermatiidide ning Sertoli rakkude arv. Kahe aasta vältel amlodipiiniga (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevaannustele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg/ööpäevas) ravitud hiirtel ja rottidel ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele lubatavale kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega. Mutageensusuuringud ei viidanud mingisugustele ravimist tingitud toimetele ei geeni ega kromosoomi tasemel. * Lähtub patsiendi kehakaalust 50 kg.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kaltsiumkloriidheksahüdraat Eelželatiniseeritud maisitärklis (tüüp 1500) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Naatriumvesinikkarbonaat Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid

Magneesiumstearaat (E470b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Al/PVC/Al): 30 ja 60 tabletti karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „Lex ano“ Naugarduko g. 3 LT-03231 Vilnius Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBRID

8 mg/5 mg/2,5 mg: 1220925 8 mg/10 mg/2,5 mg: 1221025

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

30.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2025