Näidustus: Essentsiaalse hüpertensiooni ja/või stabiilse südame isheemiatõve ravi patsientidel, kellel perindopriili ja amlodipiini samade annuste koosmanustamine on taganud piisava vererõhu languse.

tablett (5mg +5mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Coveram ja milleks seda kasutatakse

Coveram kirjutatakse välja kõrge vererõhu (hüpertensiooni) ja/või stabiilse südame isheemiatõve (seisund, kus südame verevarustus on vähenenud või blokeeritud) raviks. Patsiendid, kes võtavad perindopriili ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta ühe tableti Coveram’i, mis sisaldab mõlemat toimeainet.

Coveram on kahe toimeaine, perindopriili ja amlodipiini, kombinatsioon. Perindopriil on AKE inhibiitor (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor). Amlodipiin on kaltsiumi antagonist (dihüdropüridiinide gruppi kuuluv ravim). Koos toimides need laiendavad ja lõõgastavad teie veresooni, et veri neist kergemini läbi saaks voolata ning seetõttu on ka verevool südames parem.

2. Mida on vaja teada enne Coveram’i võtmist

Coveram’i ei tohi võtta

• kui olete perindopriili või mõne muu AKE inhibiitori, amlodipiini või mõne muu kaltsiumi antagonisti või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
• kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (samuti on parem vältida Coveram´i kasutamist raseduse algstaadiumis- vt raseduse lõik),
• kui teil on esinenud eelneval AKE inhibiitori kasutamisel selliseid sümptomeid, nagu hingeldus, näo- või keeleturse, tugev sügelus või raske nahalööve või teil või teie perekonnaliikmel on esinenud need sümptomid mõnes muus olukorras (seisund, mida nimetatakse angioödeem),
• kui teil on suhkurtõbi (diabeet) või neerutalitluse häire ja te saate ravi vererõhku langetava ravimiga, mis sisaldab aliskireeni,
• kui teil on südame aordiklapi kitsenemine (aordistenoos) või kardiogeenne šokk (seisund, kus süda ei ole võimeline keha varustama piisava koguse verehulgaga),
• kui teil on väga madal vererõhk (hüpotensioon),
• kui te põete müokardiinfarkti järgset südamepuudulikkust,
• kui te saate dialüüsi või teostatakse teile teist tüüpi vere filtreerimise protseduuri. Sõltuvalt kasutatavast masinast, ei pruugi Coveram teile sobida,

• kui teil on neeruprobleemid, mistõttu verevool neerudes on vähenenud (neeruarteri stenoos),
• kui te olete võtnud või võtate praegu sakubitriili/valsartaani, mida kasutatakse südamepuudulikkuse raviks, kuna suureneb angioödeemi (kiire nahaaluse turse teke nt kõripiirkonnas) tekkerisk (vt lõigud „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ja „Muud ravimid ja Coveram“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Coveram’i võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil esineb mõni järgnevatest seisunditest:

• hüpertroofiline kardiomüopaatia (südamelihasehaigus) või neeruarteri stenoos (neerusid verega varustava arteri kitsenemine),
• südamepuudulikkus,
• märkimisväärne vererõhu tõus (hüpertensiivne kriis),
• muud südameprobleemid,
• maksaprobleemid,
• neeruprobleemid või kui te saate dialüüsravi,
• kui teie veres on suurenenud hormooni tase, mida nimetatakse aldosterooniks (primaarne aldosteronism),
• vaskulaarne kollageenhaigus (sidekoe haigus), nagu süsteemne erütematoosne luupus või sklerodermia,
• diabeet,
• kui te olete soolavabal dieedil või kui te kasutate soolaasendajat, mis sisaldab kaaliumi (hästi tasakaalustatud vere kaaliumitase on olulise tähtsusega),
• kui te olete eakas, kuid teie annus vajab suurendamist,
• kui te võtate mõnda alljärgnevat ravimit kõrge vererõhu raviks: angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA) (nimetatakse ka sartaanid, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid. aliskireen. Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerutalitlust, vererõhku ja elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres. Vt ka teavet lõigus „Coveram´i ei tohi võtta“,
• kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest, suureneb risk angioödeemi tekkeks: ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse raviks), siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma (kasutatakse siirdatud organite äratõukereaktsiooni vältimiseks ja vähi raviks), sakubitriil (saadaval fikseeritud kombinatsioonis valsartaaniga), kasutatakse pikaajaliselt südamepuudulikkuse raviks, linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin ja teised ravimid, mis kuuluvad gliptiinide rühma (kasutatakse suhkrutõve raviks),
• kui te olete mustanahaline, võib teil esineda suurem risk angioödeemi tekkeks ning see ravim võib olla vererõhu langetamisel vähem efektiivne võrreldes mitte mustanahaliste patsientidega.

Angioödeem AKE inhibiitoritega, sh Coveram’iga ravi saanud patsientidel on teatatud angioödeemist (raske allergiline reaktsioon, millega kaasneb näo, huulte, keele või kõriturse koos neelamis- või hingamisraskustega). See võib ilmneda mis tahes ajal ravi jooksul. Kui teil tekivad sellised sümptomid, peate te lõpetama Coveram’i võtmise ja võtma otsekohe ühendust arstiga. Vt ka lõik 4.

Te peate informeerima oma arsti kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Coveram’i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib selles staadiumis kasutamisel põhjustada tõsist kahju teie lapsele (vt raseduse lõik).

Kui te võtatate Coveram’i, siis informeerige samuti oma arsti või meditsiinipersonali, kui teil:

• seisab ees kirurgiline operatsioon ja/või anesteesia,
• on hiljuti esinenud kõhulahtisus või oksendamine,

• seisab ees LDL aferees (kolesterooli eemaldamine verest aparaadi abil),
• seisab ees desensibiliseeriv ravi, vähendamaks allergiat mesilase või herilase mürgile.

Lapsed ja noorukid Coveram’i ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Coveram Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ravimid, mida koos Coveram’i võtmisega tuleb vältida:

• liitium (kasutatakse depressiooni või mania raviks),
• estramustiin (kasutatakse vähi raviks),
• kaaliumi säästvad ravimid (triamtereen, amiloriid), kaaliumit sisaldavad toidulisandid või kaaliumit

sisaldavad soolaasendajad, teised ravimid, mis võivad tõsta kaaliumisisaldust veres (nt hepariin, mida kasutatakse vere vedeldamiseks, et vältida verehüüvete teket; trimetoprim ja kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool ning mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks),

• kaaliumi säästvad ravimid, mida kasutatakse südamepuudulikkuse raviks: eplerenoon ja

spironolaktoon annusevahemikus 12,5 kuni 50 mg ööpäevas.

Ravi Coveram’iga võivad mõjutada teised ravimid. Teie arst võib muuta teie ravimi annust ja/või rakendada teisi ettevaatusabinõusid. Kindlasti öelge oma arstile, kui te kasutate mõnda järgnevalt loetletud ravimitest, kuna see võib nõuda erijälgimist:

• teised kõrgvererõhutõve ravimid, sealhulgas angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA),

aliskireen (vt ka teavet lõikudes „Coveram´i ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud”) või diureetikumid (ravimid, mis suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka),

• ravimid, mida tavaliselt kasutatakse kõhulahtisuse raviks (ratsekadotriil) või siirdatud organi

äratõukereaktsiooni vältimiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,

• sakubitriil/valsartaan (kasutatakse pikaajaliseks südamepuudulikkuse raviks). Vt lõigud „Coveram’i

ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,

• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt ibuprofeen) valu leevendamiseks või suures annuses

atsetüülsalitsüülhape, toimeaine, mida leidub paljudes ravimites, mida kasutatakse valu leevendamiseks ja palaviku alandamiseks ning samuti ka verehüübimise vältimiseks,

• suhkurtõve ravimid (nt insuliin),
• vaimsete häirete, nagu depressioon, ärevus, skisofreenia, raviks kasutatavad ravimid (nt

tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, imipramiinisarnased antidepressandid, neuroleptikumid),

• immunosupressandid (ravimid, mida kasutatakse organismi kaitsemehhanismi langetamiseks), mida

kasutatakse autoimmuunhäirete raviks või siirdamisjärgselt äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks (nt tsüklosporiin, takroliimus),

• trimetoprim ja kotrimoksasool (infektsioonide raviks),
• allopurinool (podagra raviks),
• prokaiinamiid (ebaregulaarse südamerütmi raviks),
• vasodilataatorid, sealhulgas nitraadid (veresooni laiendavad ravimid),
• efedriin, noradrenaliin või adrenaliin (madala vererõhu, šoki või astma raviks kasutatavad ravimid),
• baklofeen või dandroleen (infusioonina) - mõlemaid kasutatakse lihasejäikuse raviks, mis võib

ilmneda nt sclerosis multiplexi korral; dandroleeni kasutatakse ka anesteesia käigus tekkida võiva maliigse hüpertermia raviks (sümptomiteks väga kõrge palavik ja lihasjäikus),

• mõned antibiootikumid, nagu rifampitsiin, erütromütsiin, klaritromütsiin (bakteriaalsed

infektsioonid),

• simvastatiin (kolesterooli langetav ravim),
• antiepileptilised ravimid, nagu karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, fosfenütoiin, primidoon,
• itrakonasool, ketokonasool (seeninfektsioonide raviks kasutatavad ravimid),
• suurenenud eesnäärme raviks kasutatavad alfablokaatorid, nagu prasosiin, alfusosiin, doksasosiin,

tamsulosiin, terasosiin,

• amifostiin (kasutatakse teistest ravimitest või vähi raviks kasutatavast kiiritusravist tekkivate

kõrvaltoimete raviks),

• kortikosteroidid (kasutatakse erinevate seisundite, sealhulgas raskekujulise astma ja

reumatoidartriidi raviks),

• kullasoolad, eriti intravenoosselt manustatavad (kasutatakse reumatoidartriidi raviks),
• ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir (nn proteaasi inhibiitorid, mida kasutatakse HIV raviks).

Coveram koos toidu ja joogiga Coveram’i tuleks manustada enne sööki. Inimesed, kes kasutavad Coveram’i, ei tohi samaaegselt tarvitada greipfruudi mahla ja greipfruuti. Seda seetõttu, et greipfruudi mahl ja greipfruut võivad põhjustada toimeaine amlodipiini taseme suurenemist veres, mis võib põhjustada ettenägematult Coveram’i vererõhku langetava toime tugevnemist.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Te peate informeerima oma arsti, kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Teie arst soovitab teil tõenäoliselt lõpetada Coveram’i kasutamine juba enne rasestumist või kohe peale rasedaks jäämist ning soovitab teil selle asemel tarvitada mõnda muud ravimit. Coveram’i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib kasutamisel pärast raseduse kolmandat kuud põhjustada tõsist kahju teie lapsele.

Imetamine Amlodipiin eritub väheses koguses rinnapiima. Informeerige oma arsti, kui te toidate või planeerite alustada lapse rinnaga toitmist. Coveram’i ei ole soovitatav kasutada imetavatel emadel. Juhul, kui te soovite oma last rinnaga toita, siis soovitab arst teile mõnda muud ravimit, eriti kui soovite imetada vastsündinut või enneaegset imikut.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Coveram võib mõjutada teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Kui tabletid tekitavad teil halba enesetunnet, pearinglust, nõrkust või väsimust või põhjustavad peavalu, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid ning võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Coveram sisaldab laktoosmonohüdraati Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

3. Kuidas Coveram’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Neelake tablett alla klaasitäie veega, eelistatult iga päev samal ajal, hommikul enne sööki. Arst määrab teile sobiliku annuse, milleks on tavaliselt 1 tablett ööpäevas.

Coveram’i määratakse tavaliselt patsiendile, kes juba tarvitab perindopriili ja amlodipiini eraldi tablettidena.

Kasutamine lastel ja noorukitel Kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav.

Kui te võtate Coveram’i rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud rohkem tablette kui vaja, võtke koheselt ühendust lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga või oma arstiga. Üleannustamise korral tekib kõige suurema tõenäosusega

vererõhu langus, mistõttu võite tunda pearinglust või minestada. Kui see tekib, tuleb haige asetada tõstetud jalgadega lamavasse asendisse. Teie kopsudesse võib koguneda ülemäärane vedelik (kopsuturse), põhjustades hingeldust, mis võib tekkida 24-48 tundi pärast Coveram’i võtmist. Kui te unustate Coveram’i võtta Oluline on võtta ravimit iga päev, kuna regulaarne manustamine on efektiivsem. Juhul kui siiski unustate Coveram’i võtta, siis võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Coveram’i võtmise Kuna ravi Coveram’iga on tavaliselt eluaegne, siis pidage kindlasti nõu oma arstiga, enne kui katkestate ravimi võtmise.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui täheldate endal ükskõik millist järgnevatest kõrvaltoimetest, katkestage ravimi võtmine ja võtke otsekohe ühendust oma arstiga:

• äkiline vilistav hingamine, valu rinnus, hingeldamine või hingamisraskused,
• silmalaugude, näo- või huulte turse,
• keele- ja kõriturse, mis võib põhjustada hingamisraskusi,
• rasked nahareaktsioonid sealhulgas intensiivne nahalööve, nõgestõbi, nahapunetus üle kogu keha,

raske sügelus, villid, nahaketendus ja -turse, limaskestade põletik (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs) või teised allergilised reaktsioonid,

• tugev pearinglus või minestus,
• südameinfarkt, ebaharilikult kiired või ebatavalised südamelöögid või valu rinnus,
• kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada tugevat kõhu- ja seljavalu, millega kaasneb väga halb

enesetunne.

Teatatud on järgmistest sageli esinevatest kõrvaltoimetest. Kui mõni nendest põhjustab teile probleeme või kestab kauem kui üks nädal, võtke ühendust oma arstiga.

• Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad ilmneda rohkem kui 1 inimesel 10-st): turse

(vedelikupeetus).

• Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad ilmneda kuni 1 inimesel 10-st): peavalu, pearinglus, unisus

(eriti ravi alguses), peapööritus, tuimus või surisemise tunne jäsemetes, nägemishäired (sealhulgas topeltnägemine), tinnitus (kumin kõrvus), palpitatsioonid (südamelöökide tundmine), nahaõhetus, vererõhu langusest tingitud pearinglus, köha, hingeldus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, maitsetundlikkuse häired, düspepsia või seedehäired, sooletegevuse muutused, kõhulahtisus, kõhukinnisus, allergilised reaktsioonid (nagu nahalööve, sügelus), lihaskrambid, väsimus, nõrkus, pahkluude paistetus (perifeerne turse).

Järgnevalt on loetletud muud teavitatud kõrvaltoimed. Kui mõni neist muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

• Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad ilmneda kuni 1 inimesel 100-st): meeleolu muutused,

ärevus, depression, unetus, unehäired, värinad, minestamine, valuaistingu kadumine, südamerütmi häired, riniit (kinnine või vesine nina), juuste väljalangemine, punased laigud nahal, nahavärvuse muutused, seljavalu, artralgia (liigesevalu), müalgia (lihasvalu), valu rinnus, urineerimishäired, suurenenud urineerimisvajadus öösel, suurenenud urineerimissagedus, valu, haigusetunne, bronhospasm (pigistustunne rinnus, vilinad hingamisel või hingeldus), suukuivus, angioödeem

(sümptomid nagu hingeldamine, näo- või keeleturse), villiliste kogumite moodustumine nahale, neeruprobleemid, impotentsus, suurenenud higistamine, eosinofiilide liig veres (teatud tüüpi valged vererakud), meestel ebamugavustunne rinnus või rindade suurenemine, kehakaalu tõus või langus, tahhükardia, vaskuliit (veresoonte põletik), valgustundlikkusreaktsioon (naha tundlikkuse suurenemine päikese suhtes), palavik, kukkumine, muutused vereanalüüsides: kõrge kaaliumisisaldus veres, mis on ravi lõpetamisel pöörduv, madal naatriumisisaldus, hüpoglükeemia (väga madal veresuhkru tase) diabeetikutel, kusihappe sisalduse suurenemine veres, kreatiniini sisalduse suurenemine.

• Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad ilmneda kuni 1 inimesel 1000-st): äge neerupuudulikkus,

seisundi SIADH (antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom) sümptomid: tume uriin, iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasus ja krambihood; uriinieritumise vähenemine või puudumine; psoriaasi ägenemine; muutused vereanalüüsides: maksaensüümide aktiivsuse tõus, bilirubiinitaseme tõus.

• Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad ilmneda kuni 1 inimesel 10 000-st):

südameveresoonkonna häired (stenokardia, müokardiinfarkt ja insult), eosinofiilne kopsupõletik (harvaesinev kopsupõletik), silmalaugude, näo- või huulte turse, keele- ja kõriturse, mis võib põhjustada hingamisraskusi, rasked nahareaktsioonid sealhulgas intensiivne nahalööve, nõgestõbi, nahapunetus üle kogu keha, raske sügelus, villid, nahaketendus ja -turse, limaskestade põletik (Stevensi-Johnsoni sündroom), multiformne erüteem (nahalööve, mis sageli algab punaste sügelevate laikude ilmumisega näole, kätele või jalgadele), valgustundlikkus, muutused verenäitajates nagu madal valgete ja punaste vererakkude arv, madal hemoglobiinitase, madal trombotsüütide arv, verepildi muutus, kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada tugevat kõhu- ja seljavalu, millega kaasneb väga halb enesetunne, maksafunktsiooni häired, maksapõletik (hepatiit), naha kollasus (kollatõbi), maksaensüümide taseme suurenemine, mis võib mõjutada mõningate meditsiiniliste testide tulemusi, kõhu tursumine (gastriit), närvide häired, mis võivad põhjustada nõrkust, surinat või tuimust, suurenenud lihaspinge, igemete turse, kõrge veresuhkur (hüperglükeemia).

• Esinemissagedus teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): värisemine, jäik

kehahoiak, maskilaadne nägu, aeglased liigutused ja lohisev, tasakaalutu kõnnak, sõrmede või varvaste naha värvuse muutus, tuimus ja valu (Raynaud’ fenomen).

Kui teil on need sümptomid, võtke ühendust oma arstiga nii kiiresti kui võimalik.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Coveram’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida pakend tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Hoida originaalpakendis. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Coveram sisaldab

• Toimeained on perindopriilarginiin ja amlodipiin.

Coveram, 5 mg/5 mg: üks tablett sisaldab 5 mg perindopriilarginiini ja 5 mg amlodipiini. Coveram, 10 mg/5 mg: üks tablett sisaldab10 mg perindopriilarginiini ja 5 mg amlodipiini. Coveram, 5 mg/10 mg : üks tablett sisaldab 5 mg perindopriilarginiini ja 10 mg amlodipiini. Coveram, 10 mg/10 mg : üks tablett sisaldab 10 mg perindopriilarginiini ja 10 mg amlodipiini.

• Abiained on laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat (E470B), mikrokristalliline tselluloos

(E460), kolloidne hüdrofoobne ränidioksiid (E551).

Kuidas Coveram välja näeb ja pakendi sisu Coveram, 5 mg/5 mg tabletid on valged, pikliku kujuga, pikkusega 8,5 mm ja laiusega 4,5 mm, mille ühele poolele on pressitud 5/5 ja teisele poolele . Coveram, 10 mg/5 mg tabletid on valged, kolmnurkse kujuga mõõtudega 9,5 mm x 8,8 mm x 8,8 mm, mille ühele poolele on pressitud 10/5 ja teisele poolele . Coveram, 5 mg/10 mg tabletid on valged, ruudukujulised, pikkusega 8 mm ja laiusega 8 mm, mille ühele poolele on pressitud 5/10 ja teisele poolele . Coveram, 10 mg/10 mg tabletid on valged, ümara kujuga, diameetriga 8,5 mm, mille ühele poolele on pressitud 10/10 ja teisele poolele .

Tabletid on saadaval karpides 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120 või 500 tableti kaupa. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

Tootjad Les Laboratoires Servier Industrie 905 route de Saran 45520 Gidy Prantsusmaa

Servier (Ireland) Industries Ltd Gorey Road Arklow - Co. Wicklow Iirimaa

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. Ul. Annopol 6B 03-236 Warsaw Poola Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Servier Laboratories OÜ Roseni 7c, 10111 Tallinn Tel: +372 664 5040

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Belgia COVERAM

Bulgaaria PRESTARIUM-CO

Küpros COVERAM Tšehhi PRESTANCE Eesti COVERAM Soome COVERAM Prantsusmaa COVERAM Kreeka COVERAM Island COVERSICAL Iirimaa ACERYCAL Itaalia COVERLAM Läti PRESTERAM Leedu PRESTERAM Luksemburg COVERAM Malta COVERAM Holland COVERAM Poola Co-Prestarium Portugal COVERAM Rumeenia PRESTANCE Slovakkia PRESTANCE Sloveenia PRESTANCE

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Coveram, 5 mg/5 mg tabletid Coveram, 5 mg/10 mg tabletid Coveram, 10 mg/5 mg tabletid Coveram, 10 mg/10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg/5 mg: Üks tablett sisaldab 3,395 mg perindopriili, mis vastab 5 mg-le perindopriilarginiinile ja 6,935 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile. 5 mg/10 mg: Üks tablett sisaldab 3,395 mg perindopriili, mis vastab 5 mg-le perindopriilarginiinile ja 13,870 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile. 10 mg/5 mg: Üks tablett sisaldab 6,790 mg perindopriili, mis vastab 10 mg-le perindopriilarginiinile ja 6,935 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile. 10 mg/10 mg: Üks tablett sisaldab 6,790 mg perindopriili, mis vastab 10 mg-le perindopriilarginiinile ja 13,870 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

INN. Perindoprilum, amlodipinum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. 5 mg/5 mg: Valge, pikliku kujuga, 8,5 mm pikkuse ja 4,5 mm laiusega tablett, mille ühele poolele on pressitud 5/5 ja teisele poolele . 5 mg/10 mg: Valge, ruudukujuline 8 mm pikkuse ja 8 mm laiusega tablett, mille ühele poolele on pressitud 5/10 ja teisele poolele . 10 mg/5 mg: Valge, kolmnurkse kujuga tablett mõõtudega 9,5 mm x 8,8 mm x 8,8 mm, mille ühele poolele on pressitud 10/5 ja teisele poolele . 10 mg/10 mg: Valge, ümara kujuga tablett diameetriga 8,5 mm, mille ühele poolele on pressitud 10/10 ja teisele poolele .

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ja/või stabiilse südame isheemiatõve ravi patsientidel, kellel perindopriili ja amlodipiini samade annuste koosmanustamine on taganud piisava vererõhu languse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Suukaudne. 1 tablett ööpäevas ühe annusena, eelistatult hommikul enne sööki.

Ravi alustamiseks ei ole fikseeritud annusega kombinatsioonravim sobiv. Kui annustamise muutmine on vajalik, siis võib muuta Coveram’i annust või kaaluda individuaalset tiitrimist vaba kombinatsiooniga.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus ja eakad (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Eakatel ja neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on perindoprilaadi eliminatsioon vähenenud. Seega peaks tavapärane meditsiiniline läbivaatus hõlmama sagedast kreatiniini- ja kaaliumitaseme jälgimist. Coveram’i võib manustada patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on suurem kui 60 ml/min ja see ei ole sobilik patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui 60 ml/min. Nendel patsientidel soovitatakse toimeainete individuaalse annuse eraldi tiitrimist. Amlodipiini samade annuste kasutamine nii noortel kui eakatel on võrdselt hästi talutav. Eakatel on soovitatav kasutada tavapärast annustamisskeemi, kuid annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik. Muutused amlodipiini plasma kontsentratsioonides ei ole seotud neerufunktsiooni kahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide jaoks ei ole annustamissoovitusi kehtestatud; seetõttu on soovitatav annustada ettevaatlikult ja annustamisvahemik peab algama väiksemast vahemikust (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Optimaalse alg- ja säilitusannuse leidmiseks maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb annuseid individuaalselt tiitrida kasutades amlodipiini ja perindopriili vabasid kombinatsioone. Amlodipiini farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustuse korral ei ole uuritud. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada madalaima annusega ning annuse tiitrimine peab olema aeglane.

Lapsed Coveram’i ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, kuna perindopriili ja amlodipiini efektiivsust ja taluvust (kombinatsioonis) ei ole lastel ja noorukitel tõestatud.

4.3 Vastunäidustused

Perindopriiliga seotud:

• Ülitundlikkus toimeaine või teiste AKE inhibiitorite suhtes.
• Anamneesis AKE inhibiitori kasutamisel tekkinud angioödeem.
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Coveram´i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga. Coveram’i ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul (vt lõik 4.4).

Amlodipiiniga seotud:

• Raske hüpotensioon.
• Ülitundlikkus toimeaine või dihüdropüridiini derivaatide suhtes.
• Šokk, sh kardiogeenne šokk.
• Vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt kõrge raskusastmega aordistenoos).
• Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardi infarkti.

Coveram’iga seotud: Kõik ülalpool toodud vastunäidustused, mis on seotud ühega toimeainetest, on kohaldatavad ka fikseeritud kombinatsioonpreparaadile Coveram.

• Ülitundlikkus lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõik allpool toodud hoiatused, mis on seotud ühega toimeainetest, on kohaldatavad ka fikseeritud kombinatsioonpreparaadile Coveram.

Perindopriiliga seotud

Hoiatused Ülitundlikkus/angioödeem AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi Coveram’iga koheselt katkestada ja jälgida patsienti kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirneb näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinikumide kasutamine leevendab neid sümptomeid.

Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib osutuda fataalseks. Juhul kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri ning võib tekkida hingamistakistus, tuleb otsekohe anda esmaabi. See hõlmab adrenaliini manustamist ja/või hingamisteede hoidmist avatuna. Patsient peab jääma pideva arstliku järelvalve alla kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui anamneesis on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, siis on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks ravi ajal AKE inhibiitoritega (vt lõik 4.3).

Intestinaalsest angioödeemist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud harva. Neil patsientidel on esinenud ülakõhu valu (iivelduse või oksendamisega või ilma selleta); mõnedel juhtudel ei eelnenud sellele näo angioödeemi ja C1-esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi ülakõhu CT uuringu, ultraheli või kirurgilise protseduuri käigus ja sümptomid kadusid peale AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist. AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel, kellel ilmneb ülakõhu valu, peab arvestama intestinaalse angioödeemi diferentsiaaldiagnoosiga (vt lõik 4.8.). Perindopriili kasutamine kombinatsioonis sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestatakse, ei tohi perindopriili võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5). Tuleb olla ettevaatlik ravi alustamisel ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsientidel, kes juba võtavad AKE-inhibiitoreid.

Anafülaktoidsed reaktsioonid madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-afereesi ajal Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest patsientidel, kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-aferees dekstraansulfaadiga. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal On andmeid anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitorravi ajal desensibiliseerivat ravi (nt kiletiivaliste mürgiga). Samadel patsientidel ei tekkinud neid reaktsioone, kui ravi AKE inhibiitoriga ajutiselt katkestati, kuid tekkisid uuesti tähelepanuta jätmisel.

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Perindopriili tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immuunosupressantravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende komplitseerivate tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelneva teadaoleva neerupuudulikkuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes raske infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Perindopriili kasutamisel sellistel patsientidel on soovitav perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid igast võimalikust infektsiooninähust (nt valus kurk, palavik).

Renovaskulaarne hüpertensioon Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE-inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Primaarne aldosteronism Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.

Rasedus Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoritega ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel

Hüpotensioon

AKE inhibiitorid võivad põhjustada ülemäärast vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb mittekomplitseeritud kõrgvererõhuhaigetel harva ning võib tõenäolisemalt esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus pärast diureetikumravi, soolavaba dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist, või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sümptomaatilise hüpotensiooni kõrge tekkeriskiga patsientidel tuleb ravi ajal Coveram’iga pidevalt kontrollida vererõhku, neerufunktsiooni ning seerumi kaaliumitaset. Südame isheemiatõve või tserebrovaskulaarse puudulikkusega patsientide korral, kellel võib liigne vererõhu langus põhjustada müokardi või tserebrovaskulaarset infarkti, tuleb arvestada samade hoiatustega.

Kui vererõhk langeb, tuleb haige asetada selili lamama ja vajadusel tuleb manustada intravenoosselt naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahust. Mööduva hüpotensiooni teke pärast algannuse manustamist ei ole vastunäidustuseks edasiste annuste manustamisel ning seda võib probleemideta teha juba siis kui vererõhk on taastunud pärast intravenoosse lahuse manustamist.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu teistegi AKE inhibiitorite puhul, tuleb perindopriili manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi ja vasaku vatsakese väljavoolu takistuse, näiteks aordistenoosi või hüpertroofilise kardiomüopaatia korral.

Neerukahjustus Neerufunktsiooni kahjustuse juhtudel (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) soovitatakse individuaalset monokomponentide annuse tiitrimist (vt lõik 4.2). Rutiinne kaaliumi- ja kreatiniini sisalduse kontroll kuulub neerufunktsiooni kahjustusega patsientide puhul tavalise ravipraktika juurde (vt lõik 4.8). Uni- või bilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, on täheldatud uurea ja kreatiniini sisalduse tõusu veres, mis taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub renovaskulaarne hüpertensioon, siis on suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Mõnedel eelneva neeruhaiguseta hüpertensiivsetel patsientidel on tõusnud uurea- ja kreatiniini sisaldus veres, mis on tavaliselt tagasihoidlik ja mööduva iseloomuga, eriti kui perindopriili on manustatud koos diureetikumiga. See on eriti tõenäoline eelnevalt esinenud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Maksapuudulikkus AKE inhibiitoreid on harva seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikterusega ja progresseerub fulminantseks maksanekroosiks, mis võib (mõnikord) lõppeda surmaga. Selle sündroomi mehhanism ei ole teada. AKE inhibiitoreid saavad patsiendid, kellel areneb ikterus või tõuseb märkimisväärselt maksaensüümide väärtus, peavad lõpetama ravi AKE inhibiitoriga ja saama vastavat meditsiinilist abi (vt lõik 4.8). Rass Võrreldes valge rassiga põhjustavad AKE inhibiitorid angioödeemi suurema tõenäosusega mustanahalistel patsientidel. Nagu teistelgi AKE inhibiitoritel, võib võrreldes valge rassiga perindopriili vererõhku alandav toime olla väiksem mustanahalistel patsientidel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu mustanahaliste hüpertoonikute populatsioonis.

Köha AKE inhibiitorravi ajal võib esineda köha. Köha on mitteproduktiivne ja kuiv, mis kaob pärast ravi katkestamist. AKE inhibiitoritest indutseeritud köha tuleb käsitleda osana köha diferentsiaaldiagnostikas.

Kirurgia/anesteesia Ulatuslike operatsioonide või anesteesia ajal, mida viiakse läbi ainetega, mis võivad põhjustada hüpotensiivset šokki, võib Coveram blokeerida angiotensiin II moodustumist, mis mõjutab omakorda reniini

vabastamist. Ravi tuleb katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui tekib oletatavasti selle mehhanismi järgi hüpotensioon, tuleb tagada organismi piisav vedelikumaht.

Hüperkaleemia Ravi ajal AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, on mõnedel patsientidel esinenud seerumi kaaliumisisalduse tõusu; AKE-inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, kuna nad inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia riskifaktorid on neerupuudulikkus, langenud neerufunktsioon, vanus (> 70 aasta), diabetes mellitus, sellega seonduvad nähud, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate samaaegne kasutamine; või need patsiendid, kes kasutavad teisi seerumi kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid (nt hepariin, kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool) ning eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. Kaaliumilisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, võib viia seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärsele suurenemisele. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord surmaga lõppevaid arütmiaid. AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumit säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptorite blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida tuleb vere kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni. Kui perindopriili ja eelpool nimetatud ainete samaaegne kasutamine on vältimatu, tuleb seda teha ettevaatusega ning sageli kontrollida kaaliumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.5).

Diabeeti põdevad patsiendid Suukaudseid suhkrutõvevastaseid ravimeid või insuliini kasutavatel patsientidel tuleb AKE inhibiitorravi esimesel kuul jälgida pidevalt vere glükoositaset (vt lõik 4.5).

Amlodipiiniga seotud

Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi puhul ei ole tõestatud.

Südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Pikaajalises platseebokontrollitud uuringus, mis viidi läbi raske südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III ja IV klass), oli teatatud kopsuödeemi juhtude arv kõrgem amlodipiini grupis kui platseebogrupis (vt lõik 5.1). Kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, tuleb kasutada ettevaatusega südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna need võivad suurendada tulevaste kardiovaskulaarsete juhtude ja suremuse riski.

Maksakahjustus Halvenenud maksafunktsiooniga patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ning AUC väärtused suurenenud; soovituslikke annuseid ei ole kindlaks määratud. Seetõttu tuleb ravi amlodipiiniga alustada, kasutades annustamisvahemiku madalaimat annust, rakendada tuleb ettevaatust, nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib olla vajalik aeglane annuse tiitrimine ja hoolikas jälgimine. Eakad Eakatel peab annuse suurendamine toimuma ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerupuudulikkus Sellistel patsientidel võib amlodipiini kasutada tavalistes annustes. Muutused amlodipiini plasmakontsentratsioonides ei ole seotud neerufunktsiooni kahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Coveram’iga seotud

Kõik eelpool toodud hoiatused mõlema toimeaine kohta, on kohaldatavad ka fikseeritud kombinatsioonpreparaadile Coveram.

Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel

Abiained Ravimi laktoosisisalduse tõttu ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga või täieliku laktaasipuudulikkusega patsiendid seda ravimit võtta.

Koostoimed Coveram’i ei soovitata kasutada samaaegselt liitiumi, kaaliumisäästvate ravimite või kaaliumilisandite ega dantroleeniga (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Perindopriiliga seotud

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Angioödeemi tekkeriski suurendavad ravimid AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Perindopriili ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid Kuigi vere kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiridesse, võib mõnedel Coveram’iga ravi saavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Mõned ravimid või ravimirühmad võivad suurendada hüperkaleemia tekkeriski: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), kuna trimetoprim toimib teadaolevalt sarnaselt kaaliumit säästva diureetikumiga, nagu amiloriid. Nende ravimite kombinatsioonid suurendavad hüperkaleemia riski. Seega, Coveram’i kasutamine kombinatsioonis eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Aliskireen: Diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ning kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse tekkerisk.

Kehavälised ravimeetodid: Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski anafülaktoidsete reaktsioonide

tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.

Kombinatsioonid mida ei soovitata kasutada (vt lõik 4.4) Aliskireen: Teistel patsientidel peale diabeetikute või neerukahjustusega patsientide suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ning kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse tekkerisk.

Samaaegne ravi AKE-inhibiitoritega ja angiotensiin-retseptori blokaatoritega: Kirjanduses on avaldatud, et diagnoositud aterosklerootilise haigusega, südamepuudulikkusega või lõpporgani kahjustusega diabeetikutel, kes saavad samaaegselt AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin-retseptori blokaatoreid, esineb ühe reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi ravimi võtmisega võrreldes sagedamini hüpotensiooni, sünkoopi, hüperkaleemiat ja neerufunktsiooni halvenemist (sh äge neerupuudulikkus). Kahekordset blokaadi (nt kombineerides AKE-inhibiitorit angiotensiin II retseptori antagonistiga) tuleb piirata vaid üksikjuhtudele, jälgides seejuures pidevalt neerufunktsiooni, kaaliumitaset ja vererõhku.

Estramustiin: Suurenenud risk kõrvaltoimete, nt angioneurootilise turse (angioödeem) tekkeks.

Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid...), kaaliumisoolad: Hüperkaleemia (potentsiaalselt letaalne), eriti koos neerukahjustusega (aditiivne hüperkaleemiline toime). Perindopriili kasutamine koos eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine on sellest hoolimata näidustatud, tuleb seda teha ettevaatusega ja kontrollides sageli seerumi kaaliumisisaldust. Spironolaktooni kasutamist südamepuudulikkuse korral, vt lõik allpool.

Liitium: Liitiumi ja AKE inhibiitori koosmanustamisel on täheldatud liitiumisisalduse mööduvat tõusu seerumis ja toksilisust (raske neurotoksilisus). Perindopriili manustamist koos liitiumiga ei soovitata, kuid kombineerimise vajadusel tuleb seerumi liitiumisisaldust hoolikalt kontrollida (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust Antidiabeetilised ravimid (insuliin, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid): Epidemioloogilised uuringud viitavad, et AKE-inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) kooskasutamine võib põhjustada vere glükoositaset langetavate ravimite suurenenud toimet, põhjustades hüpoglükeemia riski. See võib tõenäolisemalt ilmneda kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja neerukahjustusega patsientidel.

Kaaliumi mittesäästvad diureetikumid: Diureetikume saavatel patsientidel, eriti neil, kellel on vedeliku ja/või soolade puudus, võib pärast ravi alustamist AKE-inhibiitoritega tekkida üleliigne vererõhu langus. Hüpotensiivset toimet saab vähendada, lõpetades eelnevalt ravi diureetikumidega, suurendades vedeliku või soolade tarbimist enne ravi alustamist perindopriiliga, seda nii madalate kui suuremate annuste korral. Arteriaalse hüpertensiooni korral, mil eelnev ravi diureetikumidega võib olla tekitanud soola/vedeliku puuduse, tuleb enne ravi alustamist AKE-inhibiitoriga diureetikumravi lõpetada ja seejärel võib alustada ravi kaaliumi mittesäästva diureetikumiga või tuleb ravi AKE-inhibiitoriga alustada madala annusega, suurendades seda järk-järgult. Diureetikumidega ravitava südame paispuudulikkuse korral, tuleb ravi AKE-inhibiitoriga alustada väga madalate annustega, võimalusel pärast vastava kaaliumi mittesäästva diureetikumi annuse vähendamist. Kõikidel juhtudel peab AKE-inhibiitorravi esimeste nädalate jooksul jälgima neerufunktsiooni (kreatiniini tasemed). Kaaliumisäästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon):

Eplerenooni või spironolaktooni kasutamine annustes 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas ja koos madala annuse AKE-inhibiitoritega: II...IV klassi (NYHA) <40% väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel, kes on eelnevalt saanud AKE-inhibiitoreid ja lingudiureetikume, esineb potentsiaalselt eluohtliku hüperkaleemia risk, eriti juhul, kui ei järgita antud kombinatsiooni kohta käivaid annustamissoovitusi. Enne selle kombinatsiooniga alustamist tuleb veenduda hüperkaleemia ja neerukahjustuse puudumises. Ravi esimesel kuul on soovitatav kaleemia ja kreatinineemia pidev jälgimine üks kord nädalas ning seejärel üks kord kuus.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g ööpäevas: AKE inhibiitorite manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase annustamisskeemiga, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib tekkida antihüpertensiivse toime vähenemine. AKE inhibiitorite kasutamine koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega võib põhjustada neerufunktsiooni languse suurenenud riski, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja kaaliumisisalduse tõusu seerumis, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsientidele tuleb manustada küllaldaselt vedelikku ja jälgida neerufunktsiooni pärast kombinatsioonravi alustamist ning perioodiliselt ravi ajal.

Kombinatsioonid, mille kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikkust Sümpatomimeetikumid: Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite antihüpertensiivset toimet.

Kuld: Süstitava kulla (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitori, selhulgas perindopriili, koosmanustamine on harva põhjustanud patsientidel nitritoidseid reaktsioone (sümptomiteks on näo õhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

Amlodipiiniga seotud

Kombinatsioonid, mida ei soovitata kasutada Dantroleen (infusioon): seoses verapamiili ja dantroleeni intravenoosse manustamise tagajärjel tekkinud hüperkaleemiaga, täheldati loomadel letaalse lõppega ventrikulaarse fibrillatsiooni teket ja kardiovaskulaarset kollapsi. Hüperkaleemia tekkeriski tõttu, soovitatakse vältida kaltsiumikanali blokaatorite, sealhulgas amlodipiini manustamist patsientidele, kes on vastuvõtlikud maliigse hüpertermia tekkeks või kellele teostatakse maliigse hüpertermia ravi.

Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust CYP3A4 indutseerijad: teadaolevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel manustamisel võib amlodipiini kontsentratsioon kõikuda. Seega tuleb jälgida vererõhku ja kaaluda annuse kohandamist teiste ravimite, eriti tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, liht-naistepuna), samaaegsel kasutamisel kui ka pärast seda.

CYP3A4 inhibiitorid: amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukalt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi antifungitsiidsed ained, makroliidid nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või dilitiaseem) võib olulisel määral suurendada amlodipiini kontsentratsiooni. Nende farmakokineetiliste muutujate kliiniline tõlgendamine võib olla rohkem väljendunud eakate puhul. Seetõttu võib olla vajalik kliiniline jälgimine või annuse kohandamine. Patsientidel, kes saavad klaritromütsiini samaaegselt amlodipiiniga, suureneb hüpotensioonirisk. Amlodipiini samaaegsel manustamisel klaritromütsiiniga on vajalik patsientide pidev jälgimine. Kombinatsioonid, mille kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikust

Amlodipiini vererõhku alandav toime suureneb koos teiste antihüpertensiivsete omadustega ravimitega kooskasutamisel.

Takroliimus: Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb risk takroliimuse taseme tõusuks veres. Et ära hoida takroliimuse toksilisust, tuleb amlodipiini kasutamisel patsientidel, keda ravitakse takroliimusega, jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

Rapamütsiini märklaua (mTOR) inhibiitorid: mTOR inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A4 inhibiitor. mTOR inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel võib amlodipiin suurendada mTOR inhibiitorite kontsentratsiooni.

Tsüklosporiin: Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel, välja arvatud siirdatud neeruga patsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini suurenenud (keskmine 0...40%) muutuvat minimaalset kontsentratsiooni. Siirdatud neeruga patsienditel, kes saavad amlodipiini, tuleks jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni; vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Simvastatiin: 10 mg amlodipiini korduval koosmanustamisel 80 mg simvastatiiniga oli tulemuseks simvastatiini ekspositsiooni suurenemine 77%, võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amolodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Muud kombinatsioonid: Kliinilistes koostoime uuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

Amlodipiini manustamine koos greipfruudi või greipfruudi mahlaga ei ole soovitatav, kuna ravimi biosaadavus võib mõnedel patsientidel suureneda, mille tulemusel suureneb ka vererõhku alandav toime.

Coveram´iga seotud

Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust Baklofeen: Antihüpertensiivne toime tugevneb. Jälgida vererõhku ja vajadusel kohandada antihüpertensiivset annust.

Kombinatsioonid, mille kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikust

• Antihüpertensiivsed ained (nagu beeta- blokaatorid) ja vasodilataatorid:

Nende ainete samaaegne kasutamine võib suurendada perindopriili ja amlodipiini vererõhku alandavat toimet. Samaaegne kasutamine nitroglütseriini, teiste nitraatide või vasodilataatoritega võib liigselt alandada vererõhku, mistõttu tuleb kasutada ettevaatusega.

• Kortikosteroidid, tetrakosaktiid: antihüpertensiivse toime vähenemine (soolade ja vedeliku peetus

kortikosteroidide tõttu).

• Alfa-blokaatorid (prasosiin, alfusosiin, doksasosiin, tamsulosiin, terasosiin): suureneb

antihüpertensiivne toime ning suureneb ortostaatilise hüpotensiooni tekkerisk.

• Amifostiin: võib potentseerida amlodipiini antihüpertensiivset toimet.
• Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid: suureneb antihüpertensiivne toime

ning suureneb ortostaatilise hüpotensiooni tekkerisk.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selles ravimis sisalduvate toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele, ei soovitata Coveram´i

raseduse esimesel trimestril kasutada. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Coveram´i kasutamine vastunäidustatud. Coveram´i kasutamine ei ole soovitav rinnaga toitmise ajal. Arvestades ravi vajadust emale, tuleb kas imetamine lõpetada või katkestada Coveram´i kasutamine. Rasedus Perindopriiliga seotud

AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik, kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. AKE inhibiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril indutseerib teadaolevalt inimese lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude deformatsioon) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, siis on soovitatav ultraheliga uurida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on kasutanud AKE inhibiitoreid, peab hoolikalt jälgima hüpotensiooni tekke osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Amlodipiiniga seotud Amlodipiini kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete käigus täheldati reproduktiivset toksilisust kõrgete annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Kasutamine raseduse ajal on soovitatav vaid juhul kui puudub ohutum alternatiiv ning kui haiguse ravimata jätmine kujutab emale ja lootele suuremat ohtu.

Imetamine Perindopriiliga seotud Kuna ei ole saadaval infot perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole perindopriil soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Amlodipiiniga seotud Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Otsus, kas jätkata/katkestada imetamine või kas jätkata/katkestada ravi amlodipiiniga, tuleb teha arvestades imetamise kasulikkust lapsele ning amlodipiini ravi vajadust emale.

Fertiilsus Perindopriiliga seotud Puudub toime paljunemisvõimele või fertiilsusele.

Amlodipiiniga seotud Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud spermatosoidide pöörduvatest biokeemilistest muutustest. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isasel rotil (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Coveram’i toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Amlodipiin võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui patsiendil tekib pearinglus, peavalu, väsimus, kurnatus või iiveldus, võib reaktsioonivõime olla halvenenud. Vajalik on ettevaatus, eriti ravi alguses.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Perindopriili ja amlodipiini eraldi kasutamise ajal on kõige sagedamini teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: turse, unisus, pearinglus, peavalu (eriti ravi alguses), maitsetundlikkuse häired, paresteesia, nägemiskahjustus (sealhulgas diploopia), tinnitus, peapööritus, südamepekslemine, nahaõhetus, hüpotensioon (ja hüpotensiooniga seotud toimed), düspnoe, köha, kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, düspepsia, muutused sooletegevuses, kõhulahtisus, kõhukinnisus, sügelus, lööve, eksanteem, liigeste turse (pahkluu turse), lihasspasmid, väsimus, asteenia.

b. Kõrvaltoimete tabel

Järgmisi kõrvaltoimeid on täheldatud kliiniliste uuringute ja/või turuletulekujärgse kasutamise käigus perindopriili või amlodipiini eraldi kasutamise ajal ning need on reastatud MedDRA organsüsteemi klassifikatsiooni ja järgmise esinemissageduse alusel: Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA organsüsteemi klassifikatsioon Amlodipiin Perindopriil Infektsioonid ja Riniit Aeg- ajalt Väga harv infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Eosinofiilia - Aeg-ajalt* häired

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Väga harv Aeg-ajalt Endokriinsüsteemi Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH) - Harv häired

Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia (vt lõigud 4.4 ja 4.5) - Aeg-ajalt* toitumishäired

Psühhiaatrilised häired Unetus Aeg-ajalt -

MedDRA organsüsteemi klassifikatsioon Amlodipiin Perindopriil

Närvisüsteemi häired Unisus (eriti ravi alguses) Sage Aeg-ajalt*

Silma kahjustused Nägemiskahjustus Sage Sage

Kõrva ja labürindi Tinnitus Aeg-ajalt Sage kahjustused Südame häired Südamepekslemine Sage Aeg-ajalt*

Vaskulaarsed häired Nahaõhetus Sage Harv*

MedDRA organsüsteemi klassifikatsioon Amlodipiin Perindopriil Respiratoorsed, rindkere Düspnoe Sage Sage ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Igemete hüperplaasia Väga harv -

Maksa ja sapiteede Maksapõletik, kollatõbi Väga harv - häired Naha ja nahaaluskoe Quincke’s ödeem Väga harv - kahjustused

MedDRA organsüsteemi klassifikatsioon Amlodipiin Perindopriil

Lihaste, luustiku ja Liigeste turse (pahkluu turse) Sage - sidekoe kahjustused

Neerude ja kuseteede Urineerimishäired, noktuuria, pollakisuuria Aeg-ajalt - häired

Reproduktiivse süsteemi Erektsioonihäired Aeg-ajalt Aeg-ajalt ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Ödeem Väga sage - manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud Kehakaalu tõus, kehakaalu langus Aeg-ajalt -

Vigastus, mürgistus ja Kukkumine - Aeg-ajalt* protseduuri tüsistused * Esinemissagedus arvutatud kliinilistest uuringutest saadud spontaansete kõrvaltoimeteatiste põhjal. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed Coveram’i üleannustamise kohta inimestel puuduvad.

Amlodipiini tahtliku üleannustamise kohta inimestel on vähe kogemusi. Sümptomid: olemasolevad andmed viitavad, et üleannustamine võib tekitada liigset perifeerset vasodilatatsiooni ja tõenäoliselt ka reflekstahhükardiat. On teatatud märkimisväärse ja tõenäoliselt pikenenud süsteemse hüpotensiooni tekkest kuni letaalse lõppega šokini. Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24-48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Ravi: amlodipiini üleannustamise tagajärjel tekkinud kliiniliselt oluline hüpotensioon vajab aktiivset kardiovaskulaarset tuge, sealhulgas pidevat südame ja respiratoorse funktsiooni jälgimist, jäsemete ülestõstmist ning tsirkuleeriva vedelikumahu ning uriinierituse jälgimist.

Veresooni ahendavate ainete manustamine võib aidata taastada soonte toonust ja vererõhku, kui nende kasutamine ei ole vastunäidustatud. Kasulik võib olla ka kaltsiumglükonaadi intravenoosne manustamine, kuna sel on vastupidine toime kaltsiumikanali blokaadile. Mõningatel juhtudel võib kasu olla maoloputusest. On täheldatud, et aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele 2 tunni jooksul pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas amlodipiini imendumist. Kuna amlodipiin seondub valkudega suurel määral, ei anna dialüüsi tegemine tõenäoliselt mingit kasu.

Perindopriili üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. Sümptomid, mis kaasnevad AKE inhibiitorite üleannustamisega, võivad olla hüpotensioon, tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide tasakaaluhäired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, südamepekslemine, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. Üleannustamise raviks soovitatakse manustada infusioonina tavalist soolalahust. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb haige asetada lamavasse asendisse ning tõsta jalad peast kõrgemale. Võimalusel võib kaaluda angiotensiin II lahuse ja/või intravenoosse katehhoolamiini manustamist. Perindopriili on võimalik üldtsirkulatsioonist eemaldada ka hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4). Ravile allumatu bradükardia puhul on näidustatud ravi kardiostimulaatoriga. Elulisi märke, seerumi elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust tuleb pidevalt jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09BB04.

Perindopriil Toimemehhanism Perindopriil on ensüümi inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm – AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis

aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse ringlevates ja lokaalsetes kallikreiinkiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha). Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Hüpertensioon Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii selili kui püstiasendis. Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades patoloogiliselt tõusnud vererõhku. Selle tagajärjel perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse.

Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu. Maksimaalne hüpotensiivne toime saabub 4…6 tundi pärast ühekordset perindopriili annust ja toime püsib 24 tundi: kõikidest toimetest on maksimaalne toime 87...100%. Vererõhk langeb kiiresti. Patsientidel, kellele ravim toimib, saabub raviefekt ühe kuu jooksul ja see püsib ilma ravimtolerantsuse tekketa. Ravi katkestamisega ei kaasne tagasilöögiefekti. Perindopriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Perindopriili vasodilatoorsed omadused inimesel on leidnud kinnitust. Perindopriil parandab suurte arterite elastsust ja vähendab veresoonkesta/valendiku suhet väikestes arterites.

Stabiilne südame isheemiatõbi EUROPA uuring oli multitsentriline, rahvusvaheline, randomiseeritud, topeltpime, platseeboga kontrollitud kliiniline uuring, mis kestis 4 aastat. Kaksteisttuhat kakssadakaheksateist (12218) üle 18 aasta vanust patsienti randomiseeriti 8 mg perindopriili (n=6110) või platseebo rühma (n=6108). Uuringus osalenutel esinesid südame isheemiatõve tunnused ilma südamepuudulikkuse kliiniliste sümptomiteta. Kõikidest patsientidest oli 90%-l olnud eelnev müokardiinfarkt ja/või tehtud pärgarterite revaskularisatsioon. Enamik patsiente sai uuringuravimit lisaks konventsionaalsele ravile, mille hulka kuulusid trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, vere lipiide alandavad ravimid ja beeta-adrenoblokaatorid. Peamine efektiivsuse hindamise kriteerium oli kombinatsioon kardiovaskulaarsest suremusest, mitteeluohtlikust müokardiinfarktist ja/või edukalt ravitud südameseiskusest. Perindopriili ravi annusega 8 mg ööpäevas andis märkimisväärse esmase tulemusnäitaja vähenemise (1,9%) (suhteline risk vähenes 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001). Müokardiinfarkti ja/või revaskularisatsiooni anamneesiga patsientide puhul vähenes platseeboga võrreldes esmane lõpptulemus 2,2% ja vastav risk 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001). Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed: Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas. Amlodipiin Toimemehhanism Amlodipiin on dihüdropüridiinide gruppi kuuluv kaltsiumioonide sisenemisinhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumioonide antagonist), mis takistab kaltsiumioonide transmembraanset transporti südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Amlodipiini vererõhku alandav toime on tingitud veresoonte seinte silelihaste otsesest lõõgastamisest. Täpne mehhanism, kuidas amlodipiin leevendab stenokardiat, ei ole veel täielikult välja selgitatud, kuid on teada, et ta alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

• amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole ning seeläbi alandab perifeerset vaskulaarset resistentsust

(järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. Kuna südame löögisagedus jääb samaks, väheneb alanenud koormusega südames energiatarbimine ning hapnikuvajadus.

• amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja arterioolide

laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte laienemine suurendab südamelihase hapnikuvarustust koronaarspasmi (Prinzmetali või variantne stenokardia) korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Hüpertooniahaigetel tagab amlodipiini ühekordne ööpäevane annus vererõhu languse kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis kogu 24 tunniks. Kuna preparaadi toime algab aeglaselt, ei ole amlodipiin näidustatud ägeda hüpertensiooni raviks. Stenokardia korral pikendab amlodipiini ühekordne manustamine ööpäevas patsiendi üldist kehalise koormuse aega, stenokardia algusaega ja ST segmendi 1 mm-se depressiooni aega ning vähendab nii stenokardiahoogude sagedust kui ka nitroglütseriini kasutamise vajadust. Amlodipiini kasutamisel ei ole täheldatud metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas, mistõttu sobib kasutamiseks ka haigetele, kes põevad astmat, diabeeti või podagrat.

Koronaararteritõbi Amlodipiini efektiivsust kliiniliste juhtude ennetamisel koronaararteritõvega patsientidel hinnati sõltumatus, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus 1997 patsiendil; Amlodipiini vs enalapriili võrdlus, et piirata tromboosi esinemist (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Nendest patsientidest said 663 ravi amlodipiiniga annuses 5....10 mg, 673 patsienti said enalapriili annuses 10...20 mg ning 655 patsienti said platseebot; lisaks said nad 2 aastal jooksul standardravi statiinidega, beeta-blokaatoritega, diureetikumidega ja aspiriiniga. Efektiivuse peamised tulemused on esitatud tabelis 1. Tulemused näitavad, er ravi amlodipiiniga saab seostada väiksema hospitaliseerimise arvuga stenokardia ja revaskulariseerimisprotseduuride tõttu.

Tabel 1. Oluliste kliiniliste tulemuste juhud CAMELOT uuringus Kardiovaskulaarsete juhtude määr, No. (%) Amlodipiin vs platseebo

Tulemused Amlodipiin Platseebo Enalapriil Ohutegur (95% CI) P-väärtus Esmane tulemusnäitaja Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0.69 (0,54…0,88) .003

Individuaalsed juhud Koronaarne revaskularisatsioon 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0.73 (0,54…0,98) .03 Hospitaliseerimine stenokardia tõttu Mitte-fataalse lõppega müokardiinfarkt (MI) Insult või mööduv isheemiline atakk (TIA) 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19…1,32) .15 Kardiovaskulaarne surm Hospitaliseerimine südame paispuudulikkuse tõttu (CHF) Elustamist vajav südameseiskus Perifeerse vaskulaarse haiguse hood Lühendid: CHF: südame paispuudulikkus; CI: usaldusintervall; MI: müokardiinfarkt; TIA: mööduv isheemiline atakk. Südamepuudulikkus Hemodünaamika uuringud ja kehalisel koormusel põhinevad kliinilised uuringud NYHA järgi II…IV astme südamepuudulikkusega patsientidel on näidanud, et amlodipiin ei põhjustanud kliinilise seisundi halvenemist, hinnatuna koormustaluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ning kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel. Platseebokontrollitud uuringus (PRAISE) osalesid NYHA järgi III…IV astme südamepuudulikkusega patsiendid, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE-inhibiitoreid. Uuringust järeldus, et amlodipiin ei suurenda suremusriski ega südamepuudulikkusest tingitud suremuse ning haigestumuse ühisriski. Pikaaegses platseebokontrollitud jätku-uuringus (PRAISE 2) NYHA III ja IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel puudusid isheemiatõvele viitavad kliinilised sümptomid või objektiivsete uuringute leid ning kes said raviks AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei mõjutanud amlodipiin üldist ega kardiovaskulaarset suremust. Selles samas populatsioonis seostati ravi amlodipiiniga kopsuturse juhtude arvu suurenemisega. Südameinfarkti ennetava ravi uuring (ALLHAT) Randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring ALLHAT (the Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) viidi läbi eesmärgiga võrrelda amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) ning lisinopriili 10…40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral esimese rea ravimina, mida manustati koos tiasiiddiureetikum kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas. Kokku randomiseeriti 33357 hüpertensiivset patsienti vanuses ≥55 aastat ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Neil patsientidel oli vähemalt üks südame isheemiatõve (CHD) lisariskifaktor, mille hulka kuuluvad: eelnev müokardiinfarkt või -insult >6 kuud enne uuringusse kaasamist või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südameveresoonkonna haigus (CVD) (kokku 51,5%), II tüüpi diabeet (36,1%), HDL-C <35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%). Primaarseks tulemusnäitajaks oli kombinatsioon fataalse CHD või mittefataalse müokardiinfarktiga. Esmased tulemusnäitajad amlodipiini ja kloortalidooni grupis ei erinenud üksteisest oluliselt. RR 0,98 (95%

CI(0,90...1,07) p=0,65). Sekundaarsete tulemusnäitajate hulgas oli südamepuudulikkuse (kombineeritud

kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) juhtude arv tunduvalt kõrgem amlodipiini grupis võrreldes kloortalidooni grupiga (10,2% vs 7,7%; RR, 1,38 (95% CI [1,25...1.52] p<0,001)). Samuti ei esinenud amlodipiinpõhise ning kloortalidoonpõhise ravigruppide vahel üldsuremuse erinevust. RR 0,96 (95% CI [0,89...1,02] p=0,20).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Amlodipiini ja perindopriili imendumise kiirus ja määr Coveram’i tabletist ei erine oluliselt sellest, kuidas see toimuks vastavalt vaid amlodipiini või perindopriili sisaldavast tabletist.

Perindopriil Imendumine Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili poolestuaeg plasmas on ligikaudu 1tund. Perindopriil on eelravim, 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul. Kuna toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks ning sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleks perindopriilarginiini päevane annus manustada hommikuti enne sööki.

Jaotumine On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud. Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga (see on kontsentratsioonist sõltuv), 20% ulatuses.

Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni poolväärtusaeg on 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Eakad, südamepuudulikkus, neerupuudulikkus Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.2). Seega tavapärane meditsiiniline jälgimine hõlmab sagedast kreatiniini ja kaaliumi taseme jälgimist.

Maksakahjustus Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min. Perindoprilaadi farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiin Imendumine, jaotumine, valkudega seondumine Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi ning maksimaalne tase plasmas saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus kõigub vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega. Toit ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Biotransformatsioon/eritumine

Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 35...50 tundi ning on seetõttu sobiv ühekordse ööpäevase

annuse manustamisega. Amlodipiin metaboliseerub peamiselt maksas, kus see muudetakse inaktiivseteks metaboliitideks, millest 10% eritub muutumatul kujul ning 60% metaboliitidena uriiniga.

Eakad Amlodipiini maksimaalse plasmasisalduse saavutamiseks kuluv aeg on eakatel ja noorematel patsientidel ühesugune. Eakatel patsientidel aeglustub amlodipiini kliirens paralleelselt AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemisega. AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemine südame paispuudulikkusega patsientidel oli uuritavate patsientide vanust arvestades ootuspärane.

Maksakahjustus Kasutamine maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel: amlodipiini manustamise kohta maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on saadaval väga piiratud hulgal andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mille tulemusena pikenes poolväärtusaeg ja suurenes AUC ligikaudu 40...60 %.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Perindopriil Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rotid ja ahvid) olid märklaudorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv. In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Reproduktsioonitoksikoloogia uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja loote- ning sünnijärgset surma. Fertiilsus ei halvenenud ei emastel ega isastel rottidel. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Amlodipiin Reproduktiivsustoksikoloogia Reproduktiivsusuuringud rottidel ja hiirtel näitasid, et ligikaudu 50 korda suurema annuse manustamisel inimese maksimaalsest soovituslikust annusest mg/kg kohta, pikenes tiinus- ning sünnitusaeg ning vähenes poegade elulemus.

Fertiilsuse halvenemine Amlodipiiniravi saanud rottidel (isastele 64 päeva jooksul ning emastele 14 päeva jooksul enne paaritumist) annuses 10 mg/kg/päevas (põhinedes mg/m2 kohta, oli see 8 korda suurem annus võrreldes inimese maksimaalse soovitusliku annusega 10 mg), puudus toime fertiilsusele. Teises uuringus, kus isased rotid said amlodipiinbesilaati 30 päeva jooksul annuses, mis on võrreldav inimese soovitusliku annusega mg/m2 suhtes, leiti, et vähenes follikulit stimuleeriva hormooni ja testosterooni hulk plasmas, samuti vähenes ka sperma tihedus ning küpsete spermatosoidide ja Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees, mutagenees Ravi amlodipiiniga rottidel ja hiirtel 2 aasta jooksul kontsentratsioonis, mis ümberarvutatuna annab päevaseks annusevahemikuks 0,5 mg, 1,25 mg ja 2,5 mg kg/kehakaalu kohta päevas, ei viidanud kartsinogeensusele. Kõrgeim annus (oli ligikaudne inimese maksimaalse soovitusliku annusega 10 mg mg/m2 kohta hiirtel, rottidel kahekordne*) oli lähedal hiirte maksimaalsele talutavale annusele, mis rottidel on aga suurem.

Mutageensusuuringud ei viidanud ravimiga seotud kõrvaltoimetele ei geeni ega kromosoomitasandil.

* vastavalt patsiendile kehakaaluga 50 kg.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos (E460), kolloidne hüdrofoobne ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470B).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pakend tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Hoida originaalpakendis. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5, 7 ,10, 14, 20, 28, 30 või 50 tabletti polüpropüleenist pakendis, mis on varustatud madala tihedusega polüetüleenist voolavuse vähendajaga ning polüetüleenist takistiga, mis sisaldab niiskust imavat geeli. Karp ühe 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 või 50 tabletti sisaldava pakendiga. Karp kahe 28, 30 või 50 tabletti sisaldava pakendiga. Karp kolme 28 tabletti sisaldava pakendiga. Karp kolme 30 tabletti sisaldava pakendiga. Karp nelja 30 tabletti sisaldava pakendiga. Karp kümne 50 tabletti sisaldava pakendiga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Coveram, 5 mg/5 mg: 584108

Coveram, 5 mg/10 mg: 584308 Coveram, 10 mg/5 mg: 584408 Coveram, 10 mg/10 mg: 584208

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.05.2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.07.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2022