RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clormetin 2 mg/0,03 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg kloormadinoonatsetaati ja 0,03 mg etünüülöstradiooli.

INN. Chlormadinonum, ethinylestradiolum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75,27 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kaksikkumer roosa ümmargune tablett.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raseduse vältimine.

Clormetin 2 mg/0,03 mg väljakirjutamisel tuleb võtta arvesse naisel käesoleval hetkel esinevaid individuaalseid riskifaktoreid, eriti venoosse trombemboolia (VTE) riskifaktoreid ning VTE riski selle ravimiga, võrreldes teiste kombineeritud hormonaalsete kontratseptiividega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Õhukeste polümeerikattega tablettide manustamine 21 järjestikusel päeval tuleb iga päev samal kellaajal (soovitatavalt õhtul) sisse võtta üks õhukese polümeerikattega tablett. Sellele järgneb 7-päevane tabletivaba periood. Kahe kuni nelja päeva jooksul pärast viimase tableti manustamist peaks tekkima menstruatsioonitaoline vereeritus. Pärast 7-päevast tabletivaba perioodi tuleb jätkata Clormetin 2 mg/0,03 mg tablettidega järgmise blisterpakendi kasutamist hoolimata sellest, kas veritsemine lakkas või mitte.

Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb blisterpakendist välja võtta vastavalt märgitud nädalapäevale ja neelata alla tervelt, vajadusel koos vähese vedelikuga. Tablette tuleb võtta iga päev noole suunda järgides.

Õhukeste polümeerikattega tablettide manustamise alustamine Hormonaalseid rasestumisvastaseid preparaate ei ole eelnevalt manustatud (viimase menstruatsioonitsükli ajal) Esimene õhukese polümeerikattega tablett tuleb sisse võtta naise loomuliku menstruatsioonitsükli, st järgmise menstruatsiooni vereerituse esimesel päeval. Kui esimene õhukese polümeerikattega tablett võetakse sisse menstruatsiooni esimesel päeval, algab rasestumisvastane toime esimesest manustamispäevast ja jätkub ka seitsmepäevase ravimivaba perioodi jooksul.

Esimese tableti võib sisse võtta ka menstruatsiooni 2. kuni 5. päeval hoolimata sellest, kas vereeritus lakkas või mitte. Sellisel juhul tuleb esimese seitsme manustamispäeva jooksul tarvitusele võtta täiendavad mehaanilised rasestumisvastased vahendid.

Kui menstruatsioon on alanud varem kui viis päeva tagasi, tuleb naisele öelda, et ta ootaks enne Clormetin 2 mg/0,03 mg manustamise alustamist ära järgmise menstruatsiooni.

Teiselt hormonaalselt rasestumisvastaselt vahendilt üleminek Clormetin 2 mg/0,03 mg Üleminek 21-päevaselt või 22-päevaselt teiselt hormonaalselt rasestumisvastaselt ravimilt Kõik eelnevalt kasutatud ravimi tabletid tuleb lõpuni kasutada. Esimene Clormetin 2 mg/0,03 mg õhukese polümeerikattega tablett tuleb sisse võtta järgmisel päeval. Sel juhul ei teki tablettide manustamises vahet ja patsient ei pea ootama, kuni algab järgmine vereeritus. Täiendavad rasestumisvastased meetmed ei ole vajalikud.

Üleminek iga päev tarvitatavalt kombineeritud hormonaalselt preparaadilt (28-päevane rasestumisvastane vahend) Pärast viimase toimeainet sisaldava tableti manustamist 28-päevase rasestumisvastase vahendi pakendist (nt pärast 21. või 22. tableti sissevõtmist) tuleb alustada Clormetin 2 mg/0,03 mg manustamist. Esimene Clormetin 2 mg/0,03 mg õhukese polümeerikattega tablett tuleb sisse võtta järgmisel päeval. Tablettide võtmise vahele ei jää vahet ja patsient ei pea ootama, kuni algab järgmine vereeritus. Täiendavad rasestumisvastased meetmed ei ole vajalikud.

Üleminek ainult progestageeni sisaldavalt „pillilt“ Esimene Clormetin 2 mg/0,03 mg õhukese polümeerikattega tablett tuleb sisse võtta järgmisel päeval pärast ainult progestageeni sisaldava ravimi viimase tableti sissevõtmist. Esimesel seitsmel päeval tuleb kasutada täiendavaid mehaanilisi rasestumisvastaseid vahendeid.

Üleminek rasestumisvastaselt hormoonsüstilt või implantaadilt Clormetin 2 mg/0,03 mg võtmist võib alustada kas implantaadi eemaldamise päeval või planeeritud süsti päeval. Esimesel seitsmel päeval tuleb kasutada täiendavaid mehaanilisi rasestumisvastaseid vahendeid.

Üleminek tuperõngalt või transdermaalselt plaastrilt

Clormetin 2 mg/0,03 mg tablette on soovitatav hakata kasutama järgmisel päeval pärast rõnga või plaastri eemaldamist, kuid hiljemalt tuleb neid hakata kasutama päev pärast tavalist rõngavaba või plaastrivaba perioodi.

Pärast raseduse katkemist või esimesel trimestril tehtud aborti Pärast raseduse katkemist või esimesel trimestril tehtud aborti võib Clormetin 2 mg/0,03 mg hakata kasutama kohe. Sel juhul ei ole täiendavaid rasestumisvastaseid meetmeid tarvis kasutada.

Pärast lapse sündi või iseeneslikku või tehislikku aborti teisel trimestril Pärast lapse sündi võivad naised, kes ei imeta, hakata ravimit manustama 21…28 päeva pärast sünnitust. Sel juhul ei ole täiendavaid rasestumisvastaseid meetmeid tarvis kasutada.

Kui ravimit hakatakse manustama hiljem kui 28 päeva pärast lapse sündi, tuleb esimesel seitsmel päeval kasutada täiendavaid mehaanilisi rasestumisvastaseid vahendeid.

Kui naisel on juba olnud seksuaalvahekord, tuleb rasedus välistada või oodata tablettide manustamisega järgmise menstruatsioonini.

Imetamine (vt lõik 4.6) Imetavad naised ei tohi Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutada.

Pärast Clormetin 2 mg/0,03 mg tarvitamise lõpetamist Pärast Clormetin 2 mg/0,03 mg tarvitamise lõpetamist võib menstruatsiooni vereeritus pikeneda ligikaudu nädala võrra.

Tableti ebakorrapärane manustamine Kui patsient on unustanud tableti sisse võtta, aga teeb seda mitte kauem kui 12 tunni jooksul, ei ole täiendavaid rasestumisvastaseid meetmeid tarvis kasutada. Naine peab tablettide võtmist jätkama tavaliselt.

Kui tableti tavalisest võtmise ajast on möödunud rohkem kui 12 tundi, võib ravimi rasestumisvastane toime väheneda. Naine peab unustatud tableti kohe sisse võtma. Järgmine tablett tuleb sisse võtta tavalisel ajal. Lisaks tuleb järgmisel seitsmel päeval kasutada täiendavaid rasestumisvastaseid vahendeid, näiteks kondoomi. Kui nende seitsme päeva jooksul lõpeb kasutuses olev ravimipakk, alustage uut pakki kohe pärast eelmise paki lõppemist. St pakkide kasutamise vahel ei tohi olla vahet (“seitsme päeva reegel”). Tavalist menstruatsioonilaadset vereeritust ei teki tõenäoliselt enne, kui ravimipakk on ära tarvitatud, siiski esineb tablettide manustamise ajal sageli määrimist. Kui teise ravimipaki manustamise järel menstruatsioonilaadset verejooksu ei teki, tuleb teha rasedustest.

Juhised oksendamise või kõhulahtisuse puhuks Kui oksendatakse kuni 4 tunni jooksul pärast tableti manustamist või kui tekib tugev kõhulahtisus, võib imendumine olla mittetäielik ja usaldusväärset rasestumisvastast toimet ei saa enam tagada. Sel juhul tuleb järgida lõigus "Tableti ebakorrapärane manustamine" (vt ülalpool) antud juhiseid. Clormetin 2 mg/0,03 mg manustamist tuleb jätkata.

Lapsed Clormetin 2 mg/0,03 mg on näidustatud ainult kasutamiseks pärast menarhet. Kloormadinoonatsetaadi ja etünüülöstradiooli ohutust ning efektiivsust alla 16-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad

Clormetin 2 mg/0,03 mg ei ole näidustatud pärast menopausi.

4.3 Vastunäidustused

Kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive (KHK) ei tohi kasutada järgmiste seisundite esinemisel. Clormetin 2 mg/0,03 mg võtmine tuleb otsekohe lõpetada, kui manustamise ajal tekib mõni neist seisunditest:

• kontrollimatu suhkurtõbi;
• kontrollimatu hüpertensioon või oluline vererõhu tõus (väärtused pidevalt üle 140/90 mmHg);
• hepatiit, kollatõbi, maksafunktsiooni häired, kuni maksafunktsiooni näitajad muutuvad normaalseks;
• üldine sügelus, kolestaas, eriti eelneva raseduse või östrogeenravi ajal;
• Dubini-Johnsoni sündroom, Rotori sündroom, sapierituse häired;
• hea- või pahaloomulised maksakasvajad anamneesis või käesolevalt;
• tugev valu epigastrumi piirkonnas, maksa suurenemine või kõhusisese verejooksu sümptomid

(vt lõik 4.8);

• porfüüria esmane või korduv avaldumine (kõik kolm vormi, eriti omandatud porfüüria);
• käesolevalt või anamneesis hormoontundlikud pahaloomulised kasvajad, nt rinnanäärme- või emakavähk;
• rasvade ainevahetuse tõsised häired;
• pankreatiit või esinenud pankreatiit, kui see on seotud raske hüpertriglütserideemiaga;
• migreeni esimest korda avalduvad sümptomid või ebatavaliselt tugevate peavalude sagedasem esinemine;
• ägedad tundlikkuse häired, nt nägemis- või kuulmishäired;
• motoorsed häired (eriti parees);
• epileptiliste krampide sagedasem esinemine;
• raske depressioon;
• otoskleroos, mis on eelnevate raseduste ajal süvenenud;
• ebaselge etioloogiaga amenorröa;
• endomeetriumi hüperplaasia;
• ebaselge etioloogiaga vaginaalne verejooks;
• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• venoosne trombemboolia (VTE) või selle tekkerisk venoosne trombemboolia – käesolev (antikoagulant-ravil) või anamneesis (nt süvaveenitromboos või kopsuemboolia). teadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus venoosse trombemboolia tekkeks, nt aktiveeritud C-valgu (APC) resistentsus (sh V faktori Leideni mutatsioon), antitrombiin- III vaegus, C-valgu vaegus, S-valgu vaegus. suurem kirurgiline protseduur koos pikaajalise liikumatusega (vt lõik 4.4). mitme riskifaktori esinemisest tingitud venoosse trombemboolia kõrge risk (vt lõik 4.4);
• arteriaalne trombemboolia (ATE) või selle tekkerisk arteriaalne trombemboolia – käesolev või anamneesis (nt müokardiinfarkt) või selle eelne seisund (nt stenokardia). tserebrovaskulaarne haigus – insult praegu või anamneesis või selle eelne seisund (nt mööduv isheemiline atakk). teadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus arteriaalse trombemboolia tekkeks, nt hüperhomotsüsteineemia ja fosfolipiidivastased antikehad (kardiolipiinivastased antikehad, luupusantikoagulant). varem esinenud koldeliste neuroloogiliste sümptomitega migreen. kõrge risk arteriaalse trombemboolia tekkeks mitme riskifaktori esinemise tõttu (vt lõik 4.4) või kui esineb üks tõsine riskifaktor, näiteks: vaskulaarsete sümptomitega suhkurtõbi; raske hüpertensioon; raske düslipoproteineemia;
• meningioom või meningioom anamneesis;
• venoosse või arteriaalse tromboosi üks tõsine riskitegur või mitu riskitegurit võivad olla vastunäidustuseks (vt lõik 4.4);
• Clormetin 2 mg/0,03 mg on vastunäidustatud samaaegse ravi korral ombitasviiri/paritapreviiri/ ritonaviiri, dasabuviiri, glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused Suitsetamine suurendab kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste ravimite (combined oral conraceptives, COC) kasutamisel raskete kardiovaskulaarsete kõrvalnähtude tekkimise ohtu. Oht suureneb suures koguses suitsetajatel ning seoses vanusega, eriti naistel, kes on vanemad kui 35 aastat. Üle 35-aastased naised peavad kasutama mõnda muud rasestumisvastast meetodit.

COC tarvitamine on seotud mitmete tõsiste haiguste, nt müokardiinfarkti, trombemboolia, insuldi või maksakasvajate tekkimise suurenenud ohuga. Teised riskifaktorid, nt kõrgvererõhutõbi, hüperlipideemia, rasvumine ja suhkurtõbi suurendavad märkimisväärselt haigestumise ja suremuse ohtu.

Mis tahes allpool nimetatud seisundi või riskifaktori esinemisel tuleb Clormetin 2 mg/0,03 mg sobivust arutada koos naisega. Naisele tuleb öelda, et nimetatud seisundite või riskifaktorite ägenemisel või esmakordsel ilmnemisel tuleb pöörduda oma arsti poole, et teha kindlaks, kas Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutamine tuleb katkestada.

Trombemboolia ja teised veresoonte haigused

• Epidemioloogilised uuringud viitasid seotusele suukaudsete rasestumisvastaste tablettide kasutamise ja arteriaalsete ning venoossete trombootiliste ja trombembooliliste haiguste, nt müokardiinfarkt, insult, süvaveenide tromboos, kopsuarteri trombemboolia, suurenenud riski vahel. Need seisundid tekivad harva.

Venoosse trombemboolia (VTE) risk Mis tahes kombineeritud hormonaalse kontratseptiivi (KHK) kasutamine suurendab venoosse trombemboolia (VTE) tekkeriski võrreldes mittekasutamisega. Levonorgestreeli, norgestimaati või noretisterooni sisaldavad ravimid on madalaima VTE tekkeriskiga. Teistel KHK-del, mis sisaldavad kloormadinooni/etünüülöstradiooli, nagu Clormetin 2 mg/0,03 mg, võib VTE risk võrreldes levonorgestreeliga olla 1,25 korda suurem. Otsus mis tahes ravimi kasutamise kohta, mis ei ole teadaolevalt madalaima VTE tekkeriskiga, tuleb teha alles pärast naisega nõu pidamist, veendumaks, et ta mõistab KHK-de kasutamisega seotud VTE tekkeriski; seda, kuidas tema olemasolevad riskifaktorid seda riski mõjutavad ja et tema VTE tekkerisk on kõige kõrgem esimesel kasutamisaastal. On olemas ka mõned tõendid selle kohta, et VTE risk suureneb ka KHK-de uuesti võtma hakkamisel pärast 4-nädalast või pikemat pausi.

Naistel, kes ei kasuta KHK-d ja ei ole rasedad, tekib VTE ühe aasta jooksul ligikaudu kahel naisel 10 000-st. Sõltuvalt olemasolevatest riskifaktoritest (vt allpool), võib see risk olla individuaalselt ka palju kõrgem.

Epidemioloogilistes uuringutes naistega, kes kasutasid väikeseannuselisi kombineeritud suukaudseid kontratseptiive (< 50 μg etünüülöstradiooli), ilmnes, et VTE tekkis ühe aasta jooksul ligikaudu 6…12 naisel 10 000-st.

Hinnanguliselt tekib VTE ühe aasta jooksul 6…9 naisel 10 000-st, kes kasutavad kloormadinooni sisaldavaid KHK-sid; levonorgestreeli sisaldavate KHK-de kasutajate seas on vastav näitaja ligikaudu 61 juhtu.

1 Levonorgestreeli sisaldavate KHK-de kasutajate suhteline risk 10 000 naiseaasta kohta on vahemikus 5...7 võrrelduna näitajaga ligikaudu 2,3...3,6 mittekasutajatel.

VTE juhtude arv aastas väikeseannuseliste KHK-de kasutamisel on väiksem kui VTE eeldatav esinemissagedus raseduse ajal või sünnitusjärgsel perioodil.

VTE võib 1…2% juhtudest lõppeda surmaga.

Väga harva on KHK-de kasutajatel teatatud tromboosi esinemisest teistes veresoontes, nt maksa, mesenteeriumi, neeru, peaaju või silma võrkkesta veenides ja arterites.

VTE riskifaktorid KHK kasutajatel võib venoosse trombemboolia tüsistuste risk märkimisväärselt suureneda naistel, kellel esinevad täiendavad riskifaktorid, eriti, kui neid on mitu (vt tabel).

Clormetin 2 mg/0,03 mg on vastunäidustatud, kui naisel on mitu riskifaktorit, mille tõttu on risk venoosse tromboosi tekkeks kõrge (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem kui üksikute riskifaktorite summa. Sellisel juhul tuleb arvestada naise VTE koguriskiga. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel. VTE riskifaktorid Riskifaktor Märkus Rasvumine (kehamassiindeks üle 30 KMI suurenemisel suureneb risk märkimisväärselt. Eriti kg/m²) oluline on seda arvestada juhul, kui esineb ka teisi

Pikaajaline liikumatus, suurem Nendel juhtudel on soovitatav plaastri/pilli/rõnga kasutamine kirurgiline protseduur, mis tahes katkestada (plaanilise kirurgilise protseduuri korral vähemalt jalgade või vaagnapiirkonna neli nädalat varem) ja mitte taasalustada enne, kui täielikust operatsioon, neurokirurgia või liikumisvõime taastumisest on möödunud kaks nädalat. ulatuslik trauma Soovimatu raseduse vältimiseks tuleb kasutada muud Märkus: ajutine liikumatus, sh Kui Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutamist ei ole eelnevalt lennureis kestusega üle 4 tunni võib katkestatud, tuleb kaaluda tromboosivastast ravi. samuti olla VTE riskifaktoriks, eriti naistel, kellel esineb ka teisi riskifaktoreid Esinemine perekonnas (venoosne Päriliku eelsoodumuse kahtlusel tuleb enne mis tahes KHK trombemboolia õdedel/vendadel või määramise otsust saata naine eriarsti konsultatsioonile. vanematel, eriti just suhteliselt varases eas, nt enne 50. eluaastat) Teised VTE-ga seotud Vähkkasvaja, süsteemne erütematoosluupus, haigusseisundid hemolüütilisureemiline sündroom, krooniline põletikuline Vanuse tõus Eriti üle 35 aasta

Puudub üksmeel varikoossete veenide ja pindmise tromboflebiidi võimaliku rolli kohta venoosse tromboosi tekkimisel või progresseerumisel.

Arvestada tuleb trombemboolia tekkeriski suurenemist raseduse ajal ja eriti 6 nädala vältel pärast sünnitust (teavet raseduse ja imetamise kohta vt lõigust 4.6).

VTE sümptomid (süvaveenitromboos ja kopsuemboolia) Sümptomite ilmnemisel tuleb soovitada naistele kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Süvaveenitromboosi sümptomid võivad olla:

• ühepoolne jala ja/või jalalaba paistetus või paistetus piki jalaveeni;
• valu või tundlikkus jalas, mis võib tunda anda ainult seistes või kõndides;
• haige jala kõrgem temperatuur, jalanaha punetus või värvimuutus.

Kopsuemboolia sümptomid võivad olla:

• äkki tekkinud ebaselge põhjusega õhupuudus või kiire hingamine;
• äkki tekkinud köha, millega võib kaasneda veriköha;
• terav valu rindkeres;
• tugev peapööritus või pearinglus;
• kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Mõned nendest sümptomitest (nt õhupuudus, köha) on mittespetsiifilised ja neid võidakse ekslikult tõlgendada tavalisemate või vähemtõsiste haigustena (nt hingamisteede nakkused). Veresoone sulgusele viitavad teised nähud võivad olla jäseme äkiline valu, paistetus ja kergelt sinine värvus. Kui veresoone sulgus tekib silmas, võivad sümptomid varieeruda valutust hägustunud nägemisest kuni nägemiskaotuseni. Mõnikord võib nägemiskaotus tekkida peaaegu kohe.

Arteriaalse trombemboolia (ATE) risk

Epidemioloogilised uuringud on seostanud KHK-de kasutamist arteriaalse trombemboolia (müokardiinfarkt) või tserebrovaskulaarse haiguse (nt mööduv isheemiline atakk, insult) suurema tekkeriskiga. Arteriaalne trombemboolia võib lõppeda surmaga.

ATE riskifaktorid Riskifaktoritega KHK-de kasutajatel suureneb arteriaalse trombemboolia tüsistuste või tserebrovaskulaarse haiguse risk veelgi (vt tabel). Clormetin 2 mg/0,03 mg on vastunäidustatud, kui naisel on üks tõsine või mitu ATE riskifaktorit, mille tõttu on tal kõrge risk arteriaalse tromboosi tekkeks (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem kui üksikute riskifaktorite summa. Sellisel juhul tuleb arvestada ATE koguriski naisele. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel. ATE riskifaktorid Riskifaktor Märkus Vanuse tõus Eriti üle 35 aasta Suitsetamine Naistel tuleb soovitada mitte suitsetada, kui nad soovivad Hüpertensioon

Rasvumine (kehamassiindeks üle 30 KMI tõusuga suureneb risk märkimisväärselt. kg/m²) Eriti oluline naistel, kellel esineb ka teisi riskifaktoreid. Esinemine perekonnas (arteriaalne Päriliku eelsoodumuse kahtluse korral tuleb enne mis trombemboolia õdedel/vendadel või tahes KHK määramise otsust saata naine eriarsti vanematel, eriti just suhteliselt noores konsultatsioonile. eas, nt enne 50. eluaastat) Migreen Migreeni esinemissageduse või raskusastme suurenemine Teised vaskulaarsete häiretega seotud Suhkurtõbi, hüperhomotsüsteineemia, südameklapi haigusseisundid kahjustus ja kodade virvendus, düslipoproteineemia ja

ATE sümptomid Sümptomite ilmnemisel tuleb naistele soovitada kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Tserebrovaskulaarse haiguse sümptomid võivad olla:

• äkki tekkinud tuimus või nõrkus näos, käsivarres või jalas, eriti ühel kehapoolel;
• äkki tekkinud kõndimisraskus, pearinglus, tasakaalu- või koordinatsioonihäired;
• äkki tekkinud segasusseisund, rääkimis- või mõistmisraskus;
• äkki tekkinud nägemishäire ühes või mõlemas silmas;
• äkki tekkinud, tugev või pikaajaline teadmata põhjusega peavalu;
• teadvusekadu või minestamine koos krampidega või ilma.

Ajutised sümptomid viitavad mööduvale isheemilisele atakile (transient ischaemic attack, TIA).

Müokardiinfarkti sümptomid võivad olla:

• valu, ebamugavustunne, survetunne, raskustunne, pigistus- või täistunne rindkeres, käsivarres või rinnaku all;
• ebamugavustunne, mis kiirgab selga, lõuga, kõripiirkonda, käsivarde, kõhtu;
• täistunne, seedehäired või lämbumistunne;
• higistamine, iiveldus, oksendamine või pearinglus;
• äärmine nõrkus, ärevus või õhupuudus;
• kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Vastunäidustuseks võib olla ka ühe tõsise riskiteguri või mitme riskiteguri olemasolu vastavalt venoosse või arteriaalse haiguse tekkimiseks. Arvesse tuleb võtta ka võimalikku antikoagulantravi. KHK kasutajatele tuleb spetsiaalselt rõhutada võimalike tromboosisümptomite ilmnemisel oma raviarsti poole pöördumist. Tromboosikahtluse või kinnitatud diagnoosi korral tuleb KHK kasutamine lõpetada. Antikoagulantravi teratogeensuse tõttu (kumariinid) tuleb alustada toimiva alternatiivse rasestumisvastase vahendi kasutamist.

• Teised vereringega seotud meditsiinilised seisundid on suhkurtõbi, süsteemne erütematoosne luupus, hemolüütiline ureemiline sündroom, krooniline põletikuline soolehaigus (Crohni tõbi või haavandiline koliit) ja sirprakuline aneemia.

• Riski/kasu suhte hindamisel peab arvestama, et nende tegurite asjakohane ravi võib vähendada tromboosiohtu.

• Migreenihoogude esinemissageduse või raskusastme suurenemine (mis võib olla kardiovaskulaarse haiguse varajaseks märgiks) võib olla kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste tablettide võtmise viivitamatu lõpetamise põhjuseks.

Kasvajad Mõned epidemioloogilised uuringud on näidanud, et suukaudsete rasestumisvastaste vahendite pikaajaline kasutamine on riskitegur emakakaela vähi tekkeks naistel, kes on nakatatud inimese papilloomiviirusesse (HPV). Siiski on siiani mõned lahkarvamused selle kohta, kui suurel määral mõjutavad seda tulemust teised faktorid (nt seksuaalpartnerite arv või rasestumisvastaste barjäärmeetodite kasutamine) (vt ka lõik “Meditsiiniline läbivaatus”).

54 epidemioloogilise uuringu metaanalüüs näitas, et suukaudsete rasestumisvastaste tablettide kasutajatel on veidi suurem suhteline risk (RR = 1,24) rinnanäärmevähi tekkeks. Suurenenud risk on mööduv ja väheneb astmeliselt 10 aasta jooksul pärast KHK-de kasutamise lõpetamist. Need uuringud ei näita haiguse tekkepõhjuseid. Et rinnanäärmevähk esineb harva alla 40-aastastel naistel, on rinnanäärmevähi diagnooside ülemäära suur arv hetkel või minevikus kombineeritud suukaudseid kontratseptiive kasutavatel naistel suhtelist väike võrreldes rinnanäärmevähi koguriskiga.

Harvadel juhtudel on suukaudseid rasestumisvastaseid tablette kasutavatel naistel täheldatud maksa healoomuliste kasvajate teket, veelgi harvem pahaloomuliste kasvajate teket. Üksikjuhtudel on kasvajad põhjustanud võimalikku eluohtlikku kõhusisest hemorraagiat. Tugevate kõhuvalude korral, mis ei kao iseenesest, maksa suurenemise või kõhusisese verejooksu sümptomite korral tuleb arvestada maksakasvaja võimalusega ja Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutamine tuleb lõpetada.

Meningioom Seoses kloormadinoonatsetaadi kasutamisega, eriti suurtes annustes ja pikaajalisel kasutamisel (mitu kuud kuni aastat), on teatatud meningioomide (ühe- ja mitmekoldelised) esinemisest. Patsiente tuleb jälgida meningioomi nähtude ja sümptomite suhtes vastavalt kliinilisele praktikale. Kui patsiendil diagnoositake meningioom, tuleb ettevaatusabinõuna lõpetada ravi mis tahes kloormadinoonatsetaati sisaldava ravimiga. On tõendeid, et meningioomi risk võib pärast kloormadinoonatsetaadiga ravi lõpetamist väheneda.

Teised meditsiinilised seisundid

• Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite teadaolevad kõrvaltoimed on meeleolulangus ja depressioon (vt lõik 4.8). Depressioon võib olla raske ning see on suitsiidikäitumise ja suitsiidi teadaolev riskitegur. Meeleolumuutuste ja depressioonisümptomite tekkimisel, sealhulgas kohe pärast ravi alustamist, tuleb naistel soovitada pöörduda oma arsti poole.

• Suukaudseid kontratseptiive kasutavatel naistel on täheldatud vererõhu kerget tõusu, kuid kliiniliselt märkimisväärset vererõhu tõusu esineb harva. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise ja kliinilise hüpertensiooni vaheline seos ei ole kinnitust leidnud. Vererõhu kliiniliselt märkimisväärse tõusu korral Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutamisel peab arst Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutamise lõpetama ja ravima hüpertensiooni. Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutamist võib jätkata, kui antihüpertensiivse raviga on saavutatud normaalsed vererõhu väärtused.

• Naistel, kellel on anamneesis gestatsioonherpes, võib see KHK-de kasutamise ajal uuesti tekkida.

• Naised, kellel on hüpertriglütserideemia või kellel on see haigus olnud perekonna anamneesis, võivad KHK-de kasutamise ajal olla rohkem ohustatud pankreatiidi suhtes. Ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete korral võib ilmneda vajadus katkestada kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide kasutamine, kuni maksafunktsiooni näitajad on normaliseerunud. Kolestaatilise ikteruse taastekkimisel, mis on esinenud raseduse või varasema suguhormoonide kasutamise ajal, tuleb kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide kasutamine lõpetada.

• KHK-d võivad mõjutada perifeerset insuliiniresistentsust või glükoositaluvust ja seetõttu tuleb suukaudseid kontratseptiive võtvaid suhkurtõvega patsiente hoolikalt jälgida.

• Aeg-ajalt võivad ilmneda kloasmid, iseäranis neil naistel, kellel on esinenud raseduseaegsed kloasmid. Naised, kellel on kalduvus kloasmide tekkele, peavad suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise ajal hoiduma otsese päikesevalguse ja ultraviolettkiirguse eest.

• Eksogeensed östrogeenid võivad esile kutsuda või süvendada päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid.

• KHK kasutamise ajal on teada antud endogeense depressiooni, epilepsia, Crohni tõve ja haavandilise koliidi ägenemisest.

• Ravim sisaldab laktoosmonohüdraati. Päriliku harvaesineva galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ettevaatusabinõud kasutamisel Östrogeenide või östrogeeni ja progestageeni kombinatsiooni manustamine võib avaldada teatavatele haigustele ja/või seisunditele negatiivset mõju. Hoolikas meditsiiniline järelevalve on nõutav järgmistel juhtudel:

• epilepsia;
• hulgiskleroos;
• teetanus;
• migreen (vt ka lõik 4.3);
• astma;
• südame- või neerupuudulikkus;
• Sydenhami korea (tantstõbi);

• suhkurtõbi (vt ka lõik 4.3);
• maksahaigus (vt ka lõik 4.3);
• düslipoproteineemia (vt ka lõik 4.3);
• autoimmuunhaigused (sh süsteemne erütematoosne luupus);
• rasvumus;
• kõrgvererõhutõbi (vt ka lõik 4.3);
• endometrioos;
• veenide varikoos;

• flebiit (vt ka lõik 4.3);
• vere hüübivuse häired (vt ka lõik 4.3);
• mastopaatia;
• emaka müoom;
• rasedusaegne herpes;
• depressioon (vt ka lõik 4.3);
• kroonilised põletikulised soolehaigused (Crohni tõbi, haavandiline koliit; vt ka lõik 4.8).

Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon Enne Clormetin 2 mg/0,03 mg alustamist või taasalustamist tuleb naiselt võtta täielik meditsiiniline anamnees (sh perekonna anamnees) ja välistada rasedus. Tuleb mõõta vererõhku ja teostada füüsiline läbivaatus lähtudes vastunäidustustest (vt lõik 4.3) ja hoiatustest (vt lõik 4.4). Oluline on juhtida naise tähelepanu venoosse ja arteriaalse tromboosiga seotud teabele, sh Clormetin 2 mg/0,03 mg riskile võrreldes teiste KHK-dega, VTE ja ATE sümptomitele, teadaolevatele riskifaktoritele ja sellele, mida teha tromboosikahtluse korral.

Naisele tuleb rõhutada ravimi pakendi infolehe tähelepaneliku lugemise vajadust ja seal antud soovituste järgimist. Uuringute sagedus ja olemus peavad põhinema kehtivatel ravijuhistel ning neid tuleb kohandada igale naisele eraldi.

Meditsiiniline läbivaatus peab sisaldama vererõhu mõõtmist, rindade, kõhu ja sise- ning välissuguelundite uuringut, emakakaela tsütoloogilist testi ning asjakohaseid laboratoorseid analüüse.

Naistele tuleb selgitada, et hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ei kaitse HIV-nakkuste (AIDS) ega teise sugulisel teel levivate haiguste eest.

Vähenenud efektiivsus Rasestumisvastast efektiivsust võib vähendada võtmata jäänud tablett (vt lõik “Tableti ebakorrapärane manustamine”), oksendamine või seedetrakti häired, sealhulgas kõhulahtisus, teatavate ravimite pikaajaline samaaegne manustamine (vt lõik 4.5) või väga harvadel juhtudel ainevahetuse häired.

Mõju tsüklile

• Vaheveritsus ja määrimine

Kõik suukaudsed rasestumisvastased ravimid võivad põhjustada ebaregulaarset vaginaalset vereeritust (vaheveritsus ja määrimine), eriti esimese paari manustamistsükli ajal. Seetõttu on ebaregulaarseid tsükleid meditsiiniliselt võimalik hinnata alles pärast ravimiga kohanemist, milleks kulub ligikaudu kolm tsüklit. Kui veritsused jäävad Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutamise ajal kestma või tulevad tagasi pärast eelnevaid regulaarseid tsükleid, on raseduse või orgaanilise häire välistamiseks soovitatav läbi viia põhjalik läbivaatus. Kui rasedus või orgaanilised häired on välistatud, võib Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutamist jätkata või vahetada see mõne teise preparaadi vastu.

Tsüklitevaheline veritsus võib olla rasestumisvastase toime nõrgenemise tunnuseks (vt lõik “Tableti ebakorrapärane manustamine”, “Juhised oksendamise puhuks” ning lõik 4.5).

• Menstruatsioonilaadse vereerituse puudumine

21 päeva pärast ravi tekib menstruatsioonilaadne vereeritus. Aeg-ajalt, eriti paari esimese manustamiskuu jooksul ei pruugi menstruatsioonilaadset vereeritust esineda. Siiski ei pruugi see olla rasestumisvastase toime vähenemise tunnus. Kui vereeritust ei esine pärast ühte manustamistsüklit, mille vältel tabletti ei unustatud võtta, 7-päevast tabletivaba perioodi ei ületatud, samal ajal ei tarvitatud teisi ravimeid ja oksendamist ega kõhulahtisust ei esinenud, on rasedus ebatõenäoline ja Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutamist tuleb jätkata. Kui Clormetin 2 mg/0,03 mg ei ole enne esimest menstruatsioonilaadse vereerituse ärajäämist võetud vastavalt ülaltoodud juhistele või kui menstruatsioonilaadset vereeritust ei esine kahe järjestikuse tsükli korral, tuleb enne tablettide võtmise jätkamist raseduse võimalus välistada.

Taimseid ravimeid, mis sisaldavad naistepuna (Hypericum perforatum) ei tohi koos Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutada (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Etünüülöstradiooli, Clormetin 2 mg/0,03 mg östrogeense komponendi, ja teiste ravimite koostoime võib seerumi etünüülöstradiooli sisaldust suurendada või vähendada. Kui patsient vajab nende ravimitega pikaajalist ravi, tuleb kasutada mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid. Seerumi etünüülöstradiooli sisalduse vähenemine võib suurendada vaheveritsuste esinemissagedust ja põhjustada tsüklihäireid, kahjustades Clormetin 2 mg/0,03 mg rasestumisvastast toimet. Seerumi etünüülöstradiooli sisalduse suurenemine võib suurendada kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskusastet.

Kirjanduse andmetel on esinenud järgnevaid koostoimeid.

KHK-de kliirensit suurendavad ained (ensüümide induktsiooni tagajärjel väheneb KHK-de efektiivsus), nt: barbituraadid, bosentaan, karbamasepiin, barbeksakloon, fenütoiin, primidoon, modafiniil, rifampitsiin ja HIV ravimid ritonaviir, nevirapiin ning efavirens ja võimalik, et ka felbamaat, griseofulviin, okskarbasepiin, topiramaat ning naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad ravimid (vt lõik 4.4).

Järgmised ravimid/toimeained võivad seerumi etünüülöstradiooli sisaldust vähendada:

• kõik ravimid, mis suurendavad soolte peristaltikat (nt metoklopramiid) või takistavad imendumist (nt aktiivsüsi).

Kui ravi nende ravimite/toimeainetega toimub samaaegselt koos Clormetin 2 mg/0,03 mg, tuleb ravi ajal ja seitse päeva pärast seda kasutada täiendavat rasestumisvastast meetodit. Selliste toimeainete kasutamisel, mis vähendavad seerumi etünüülöstradiooli sisaldust maksa mikrosomaalseid ensüüme indutseerides, tuleb täiendavaid rasestumisvastaseid meetodeid kasutada kuni 28 päeva pärast ravi lõpetamist.

Kui ravimite samaaegne manustamine peab kestma edasi pärast tablettide lõppemist KHK blisterpakendis, tuleb järgmist KHK pakki alustada tavapärast tabletivaba perioodi mitte pidades.

Järgmised ravimid/toimeained võivad seerumi etünüülöstradiooli sisaldust suurendada: − toimeained, mis inhibeerivad etünüülöstradiooli sulfureerimist sooleseinas, nt askorbiinhape või paratsetamool;

− atorvastatiin (suurendab etünüülöstradiooli AUC-d 20% võrra); − toimeained, mis inhibeerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme, nt imidasooli derivaadid (nt flukonasool), indinaviir või troleandomütsiin.

Kliinilistes uuringutes C-hepatiidi viirusinfektsiooni (hepatitis C virus, HCV) põdevate patsientidega, keda raviti ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega koos ribaviriiniga või ilma, esines transaminaaside (ALAT) taseme suurenemist 5 korda üle normvahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nt kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK-d). Lisaks täheldati ka glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud patsientide hulgas ALAT aktiivsuse tõusu suurenemist naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, näiteks KHK-sid (vt lõik 4.3). Seetõttu peavad Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutajad enne nimetatud kombinatsioonravide alustamist üle minema alternatiivsele kontratseptsiooni meetodile (nt ainult progesterooni sisaldavad kontratseptiivid või mittehormonaalsed vahendid). Clormetin 2 mg/0,03 mg võtmist tohib uuesti alustada 2 nädalat pärast nimetatud kombinatsioonravide lõpetamist.

Suukaudsed kontratseptiivid võivad mõjutada teatud teiste toimeainete metabolismi. Selle tulemusena võivad kontsentratsioonid plasmas ja kudedes vastavalt kas suureneda või väheneda:

• maksa mikrosomaalsete ensüümide inhibeerimise kaudu, mille tulemuseks on selliste toimeainete nagu diasepaam (ja teised hüdroksüülitud bensodiasepiinid), tsüklosporiin, teofülliin ja prednisoloon kontsentratsioonide tõus seerumis;
• maksa glükuronisatsiooni indutseerimise kaudu, mille tulemuseks on nt lamotrigiini, klofibraadi, paratsetamooli, morfiini ja lorasepaami kontsentratsioonide vähenemine seerumis. Muutuste tõttu glükoositaluvuses võivad tabletid mõjutada insuliini või diabeedivastaseid nõudeid (vt lõik 4.4).

See võib kehtida ka hiljuti tarvitatud ravimite kohta. Teavet väljakirjutatud ravimite koostoimete kohta Clormetin 2 mg/0,03 mg tuleb lugeda vastava ravimi omaduste kokkuvõttest.

Laboratoorsed analüüsid KHK-de kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, nt maksa, neerupealise ja kilpnäärme funktsiooni näitajaid; kandjavalkude (nt SHBG, lipoproteiinid) sisaldust plasmas, süsivesikute metabolismi parameetreid; koagulatsiooni ja fibrinolüüsi näitajaid. Toime iseloom ja tugevus sõltub kasutatavate hormoonide iseloomust ja annusest.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Clormetin 2 mg/0,03 mg ei ole raseduse ajal näidustatud. Rasedus tuleb välistada enne ravimit manustama hakkamist. Kui patsient rasestub ravi ajal Clormetin 2 mg/0,03 mg, tuleb ravi kohe lõpetada. Siiani ei ole epidemioloogilised uuringud näidanud kliinilisi tõendeid teratogeensete ega fetotoksiliste toimete kohta, kui raseduse ajal kasutati östrogeene kogemata koos teiste progestageenidega annustes, mis olid sarnased Clormetin 2 mg/0,03 mg annustega. Ehkki loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonifunktsiooni toksilisuse ilmingud (vt lõik 5.3), ei näita rohkem kui 330 inimese raseduse kohta käivad kliinilised andmed kloormadinoonatsetaadi kasutamisel ühtegi embrüotoksilist toimet.

Sünnitusjärgsel perioodil tuleb arvesse võtta suurenenud VTE riski, kui taasalustatakse Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine Östrogeenid võivad mõjutada imetamist, kuna need võivad mõjutada rinnapiima kogust ja koostist. Väike kogus steroidseid kontratseptiive ja/või nende metaboliite võib imenduda rinnapiima ning mõjutada last. Seetõttu ei tohi Clormetin 2 mg/0,03 mg kasutada imetamise ajal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole tõendeid selle kohta, et hormonaalsetel kontratseptiividel oleks negatiivset toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemateks (> 20%) kõrvaltoimeteks on vaheveritsused, määrimine, peavalu ja valu rindades. 1629 naisega läbi viidud kliinilises uuringus, kus naistele manustati kloormadinoonatsetaati ja etünüülöstradiooli, esinesid järgmised kõrvaltoimed.

Kõrvaltoime Väga Sage (≥ Aeg-ajalt Harv (≥ Väga harv Teadmata (ei esinemissagedus sage (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni 1/10 000 (< 1/10 000) saa hinnata / 1/10) < 1/10) < 1/100) kuni < olemasolevate Organsüsteemi 1/1000) andmete klass (MedDRA alusel) 17.1) Infektsioonid ja Vaginaalne kandidiaas Vulvovaginiit infestatsioonid Hea-, Rinnanäärme pahaloomulised ja fibroadenoom täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Immuunsüsteemi Ravimi ülitundlikkus, Päriliku ja häired sh allergilised omandatud Ainevahetus- ja Muutused vere Suurenenud toitumishäired lipiidide sisalduses, sh söögiisu

Psühhiaatrilised Depressiivne Libiido langus häired meeleolu, Närvisüsteemi Pearinglus, häired migreen Silma Nägemis- Konjunktiviit, kahjustused häire kontakt- Kõrva ja labürindi Äkiline kahjustused kuulmiskadu, Vaskulaarsed Hüpertensioon, häired hüpotensioon, Seedetrakti Iiveldus Oksendamine Kõhuvalu, häired kõhupuhitus,

Naha ja Akne Pigmentatsioonihäire, Urtikaaria, Sõlmeline nahaaluskoe kloasm, alopeetsia, ekseem, erüteem kahjustused nahakuivus, erüteem, Lihaste, luustiku ja Raskustunne Seljavalu, sidekoe jalgades lihasekahjustused kahjustused Reproduktiivse Eritis tupest, Valu alakõhus Galaktorröa, Rindade süsteemi ja düsmenorröa, munasarja tsüstid suurenemine, rinnanäärme amenorröa menorraagia, häired premenstruaalne Üldised häired ja Väsimus, manustamiskoha ödeem, reaktsioonid kehakaalu Uuringud Vererõhu tõus

Lisaks on turuletulekujärgsel perioodil teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on seotud toimeainete etünüülöstradiooli ja kloormadinoonatsetaadiga: juuste väljalangemine, asteenia, allergilised nahareaktsioonid/urtikaaria, eritis tupest.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Suukaudsete kontratseptiivide, sh 0,03 mg etünüülöstradiooli ja 2 mg kloormadinoonatsetaadi kasutamisel on teatatud ka järgmistest kõrvaltoimetest.

• KHK-sid kasutavatel naistel on täheldatud suuremat riski arteriaalsete ning venoossete trombootiliste ja trombembooliliste seisundite, sh müokardiinfarkti, insuldi, mööduva isheemilise ataki, venoosse tromboosi ja kopsuemboolia tekkeks. Neid seisundeid on põhjalikumalt kirjeldatud lõigus 4.4.

• Mõnedes uuringutes, kus kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive manustati pikaajaliselt, suurenes sapisüsteemi muutuste tekkimise oht.
• Harvadel juhtudel on hormonaalsete kontratseptiivide manustamise järgselt täheldatud maksa healoomuliste kasvajate teket, veelgi harvem pahaloomuliste kasvajate teket, mis on põhjustanud potentsiaalselt eluohtlikku verejooksu kõhuõõnde (vt lõik 4.4).
• Kroonilise põletikulise soolehaiguse (Crohni tõbi, haavandiline koliit; vt ka lõik 4.4) ägenemine.

Andmeid teiste tõsiste kõrvaltoimete, nt emakakaela vähi või rinnavähi kohta vt lõigust 4.4.

Koostoimed Suukaudsete kontratseptiivide ja teiste ravimite (ensüümide indutseerijad) koostoime tulemusel võib tekkida vaheveritsus ja/või rasestumisvastase toime langus (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub teave üleannustamisega seotud raskete toksiliste toimete kohta. Ilmneda võivad järgmised sümptomid: iiveldus, oksendamine ja noortel tüdrukutel vähene tupeveritsus. Antidooti ei ole ning ravi on sümptomaatiline. Ainult harvadel juhtudel võib osutuda vajalikuks elektrolüütide ja vedeliku tasakaalu ning maksafunktsiooni kontrollimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hormonaalsed kontratseptiivid süsteemseks kasutamiseks; gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid, ATC-kood: G03AA15.

Toimemehhanism Clormetin 2 mg/0,03 mg pidev kasutamine 21 päeva vältel inhibeerib FSH ja LH eritumise hüpofüüsist ning põhjustab seega ovulatsiooni supressiooni. Endomeetrium prolifereerub ja tema sekretoorne funktsioon muutub. Samuti muutub emakakaela lima koostis. See takistab sperma liikumist läbi emakakaela kanali ja muudab sperma liikuvust.

Väikseim kloormadinoonatsetaadi ööpäevane annus ovulatsiooni täielikuks pärssimiseks on 1,7 mg. Endomeetriumi täielikuks muutmiseks vajalik annus on 25 mg tsükli kohta.

Kloormadinoonatsetaat on antiandrogeenne progestageen. Tema toime põhineb võimel tõrjuda androgeene välja nende retseptoritelt ja sellel võib olla kasulik mõju (nt kontrollib endogeenseid androgeene ja vähendab aknet või hirsutismi).

Analüüsiti kuue suure mittesekkuva uuringu koondandmeid kontratseptiivide tõhususe, tsüklihäirete, düsmenorröa sümptomite ja nahakaebuste suhtes noorukitel ja täiskasvanud naistel, kes kasutasid 0,03 mg etünüülöstradiooli ja 2 mg kloormadinoonatsetaadi õhukese polümeerikattega tablette tavapärase või pikendatud tsükli režiimil. Andmeid koguti 60 508 naise kohta (325 937,5 tsüklit) ja tulemused esitati järgmises tabelis.

Näitaja Noorukid Täiskasvanud naised

Tsükli stabiilsus 61,6% 81,8% 75,2% 83,3% Veritsus menstruatsioonide 29,3% 23,4% 33,8% 25% vahel Amenorröa 16,9% 4,2% 14,8% 4,8% Veritsuse intensiivsuse 18,7% 0,8% 12,7% 1,2%

vähenemine Düsmenorröa 62,5% 26,6% 43,7% 18%

Algselt oli seborröa ja akne esinemissagedus noorukitel 73,7% ja täiskasvanutel 73,5% ning see oli sarnane kõigis vanuserühmades, välja arvatud täiskasvanutel ≥ 35 aastat, kus see oli veidi madalam (66,0%). Järelkontrolli perioodil vähenesid nahaprobleemid oluliselt igas vanuserühmas. Viimasel visiidil oli seborröa ja akne ainult 45,9% noorukitest ja 47,3% täiskasvanutest. Etünüülöstradiooli/kloormadinoonatsetaadi tulemusel oli raseduse esinemissagedus väga madal, mis näitab, et tegelik Pearli indeks on 0,34 [95% usaldusvahemik (confidence interval, CI) 0,27...0,42].

• Noorukid: tegelik Pearli indeks on 0,36 (95% CI 0,22...0,55), teoreetiline Pearli indeks on

0,09 (95% CI 0,03...0,20), hõlmates 75 761,75 tsüklit.

• Täiskasvanud naised: tegelik Pearli indeks on 0,33 (95% CI 0,25...0,42), teoreetiline Pearli

indeks on 0,07 (95% CI 0,04...0,12), hõlmates 246 082,50 tsüklit.

Kliiniline efektiivsus Kliinilistes uuringutes, milles uuriti 2 mg kloormadinoonatsetaadi manustamist koos 0,03 mg etünüülöstradiooliga kahe aasta vältel 1655 naisel ja enam kui 22 000 menstruatsioonitsükli vältel, esines 12 rasedust. Seitsmel naisel neist esines sel perioodil manustamisvigu, kaasuvaid haigusi, mis põhjustasid oksendamist või kõhulahtisust; või nad manustasid samaaegselt ravimeid, mis võisid vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatide rasestumisvastast toimet.

Kasutusviis Raseduste arv Pearli indeks 95% usaldusvahemik Tegelik kasutamine 12 0,698 [0,389; 1,183] Teoreetiline kasutamine 5 0,291 [0,115; 0,650]

0,03 mg etünüülöstradiooli ja 2 mg kloormadinoonatsetaadi õhukese polümeerikattega tablettide toimet mõõdukale papulopustulaarsele aknele täheldati platseebokontrolliga uuringus (6 ravitsüklit, 251 naist) ning võrreldi võrdlevas kontrollitud uuringus 0,03 mg etünüülöstradiooli ja 0,15 mg levonorgestreeliga (12 ravitsüklit, 200 naist). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravile reageerinute arv, st patsiendid, kelle paapulite ja/või pustulite arv poolel näol oli esimese uuringu ja 6 või 12 ravitsükli vahel vähenenud 50%.

0,03 mg etünüülöstradiooli ja 2 mg kloormadinoonatsetaadi õhukese polümeerikattega tablettide kasutajatel oli statistiliselt oluliselt suurem akne ravivastus võrreldes platseeboga (64,1% vs. 43,7%). Pärast 6 ravitsüklit taandus seborröa täielikult 41,5% patsientidest, kes said 0,03 mg etünüülöstradiooli ja 2 mg kloormadinoonatsetaadi õhukese polümeerikattega tablette, võrreldes 23,9% platseebot saanud patsientidega.

Võrreldes etünüülöstradiool/levonorgestreeliga saavutasid 0,03 mg etünüülöstradiooli ja 2 mg kloormadinoonatsetaadi õhukese polümeerikattega tablettide kasutajad aknele statistiliselt oluliselt parema ravivastuse kui võrdlusrühmas (59,4% vs. 45,9%, ITT analüüs). Pärast 12 ravitsüklit täheldati 0,03 mg etünüülöstradiooli ja 2 mg kloormadinoonatsetaadi õhukese polümeerikattega tablette saavatel patsientidel seborröa täielikku taandumist 80% patsientidest võrreldes 76,2% patsientidega, kes said etünüülöstradiool/levonorgestreeli.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kloormadinoonatsetaat (chlormadinone acetate, CMA)

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub kloormadinoonatsetaat kiiresti ja peaaegu täilikult. CMA süsteemne biosaadavus on suur, sest ta ei läbi esmast metabolismi. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1...2 tunni pärast.

Jaotumine CMA fraktsiooni seondumine inimese plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga, on rohkem kui 95%. Siiski ei ilmne CMA-l seondumise afiinsust SHBG (sex hormone-binding globulin, suguhormoone siduv globuliin) või CBG-ga (corticosteroid-binding globulin, kortikosteroide siduv globuliin). CMA-d säilitatakse organismis peamiselt rasvkoes.

Biotransformatsioon Erinevate redutseerimis- ja oksüdeerimisprotsesside ning seondumise tõttu glükuroniidide ja sulfaatidega tekib palju erinevaid metaboliite. Peamisteks metaboliitideks inimese plasmas on 3alfa- ja 3beeta-hüdroksü-CMA, mille poolestusajad ei erine põhimõtteliselt mittemetaboliseeritud kloormadinoonatsetaadi ajast. 3-hüdroksümetaboliitidel on sarnane antiandrogeenne aktiivsus nagu

CMA-l. Uriinis on CMA metaboliidid peamiselt konjugaatidena. Pärast ensüümide hüdrolüüsi on lisaks 3-hüdroksümetaboliitidele ja dihüdroksümetaboliitidele peamiseks metaboliidiks 2-hüdroksü- CMA.

Eritumine CMA poolestusaeg plasmast eritumisel on ligikaudu 34 tundi (pärast ühekordset annust) ja 36...39 tundi (pärast korduvaid annuseid). Pärast suukaudset manustamist erituvad CMA ja tema metaboliidid ligikaudu võrdsetes kogustes uriini kaudu ja väljaheitega.

Etünüülöstradiool (ethinyl estradiol, EE)

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub EE kiirelt ja peaaegu täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse 1,5 tunniga. Presüsteemse konjugatsiooni ning esmase maksapassaaži tulemusena on absoluutne biosaadavus ainult ligikaudu 40% ning märkimisväärse individuaalse varieeruvusega (20...65%).

Jaotumine Kirjanduse andmed etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni kohta varieeruvad suures ulatuses. Etünüülöstradiool seondub plasmavalkudega, peaaegu eranditult albumiiniga, ligikaudu 98% ulatuses.

Biotransformatsioon Nagu loomulikel östrogeenidel, toimub ka etünüülöstradiooli biotransformatsioon tsütokroom P-450 abil aromaatse rõnga hüdroksüülimise kaudu. Peamine metaboliit on 2-hüdroksüetünüülöstradiool, mis metaboliseeritakse omakorda teisteks metaboliitideks ja konjugaatideks. Etünüülöstradiooli presüsteemne konjugatsioon toimub peensoole limaskestas ja maksas. Uriinis esinevad peamiselt glükuroniidid, sapis ja plasmas peamiselt sulfaadid.

Eritumine Etünüülöstradiooli keskmine poolestusaeg plasmas on ligikaudu 12...14 tundi. Etünüülöstradiool eritub neerude ja väljaheite kaudu vahekorras 2 : 3. Etünüülöstradiooli sulfaat, mis eritub pärast soolebakterite põhjustatud hüdrolüüsi sapiga, läbib enterohepaatilise ringe.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Östrogeenide äge toksilisus on madal. Seoses märgatavate erinevustega loomaliikide ja inimeste vahel, on östrogeenidega läbi viidud loomkatsete tulemustel inimese jaoks ainult piiratud ennustamist võimaldav väärtus. Etünüülöstradiool, mis on suukaudsetes rasestumisvastastes ravimites sageli kasutatav sünteetiline östrogeen, põhjustas katseloomadel isegi suhteliselt väikestes annustes embrüoletaalset toimet. Täheldatud on ka urogenitaaltrakti anomaaliaid ja isaste loodete feminisatsiooni. Neid toimeid peetakse liigispetsiifilisteks.

Kloormadinoonatsetaadil on ilmnenud embrüoletaalne toime küülikutel, rottidel ja hiirtel. Samuti ilmnes küülikutel teratogeensus embrüotoksilistes annustes, hiirtel ilmnes teratogeensus juba kõige väiksema testitava annuse (1 mg/kg ööpäevas) korral. Nende leidude tähendus inimestele ravimi manustamisel on ebaselge. Kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, v.a need, mis on nimetatud käesolevas ravimi omaduste kokkuvõttes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Povidoon K30 Magneesiumstearaat.

Tableti kate: Hüpromelloos Makrogool 6000 Talk Titaandioksiidi (E171) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast PVC-st blisterpakendid, mis on kaetud PVDC ja alumiiniumiga.

Pakendid, mis sisaldavad 1 või 3 blistrit nädalapäevade märgistusega, milles igaühes on 21 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „Niromed“ Žirmūnų g. 139A-101 LT-09120 Vilnius Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1274126

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

29.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2026