ATC Kood: C07AG02

Toimeaine: karvedilool

Tootja: HEXAL AG

Artikli sisukord

Näidustus: Arteriaalne hüpertensioon: Stabiilne stenokardia. Täiendava ravimina südame paispuudulikkuse korral.

tablett (12,5mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on CarvedilolHEXAL ja milleks seda kasutatakse

CarvedilolHEXAL on ravim, mida kasutatakse mõnede südamehaiguste ja vereringehäirete raviks ning mis kuulub β-adrenoblokaatoriteks nimetatud ravimite rühma.

CarvedilolHEXAL’i kasutatakse järgmiste haiguste raviks:

Kõrgvererõhutõbi
Krooniline stabiilne stenokardia (valu ja pigistustunne rinnus)
Täiendava ravimina mõõduka kuni raske stabiilse südamepuudulikkuse korral

2. Mida on vaja teada enne CarvedilolHEXAL’i võtmist

CarvedilolHEXAL’i ei tohi kasutada

kui te olete allergiline (ülitundlik) karvedilooli või CarvedilolHEXAL’i mõne koostisosa suhtes (loetletud lõigus 6);
kui te põete rasket südamepuudulikkust;
kui teil on raske maksahaigus;
kui teil on teatud tüüpi südame erutusjuhte häired (nn II ja III astme atrioventrikulaarne blokaad või nn siinussõlme nõrkus);
kui teie pulsisagedus on väga madal (<50 lööki/min);
kui teie vererõhk on väga madal (süstoolne rõhk alla 85 mmHg);
kui teil on raske südamefunktsiooni kahjustus (kardiogeenne šokk);
kui põete astmat või teisi kopsuhaigusi.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

kui põete suhkruhaigust, siis tuleb teil regulaarselt vere glükoositaset mõõta ja diabeedivastast ravi korrigeerida. CarvedilolHEXAL võib peita või leevendada hüpoglükeemia (veresuhkru madal tase) sümptomeid.
kui põete südamepuudulikkust, millega kaasneb madal vererõhk, või teil esineb südamelihase vere- ja hapnikuvarustuse häire (südame isheemiatõbi) või arterite lupjumine (generaliseerunud ateroskleroos) ja/või neeruhäired, tuleb teil neerufunktsiooni jälgida. Teil võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine.

kui kasutate teisi südameravimeid, näiteks digoksiini.
kui teie südame löögisagedus on väga aeglane.
kui teil esineb seisund, mida nimetatakse Prinzmetali stenokardiaks (südamehaigus).
kui teie südame löögisagedus on märgatavalt aeglustunud (pulsi sagedus alla 55 löögi minutis).
kui põete kopsuhaigust, mida nimetatakse krooniliseks obstruktiivseks kopsuhaiguseks, ning te ei kasuta suukaudseid ega inhaleeritavaid ravimeid. Sellisel juhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine või CarvedilolHEXAL’ist loobumine.
kui teil esineb feokromotsütoom (kõrget vererõhku põhjustav neerupealise kasvaja).
kui kasutate kontaktläätsesid, võib tekkida silmade kuivus.
kui teil esineb Raynaud’ sündroomiks nimetatav vereringehäire (käte ja jalgade külmus).
kui põete psoriaasi, siis võivad teil nahareaktsioonid raskeneda.
kui teil on varem esinenud raskeid allergilisi reaktsioone.
CarvedilolHEXAL võib peita või leevendada türeotoksikoosi (kilpnäärme ületalitlus) sümptomeid.
kui te kasutate CarvedilolHEXAL’i ja teil seisab ees operatsioon, milles kasutatakse anesteetikumi. Te peaksite seda eelnevalt anesteesia eest vastutava arstiga arutama.

Enne ravi CarvedilolHEXAL’iga informeerige oma raviarsti, kui teil esineb mõni ülal nimetatud olukordadest.

Eriti ettevaatlik tuleb olla juhul, kui karvedilooli manustatakse samaaegselt teatud ravimitega, mida kasutatakse allergilise (anafülaktilise) reaktsiooni raviks, nagu adrenaliin (samuti epinefriin). Patsiendi vastus ravimile võib olla nõrgem. Teatage oma arstile kohe, kui teil on sellised haigused või kaasuvad asjaolud, sest nendega tuleb enne ravi või ravi ajal arvestada.

Võõrutusnähud (võõrutussündroom). Ravi karvedilooliga ei tohi järsku katkestada. See kehtib eriti südamehaigusega patsientide kohta, kelle koronaararterite verevool on vähenenud. Selle asemel tuleb annust järk-järgult 2 nädala jooksul vähendada.

Võtmine koos teiste ravimitega Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Teatavad teised ravimid võivad mõjustada CarvedilolHEXAL’i toimet või CarvedilolHEXAL võib mõjustada teiste ravimite toimet. Allpool on loetletud mõned ravimid, mida see puudutab:

kaltsiumikanalite blokaatorid (nt diltiaseemi või verapamiili sisaldavad ravimid), I klassi arütmiavastased ravimid ja digoksiin.
klonidiini, rifampitsiini, tsimetidiini, ketokonasooli, fluoksetiini, haloperidooli või erütromütsiini sisaldavad ravimid.
inhalatsioonianesteetikumid (kasutatakse üldanesteesias).
suhkurtõvevastased ravimid (võetakse suu kaudu või süstitakse, nt insuliin).
reserpiin (kõrge vererõhu ravim).
monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (depressiooni ravimid).
tsüklosporiin või takroliimus (kasutatakse pärast organite siirdamist või teatavate naha- või liigesehaiguste raviks).
dihüdropüriidi rühma kuuluvad kaltsiumikanali blokaatorid (stenokardia või kõrge vererõhu korral, nt amlodipiin, felodipiin või nifedipiin).
nitraadid (stenokardia korral).
alfa- ja beeta-sümpatomimeetikumid (stimuleeriva toimega ravimid).
ergotamiin (migreeni ravim).
mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d).
östrogeenid (naissuguhormoonid menopausaalsete sümptomite vastu ja rasestumise vältimiseks).
kortikosteroidid (põletiku vähendamiseks).
teised vererõhku langetavad ravimid (sh guanetidiin, alfa-metüüldopa, guanfatsiin, alfa- blokaatorid või nitropreparaadid).

Lapsed ja noorukid CarvedilolHEXAL’i ei tohi kasutada alla 18 aasta vanustel lastel.

Eakad Eakad patsiendid võivad olla karvedilooli suhtes tundlikumad ja neid tuleb hoolikamalt jälgida.

CarvedilolHEXAL’i võtmine koos toidu, joogi ja alkoholiga Südamepuudulikkust põdevad haiged peavad CarvedilolHEXAL’i manustama koos toiduga. Teiste näidustuste puhul ei ole toiduga manustamine vajalik.

Jooge tabletile peale klaasitäis vett.

Karvedilooli ei tohi võtta samal ajal greibi või greibimahlaga. Greip ja greibimahl võivad suurendada veres toimeaine karvedilooli taset ja põhjustada ettearvamatuid kõrvaltoimeid.

Samuti tuleb vältida liigset alkoholi samaaegset tarbimist, sest alkohol mõjutab karvedilooli toimet.

Rasedus, imetamine ja viljakus Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arstiga. CarvedilolHEXAL’i ei ole soovitatav raseduse ajal kasutada, v.a. juhul kui oodatav kasu ületab võimaliku ohu lootele. Rinnaga toitmise ajal ei tohi CarvedilolHEXAL’i kasutada. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Reaktsioonide interindividuaalse erinevuse tõttu (nt pearinglus, väsimus) võib autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime olla häiritud. See kehtib eriti ravi alustamisel, pärast annuse suurendamist, ravimi vahetamisel ja kombinatsioonis alkoholiga.

CarvedilolHEXAL sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas CarvedilolHEXAL’i võtta

Võtke CarvedilolHEXAL’i alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Tavaline annus on:

Kõrgvererõhutõbi Täiskasvanud: 12,5 mg üks kord ööpäevas, kahe päeva vältel. Seejärel 25 mg ööpäevas. Vajadusel võib annust edaspidi suurendada maksimaalse soovitusliku annuseni 50 mg ööpäevas, mida tohib manustada ühe ööpäevase annusena või jaotatuna kaheks üksikannuseks.

Eakad: 12,5 mg üks kord ööpäevas, kahe päeva vältel. Vajadusel võib annust edaspidi suurendada maksimaalse soovitusliku annuseni 50 mg ööpäevas, mida tohib manustada ühe ööpäevase annusena või jaotatuna kaheks üksikannuseks.

Krooniline stabiilne stenokardia Täiskasvanud: 12,5 mg kaks korda ööpäevas, kahe päeva vältel. Seejärel jätkatakse ravi annusega 25 mg kaks korda ööpäevas. Vajadusel võib annust edaspidi suurendada maksimaalse soovitusliku annuseni 100 mg ööpäevas, jaotatuna üksikannusteks (kaks korda ööpäevas).

Eakad: Soovitatav algannus on 12,5 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva jooksul. Seejärel jätkatakse ravi annusega 25 mg kaks korda ööpäevas, mis on soovitatav maksimaalne ööpäevane annus

Südamepuudulikkus Annused on individuaalsed. Ravi peab alati algama väiksema annusega – 3,125 mg kaks korda ööpäevas kahe nädala vältel. Kui seda annust talutakse hästi, võib annust suurendada maksimaalse soovitusliku annuseni, mis on alla 85 kg kaaluvatel patsientidel 25 mg kaks korda ööpäevas ja üle 85 kg kaaluvatel patsientidel 50 mg kaks korda ööpäevas. Annust võib tõsta kuni 50 mg kaks korda ööpäevas ainult pideva arstliku järelevalve all.

Mõõduka neerupuudulikkuse korral võib olla vajalik annuse kohandamine.

Eakad. Eakad patsiendid võivad olla tundlikumad karvedilooli toime suhtes ja neid tuleb hoolikamalt jälgida.

Väga oluline on võtta ravimit nii, nagu arst on teile selgitanud.

Ärge lõpetage CarvedilolHEXAL’i kasutamist järsult, ilma et oleksite sellest oma raviarstiga rääkinud.

Kui te võtate CarvedilolHEXAL’i rohkem, kui ette nähtud Kui võtsite CarvedilolHEXAL’i liiga palju, võtke kiiresti ühendust arsti või haiglaga. Kui te olete võtnud tablette rohkem, kui ette nähtud, võivad ilmneda järgmised kaebused: aeglane südamerütm, pearinglus või peapööritus, õhupuudus, siinussõlme seiskumine (südamelöögi ajutine seiskumine), vilistav hingamine või suur väsimus.

Kui te unustate CarvedilolHEXAL’i võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võimalike kõrvaltoimete esinemissagedused on järgmised: Väga sage: esineb rohkem kui 1-l kasutajal 10-st Sage: esineb vähem kui 1-l kasutajal 10-st, kuid rohkem kui 1-l kasutajal 100-st Aeg-ajalt: esineb vähem kui 1-l kasutajal 100-st, kuid rohkem kui 1-l kasutajal 1000-st Harv: esineb vähem kui 1-l kasutajal 1000-st, kuid rohkem kui 1-l kasutajal 10 000-st Väga harv: esineb vähem kui 1-l kasutajal 10 000-st, sh üksikjuhud Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: bronhiit, kopsupõletik, ülemiste hingamisteede infektsioon, kuseteede infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: aneemia (punaste vereliblede arvu vähenemine) Harv: trombotsütopeenia (vereliistakute arvu vähenemine) Väga harv: leukopeenia (valgevereliblede arvu vähenemine)

Immuunsüsteemi häired Väga harv: ülitundlikkus (allergiline reaktsioon)

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: kehakaalu suurenemine, kolesterooli sisalduse tõus, vere glükoosi sisalduse suurenemine diabeetikutel

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, meeleolu langus Aeg-ajalt: unehäired

Närvisüsteemi häired Väga sage: pearinglus, peavalu Sage: minestamiseelne seisund, minestus Aeg-ajalt: tundehäire

Silma kahjustused Sage: nägemiskahjustus, suurenenud pisaravool (kuivsilmsus), silma ärritus

Südame häired Väga sage: südamepuudulikkus Sage: aeglane südame löögisagedus, veremahu suurenemine, vedelikupeetus Aeg-ajalt: atrioventrikulaarne blokaad, rinnaangiin

Karvedilool võib põhjustada ka siinussõlme (südame peamine rütmi allikas) seiskumist eelsoodumusega patsientidel (nt eakad patsiendid või patsiendid, kellel on eelnevalt aeglane südame löögisagedus (bradükardia), siinussõlme nõrkus või südame rütmihäire).

Vaskulaarsed häired Väga sage: vererõhu langus Sage: kehaasendist sõltuv järsk vererõhu langus, perifeerse vereringe häired (külmad jäsemed, sõrmede ja varvaste värvuse muutused või tuimus või surisemine), kõrge vererõhk

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: hingeldus, kopsuturse, astma eelsoodumusega patsientidel Harv: ninakinnisus

Seedetrakti häired Sage: iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, seedehäire, kõhuvalu Aeg-ajalt: kõhukinnisus Harv: suukuivus

Maksa ja sapiteede häired Väga harv: teatud maksaensüümide sisalduse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nahareaktsioonid (nt allergiline eksanteem, dermatiit, nõgestõbi, kihelus, psoriaatilised ja lameda lihheni taolised nahakahjustused), juuste väljalangemine, liighigistamine (hüperhidroos). Väga harv: raskekujulised nahareaktsioonid (nt villiline lööve nahal ja limaskestadel koos palavikuga, põletusega sarnanev villiline lööve)

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: valu jäsemetes

Neerude ja kuseteede häired Sage: neerupuudulikkus ja neerufunktsiooni häired olemasoleva neerupuudulikkusega patsientidel, urineerimishäired Väga harv: uriinipidamatus naistel

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: väsimus (kurnatus) Sage: valu, turse

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas CarvedilolHEXAL’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida blistrid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida CarvedilolHEXAL sisaldab

Toimeaine on karvedilool. Tablett sisaldab 6,25 mg, 12,5 mg või 25 mg karvedilooli.
Abiained on laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, krospovidoon, povidoon K30, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, punane raudoksiid (E172) (ainult 12,5 mg tablettides) ja kollane raudoksiid (E172) (ainult 6,25 mg ja 12,5 mg tablettides).

Kuidas CarvedilolHEXAL välja näeb ja pakendi sisu 6,25 mg: kollane, ümmargune, kumer, survetundliku murdejoonega poolitatav tablett, läbimõõduga ca 7 mm, mille ühele küljele on kantud kood “C2”. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. 12,5 mg: punane/pruun, ümmargune, kumer, survetundliku murdejoonega poolitatav tablett, läbimõõduga ca 7 mm, mille ühele küljele on kantud kood “C3”. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. 25 mg: valge, ümmargune, kumer, survetundliku murdejoonega poolitatav tablett, läbimõõduga ca 9 mm, mille ühele küljele on kantud kood “C4”. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. Kui tahate tabletti osadeks jaotada, peate asetama selle kõvale alusele, murdejoon ülespoole. Suruge ühe sõrmega tableti keskpaika ning see jaguneb 2 osaks.

Tabletid on pakendatud Al/PVC blistritesse. Karbis on 30 tabletti.

Müügiloa hoidja ja tootja Teisese müügiloa hoidja UAB „Lex ano“, Naugarduko g. 3, LT-03231 Vilnius, Leedu

Tootja Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Saksamaa

Ümberpakendaja Lietuvos ir Norvegijos UAB „Norfachema“, Vytauto g. 6, LT-55175 Jonava, Leedu

UAB „ENTAFARMA“, Klonėnų vs. 1, LT-19156 Širvintų r. sav., Leedu

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CarvedilolHEXAL 6,25 mg tabletid CarvedilolHEXAL 12,5 mg tabletid CarvedilolHEXAL 25 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 6,25 mg, 12,5 mg või 25 mg karvedilooli. INN. Carvedilolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: CarvedilolHEXAL 6,25 mg tabletid: üks tablett sisaldab 61,8 mg laktoosmonohüdraati. CarvedilolHEXAL 12,5 mg tabletid: üks tablett sisaldab 55,5 mg laktoosmonohüdraati. CarvedilolHEXAL 25 mg tabletid: üks tablett sisaldab 111,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

6,25 mg: kollane, ümmargune, kumer, survetundliku murdejoonega poolitatav tablett, läbimõõduga ca 7 mm, millel on kirje “C2” ühel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. 12,5 mg: punane/pruun, ümmargune, kumer, survetundliku murdejoonega poolitatav tablett, läbimõõduga ca 7 mm, millel on kirje “C3” ühel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. 25 mg: valge, ümmargune, kumer, survetundliku murdejoonega poolitatav tablett, läbimõõduga ca 9 mm, millel on kirje “C4” ühel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalne hüpertensioon. Krooniline stabiilne stenokardia. Täiendava ravimina mõõduka kuni raske stabiilse südamepuudulikkuse korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Arteriaalne hüpertensioon Soovitatakse manustada üks kord ööpäevas. Karvedilooli tohib kasutada arteriaalse hüpertensiooni raviks monoteraapiana või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega, eriti tiasiiddiureetikumidega.

Täiskasvanud. Soovituslik algannus on 12,5 mg üks kord ööpäevas kahe päeva vältel. Seejärel jätkub ravi annusega 25 mg ööpäevas. Vajadusel võib annust edaspidi vähehaaval, kahenädalaste või pikemate intervallide kaupa suurendada. Maksimaalne soovituslik ööpäevane annus on 50 mg, mida võib manustada ühe korraga või jaotatuna kaheks üksikannuseks.

Karvedilooli 50 mg ööpäevast annust ei tohi ületada.

Eakad. Soovituslik algannus arteriaalse hüpertensiooni korral on 12,5 mg üks kord ööpäevas, mis võib olla piisav ka ravi jätkumisel. Siiski kui selle annuse korral ei saada küllaldast terapeutilist vastust, võib annust edaspidi vähehaaval, kahenädalaste või pikemate intervallide kaupa tõsta. Maksimaalne soovituslik ööpäevane annus on 50 mg, mida võib manustada ühe korraga või jagatuna kaheks üksikannuseks.

Krooniline stabiilne stenokardia Täiskasvanud: soovituslik algannus on 12,5 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva vältel. Seejärel jätkub ravi annusega 25 mg kaks korda ööpäevas. Vajadusel võib annust edaspidi vähehaaval, kahenädalaste või pikemate intervallidega suurendada. Maksimaalne soovituslik ööpäevane annus on 100 mg, üksikannusteks jaotatuna (50 mg kaks korda ööpäevas).

Eakad. Soovitatav algannus on 12,5 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva jooksul. Seejärel jätkatakse ravi annusega 25 mg kaks korda ööpäevas, mis on soovitatav maksimaalne ööpäevane annus.

Südamepuudulikkus Karvedilooli võib kasutada tavapärase farmakoteraapia raames, kuid ka monoteraapiana sellistel patsientidel, kes ei talu AKE inhibiitoreid ega kasuta südamepuudulikkuse tõttu muid ravimeid.

Annused on individuaalsed. Ravi tuleb alati alustada väikeste annustega (3,125 mg kaks korda ööpäevas). Sobiv annus saavutatakse järkjärgulise annuse tiitrimise teel, samal ajal patsiendi seisundit hoolikalt jälgides. Enne karvediloolravi alustamist tuleb digitaalise, diureetikumide ja AKE inhibiitorite annused stabiliseerida.

Algannus on 3,125 mg kaks korda ööpäevas, kahe nädala jooksul. Kui seda annust talutakse hästi, võib karvedilooli annust suurendada kahenädalaste või pikemate intervallidega, algul kuni 6,25 mg kaks korda ööpäevas, siis kuni 12,5 mg kaks korda ööpäevas ning seejärel kuni 25 mg kaks korda ööpäevas. Annust soovitatakse tõsta kõrgeima tasemeni, mida patsient talub.

Maksimaalne soovituslik annus alla 85 kg kaaluvate patsientide puhul on 25 mg kaks korda ööpäevas ning üle 85 kg kaaluvatel patsientidel 50 mg kaks korda ööpäevas. Annust võib tõsta kuni 50 mg kaks korda ööpäevas ainult pideva arstliku järelevalve all.

Ravi algul võib esineda südamepuudulikkuse sümptomite ajutine halvenemine. See ei nõua tavaliselt ravi katkestamist. Enne igakordset annuse suurendamist peab arst patsienti uurima, avastamaks võimalikke südamepuudulikkuse halvenemise või liigse vasodilatatsiooni sümptomeid (hüpotensioon, vedelikupeetus). Südamepuudulikkuse halvenemist või vedelikupeetust ravitakse diureetikumi annust suurendades ning enne patsiendi seisundi stabiliseerimist ei tohi karvedilooli annust tõsta. Vahel võib vajalikuks osutuda karvedilooli annuse vähendamine või ravi ajutine katkestamine. Isegi neil juhtudel saab sageli karvedilooli annuse tiitrimist edukalt jätkata. Soovitatav säilitusannus tuleb määrata igale patsiendile individuaalselt, hoolika meditsiinilise jälgimise all. Pikaajalises ravis tuleb kasutada maksimaalset talutavat annust.

Kui karvediloolravi katkestatakse kauemaks kui kaheks nädalaks, tuleb seda uuesti alustada annusega 3,125 mg kaks korda ööpäevas, annust vähehaaval suurendades vastavalt eespool toodud soovitusele.

Neerupuudulikkus Annused määratakse igale patsiendile individuaalselt, kuid farmakokineetiliste näitajate põhjal otsustades ei ole karvedilooli annustamisskeemi kohandamine erineva neerupuudulikkuse ulatusega, keskmise kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel, vajalik (vt ka lõik 5.2).

Mõõdukas maksapuudulikkus Annuse kohandamine võib olla vajalik.

Lapsed Alla 18-aastaste patsientide kohta on karvedilooli efektiivsusest ja ohutusest andmeid ebapiisavalt.

Eakad Eakad patsiendid võivad olla tundlikumad karvedilooli toime suhtes ja neid tuleb hoolikamalt jälgida.

Manustamisviis Tabletid tuleb alla neelata tervelt, koos piisava koguse vedelikuga. Tablette ei ole vaja manustada koos toiduga. Siiski südamepuudulikkust põdevatel patsientidel on soovitatav karvedilooli võtta koos toiduga, mis aeglustab imendumist ning vähendab ortostaatilise hüpotensiooni ohtu.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus karvedilooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes. Ebastabiilne/dekompenseeritud südamepuudulikkus. Kliiniliselt oluline maksapuudulikkus. Teise ja kolmanda astme AV-blokaad (v.a püsiva südamestimulaatori olemasolul). Raske bradükardia (<50 lööki/min). Siinussündroom (sh sinuatriaalblokaad). Raske hüpotensioon (süstoolne rõhk alla 85 mmHg). Kardiogeenne šokk. Bronhospasm või astma anamneesis.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Krooniline südame paispuudulikkus Südame paispuudulikkusega patsientidel võib karvedilooli annuste tõstmisel tekkida südamepuudulikkuse süvenemine või vedelikupeetus. Vastavate sümptomite tekkimisel tuleb suurendada diureetikumide annuseid ning karvedilooli annust ei ole soovitatav suurendada enne stabiilse seisundi saavutamist. Mõnikord võib olla vajalik karvedilooli annuste vähendamine või harvadel juhtudel ravi ajutine katkestamine. Sellised muutused ei välista karvedilooli annuste edukat tõstmist edaspidi. Karvedilooli kombinatsiooni digitaalisglükosiidiga tuleb kasutada ettevaatusega, kuna mõlemad ravimid aeglustavad atrioventrikulaarset erutusjuhtivust.

Neerufunktsioon südame paispuudulikkuse korral Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb madal arteriaalne rõhk (süstoolne <100 mmHg), südame isheemiatõbi ja difuusne vaskulaarne haigus ja/või eelnev neerupuudulikkus, on karvediloolravi ajal täheldatud pöörduvat neerufunktsiooni halvenemist. Müokardiinfarkti järgne vasaku vatsakese funktsioonihäire Enne ravi alustamist karvedilooliga peab patsient olema kliiniliselt stabiilne ja ta peab olema saanud AKE inhibiitorit vähemalt eelneva 48 tunni jooksul, kusjuures AKE inhibiitori annus peab olema olnud stabiilne vähemalt eelneva 24 tunni jooksul.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus Bronhospastilise komponendiga kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel, kes ei kasuta suukaudseid ega inhaleeritavaid ravimeid, tuleb karvedilooli kasutada ettevaatusega ja üksnes juhul, kui oodatav kasu ületab ravimi kasutamisega seotud potentsiaalse ohu. Bronhospasmi kalduvusega patsientidel võib võimaliku hingamisteede resistentsuse suurenemise tagajärjel esineda respiratoorne distress. Karvediloolravi alustamisel ja annuse suurendamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida ja karvedilooli annust tuleb vähendada, kui ravi jooksul täheldatakse mistahes bronhospasmi ilmingut.

Suhkurtõbi

Ettevaatus on vajalik karvedilooli manustamisel diabeetikutele, kuna karvedilool võib häirida vere glükoosi sisalduse kontrolli alla saamist või maskeerida või nõrgendada ägeda hüpoglükeemia varaseid nähtusid ja sümptomeid.

Perifeerne vaskulaarne haigus ja Raynaud’ fenomen Perifeerse vaskulaarse haigusega (nt Raynaud’ fenomen) patsientidel tuleb karvedilooli kasutada ettevaatusega, sest β-blokaatorid võivad esile kutsuda või süvendada arteriaalse puudulikkuse sümptomeid.

Türeotoksikoos Karvedilool võib peita türeotoksikoosi sümptomeid.

Anesteesia ja suur operatsioon Karvedilooli ja anesteetikumide sünergilise negatiivse inotroopse toime tõttu tuleb üldkirurgilistel patsientidel rakendada ettevaatust.

Bradükardia Karvedilool võib põhjustada bradükardiat. Südame löögisageduse langemisel alla 55 löögi minutis tuleb karvedilooli annust vähendada.

Ülitundlikkus Tuleb olla tähelepanelik karvedilooli manustamisel sellistele patsientidele, kellel esineb anamneesis tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone ja kes saavad desensibiliseerivat ravi, kuna β-blokaatorid võivad suurendada nii tundlikkust allergeenidele kui ka ülitundlikkusreaktsioonide raskust.

Anafülaktilise reaktsiooni risk Patsiendid, kellel on anamneesis rasked anafülaktilised reaktsioonid erinevatele allergeenidele, võivad β-retseptorite blokaatorite kasutamise ajal olla tundlikumad allergeeni korduva kokkupuute osas, olgu need siis juhuslikud, diagnostilised või terapeutilised. Sellised patsiendid ei pruugi reageerida tavalistele allergiliste reaktsioonide raviks kasutatava epinefriini annustele.

Rasked nahareaktsioonid Väga harvadel juhtudel on karvedilooli ravi ajal teatatud rasketest nahareaktsioonidest, nagu toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) (vt ka lõik 4.8). Karvedilooli ravi tuleb jäädavalt lõpetada patsientidel, kellel tekivad karvedilooliga seostatavad rasked nahareaktsioonid.

Psoriaas Patsiendid, kellel on anamneesis β-blokaatorraviga seotud psoriaas, võivad karvedilooli võtta üksnes pärast riski-kasu suhte hindamist.

Kaltsiumikanalite blokaatorite samaaegne kasutamine Karvedilooli samaaegsel kasutamisel kaltsiumikanalite blokaatorite, näiteks verapamiili ja diltiaseemiga, või muude arütmiavastaste ravimitega tuleb patsiendil jälgida EKG-d ja vererõhku. Feokromotsütoom Feokromotsütoomiga patsientidel tuleb ravi α-blokaatoriga alustada enne mistahes β-bokaatori kasutamist. Kuigi karvediloolil on nii α- kui β-blokeerivad farmakoloogilised omadused, puudub kogemus selle kasutamisest antud seisundi puhul. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust karvedilooli manustamisel patsientidele, kellel kahtlustatakse feokromotsütoomi.

Prinzmetali stenokardia Prinzmetali stenokardiaga patsientidel võivad mitteselektiivse β-blokeeriva toimega ravimid esile kutsuda valu rinnus. Puudub kliiniline kogemus karvedilooli kasutamisest nendel patsientidel, kuigi karvedilooli α-blokeeriv toime võib selliseid sümptomeid ära hoida. Siiski tuleb rakendada ettevaatust karvedilooli manustamisel patsientidele, kellel kahtlustatakse Prinzmetali stenokardiat.

Kontaktläätsed Kontaktläätsede kandjaid tuleb informeerida sellest, et pisaravedeliku hulk võib väheneda.

Võõrutussüdroom Karvediloolravi ei tohi järsult lõpetada. See kehtib eriti südame isheemiatõvega patsientide kohta. Karvediloolravi tuleb lõpetada järk-järgult (kahe nädala jooksul).

Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Lapsed Kuna puuduvad piisavad ohutusandmed, ei soovitata karvedilooli kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Eakad Eakad patsiendid võivad karvedilooli suhtes olla tundlikumad, seetõttu tuleb neid hoolikamalt jälgida.

Sarnaselt teiste beetablokaatoritega ja eeskätt just nende kasutamisel koronaartõvega patsientidel tuleb ravi karvedilooliga katkestada järk-järgult.

Neerupuudulikkus Autoreguleeriv neerude verevarustus säilib ja glomerulaarfiltratsioon jääb kroonilise karvediloolravi ajal muutumatuks. Mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel ei ole karvedilooli annustamissoovituste muutmine vajalik (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus Karvedilool on vastunäidustatud kliiniliselt väljendunud maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.3). Tsirroosiga patsientidel läbi viidud farmakokineetiline uuring näitas, et maksapuudulikkusega patsientidel suurenes karvedilooli ekspositsioon (AUC) 6,8 korda võrreldes tervete vabatahtlikega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Karvedilooli toime teiste ravimite farmakokineetikale

Karvedilool on P-glükoproteiini substraat ja ka inhibiitor. Seetõttu võib P-glükoproteiini poolt transporditavate ravimite biosaadavus samaaegsel karvedilooli manustamisel suureneda. Peale selle võib karvedilooli biosaadavus P-glükoproteiini indutseerijate või inhibiitorite toimel muutuda.

Digoksiin. Mõnes tervete isikutega ja südamepuudulikkusega patsientidega läbi viidud uuringus on näidatud digoksiini ekspositsiooni suurenemist kuni 20%. Meespatsientidel võrreldes naistega on täheldatud oluliselt suuremat toimet. Seetõttu on karvedilooli ravi alustamisel, kohandamisel või lõpetamisel soovitatav digoksiini sisalduse jälgimine (vt lõik 4.4). Karvedilool ei omanud toimet intravenoosselt manustatud digoksiinile.

Tsüklosporiin ja takroliimus. Kahes uuringus, milles osalesid suukaudset tsüklosporiini saavad renaalse ja kardiaalse transplantaadiga patsiendid, näidati karvediloolravi alustamise järgselt tsüklosporiini plasmakontsentratsioonide suurenemist. Nähtub, et karvedilool suurendab suukaudselt manustatava tsüklosporiini ekspositsiooni umbes 10…20%. Tsüklosporiini terapeutiliste tasemete säilitamiseks oli nendel patsientidel vajalik tsüklosporiini annuste vähendamine keskmiselt 10...20%. Koostoimemehhanism ei ole teada, kuid see võib olla seotud karvedilooli soolestikus P-glükoproteiini inhibeerimisega. Suure indiviididevahelise tsüklosporiini tasemete erinevuse tõttu on soovitatav tsüklosporiini kontsentratsioonide hoolikas jälgimine pärast karvedilooli ravi alustamist ja vajadusel tsüklosporiini annuse kohandamine. Tsüklosporiini i.v. manustamisel ei ole koostoime karvedilooliga oodatav. Lisaks on andmeid, et CYP3A4 osaleb karvedilooli metabolismis. Kuna takroliimus on P-

glükoproteiini ja CYP3A4 substraat, võib karvedilool nende koostoimemehhanismide kaudu selle farmakokineetikat mõjutada.

Teiste ravimite mõju karvedilooli farmakokineetikale CYP2D6 ja CYP2C9 inhibiitorid ning indutseerijad võivad stereoselektiivselt muuta karvedilooli süsteemset ja/või presüsteemset metabolismi, põhjustades R- ja S-karvedilooli plasmakontsentratsioonide suurenemist või vähenemist (vt lõik 5.2). Mõned näited, mida on täheldatud patsientidel või tervetel vabatahtlikel, on toodud allpool, kuid see nimekiri ei ole lõplik.

Rifampitsiin. 12 terve isikuga läbiviidud uuringus vähenes rifampitsiiniga samaaegsel manustamisel karvedilooli ekspositsioon ligikaudu 60% ja täheldati karvedilooli vähenenud toimet süstoolsele vererõhule. Koostoimemehhanism ei ole teada, kuid see võib olla seotud rifampitsiini soolestikus P- glükoproteiini indutseerimisega. Karvedilooli ja rifampitsiini samaaegselt saavatel patsientidel on asjakohane hoolikas β-blokeeriva toime jälgimine.

Amiodaroon. Inimese maksa mikrosoomide in vitro uuring näitas, et amiodaroon ja desetüülamiodaroon inhibeerisid R- ning S-karvedilooli oksüdeerumist. Samaaegselt karvedilooli ja amiodarooni saanud südamepuudulikkusega patsientidel suurenes R- ja S-karvedilooli madalaim tase 2,2 korda võrreldes karvedilooli monoteraapiat saanud patsientidega. Toimet S-karvediloolile seostati desetüülamiodarooniga, mis on amiodarooni metaboliit ja tugev CYP2C9 inhibiitor. Karvedilooli ja amiodarooni kombinatsiooni saavatel patsientidel on soovitatav β-blokeeriva toime jälgimine.

Fluoksetiin ja paroksetiin. 10 südamepuudulikkusega patsiendi randomiseeritud ristuvas uuringus põhjustas tugeva CYP2D6 inhibiitori fluoksetiini samaaegne manustamine võrreldes platseeborühmaga stereoselektiivse karvedilooli metabolismi inhibeerimise koos 77% suurenemisega keskmises R(+) enantiomeeri AUC-s ja mittestatistilise 35% suurenemise S(-) enantiomeeri AUC-s. Kuid ravirühmade vahel ei täheldatud kõrvaltoimetes, vererõhus ega südame löögisageduses erinevusi. Tugeva CYP2D6 inhibiitori paroksetiini ühekordse annuse toimet karvedilooli farmakokineetikale uuriti 12 tervel isikul pärast suukaudset manustamist. Hoolimata olulisest R- ja S-karvedilooli ekspositsiooni suurenemisest ei täheldatud nendel tervetel isikutel kliinilisi toimeid.

Alkohol. Alkoholi samaaegne tarbimine võib mõjutada karvedilooli antihüpertensiivset toimet ja põhjustada erinevaid kõrvaltoimeid. On näidatud, et alkoholi tarvitamisel on äge hüpotensiivne toime, mis võib võimendada karvedilooli põhjustatud vererõhu langust. Kuna karvedilool lahustub vees halvasti, kuid etanoolis hästi, võib alkoholi olemasolu mõjutada karvedilooli soolestikust imendumise kiirust ja/või ulatust, suurendades selle lahustuvust. Lisaks on näidatud, et karvedilool metaboliseeritakse osaliselt CYP2E1 poolt, teadaolevalt alkohol nii indutseerib kui inhibeerib seda ensüümi.

Greibimahl. 300 ml greibimahla ühekordse annuse tarbimine suurendas karvedilooli AUC 1,2 korda võrreldes veega. Kuigi selle tähelepaneku kliiniline tähtsus on ebaselge, on soovitatav, et patsiendid väldiksid greibimahla samaaegset tarbimist vähemalt seni, kuni on kindlaks tehtud stabiilne annuse- vastuse suhe.

Farmakodünaamilised koostoimed Insuliin või suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid. β-blokeerivate omadustega ravimid võivad tugevdada insuliini ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite veresuhkru sisaldust vähendavat toimet. Hüpoglükeemia nähud (eriti tahhükardia) võivad olla varjatud või alla surutud. Insuliini või suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid võtvatel patsientidel on seetõttu soovitatav regulaarselt kontrollida glükoosi taset veres (vt lõik 4.4). Katehhoolamiine ammendavad ravimid. Patsiente, kes võtavad nii β-blokeerivate omadustega ravimeid kui ka ravimeid, mis võivad vähendada katehhoolamiinide sisaldust (nt reserpiini ja monoamiini oksüdaasi inhibiitoreid), tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni ja/või raske bradükardia nähtude suhtes.

Digoksiin. β-blokaatorite ja digoksiini kombineerimine võib põhjustada aditiivset atrioventikulaarse (AV) juhteaja pikenemist.

Verapamiili või diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid, amiodaroon või teised antiarütmikumid. Karvedilooli ja suukaudsete verapamiili või diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanali blokaatorite või teiste antiarütmikumide samaaegne kasutamine võib suurendada AV-juhtehäirete riski. Karvedilooli manustamisel koos diltiaseemiga on üksikjuhtudel täheldatud juhtehäireid (harva koos hemodünaamilise kahjustusega). Sarnaselt teiste β-blokeerivate omadustega ravimitega on soovitatav jälgida EKG ja vererõhku, kui karvedilooli manustatakse suukaudselt koos verapamiili või diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanali blokaatoritega, amiodarooni või teiste antiarütmikumidega (vt lõik 4.4).

Klonidiin. Klonidiini samaaegne manustamine β-blokeerivate omadustega ravimitega võib tugevdada vererõhku langetavat ja südame löögisagedust vähendavat toimet. Kui on tarvis lõpetada samaaegne ravi β-blokeerivate omadustega ravimite ja klonidiiniga, tuleb kõigepealt ära jätta β-blokaator. Seejärel võib mitu päeva hiljem lõpetada klonidiinravi, vähendades annust järk-järgult.

Antihüpertensiivsed ravimid. Nagu teiste β-blokeeriva toimega ravimite puhul, võib ka karvedilool tugevdada teiste samal ajal manustatavate ravimite toimet, millel on antihüpertensiivne toime (nt α1- retseptorite antagonistid) või mille kõrvaltoimete profiili kuulub hüpotensioon.

Anesteetilised ained. Anesteesia ajal tuleb pöörata suurt tähelepanu karvedilooli ja anesteetikumide vahelisele sünergilisele negatiivsele inotroopsele ja hüpotensiivsele toimele (vt lõik 4.4).

MSPVA-d. Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) samaaegne kasutamine β-blokaatoritega võib põhjustada vererõhu tõusu ja halvemat kontrolli vererõhu üle.

β-agonistlikud bronhodilataatorid. Mitteselektiivsetel β-blokaatoritel on vastupidine mõju β- agonistlikele bronhodilataatoritele. Soovitatav on patsiendi hoolikas jälgimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Karvedilooli kasutamise kohta rasedatel naistel puudub adekvaatne kliiniline kogemus.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele on teadmata. β-blokaatorid vähendavad platsentaarset perfusiooni, mille tagajärjeks võivad olla intrauteriinne loote surm, ebaküpse lapse sünd või enneaegne sünnitus. Peale selle võivad lootel või vastsündinul avalduda kõrvaltoimed (eriti hüpoglükeemia ja bradükardia). Sünnitusjärgsel perioodil võib vastsündinul olla suurem risk südame ja kopsude tüsistuste tekkeks. Karvedilooli teratogeensus ei ole loomkatsetes olulist tõestust leidnud (vt ka lõik 5.3). Karvedilooli ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid.

Imetamine Loomkatsetes on tõestatud, et karvedilool või selle metaboliidid erituvad piima. Karvedilooli eritumist inimese rinnapiima ei ole kindlaks tehtud. Siiski enamik β-blokaatoreid ja eriti lipofiilsed ühendid erituvad erineval määral inimese rinnapiima. Karvedilooli manustamine rinnaga toitmise ajal on vastunäidustatud. Seetõttu tuleb karvediloolravi ajal rinnaga toitmine katkestada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Karvedilooli toime kohta patsiendi autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Reaktsioonide interindividuaalse erinevuse tõttu (nt pearinglus, väsimus) võib autojuhtumise, masinate käsitsemise või ilma kindla toetuspinnata töötamise võime olla kahjustunud. See kehtib eriti ravi alustamisel, pärast annuse suurendamist, ravimi vahetamisel ja kombinatsioonis alkoholiga.

4.8 Kõrvaltoimed

(a) Ohutusprofiili kokkuvõte Kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole annusest sõltuv, erandiks on pearinglus, nägemishäired, bradükardia ja südamepuudulikkuse süvenemine.

(b) Kõrvaltoimete loetelu Risk karvedilooli enamiku kõrvaltoimete tekkeks on kõigi näidustuste puhul sarnane. Erandid on kirjeldatud alalõigus (c). Kõrvaltoimete hindamine põhineb järgmistel sageduskategooriatel: Väga sage ≥ 1/10 Sage ≥ 1/100 ja < 1/10 Aeg-ajalt ≥ 1/1000 ja < 1/100 Harv ≥ 1/10 000 ja < 1/1000 Väga harv < 1/10 000

Alljärgnevalt on kokku võetud kesksetes uuringutes teatatud karvedilooli kasutamisega seotud kõrvaltoimed järgmiste näidustuste korral: krooniline südamepuudulikkus, ägeda müokardiinfarkti järgne vasaku vatsakese düsfunktsioon, hüpertensioon ja pikaajaline kroonilise stenokardia ravi.

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: bronhiit, kopsupõletik, ülemiste hingamisteede infektsioon, kuseteede infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: aneemia Harv: trombotsütopeenia Väga harv: leukopeenia

Immuunsüsteemi häired Väga harv: ülitundlikkus (allergiline reaktsioon)

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: kehakaalu suurenemine, hüperkolesteroleemia, häiritud vere glükeemiline kontroll (hüperglükeemia, hüpoglükeemia) olemasoleva suhkurtõvega patsientidel Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, meeleolu langus Aeg-ajalt: unehäired

Närvisüsteemi häired Väga sage: pearinglus, peavalu Sage: presünkoop, sünkoop, Aeg-ajalt: paresteesia

Silma kahjustused Sage: nägemiskahjustus, vähenenud pisaravool (kuivsilmsus), silma ärritus

Südame häired Väga sage: südamepuudulikkus Sage: bradükardia, hüpervoleemia, vedelikupeetus Aeg-ajalt: atrioventrikulaarne blokaad, stenokardia

Vaskulaarsed häired

Väga sage: hüpotensioon Sage: ortostaatiline hüpotensioon, perifeerse vereringe häired (külmad jäsemed, perifeerne vaskulaarne haigus, vahelduva lonkamise ja Raynaud’ fenomeni halvenemine), hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: düspnoe, kopsuturse, astma eelsoodumusega patsientidel Harv: ninakinnisus

Seedetrakti häired Sage: iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu Aeg-ajalt: kõhukinnisus Harv: suukuivus

Maksa ja sapiteede häired Väga harv: alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja gammaglutamüültransferaasi (GGT) sisalduse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nahareaktsioonid (nt allergiline eksanteem, dermatiit, nõgestõbi, kihelus, psoriaatilised ja lameda lihheni taolised nahakahjustused), alopeetsia Väga harv: tõsised kutaansed kõrvaltoimed (nt multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs)

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: valu jäsemetes

Neerude ja kuseteede häired Sage: neerupuudulikkus ja neerufunktsiooni kõrvalekalded difuusse vaskulaarse haigusega ja/või olemasoleva neerupuudulikkusega patsientidel, urineerimishäired Väga harv: uriinipidamatus naistel

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: väsimus (kurnatus) Sage: valu, turse (c) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Pearinglus, minestus, peavalu ja asteenia on tavaliselt kerged ja esinevad tõenäolisemalt ravi alguses. Südame paispuudulikkusega patsientidel võib karvedilooli annuse suurendamise ajal esineda südamepuudulikkuse halvenemine ja vedelikupeetus (vt lõik 4.4).

Nii platseebo- kui karvediloolravi saanud patsientidel on sageli teatatud kõrvaltoimeks südamepuudulikkus (ägeda südameinfarkti järgse vasaku vatsakese puudulikkusega patsientidel vastavalt 14,5% ja 15,4%).

Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel on madal vererõhk, südame isheemiatõbi ja difuusne vaskulaarne haigus ja/või olemasolev neerupuudulikkus, on karvediloolravi ajal täheldatud neerufunktsiooni pöörduvat halvenemist (vt lõik 4.4).

Ainevahetus- ja toitumishäired Beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorid võivad ravimiklassile omaselt põhjustada latentse diabeedi avaldumist, avaldunud diabeedi süvenemist ja veresuhkru väärtuse regulatsiooni pärssimist.

Neeru- ja kuseteede häired Karvedilool võib naistel põhjustada uriinipidamatust, mis laheneb pärast ravi katkestamist.

Südame häired Siinussõlme seiskus eelsoodumusega patsientidel (nt eakad patsiendid või patsiendid, kellel on bradükardia, siinussõlme düsfunktsioon või AV-blokaad).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Hüperhidroos.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud Üleannustamine võib esile kutsuda rasket hüpotensiooni, bradükardiat, südamepuudulikkust, kardiogeenset šokki, siinussõlme seiskust ja südameseiskumist. Samuti võib tekkida hingamishäireid, bronhospasm, oksendamine, teadvushäired ja krambid.

Ravi Lisaks tavalistele raviprotseduuridele tuleb jälgida ja korrigeerida elulisi näitajaid, tehes seda vajadusel intensiivravi tingimustes.

Patsiente tuleb jälgida ülaltoodud nähtude ja sümptomite suhtes ja ravida vastavalt raviarsti hinnangule ning vastavalt beetablokaatorite üleannusega patsientide standardravile (nt atropiin, transvenoosne rütmur, glükagoon, fosfodiesteraasi inhibiitor, nagu amrinoon või milrinoon, beetasümpatomimeetikumid).

Oluline tähelepanek: Raske üleannustamise korral, kui esinevad šoki sümptomid, tuleb toetavat ravi jätkata piisavalt pika aja jooksul, st kuni patsiendi seisund on stabiliseerunud, kuna oodata on eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist ja karvedilooli ümberjaotumist sügavamatest depoodest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alfa- ja beetablokaatorid. ATC-kood: C07AG02

Toimemehhanism Karvedilool on kahe stereoisomeeri – R- ja S-karvedilooli – ratsemaat, millel on terapeutilises annusevahemikus nii α- kui β-blokeerivad omadused. S-enantiomeer inhibeerib konkureerivalt ja mitteselektiivselt β-adrenoretseptoreid, samas kui mõlemal enantiomeeril on samad spetsiifilised blokeerivad omadused α1-adrenergiliste retseptorite suhtes. Seetõttu on sellel südamele negatiivsed krono-, dromo-, batmo- ja inotroopsed toimed. Suuremas kontsentratsioonis on karvediloolil nõrk kuni mõõdukas kaltsiumikanaleid blokeeriv toime. Karvediloolil puudub sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus ja sel on (nagu propranoloolil) membraane stabiliseerivad omadused.

Farmakodünaamilised toimed Lisaks kardiovaskulaarsetele toimetele β-adrenergiliste retseptorite blokaadi tõttu, mida kirjeldatakse üksikasjalikumalt allpool, vähendab karvedilool perifeerset vaskulaarset vastupanu α1- adrenoretseptorite selektiivse blokaadi tõttu. Lisaks võib karvedilooli kaltsiumikanaleid blokeeriv toime suurendada verevoolu konkreetsetes veresoonkonna osades, nagu naha vereringe. Oma β- blokeeriva toime kaudu pidurdab karvedilool reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi, vähendades sellega reniini vabanemist ja vähendades vedelikupeetust. See vähendab fenüülepinefriini (α1-

adrenoretseptori agonist) põhjustatud vererõhu tõusu, kuid mitte angiotensiin II põhjustatud vererõhu tõusu. On näidatud, et karvediloolil on elundeid kaitsev toime, mille põhjuseks on tõenäoliselt osaliselt täiendavad toimed lisaks adrenergilisi retseptoreid blokeerivatele toimetel. Sellel on tugevad antioksüdantsed omadused, mis on seotud mõlema enantiomeeriga ja see eemaldab reaktiivseid hapnikuradikaale. Kliinilistes uuringutes on oksüdatiivse stressi vähenemine saavutatud erinevate markerite mõõtmisega patsientide kroonilise ravi ajal karvedilooliga. Lisaks on karvediloolil antiproliferatiivsed toimed inimese veresoonte silelihasrakkudele. Ravi ajal karvedilooliga säilib normaalne HDL- ja LDL-kolesterooli vaheline suhe. Hüpertensiivsetel düslipideemiaga patsientidel on näidatud soodsat toimet lipiidide profiilile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliinilised uuringud on näidanud, et karvedilooli abil saavutatava vasodilatatsiooni ja β-blokaadi tulemuseks on järgmised toimed patsientidel. Hüpertensiivsetel patsientidel ei ole vererõhu alanemine seotud samaaegse perifeerse vastupanu suurenemisega, nagu on tuvastatud puhaste β-blokaatorite korral. Südame löögisagedus väheneb veidi. Neeruvereringe ja neerufunktsioon jäävad normaalseks, nagu ka perifeerne vereringe, mistõttu jäsemete külmust, mida esineb β-blokaatorite korral sageli, on selle ravimiga täheldatud harva. Hüpertensiivsetel patsientidel tõstab karvedilool norepinefriini kontsentratsiooni plasmas.

Stenokardiaga patsientide pikaajalises ravis on täheldatud, et karvedilool omab isheemiavastast toimet ning vähendab valu. Hemodünaamika uuringud on näidanud, et karvedilool vähendab ventrikulaarset eel- ja järelkoormust. Vasaku vatsakese funktsioonihäire või kongestiivse/omandatud südamepuudulikkusega patsientidel omab karvedilool soodsat toimet hemodünaamikale ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioonile ning dimensioonidele. Südamepuudulikkusega patsientidel vähendab karvedilool suremust ja kardiovaskulaarsetel põhjustel hospitaliseerimise vajadust.

Karvedilool ei oma negatiivset toimet lipiidide ega elektrolüütide profiilile seerumis. HDL (suure tihedusega lipoproteiinide) ja LDL (väikse tihedusega lipoproteiinide) suhe jääb normaalseks.

Lapsed Karvedilooli ohutust ja tõhusust lastel ja noorukitel ei olnud võimalik määrata uuringute piiratud arvu ning ulatuse tõttu. Saadaolevad uuringud keskendusid laste südamepuudulikkuse ravile, mis erineb täiskasvanute haigusest omaduste ja etioloogia poolest. Kuigi mitu selle seisundi esialgset ja jälgimisuuringut, sealhulgas sekundaarselt lihasdüstroofiale tekkinud südamehaiguse uuringut, on teatanud karvedilooli soodsatest toimetest, on randomiseeritud kontrollitud uuringutest pärinevad efektiivsuse andmed ebajärjekindlad ning ebaveenvad.

Nende uuringute ohutusandmed näitavad, et kõrvaltoimed olid üldiselt võrreldavad karvedilooli- ja kontrollrühmas esinenud kõrvaltoimetega. Siiski ei ole olemasolevad andmed väikese osalejate arvu tõttu võrreldes täiskasvanute uuringutega ning optimaalse laste ja noorukite annustamisskeemi puudumise tõttu piisavad karvedilooli ohutusprofiili kindlakstegemiseks lastel. Karvedilooli kasutamine lastel kujutab endast seetõttu ohutusprobleemi ega ole soovitatav tähtsa teabe puudumise tõttu kasude ja riskide kohta.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suu kaudu manustatud karvedilooli absoluutne biosaadavus on ligikaudu 25%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 1 tund pärast manustamist. Annus ja plasmakontsentratsioon on omavahelises lineaarses seoses. Patsientidel, kellel debrisokviin hüdroksüülitakse aeglaselt, on karvedilooli kontsentratsioon plasmas kuni 2...3 korda suurem kui debrisokviini kiiretel metaboliseerijatel. Toit ei mõjusta biosaadavust, ehkki maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub hiljem.

Jaotumine

Karvedilool on ülimalt lipofiilne ühend. Ligikaudu 98…99% karvediloolist seondub plasmavalkudega. Aine jaotusruumala on ligikaudu 2 l/kg ning maksatsirroosi põdevatel patsientidel suurem.

Biotransformatsioon ja eritumine Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub esmasel maksapassaažil ligikaudu 60…75% ravimist.

Karvedilooli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 6…10 tundi. Plasma kliirens on ligikaudu 590 ml/min. Eliminatsioon toimub peamiselt sapi kaudu. Karvedilool eritub eeskätt väljaheitega. Väike osa elimineerub metaboliitidena neerude kaudu.

Karvedilool metaboliseerub ulatuslikult erinevateks metaboliitideks, mis elimineeruvad peamiselt sapi kaudu. Karvedilool metaboliseerub maksas peamiselt aromaatse tuuma oksüdeerumise ja glükuroniseerumise teel. Desmetüülumisest ja hüdroksüülumisest fenooli tuumal tekib kolm β- retseptoreid blokeeriva aktiivsusega aktiivset metaboliiti. Neil aktiivsetel metaboliitidel on nõrgem vasodilatoorne toime kui karvediloolil. Prekliinilistest uuringutest lähtuvalt on 4’- hüdroksüfenoolmetaboliidil 13 korda tugevam β-retseptoreid blokeeriv aktiivsus kui karvediloolil. Kuid inimesel on metaboliidi kontsentratsioon ligikaudu 10 korda väiksem kui karvedilooli kontsentratsioon. Karvedilooli kaks hüdroksükarbasoolmetaboliiti on ülimalt tugevad antioksüdandid, mille tugevus on 30…80 korda suurem kui karvediloolil.

Geneetiline polümorfism Farmakokineetiliste uuringute tulemused inimestel näitasid, et CYP2D6 mängib tähtsat osa (R)- ja (S)-karvedilooli metabolismis. Selle tulemusena on (R)- ja (S)-karvedilooli plasmakontsentratsioon aeglastel metaboliseerijatel suurenenud. Kliinilise olulisuse seisukohast on tulemused ebaveenvad. Järeldati, et CYP2D6 geneetilisel polümorfismil võib olla ainult piiratud kliiniline tähtsus. Seda hinnangut toetab ka tähelepanek, et farmakokineetiliste omaduste erinevustel CYP2D6 polümorfismi tõttu ei olnud märkimisväärset mõju farmakodünaamilisele vastusele tervetel vabatahtlikel ja et puudus seos CYP2D6 genotüübi või fenotüübi ning karvedilooli annuse või ravimi kõrvaltoimete sageduse vahel südamepuudulikkusega patsientidel.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Uurides radioretseptoranalüüsiga karvedilooli seondumist adrenergiliste retseptoritega ja selle enantiomeeride kineetikat, leiti, et need on proportsionaalsed annusega ning esines üldine tasandatud lineaarne seos ergomeetrilise südame löögisageduse suurenemisega mõõdetud ravivastuse ja logaritmiliselt teisendatud annuse, S-enantiomeeri logaritmiliselt teisendatud kontsentratsiooni ja beeta1-adrenergiliste retseptorite hõivatuse vahel. Nagu teiste β-retseptorite blokaatorite puhul, esineb ravimi ekspositsiooni ja farmakodünaamilise toime ajaline erinevus, sest maksimaalne toime südame löögisageduse ja vererõhu osas saavutatakse hiljem kui maksimaalne kontsentratsioon plasmas. Erinevate CYP2D6 genotüüpide põhjustatud metaboolsed erinevused viisid oluliste farmakokineetiliste variatsioonideni, kuid neil ei ole mõju südame löögisagedusele, vererõhule ega kõrvaltoimetele, tõenäoliselt kompenseerimise tõttu aktiivsete metaboliitide poolt ja üldisele tasasele kontsentratsiooni-toime seosele. Üldiselt määravad karvedilooli annuse-vastuse ja kineetilisi- dünaamilisi suhteid keerulised koostoimed enantiospetsiifilise kineetika ning dünaamika, valkude seondumise ja aktiivsete metaboliitide haaratuse vahel, nagu selles lõigus enne kirjeldatud.

Patsiendi erirühmad Vanus mõjustab karvedilooli farmakokineetikat. Eakatel on karvediloolisisaldus plasmas ligikaudu 50% suurem kui noortel. Maksatsirroosiga patsiente vaatlevas uuringus oli karvedilooli biosaadavus neli korda suurem ja maksimaalne sisaldus plasmas viis korda suurem kui tervetel. Mõnel hüpertooniatõvega patsiendil, kellel kaasnes mõõdukas (kreatiniini kliirens 20…30 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens <20 ml/min) neerupuudulikkus, täheldati ligikaudu 40…55% suuremaid karvedilooli kontsentratsioone plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Tulemused olid siiski suurel määral varieeruvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja hiirtega läbi viidud uuringud karvedilooli annustega 75 mg/kg ja 200 mg/kg (38…100- kordne inimese maksimaalne ööpäevane annus) ei näidanud mingit kantserogeenset potentsiaali.

Imetajatel või teistel loomadel in vitro või in vivo läbiviidud uuringutes ei tuvastatud karvediloolil mingeid mutageenseid toimeid.

Karvedilooli suurte annuste manustamisel tiinetele rottidele (≥200 mg/kg = ≥100-kordne inimese maksimaalne ööpäevane annus) täheldati kõrvaltoimeid tiinusele ja viljakusele. Annustes ≥60 mg/kg (≥30-kordne inimese maksimaalne ööpäevane annus) täheldati loote füüsilise kasvu ja arengu peetust. Täheldati embrüotoksilisust (suremuse tõus pärast embrüo implantatsiooni), kuid annustel 200 mg/kg rottidel ja 75 mg/kg küülikutel (38…100-kordne inimese maksimaalne ööpäevane annus) ei täheldatud deformatsioone.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Povidoon K30 Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Värvained: 6,25 mg: kollane raudoksiid (E172) 12,5 mg: punane raudoksiid (E172) ja kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused