Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS
Cozaar 12,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Cozaar, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Cozaar, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga Cozaar 12,5 mg tablett sisaldab 12,5 mg losartaankaaliumi.
Iga Cozaar 50 mg tablett sisaldab 50 mg losartaankaaliumi.
Iga Cozaar 100 mg tablett sisaldab 100 mg losartaankaaliumi.
INN. Losartanum
Iga Cozaar 12,5 mg tablett sisaldab 25,25 mg laktoosmonohüdraati.
Iga Cozaar 50 mg tablett sisaldab 25,5 mg laktoosmonohüdraati.
Iga Cozaar 100 mg tablett sisaldab 51,0 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tabletid.
Cozaar 12,5 mg tabletid
Sinised, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märge 11 ja mille teine külg
on tühi.
Cozaar 50 mg tabletid
Valged, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märge 952 ja mille teine külg
on tühi. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.
Cozaar 100 mg tabletid
Valged, pisarakujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märge 960 ja mille
teine külg on tühi.
4. KLIINILISED
ANDMED
4.1 Näidustused
Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel ning lastel ja noorukitel vanuses 6...18 eluaastat.
Neeruhaiguse ravi osana hüpertensioonivastasest ravist hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga
täiskasvanud patsientidel, kellel esineb proteinuuria 0,5 g päevas.
Kroonilise südamepuudulikkuse ravi (patsientidel vanuses 60 eluaasta), kui ravi angiotensiini
konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoriga ei sobi, näiteks köha, või vastunäidustuse tõttu.
Südamepuudulikkusega patsiente, kes on stabiliseeritud AKE inhibiitoriga, ei tohi üle viia
losartaanravile. Patsientide vasaku vatsakese väljutusfraktsioon peab olema 40%, nad peavad olema
kliiniliselt stabiilsed ning saama kroonilise südamepuudulikkuse standardravi.
1
Insuldi riski vähendamine täiskasvanud hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on EKG alusel
dokumenteeritud vasaku vatsakese hüpertroofia (vt lõik 5.1 LIFE-uuring, rass).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Losartaani tabletid tuleb alla neelata klaasi veega.
Cozaari võib manustada koos toiduga või ilma.
Hüpertensioon
Tavaline alg- ja säilitusannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalne antihüpertensiivne toime
saabub 3...6 nädalat pärast ravi algust. Mõnel juhul võib täiendavat kasu saada annuse suurendamisest
100 mg-ni üks kord ööpäevas (hommikul).
Losartaani võib manustada koos teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, eriti diureetikumidega (nt
hüdroklorotiasiid).
Hüpertensiivsed II tüüpi diabeediga patsiendid, kellel esineb proteinuuria 0,5 g päevas
Tavaline algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Vererõhu väärtuse kohaselt võib pärast ühe kuu
möödumist ravi algusest annust suurendada 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Losartaani võib manustada
koos teiste hüpertensioonivastaste ravimitega (nt diureetikumid, kaltsiumikanali blokaatorid, alfa- või
beetablokaatorid ja tsentraalselt toimivad ravimid) ning samuti koos insuliini ja teiste tavaliselt
kasutatavate veresuhkru taset langetavate ravimitega (nt sulfonüüluuread, glitasoonid ja glükosidaasi
inhibiitorid).
Südamepuudulikkus
Losartaani tavaline algannus südamepuudulikkusega patsientide puhul on 12,5 mg üks kord ööpäevas.
Patsiendi taluvuse kohaselt tiitritakse annust nädalaste intervallidega (nt 12,5 mg ööpäevas, 25 mg
ööpäevas, 50 mg ööpäevas) tavalise 50 mg üks kord ööpäevas manustatava säilitusannuseni.
Hüpertensiivsete patsientide insuldi riski vähendamine, kellel on EKG alusel dokumenteeritud vasaku
vatsakese hüpertroofia
Tavaline algannus on 50 mg losartaani üks kord ööpäevas. Vererõhu vastuse alusel tuleb lisada
hüdroklorotiasiidi väike annus ja/või suurendada losartaani annust 100 mg-ni üks kord ööpäevas.
Patsientide erigrupid
Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsiendid
Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsientide raviks (nt suures annuses diureetikume
saavad patsiendid) tuleb algannusena manustada 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).
Neerukahjustusega ja hemodialüüsi saavad patsiendid
Neerukahjustustega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustuse anamneesiga patsientide ravimisel tuleb mõelda väiksema annuse kasutamisele.
Raske maksakahjustuse korral ravikogemused puuduvad. Seetõttu on losartaan vastunäidustatud raske
maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Kasutamine lastel
6...18-aastastele lastele ja noorukitele hüpertensiooni raviks manustatud losartaani efektiivsuse ja
ohutuse kohta on andmed vähesed (vt lõik 5.1). Üle ühe kuu vanuste hüpertensiooniga laste kohta on
farmakokineetilisi andmeid saadud vähe (vt lõik 5.2).
Patsientide jaoks, kes suudavad tablette alla neelata, on soovitatav annus 25 mg üks kord ööpäevas,
20 kg kuni 50 kg kehakaalu puhul (Erandjuhtudel võib annust suurendada maksimaalse annuseni
50 mg üks kord ööpäevas). Annust tuleb korrigeerida vastavalt vererõhu väärtustele.
2
Patsientidel kehakaaluga > 50 kg, on tavaline annus 50 mg üks kord ööpäevas. Erandjuhtudel võib
annust suurendada maksimaalse annuseni 100 mg üks kord ööpäevas. Annuseid üle 1,4 mg/kg (või üle
100 mg) ööpäevas ei ole laste puhul uuritud.
Losartaani ei soovitata kasutada alla 6-aastastel lastel, kuna antud vanuserühma kohta on ohutuse ja
efektiivsuse andmed ebapiisavad.
Losartaani ei soovitata kasutada lastel glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m2
vastavate andmete puudumise tõttu (vt ka lõik 4.4).
Samuti ei soovitata losartaani maksapuudulikkusega lastele (vt ka lõik 4.4).
Eakad
Kuigi tuleb mõelda ravi alustamisele annusega 25 mg üle 75-aastaste patsientide raviks, ei ole annuse
kohandamine tavaliselt eakate patsientide puhul vajalik.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1).
Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
Raske maksapuudulikkus.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkus
Angioödeem. Angioödeemi (näo, huulte, kõri ja/või keele turse) anamneesiga patsiente tuleb hoolikalt
jälgida (vt lõik 4.8).
Hüpotensioon ja elektrolüütide/vee tasakaalu häired
Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga ja/või naatriumi vähesusega patsientidel (nt suurtes
annustes diureetilise ravi, piiratud soolatarbimise, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu) tekib suurema
tõenäosusega sümptomaatiline hüpotensioon, eriti esimese annuse manustamise ja annuse
suurendamise järgselt. Need seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist losartaaniga või
kasutada väiksemat algannust (vt lõik 4.2). See kehtib ka 6...18 aasta vanuste laste kohta.
Elektrolüütide tasakaaluhäired
Neerukahjustuse korral on diabeediga ja diabeedita haigetel elektrolüütide tasakaaluhäirete esinemine
tavaline ning sellele tuleb tähelepanu pöörata. Nefropaatiaga II tüüpi diabeedihaigetel läbi viidud
kliinilises uuringus oli hüperkaleemia esinemissagedus losartaani grupis suurem kui platseebo grupis
(vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida kaaliumi plasmakontsentratsioone nagu ka
kreatiniini kliirensi väärtusi, eriti tähelepanelikult tuleb jälgida südamepuudulikkusega patsiente, kelle
kreatiniini kliirens on 30...50 ml/min.
Samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite ja kaaliumi sisaldavate
soolaasendajate kasutamine koos losartaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Maksakahjustus
Farmakokineetiliste andmete alusel on tsirroosihaigetel losartaani kontsentratsioon plasmas
märkimisväärselt suurenenud, mistõttu tuleks maksakahjustusega haigete ravimisel kasutada
väiksemaid annuseid. Puudub losartaanravi kasutamise kogemus raske maksakahjustuse korral.
Seetõttu ei tohi raske maksakahjustusega patsientidele losartaani manustada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).
Losartaani ei soovitata maksakahjustusega lastele (vt lõik 4.2).
3
Neerukahjustus
Reniini-angiotensiini süsteemi inhibeerimise tulemusena on tekkinud neerufunktsiooni häired, sh
neerupuudulikkus (eriti patsientidel, kelle neerufunktsioon sõltub reniini-angiotensiini-aldosterooni
süsteemist, nt raskekujulise südamepuudulikkusega või olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsiendid).
Nagu ka teiste reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite puhul, võib mõlemapoolse
neeruarteri stenoosiga või ainsa neeruarteri stenoosiga patsientidel suureneda uurea sisaldus veres ja
kreatiniini sisaldus seerumis. Mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeruarteri stenoosiga
patsientidel tuleb losartaani kasutada ettevaatusega.
Neerukahjustusega lapsed
Losartaani ei soovitata lastele glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m2, sest andmed selle
kohta puuduvad (vt lõik 4.2).
Neerufunktsiooni tuleb ravi ajal losartaaniga regulaarselt jälgida, sest see võib halveneda. See kehtib eriti
siis, kui losartaani manustatakse teiste seisundite olemasolul (palavik, dehüdratsioon), mis halvendavad
tõenäoliselt neerufunktsiooni.
On näidatud, et samaaegne losartaani ja AKE inhibiitorite kasutamine halvendab neerufunktsiooni. Seetõttu
samaaegset kasutamist ei soovitata (vt lõik 4.5).
Neerusiirdamine
Puudub kogemus äsjase neerusiirdamise läbinud patsientidega.
Primaarne hüperaldosteronism
Üldiselt ei vasta primaarse aldosteronismiga patsiendid antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad
reniini-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole losartaani kasutamine soovitatav.
Südame koronaartõbi ja tserebrovaskulaarne haigus
Nagu kõigi antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise
kardiovaskulaarse ja tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.
Südamepuudulikkus
Südamepuudulikkuse korral esineb neerukahjustusega või -kahjustuseta patsientidel nagu ka teiste
reniini-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul risk raske arteriaalse hüpotensiooni ning (sageli
ägeda) neerupuudulikkuse tekkeks.
Südamepuudulikkusega ja kaasuva raske neerukahjustusega patsientidel, raske südamepuudulikkusega
(NYHA IV klass) ning südamepuudulikkusega ja sümptomaatiliste eluohtlike südamearütmiatega
patsientidel pole losartaanravi kasutamise kogemus piisav. Seetõttu tuleb losartaani nendel patsientidel
kasutada ettevaatusega. Losartaani kombinatsiooni beetablokaatoriga tuleb kasutada ettevaatlikult (vt lõik
5.1).
Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, on eriline ettevaatus vajalik aordi- või mitraalstenoosiga või
obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.
Abiained
Ravim sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik
galaktoosi talumatus, laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.
Rasedus
Losartaanravi ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui losartaanravi jätkamist peetakse
oluliseks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile,
mille ohutusprofiil on sobiv raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi
losartaaniga kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
4
Muud hoiatused ja ettevaatusabinõud
Nagu täheldatud angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite korral, on losartaan ja teised
angiotensiini antagonistid vähem tõhusad vererõhu langetamisel musta rassi kuuluvate inimeste puhul,
arvatavasti vähese reniinisisaldusega seisundite sagedasema esinemise tõttu musta rassi kuuluvas
hüpertensiivses populatsioonis.
4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed
Teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada losartaani hüpotensiivset toimet. Samaaegne
kasutamine koos teiste ravimitega, mis võivad kõrvaltoimena indutseerida hüpotensiooni (nagu
tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, baklofeen ja amifostiin), võib suurendada
hüpotensiooni riski.
Losartaan metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP)2C9 vahendusel aktiivseks
karboksüülhappe metaboliidiks. Kliinilises uuringus leiti, et flukonasooli (CYP2C9 inhibiitor) toimel
väheneb aktiivse metaboliidi ekspositsioon ligikaudu 50%. Leiti, et losartaani ja rifampitsiini
(metaboolsete ensüümide indutseerija) samaaegsel manustamisel vähenes aktiivse metaboliidi
plasmakontsentratsioon 40%. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. Fluvastatiiniga (CYP2C9 nõrk
inhibiitor) koosmanustamisel ekspositsiooni erinevusi ei leitud.
Nagu ka teiste angiotensiin II retseptorite blokaatorite puhul, võib samaaegsel kaaliumi säästvate
diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen, spironolaktoon), kaaliumitaset tõstvate ravimite (nt
hepariin), kaaliumi asendajate ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate manustamisel suureneda
kaaliumisisaldus seerumis. Nende ravimite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.
Liitiumi ja AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud seerumi liitiumisisalduse ja
liitiumi toksilisuse pöörduvat suurenemist. Väga harva on seda kirjeldatud ka angiotensiin II
antagonistide puhul. Liitiumi ja losartaani saamaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik. Kui selle
kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb ravi ajal kontrollida seerumi liitiumisisaldust.
Angiotensiin II antagonistide manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (sh
selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustes ja mitteselektiivsed
MSPVAd) võib väheneda antihüpertensiivne toime. Samaaegne angiotensiin II antagonistide või
diureetikumide ja MSPVAde kasutamine võib viia neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemisele,
sealhulgas võimalik äge neerupuudulikkus ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, eriti eelneva
neerufunktsiooniga patsientide puhul. Sellist kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatlikult, eriti
eakatele patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja tuleb kaaluda neerufunktsiooni
jälgimist pärast kaasuva ravi alustamist ja perioodiliselt ka hiljem.
4.6
Rasedus ja imetamine
Rasedus
Losartaani ei soovitata kasutada raseduse esimese trimestri jooksul (vt lõik 4.4). Losartaani
kasutamine on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestri jooksul (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogilised andmed seoses teratogeensuse riskiga pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega
raseduse esimesel trimestril ei ole veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Kuigi
puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori inhibiitoritega
(AIIRAd), võivad selle ravimite klassi jaoks eksisteerida sarnased riskid. Kui jätkuvat AIIRA ravi ei
peeta äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele
hüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamiseks kindlakstehtud ohutusprofiil. Raseduse
diagnoosimisel tuleb ravi losartaaniga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.
5
On teada, et kokkupuude AIIRA raviga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab fetotoksilisust
(vähenenud neerufunktsioon, oliogohüdramnion, kolju luustumise pidurdus) ja neonataalset toksilisust
(neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka 5.3).
Kui kokkupuude losartaaniga on toimunud raseduse teisel trimestril, on soovitatav neerufunktsiooni ja
kolju ultraheliuuring.
Vastsündinuid, kelle emad on võtnud losartaani, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt
ka lõigud 4.3 ja 4.4).
Imetamine
Kuna puuduvad andmed losartaani kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole losartaani kasutamine
soovitatav ning eelistatavad on alternatiivsed ravivõimalused, mille ohutusprofiil imetamise ajal on
paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.
4.7 Toime
reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Siiski tuleb autojuhtimisel ja masinatega töötamisel arvestada sellega, et hüpertensioonivastase raviga
(eriti ravi alustamisel või annuse suurendamisel) võib mõnikord kaasneda pearinglus või uimasus.
4.8 Kõrvaltoimed
Losartaani on kliinilistes uuringutes hinnatud järgmiselt:
- arteriaalse hüpertensiooni kontrollitud kliinilistes uuringutes ligikaudu 3300 täiskasvanud
patsiendil vanuses alates 18. eluaastast,
- vasaku vatsakese hüpertroofia kontrollitud kliinilises uuringus 9193 hüpertensiivsel patsiendil
vanuses 55...80 aastat,
- kroonilise südamepuudulikkuse kontrollitud kliinilises uuringus ligikaudu 3900 patsiendil vanuses
alates 20. eluaastast,
- proteinuuria kontrollitud kliinilises uuringus 1513 II tüüpi diabeediga patsiendil vanuses alates 31.
eluaastast,
- kontrollitud kliinilises uuringus 177 hüpertensiivsel lapsel vanuses 6...16 aastat.
Nendes kliinilistes uuringutes oli kõige sagedasem kõrvaltoime pearinglus.
Järgnevalt loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage ( 1/10);
sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10000 kuni < 1/1000); väga
harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Hüpertensioon
Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus osales ligikaudu 3300 täiskasvanud patsienti vanuses alates
18. eluaastast ja kellel kasutati losartaani arteriaalse hüpertensiooni raviks, kirjeldati järgmisi
kõrvaltoimeid:
Närvisüsteemi häired
Sage: pearinglus, vertiigo.
Aeg-ajalt: somnolentsus, peavalu, unehäired.
Südame häired
Aeg-ajalt: südamepekslemine, stenokardia.
Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt: sümptomaatiline hüpotensioon (eriti intravaskulaarse veremahu vähenemisega patsientidel,
st raske südamepuudulikkusega või suurte diureetikumide annustega ravitavate patsientide puhul),
annusest sõltuvad ortostaatilised toimed, lööve.
6
Seedetrakti häired
Aeg-ajalt: kõhuvalu, kõhukinnisus.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: asteenia, väsimus, tursed.
Uuringud
Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli losartaani tablettide manustamisega harva seotud standardsete
laboratoorsete näitajate kliiniliselt olulisi muutusi. ALAT aktiivsuse suurenemine tekkis harva ning
taandus enamasti pärast ravi lõpetamist. Hüpertensiooni kliinilistes uuringutes tekkis hüperkaleemia
(seerumi kaaliumisisaldus >5,5 mmol/l) 1,5% patsientidest.
Hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsiendid
Kontrollitud kliinilises uuringus, kus osales 9193 hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga
patsienti vanuses 55...80 eluaastat, kirjeldati järgmisi kõrvaltoimeid:
Närvisüsteemi häired
Sage: pearinglus.
Kõrva ja labürindi kahjustused
Sage: vertiigo.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: asteenia/väsimus.
Krooniline südamepuudulikkus
Kontrollitud kliinilises uuringus, kus osales ligikaudu 3900 südamepuudulikkusega patsienti vanuses
alates 20. eluaastast, kirjeldati järgmisi kõrvaltoimeid:
Närvisüsteemi häired
Aeg-ajalt: pearinglus, peavalu.
Harv: paresteesia.
Südame häired
Harv: minestus, kodade virvendus, tserebrovaskulaarne sündmus.
Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt: hüpotensioon, sealhulgas ortostaatiline hüpotensioon.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: hingeldus.
Seedetrakti häired
Aeg-ajalt: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: urtikaaria, sügelus, lööve.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: asteenia/väsimus.
Uuringud
Aeg-ajalt: kirjeldatud on vere uureasisalduse ning seerumi kreatiniini- ja kaaliumisisalduse
suurenemist.
7
Hüpertensioon ja II tüüpi diabeet koos neeruhaigusega
Kontrollitud kliinilises uuringus, kus osales 1513 proteinuuriaga II tüüpi diabeedihaiget vanuses alates
31. eluaastast (RENAAL uuring, vt lõik 5.1), olid losartaani puhul kirjeldatud kõige sagedasemad
ravimiga seotud kõrvaltoimed järgmised.
Närvisüsteemi häired
Sage: pearinglus.
Vaskulaarsed häired
Sage: hüpotensioon.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: asteenia/väsimus.
Uuringud:
Sage: hüpoglükeemia, hüperkaleemia.
Järgmised kõrvaltoimed esinesid sagedamini losartaani saanud patsientidel võrreldes platseebot
saanud patsientidega.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata: aneemia.
Südame häired
Teadmata: minestus, südamepekslemine.
Vaskulaarsed häired
Teadmata: ortostaatiline hüpotensioon.
Seedetrakti häired
Teadmata: kõhulahtisus.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata: seljavalu.
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata: kuseteede infektsioonid.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Teadmata: gripisarnased sümptomid.
Uuringud
Nefropaatiaga II tüüpi diabeedihaigetel läbi viidud kliinilises uuringus tekkis hüperkaleemia
(>5,5 mEq/l) 9,9% losartaani tablettidega ravitud ja 3,4% platseebot saanud patsientidest.
Turustamisjärgne kogemus
Müügiloa saamise järgselt on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata: aneemia, trombotsütopeenia.
Kõrva ja labürindi kahjustused
Teadmata: tinnitus.
8
Immuunsüsteemi häired
Harv: ülitundlikkus: anafülaktilised reaktsioonid, angioödeem, sh kõri ja häälepaelte piirkonna turse
koos hingamisteede obstruktsiooniga ja/või näo-, huulte-, neelu- ja/või keeleturse. Mõnedel neist
patsientidest on angioödeemi esinenud ka varem seoses teiste ravimite, sh AKE inhibiitorite
manustamisega, vaskuliit, sh Henochi-Schönleini purpur.
Närvisüsteemi häired
Teadmata: migreen.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata: köha.
Seedetrakti häired
Teadmata: kõhulahtisus, pankreatiit.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Teadmata: halb enesetunne.
Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit.
Teadmata: maksafunktsiooni häired.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Teadmata: urtikaaria, sügelus, lööve, valgustundlikkus.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata: lihasvalu, liigesvalu, rabdomüolüüs.
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Teadmata: erektsioonihäired/impotentsus.
Neerude ja kuseteede häired
Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel on riskirühma patsientidel
kirjeldatud neerufunktsiooni häireid, sh neerupuudulikkust; need neerufunktsiooni muutused võivad
ravi lõpetamise järgselt olla pöörduvad (vt lõik 4.4).
Psühhiaatrilised häired
Teadmata: depressioon.
Uuringud
Teadmata: hüponatreemia.
Lapsed
Lastel täheldatud kõrvaltoimete profiil tundub olevat sarnane täiskasvanud patsientide omaga.
Andmed lastepopulatsiooni kohta on piiratud.
4.9 Üleannustamine
Mürgistuse sümptomid
Üleannustamise kohta inimestel on piiratud andmed. Kõige tõenäolisem üleannustamise avaldus võiks
olla hüpotoonia ja tahhükardia; bradükardia võiks esineda parasümpaatilise (n. vaguse) stimulatsiooni
tõttu.
9
Mürgistuse ravi
Hüpotensiooni tekkel tuleb rakendada toetavat ravi.
Meetmed sõltuvad ravimi manustamise ajast ning sümptomite olemusest ja raskusest. Kõige tähtsam
on kardiovaskulaarsüsteemi stabiliseerimine. Suukaudse manustamise järgselt on näidustatud piisavas
annuses aktiivsöe manustamine. Seejärel tuleb hoolikalt jälgida elulisi näitajaid ning neid vajadusel
korrigeerida.
Losartaan ja aktiivne metaboliit ei ole organismist eemaldatavad hemodialüüsi teel.
5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED
Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid
ATC-kood: C09CA01
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Losartaan on sünteetiline suukaudselt manustatav angiotensiin II retseptorite (tüüp AT1) antagonist.
Tugev vasokonstriktor angiotensiin II on reniini-angiotensiini süsteemi tähtsaim aktiivne hormoon,
millel on oluline osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II seondub kudedes (veresoonte
silelihastes, neerupealistes, neerudes ja südames) leiduvate AT1-retseptoritega ja kutsub esile olulisi
bioloogilisi toimeid, kaasa arvatud vasokonstriktsiooni ja aldosterooni vabanemist. Samuti stimuleerib
angiotensiin II silelihasrakkude proliferatsiooni.
Losartaan blokeerib selektiivselt AT1-retseptorid. In vivo ja in vitro blokeerivad nii losartaan kui
losartaani farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit karboksüülhape (E-3174) kõik angiotensiin II
füsioloogiliselt olulised toimed, hoolimata nende päritolust või sünteesimise teest.
Losartaanil ei ole agonistlikku toimet ning ta ei blokeeri teiste hormoonide retseptoreid ega
ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis. Peale selle ei inhibeeri losartaan
AKE"d (kininaas II), ensüümi, mis lagundab bradükiniini. Seega ei tugevne bradükiniini poolt
vahendatud soovimatud toimed.
Negatiivse tagasisidemehhanismi tõttu suureneb losartaani manustamise ajal reniini aktiivsus
plasmas. Reniini aktiivsuse tõus põhjustab angiotensiin II hulga suurenemist plasmas. Kuid isegi see
ei mõjuta losartaani antihüpertensiivset toimet ja plasma aldosterooni supressiooni; angiotensiin II
retseptorite efektiivne blokaad säilib. Pärast losartaani ärajätmist vähenesid reniini aktiivsus plasmas
ja angiotensiin II väärtused kolme päeva jooksul algväärtusteni.
Nii losartaanil kui aktiivsel põhimetaboliidil on palju suurem afiinsus AT1- kui AT2-retseptorite
suhtes. Aktiivsel metaboliidil on losartaanist 10...40 korda suurem aktiivsus kehakaalu alusel.
Hüpertensiooni uuringud
Kontrollitud kliinilistes uuringutes kutsus losartaani üks kord päevas manustamine kerge ja mõõduka
arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel esile süstoolse ja diastoolse vererõhu statistiliselt olulise
languse. Mõõtes vererõhku 24 tundi ja 5...6 tundi pärast ravimi manustamist, ei esine suuri vererõhu
väärtuste kõikumisi 24 tunni jooksul; säilis loomulik ööpäevane rütm. Vererõhu langus vahetult enne
uut annust oli 70...80% võrreldes 5...6 tundi pärast eelmise annuse manustamist täheldatud toimega.
Losartaanravi katkestamine hüpertensiivsetel patsientidel ei põhjustanud järsku vererõhu tõusu
(tagasilöögi efekti). Vaatamata märkimisväärsele vererõhku langetavale toimele ei ole losartaanil
kliiniliselt olulist mõju südame löögisagedusele.
Losartaan on võrdselt efektiivne nii nais- kui meespatsientidel, nii noorematel (vanus alla 65 a) kui
vanematel hüpertensiooniga patsientidel.
10
LIFE-uuring
LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) uuring oli randomiseeritud,
aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kolmekordne pimeuuring, millest võttis osa
9193 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55...80 eluaastat, kellel oli EKG uuringul kindlaks tehtud
vasaku vatsakese hüpertroofia. Patsiendid randomiseeriti saama 50 mg losartaani või 50 mg atenolooli
üks kord ööpäevas. Kui vererõhu sihtväärtust (< 140/90 mmHg) ei õnnestunud saavutada, siis lisati
kõigepealt hüdroklorotiasiid (12,5 mg) ja edasise vajaduse korral võis suurendada losartaani või
atenolooli annust 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Vererõhu sihtväärtuse saavutamiseks lisati vajaduse
korral teisi antihüpertensiivseid ravimeid (välja arvatud AKE-inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid
või beetablokaatorid).
Keskmine jälgimise aeg oli 4,8 aastat.
Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarne haigestumus ja suremus, mida mõõdeti
kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud esinemissageduse vähenemise
järgi. Kahes grupis langes vererõhk märkimisväärselt sarnaste tasemeteni. Esmase kombineeritud
tulemusnäitaja riski vähendas losartaan 13,0% (p=0,021, 95% usaldusvahemik 0,77...0,98) võrreldes
atenolooliga. See oli peamiselt tingitud insuldi esinemissageduse vähenemisest. Losartaani
manustamisel vähenes insuldi tekkerisk 25% võrreldes atenolooliga (p=0,001, 95% usaldusvahemik
0,63...0,89). Kardiovaskulaarse surma ja müokardiinfarkti esinemissagedus ei olnud oluliselt erinev
ravigruppide vahel.
Rass
LIFE-uuringu tulemuste põhjal esines losartaaniga ravitud mustanahalistel patsientidel kõrgem
primaarne kombineeritud tulemusnäitaja, st kardiovaskulaarse sündmuse (nt südameinfarkti,
kardiovaskulaarse surma) ja eriti insuldi risk võrreldes atenolooliga ravitud mustanahaliste
patsientidega. Seetõttu ei kehti LIFE-uuringus täheldatud losartaani võrdluses atenolooliga saadud
tulemused seoses kardiovaskulaarse haigestumuse/suremusega mustanahalistel patsientidel, kellel on
tõusnud vererõhk ja vasaku vatsakese hüpertroofia.
RENAAL-uuring
RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist
Losartan - Mitteinsuliinsõltuva diabeedi korral tulemusnäitajate vähenemine angiotensiin II retseptori
antagonisti losartaaniga) oli ülemaailmne kontrollitud kliiniline uuring, milles osales 1513
proteinuuriaga II tüüpi diabeedihaiget kaasuva hüpertensiooniga või ilma. 751 patsienti raviti
losartaaniga. Uuringu eesmärk oli lisaks losartaankaaliumi vererõhku langetavale toimele
demonstreerida ka selle nefroprotektiivset toimet.
Proteinuuria ja seerumi kreatiniinisisaldusega 1,3...3,0 mg/dl patsiendid randomiseeriti saama
losartaani 50 mg üks kord ööpäevas, võimalusega annust suurendada vastavalt vererõhu väärtusele,
või platseebot lisaks tavapärasele antihüpertensiivsele ravile, v.a AKE inhibiitorid ja angiotensiin II
antagonistid.
Uurijad võisid uuringuravimi annust vastavalt vajadusele suurendada 100 mg-ni ööpäevas; 72%
patsientidest kasutas enamuse ajast 100 mg ööpäevast annust. Mõlemas grupis võis vastavalt
vajadusele lisada teisi antihüpertensiivseid ravimeid (diureetikumid, kaltsiumkanali blokaatorid, alfa-
ja beetablokaatorid ning ka tsentraalselt toimivad ravimid). Patsiente jälgiti kuni 4,6 aastat (keskmiselt
3,4 aastat). Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kombineeritud: seerumi kreatiniinisisalduse
kahekordistumise, lõppstaadiumis neerupuudulikkuse (vajadus dialüüsi või transplantatsiooni järele)
või surma esinemine.
Tulemused näitasid, et ravi losartaaniga (327 juhtu) vähendas esmase kombineeritud tulemusnäitaja
riski 16,1% (p=0,022) võrreldes platseeboga (359 juhtu). Losartaani grupis vähenes risk oluliselt
järgmiste esmase tulemusnäitaja üksikute ja kombineeritud komponentide osas: seerumi
kreatiniinisisalduse kahekordistumise risk vähenes 25,3% (p=0,006), lõppstaadiumis
11
neerupuudulikkuse esinemise risk vähenes 28,6% (p=0,002), lõppstaadiumis neerupuudulikkuse või
surma esinemise risk vähenes 19,9% (p=0,009), seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise või
lõppstaadiumis neerupuudulikkuse esinemise risk vähenes 21,0% (p=0,01).
Üldine suremus kahes ravigrupis oluliselt ei erinenud.
Selles uuringus oli losartaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist esines
sarnaselt platseebogrupiga.
Uuringud ELITE I ja ELITE II
48 nädalat kestnud ELITE uuringus 722 südamepuudulikkusega patsiendil (NYHA II...IV klass) ei
täheldatud losartaani ja kaptopriiliga ravitud patsientide vahel erinevust esmase tulemusnäitaja osas,
milleks oli neerufunktsiooni pikaajaline muutus. ELITE I uuringu leid, et võrreldes kaptopriiliga
vähendas losartaan suremuse riski, ei leidnud kinnitust järgnenud uuringus ELITE II, mida on
kirjeldatud alljärgnevalt.
Uuringus ELITE II võrreldi losartaani annuses 50 mg üks kord päevas (algannust 12,5 mg suurendati
25 mg ja 50 mg-ni üks kord ööpäevas) kaptopriiliga annuses 50 mg kolm korda päevas (algannust
12,5 mg suurendati 25 mg ja 50 mg-ni kolm korda ööpäevas). Selle prospektiivse uuringu esmane
tulemusnäitaja oli üldine suremus.
Selles uuringus jälgiti 3152 südamepuudulikkusega patsienti (NYHA II...IV klass) peaaegu 2 aastat
(keskmine jälgimisaeg 1,5 aastat), et hinnata, kas losartaan vähendab üldist suremust enam kui
kaptopriil. Esmane tulemusnäitaja üldise suremuse osas ei näidanud losartaani ja kaptopriili vahel
statistiliselt olulist erinevust.
Mõlemas võrdlusravimiga (mitte platseeboga) kontrollitud kliinilises uuringus südamepuudulikkusega
patsientidel oli losartaani talutavus parem kui kaptopriilil, mida hinnati kõrvaltoimete tõttu ravi
katkestamise ja köha oluliselt väiksema esinemissageduse põhjal.
Suurenenud suremust täheldati uuringus ELITE II väikeses patsientide alarühmas (22% kõigist
südamepuudulikkusega patsientidest), kes uuringu alguses tarvitasid beetablokaatoreid.
Lapsed
Laste hüpertensioon
Losartaani vererõhku langetav toime leidis kinnitust kliinilises uuringus, kus osales 177
hüpertensiooniga last vanuses 6...16 aastat, kelle kehakaal oli > 20 kg ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus
> 30 ml/min/1,73 m2. Patsiendid, kelle kehakaal jäi vahemikku 20...50 kg, said 2,5, 25 või 50 mg
losartaani ööpäevas ning üle 50 kg kaaluvad patsiendid said 5, 50 või 100 mg losartaani ööpäevas.
Kolme nädala möödudes viis losartaani üks kord päevas manustamine minimaalse vererõhu annusest
sõltuva languseni.
Üldiselt esines annusest sõltuv vastus. Annuse-vastuse suhe muutus eriti nähtavaks väikese annuse
rühmas võrreldes keskmise annuse rühmaga (I etapp: 6,2 mm Hg vs. 11,65 mmHg), kuid see oli
väiksem võrreldes keskmise annuse rühma suure annuse rühmaga (I etapp: 11,65 mm Hg vs.
12,21 mm Hg). Väikseimad uuritud annused (2,5 mg ja 5 mg), mis vastavad keskmisele ööpäevasele
annusele 0,07 mg/kg, ei taganud ühesugust vererõhku langetavat toimet.
Neid tulemusi kinnitati uuringu II etapis, kui patsiendid randomiseeriti jätkama losartaani või
platseebo kasutamist kolme ravinädala möödumisel. Erinevus vererõhu tõusus võrreldes platseeboga
oli suurim keskmise annuse rühmas (6,70 mmHg keskmise annuse korral vs. 5,38 mm Hg suure
annuse korral). Minimaalse diastoolse vererõhu tõus oli ühesugune platseebot ja kummaski grupis
losartaani väikseima annuse kasutamist jätkanud patsientidel, mis viitab taas sellele, et mõlemas grupis
kasutatud väikseimal annusel ei olnud märkimisväärset vererõhku langetavat toimet.
12
Ei ole uuritud losartaani pikaajalist toimet kasvule, puberteedile ja üldisele arengule. Kindlaks ei ole
tehtud ka losartaanravi pikaajaline efektiivsus kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse
vähendamisel lapseeas.
Hüpertensiivsetel (N = 60) ja normotensiivsetel (N = 246) proteinuuriaga lastel hinnati losartaani
toimet proteinuuriale 12-nädalases platseebo- ja aktiivse võrdlusravimiga (amlodipiin) kontrollitud
kliinilises uuringus. Proteinuuria all mõeldakse olukorda, kus uriinis sisalduvate valkude/kreatiniini
suhe on 0,3. Hüpertensiivsed patsiendid (vanuses 6...18 aastat) randomiseeriti saama losartaani
(n = 30) või amlodipiini (n = 30). Normotensiivsed patsiendid (vanuses 1...18 aastat) randomiseeriti
saama losartaani (n = 122) või platseebot (n = 124). Losartaani manustati annuses 0,7...1,4 mg/kg
(kuni maksimaalse annuseni 100 mg ööpäevas). Amlodipiini manustati annuses 0,05...0,2 mg/kg
(kuni maksimaalse annuseni 5 mg ööpäevas).
Üldiselt vähenes losartaani saanud patsientidel pärast 12-nädalast ravi proteinuuria algtasemega
võrreldes statistiliselt olulisel määral (36%), platseebo-/amlodipiinigrupis suurenes proteinuuria 1%
(p 0,001). Losartaani saanud hüpertensiivsetel patsientidel vähenes proteinuuria võrreldes
algtasemega statistiliselt olulisel määral (41,5%) (95% usaldusvahemik (CI) 29,9; 51,1) versus
amlodipiinigrupp +2,4%-ga (95% usaldusvahemik (CI) 22,2; 14,1). Nii süstoolse kui ka diastoolse
vererõhu langus oli suurem losartaanigrupis (5,5 / 3,8 mm Hg) võrreldes amlodipiinigrupiga (0,1 /
+0,8 mm Hg). Normotensiivsetel lastel täheldati väikest vererõhu langust losartaanigrupis (3,7 / 3,4
mm Hg) võrreldes platseeboga. Mingit märkimisväärset korrelatsiooni proteinuuria vähenemise ja
vererõhu languse vahel ei täheldatud, kuid on võimalik, et osaliselt vähenes proteinuuria
losartaanigrupis ka vererõhu languse tõttu. Proteinuuria vähenemise pikaajalist mõju lastele ei ole
uuritud.
5.2 Farmakokineetilised
omadused
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub losartaan hästi ja läbib esmase maksapassaazi, mille käigus
moodustuvad aktiivne metaboliit karboksüülhape ja inaktiivsed metaboliidid. Losartaani tablettide
süsteemne biosaadavus on ligikaudu 33%. Losartaani ja aktiivse metaboliidi maksimaalne
kontsentratsioon plasmas saabub vastavalt 1 ja 3...4 tunni pärast.
Jaotumine
Nii losartaan kui aktiivne metaboliit seonduvad 99% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt
albumiiniga. Losartaani jaotusruumala on 34 liitrit.
Biotransformatsioon
Ligikaudu 14% intravenoosselt või suu kaudu manustatud losartaanist muudetakse aktiivseks
metaboliidiks. Suukaudse ja intravenoosse 14C-ga märgistatud losartaankaaliumi manustamise järgselt
leiti tsirkuleeriva plasma radioaktiivsus peamiselt losartaanil ja aktiivsel metaboliidil. Ligikaudu ühel
protsendil uuritavatest toimus losartaani minimaalne konversioon aktiivseks metaboliidiks.
Lisaks aktiivsele metaboliidile moodustuvad ka inaktiivsed metaboliidid.
Eliminatsioon
Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasma kliirens on vastavalt 600 ml/min ja 50 ml/min. Losartaani ja
aktiivse metaboliidi renaalne kliirens on vastavalt 74 ml/min ja 26 ml/min. Suukaudsel manustamisel
eritub uriiniga muutumatul kujul ligikaudu 4% ja aktiivse metaboliidina ligikaudu 6% annusest.
Losartaani ja aktiivse metaboliidi farmakokineetika on lineaarne kuni 200 mg losartaankaaliumi
suukaudse annusega.
Pärast suu kaudu manustamist väheneb losartaani ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas
polüeksponentsiaalselt; terminaalne poolväärtusaeg on vastavalt 2 tundi ja 6...9 tundi. 100 mg
manustamisel üks kord päevas ei kumuleeru losartaan ega aktiivne metaboliit plasmas
märkimisväärselt.
13
Losartaan ja metaboliidid erituvad sapi ja uriiniga.
Pärast suukaudset/intravenoosset 14C-ga märgistatud losartaani manustamist on ligikaudu 35%/43%
radioaktiivsust määratav uriinis ja 58%/50% roojas.
Patsientide erirühmad
Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioonid ei erine oluliselt eakatel ja noortel
hüpertensiooniga patsientidel.
Hüpertensiooniga naistel oli losartaani plasmakontsentratsioon kuni kaks korda kõrgem kui meestel,
samal ajal kui aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ei olnud meestel ja naistel erinev.
Kerge ja mõõduka alkohoolse maksatsirroosiga haigetele losartaani suu kaudu manustamisel oli
losartaani ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas vastavalt 5 ja 1,7 korda kõrgem kui
vabatahtlikel noortel meestel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Losartaani plasmakontsentratsioon ei ole muutunud patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 10 ml/min.
Normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes on hemodialüüsi saavatel patsientidel losartaani
AUC ligikaudu 2 korda suurem.
Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ei ole muutunud neerukahjustusega või hemodialüüsi
saavatel patsientidel.
Losartaan ja aktiivne metaboliit ei ole hemodialüüsi abil organismist eemaldatavad.
Farmakokineetika lastel
Losartaani farmakokineetikat on uuritud 50 hüpertensiooniga lapsel vanuses > 1 kuu kuni < 16 aastat
pärast ligikaudu 0,54...0,77 mg/kg losartaani (keskmised annused) suukaudset manustamist üks kord
päevas.
Tulemused näitasid, et losartaanist moodustub aktiivne metaboliit kõikides vanuserühmades.
Tulemused näitasid üldjoontes samasuguseid losartaani farmakokineetilisi parameetreid pärast
suukaudset manustamist imikutele ja väikelastele, eelkooliealistele lastele, kooliealistele lastele ja
noorukitele. Metaboliidi farmakokineetilised parameetrid erinesid vanuserühmade vahel rohkem.
Võrreldes eelkooliealisi lapsi noorukitega muutusid need erinevused statistiliselt oluliseks.
Ekspositsioon imikutel/väikelastel oli suhteliselt suur.
5.3 Prekliinilised
ohutusandmed
Üldfarmakoloogilistes, genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali konventsionaalsetes uuringutes
ei näidanud prekliinilised ohutusandmed mingit erilist ohtu inimestele. Korduvtoksilisuse uuringutes
põhjustas losartaani manustamine erütrotsüütide parameetrite (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit)
langust, uurea lämmastikutaseme tõusu seerumis ja mõnikord seerumi kreatiniini tõusu, südame kaalu
vähenemist (ilma histoloogilise korrelaadita) ja gastrointestinaalseid muutusi (limaskesta kahjustused,
haavandid, erosioonid, verejooksud). On näidatud, et losartaan, nagu teised ravimid, mis otseselt
mõjutavad reniini-angiotensiini süsteemi, põhjustab kõrvaltoimeid loote hilises arengus, põhjustades
loote surma ja väärarendeid.
6. FARMATSEUTILISED
ANDMED
6.1 Abiainete
loetelu
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Laktoosmonohüdraat
Prezelatiniseeritud maisitärklis
14
Magneesiumstearaat (E572)
Hüproloos (E463)
Hüpromelloos (E464)
Cozaar 12,5 mg, 50 mg ja 100 mg tabletid sisaldavad kaaliumi järgnevais kogustes: 1,06 mg
(0,027 mEq), 4,24 mg (0,108 mEq) ja 8,48 mg (0,216 mEq) vastavalt.
Cozaar 12,5 mg tabletid sisaldavad ka karnaubavaha (E903), titaandioksiidi (E171), indigokarmiini
(E132) alumiiniumlakki.
Cozaar 50 mg tabletid sisaldavad ka karnaubavaha (E903), titaandioksiidi (E171).
Cozaar 100 mg tabletid sisaldavad ka karnaubavaha (E903), titaandioksiidi (E171)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise
eritingimused
Blistrid: Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. HDPE pudel: Hoida temperatuuril
kuni 25°C. Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult..
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Cozaar 12,5 mg alumiiniumfooliumiga suletud PVC/PE/PVDC blisterpakendid, 7, 14, 21, 28, 50,
98, 210 või 500 tabletti karbis ja 28-tabletine üheannuseline haiglapakend. 100 tabletiga HDPE
pudelid.
Cozaar 50 mg alumiiniumfooliumiga suletud PVC/PE/PVDC blisterpakendid, 7, 10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 84, 90, 98, 280 või 500 tabletti karbis ja 28, 56 ja 98-tabletised üheannuselised haiglapakendid.
100 või 300 tabletiga HDPE pudelid.
Cozaar 100 mg alumiiniumfooliumiga suletud PVC/PE/PVDC blisterpakendid, 7, 10, 14, 15, 20, 28,
30, 50, 56, 84, 90, 98 või 280 tabletti karbis ja 28, 56 ja 98-tabletised üheannuselised haiglapakendid.
100 tabletiga HDPE pudelid.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA
HOIDJA
Merck Sharp & Dohme OÜ
Peterburi tee 46
11415 Tallinn
Eesti
15
8. MÜÜGILOA
NUMBRID
COZAAR 100 mg: 375602.
COZAAR 50 mg: 121795.
COZAAR 12,5 mg: 254599.
9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
COZAAR 100 mg: 8.02.2002/12.02.2007/03.12.2009
COZAAR 50 mg: 22.11.1995/6.12.2005/03.12.2009
COZAAR 12,5 mg: 9.04.1999/ 13.08.2004/03.12.2009
10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009
16