RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cytarabine Accord 100 mg/ml, süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 100 mg tsütarabiini.

Üks 1 ml viaal sisaldab 100 mg tsütarabiini. Üks 5 ml viaal sisaldab 500 mg tsütarabiini. Üks 10 ml viaal sisaldab 1 g tsütarabiini. Üks 20 ml viaal sisaldab 2 g tsütarabiini. Üks 40 ml viaal sisaldab 4 g tsütarabiini. Üks 50 ml viaal sisaldab 5 g tsütarabiini.

INN. Cytarabinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus.

Selge värvitu lahus, mis on praktiliselt osakestevaba.

pH: 7,0…9,5

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda müeloidleukeemia remissiooni induktsioon täiskasvanutel ja teised ägedad leukeemiad täiskasvanutel ja lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Tsütarabiinravi tohib alustada või ravialast nõu anda arst, kellel on tsütostaatikumidega ravimisel ulatuslikud kogemused. Anda saab ainult üldiseid soovitusi, sest ägedat leukeemiat ravitakse peaaegu eranditult kombinatsioonis tsütostaatikumidega.

Annuseid võib soovitada vastavalt kehakaalule (mg/kg) või kehapindalale (mg/m2). Soovitatavaid annuseid kehakaalu suhtes võib nomogrammide abil konverteerida annusteks keha pindala suhtes.

1. Remissiooni saavutamine:

Induktsioonravi annused ja manustamisskeem sõltuvad kasutatavast raviskeemist.

a) Pidev ravi:

Remissiooni indutseerimisel on pidevaks raviks kasutatud järgmisi annustamisskeeme.

i) Kiire süstimine – sobiv algannus on 2 mg/kg ööpäevas. Manustada 10 päeva. Iga päev tuleb kontrollida vereanalüüsi. Kui antileukeemilist toimet ei leita ja toksilisust ei ilmne, võib annust suurendada 4 mg-ni/kg ööpäevas ja jätkata ravi, kuni ilmneb ravivastus või toksilisuse nähud. Praktiliselt kõikidel patsientidel tekib nende annuste juures toksilisus.

ii) 0,5...1,0 mg/kg ööpäevas võib manustada kuni 24 tundi kestva infusioonina. Enamusel patsientidest on rahuldavad tulemused saadud ühetunnise infusiooniga. Pärast 10-päevast ravi võib ööpäevast annust suurendada annuseni 2 mg/kg ööpäevas vastavalt toksilisusele. Jätkata kuni toksilisuse tekke või remissiooni saavutamiseni.

b) Tsükliline ravi:

Remissiooni indutseerimisel on tsükliliseks raviks kasutatud järgmist annustamisskeemi.

i) Viiel järjestikusel päeval manustatakse 3...5 mg/kg ööpäevas intravenoosselt. Pärast kahe- kuni üheksapäevast ravivaba perioodi tehakse järgmine kuur. Jätkata kuni toksilisuse tekke või remissiooni saavutamiseni.

Esimestest luuüdi paranemise märkidest on teatatud 7...64 (keskmiselt 28) päeva pärast ravi algust.

Kui patsiendil ei teki adekvaatse ravikuuri järgselt toksilisuse nähte ega remissiooni, on üldiselt õigustatud suuremate annuste ettevaatlik manustamine. Reeglina taluvad patsiendid suuri annuseid paremini, kui neid manustada kiire intravenoosse süstena (mitte aeglase infusiooni teel). See erinevus on tingitud tsütarabiini kiirest metabolismist ja sellest tingituna suure annuse lühikesest toimeajast.

ii) Tsütarabiini 100...200 mg/m2/24 tundi pideva infusioonina ainukese ravimina 5...7 päeva või kombinatsioonis muude tsütostaatikumidega, sh on kasutatud näiteks antratsükliini. 2...4- nädalase vahega võib manustada täiendavaid tsükleid kuni remissiooni saavutamiseni või lubamatu toksilisuse ilmnemiseni.

2. Säilitusravi

Säilitusannus ja manustamisskeem sõltuvad kasutatavast raviskeemist. Remissiooni indutseerimisele järgnevaks pidevaks raviks on kasutatud järgmisi annustamisskeeme.

i) Tsütarabiini või teiste ravimite indutseeritud remissiooni võib säilitada 1 mg/kg annuse manustamisega üks või kaks korda nädalas intravenoosselt või subkutaanselt.

ii) Tsütarabiini on manustatud ka annustes 100...200 mg/m2 pideva infusioonina 5 päeva vältel kuuajaliste intervallidega monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega.

Suur annus

Tsütarabiini manustatakse range arstliku järelevalve all kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega intravenoosse infusioonina annuses 2...3 g/m2 1...3 tunni vältel iga 12 tunni järel 2...6 päeva. (Kokku 12 annust tsükli kohta). Ravi koguannust 36 g/m2 ei tohi ületada. Ravitsüklite sagedus sõltub ravivastusest ja hematoloogilisest ning mittehematoloogilisest toksilisusest. Vt ka ettevaatusabinõud ravi lõpetamise kohta.

Lapsed

Ohutus imikutel ei ole tõestatud.

Maksa- ja neerukahjustusega patsiendid

Kahjustatud maksa- või neerufunktsiooniga patsientidel peab annust vähendama.

Tsütarabiin on dialüüsitav. Seetõttu ei tohi tsütarabiini manustada vahetult enne või pärast dialüüsi.

Eakad patsiendid

Patsientidele vanuses > 60 aasta tohib suures annuses ravimit manustada alles pärast riski ja kasu hoolikat hindamist.

Manustamisviis

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Tsütarabiini süstimine on ette nähtud intravenoosse infusiooni või süstena või subkutaanse süstena.

Subkutaanset süstimist talutakse üldiselt hästi ja seda võib soovitada kasutamiseks säilitusravis.

Tsütarabiini 100 mg/ml ei tohi manustada intratekaalsel teel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus tsütarabiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Mittepahaloomulise etioloogiaga aneemia, leukopeenia ja trombotsütopeenia (nt luuüdi aplaasia); välja arvatud juhtudel, kui arsti arvates pakub ravi parima prognoosi patsiendile.

Degeneratiivsed ja toksilised entsefalopaatiad, eriti pärast metotreksaadi kasutamist või pärast ravi ioniseeriva kiirgusega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused Tsütarabiini tuleb patsientidel, kes on hiljuti saanud kiiritusravi või muid tsütotoksilisi aineid, kasutada ainult äärmise ettevaatusega. Tsütarabiini tohib manustada ainult ettevaatusega ja kemoteraapia alal kogenud arsti järelevalve all, kus on tagatud kliiniliste biokeemiliste ja hematoloogiliste mõjude regulaarne jälgimine manustamise ajal ja pärast seda.

Tsütarabiin on tugev luuüdi supressant. Eelneva ravim-indutseeritud luuüdi supressiooni korral tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Ravimit saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima, ravi alguses tuleb leukotsüütide ja trombotsüütide arvu määrata iga päev. Luuüdi uuringuid tuleb teha sageli pärast blastide kadumist perifeersest verest.

Raviasutused peavad olema valmis luuüdi supressiooni võimalike fataalsete tüsistuste raviks (granulotsütopeeniast ja muudest organismi kaitsevõime kahjustustest tingitud infektsioonid ja trombotsütopeeniast tingitud sekundaarsed hemorraagiad). Tsütarabiin-ravi ajal on tekkinud anafülaktilisi reaktsioone. On teatatud ühest anafülaksia juhust, mis viis ägeda kardiopulmonaalse seiskuseni ja vajas elustamist. See tekkis vahetult pärast tsütarabiini intravenoosset manustamist.

Pärast mõnede eksperimentaalsete tsütarabiini annustamise skeemide kasutamist on teatatud rasketest ja mõnikord fataalsetest KNS-i, gastrointestinaalse ja pulmonaalse toksilisuse nähtudest (mis erinevad konventsionaalsete tsütarabiini manustamise skeemide puhul tekkivatest nähtudest). Need reaktsioonid sisaldavad pöörduvat korneaalset toksilisust; tserebraalset ja tserebellaarset funktsioonihäiret, mis on tavaliselt pöörduv; unisust; krampe; raskeid gastrointestinaalseid haavandeid, kaasa arvatud

intestinaalne tsüstoidne pneumatoos, mis viib peritoniidi tekkeni; sepsist ja maksaabstsesse; ja kopsuturset.

Loomkatsetes on tsütarabiin näidanud mutageenset ja kartsinogeenset toimet. Sarnase toime võimalikkusega tuleb arvestada pikaaegset ravi saavate patsientide korral.

Tsütarabiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Sagedased trombotsüütide ja leukotsüütide arvu määramised on kohustuslikud. Ravi tuleb katkestada või modifitseerida, kui ravim-indutseeritud luuüdi supressiooni tõttu on trombotsüütide arv langenud alla 50 000 või polümorfonukleaarrakkude arv alla 1000 kuupmillimeetris. Vormelementide arv perifeerses veres võib jätkata vähenemist pärast ravimi manustamise lõpetamist ja saavutada madalaima taseme viiendal kuni seitsmendal ravivabal päeval. Vajadusel võib ravi alustada uuesti, kui on kindlad viited luuüdi taastumisele (järjestikes positiivsetes luuüdi uuringutes). Patsiendid, kelle ravi ei alustata enne ‘normaalsete’ perifeerse vere väärtuste saavutamist, võivad kontrolli alt pääseda.

Ägeda mittelümfotsütaarse leukeemiaga täiskasvanud patsientidel on tekkinud tsütarabiini, daunorubitsiini ja asparaginaasi suurte annuste manustamisel perifeersed motoorsed ja sensoorsed neuropaatiad. Suuri tsütarabiini annuseid saavaid patsiente tuleb jälgida neuropaatia sümptomite suhtes, sest pöördumatute neuroloogiliste häirete vältimiseks võib vajalikuks osutuda manustamisskeemi muutmine.

Suurte tsütarabiini annuste manustamisskeemi puhul on teatatud raskest ja mõnikord fataalsest pulmonaalse toksilisuse, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi ja kopsuturse tekkimisest.

Intravenoossete annuste kiirel manustamisel tekib patsientidel sageli iiveldus ja patsiendid võivad oksendada mitu tundi pärast manustamist. See probleem näib olevat vähem tõsine, kui ravimit manustatakse infusioonina.

Tsütarabiini tavapäraste annuste ja teiste ravimitega kombineerimise korral on täheldatud kõhu hellust (peritoniit) ja peiteverele positiivse koliidi ning kaasneva neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkimist. Patsiendid on paranenud mitteoperatiivsete ravimeetodite kasutamisel. Ägeda müeloidleukeemia (AML) diagnoosiga lastel, keda on ravitud intratekaalse ja intravenoosse tsütarabiini tavaannustega kombinatsioonis teiste ravimitega, on kirjeldatud hilist progresseeruvat ülenevat halvatust, mis on lõppenud surmaga.

Olemasoleva maksakahjustusega patsiendid Tsütarabiinravi ajal tuleb jälgida nii maksa- kui ka neerufunktsiooni. Olemasoleva maksukahjustusega patsientidele tohib tsütarabiini manustada ainult äärmise ettevaatusega. Tsütarabiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb perioodiliselt kontrollida luuüdi, maksa- ning neerufunktsiooni.

Nagu teised tsütotoksilised ravimid, võib tsütarabiin indutseerida neoplastiliste rakkude kiirest lagunemisest tingitud sekundaarset hüperurikeemiat. Arst peab jälgima patsiendi kusihappe taset veres ja olema valmis selle probleemi kontrollimiseks vajaminevate toetavate ja farmakoloogiliste meetmete kasutamiseks.

Immunosupressiivsed toimed/suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine kemoterapeutiliste ainete (kaasa arvatud tsütarabiin) tõttu immunokompromiteeritud patsientidele võib viia raskete või fataalsete infektsioonide tekkeni. Tsütarabiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb vältida elusvaktsiinidega vaktsineerimist. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine tohib manustada; kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib olla alanenud.

Suureannuseline ravi KNS-i kõrvaltoimete risk on suurem patsientidel, kes on eelnevalt saanud KNS-i ravi kemoteraapiana intratekaalselt või kiiritusravi.

Vältida tuleb samaaegset granulotsüütide transfusiooni, sest teatatud on raskest hingamisteede puudulikkusest.

Luuüdi siirdamiseks ettevalmistamisel kasutatud eksperimentaalselt suures annuses tsütarabiinravi ajal kombinatsioonis tsüklofosfamiidiga on teatatud ravijärgsetest kardiomüopaatia juhtudest koos järgneva surmaga.

Lapsed Selle ravimi ohutus imikutel ei ole tõestatud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

5-fluorotsütosiin 5-fluorotsütosiini ei tohi manustada koos tsütarabiiniga, sest 5-fluorotsütosiini terapeutiline toime sellise ravi korral kaob.

Digoksiin Patsientidel, kes on saanud keemiaravi tsüklofosfamiidi, vinkristiini ja prednisooniga kas koos tsütarabiini või prokarbasiiniga või ilma ning kellele on samal ajal manustatud beeta- atsetüüldigoksiini, on esinenud pöörduvat digoksiini plasmakontsentratsiooni vähenemist ja glükosiidi eritumise vähenemist neerude kaudu. Digitoksiini püsiseisundi kontsentratsioon vereplasmas ei tohiks muutuda. Seetõttu on samasugust keemiaravi skeemi kasutavatel patsientidel soovitatav kontrollida digoksiini plasmakontsentratsiooni. Digitoksiini kasutamist võib pidada selliste patsientide puhul alternatiivseks võimaluseks.

Gentamütsiin Gentamütsiini ja tsütarabiini in vitro koostoime uuring näitas tsütarabiiniga seotud antagonismi K. pneumoniae tüvede tundlikkuse suhtes. Tsütarabiin-ravi saavatel patsientidel, keda ravitakse K. pneumoniae infektsiooni tõttu gentamütsiiniga, võib ravivastuse puudumine viidata antiakteriaalse ravi ümberhindamise vajalikkusele.

Tsütarabiini kasutamine monoteraapiana või kombinatsioonis muude immunosupressiivsete ainetega Tsütarabiini immunosupressiivse toime tõttu võivad, tsütarabiini monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete ainetega, pärast rakulist või humoraalset immuunsust mõjutavate immunosupressiivsete annuste kasutamist esineda viiruslikud, bakteriaaled, seen-, parasiit- või saprofüütinfektsioonid organismi ükskõik millises kohas. Need infektsioonid võivad olla kerged, kuid võivad olla ka rasked ja mõnikord lõppeda surmaga. Tsütotoksilised antibiootikumid Kirjanduses avaldatud kliiniliste uuringute andmete põhjal võib tsütarabiini/idarubitsiini samaaegsel kasutamisel esineda suurenenud toksilisus võrreldes tsütarabiini/daunorubitsiini samaaegse kasutamisega. Tsütarabiini/idarubitsiini ei võrreldud siiski ainult tsütarabiini või idarubitsiiniga teatatud toksilisuse osas.

Metotreksaat On tõendeid metotreksaadi ja tsütarabiini farmakodünaamilise koostoime kohta, mis võib põhjustada entsefalopaatiat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/ kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad Cytarabine Accord'i kasutamise ajal rasestumist vältima. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal või oma meespartneri ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Rasestumisvõimelise naispartneritega mehed peavad ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast viimase Cytarabine Accord'i annuse manustamist kasutama efektiivset

rasestumisvastast meetodit. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast viimase Cytarabine Accord'i annuse manustamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus Tsütarabiini kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Cytarabine Accord'i ei tohi kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi tsütarabiiniga.

Imetamine Ei ole teada, kas tsütarabiin/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Ohtu rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või katkestada ravi Cytarabine Accord’iga, arvestades rinnaga toitmise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Fertiilsuse uuringuid tsütarabiini reproduktsioonitoksilisuse hindamiseks ei ole läbi viidud. Tsütarabiinravi saavatel patsientidel, eriti kombinatsioonis alküülivate ainetega, võib tekkida gonaadide supressioon, mis põhjustab amenorröad või azoospermiat. Üldiselt näivad need toimed olevat seotud annuse ja ravi kestusega ning võivad olla pöördumatud. Et tsütarabiinil on mutageenne potentsiaal, mis võib indutseerida kromosomaalset kahjustust inimese spermas, tuleb tsütarabiinravi saavatele meestele ja nende partneritele soovitada usaldusväärse rasestumisvastase vahendi kasutamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsütarabiin ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski võib kemoteraapiat saavate patsientide autojuhtimise või masinate käsitsemise võime olla halvenenud ja patsiente tuleks hoiatada selle võimalikkusest ning vajadusel soovitada nende toimingute sooritamise vältimist.

4.8 Kõrvaltoimed

Tsütarabiin-raviga seoses on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest:

Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tsütarabiini kõrvaltoimed on annusest sõltuvad. Kõige sagedamini esineb seedetrakti kõrvaltoimeid. Tsütarabiin on toksiline luuüdi suhtes ja põhjustab hematoloogilisi kõrvaltoimeid.

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt: sepsis (immunosupressioon), tselluliit süstekohal. Teadmata: kopsupõletik, maksaabstsess.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt: lentiigo.

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: aneemia, megaloblastoos, leukopeenia, trombotsütopeenia. Teadmata: retikulotsüütide hulga vähenemine. Nende reaktsioonide raskusaste sõltub annusest ja manustamisskeemist. Eeldatavasti tekivad rakulised muutused luuüdi morfoloogias ja perifeerse vereäige preparaadis.

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: anafülaksia. Teadmata: allergiline ödeem.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: anoreksia, hüperuritseemia.

Närvisüsteemi häired Sage: suurte annuste puhul tserebellaarne või tserebraalne haaratus teadvuse hägustumise, düsartria ja nüstagmide tekkimisega. Aeg-ajalt: peavalu, perifeerne neuropaatia. Teadmata: närvitoksilisus, neuriit, pearinglus.

Silma kahjustused Sage: pöörduv hemorraagiline konjunktiviit (fotofoobia, põletustunne, nägemishäired, suurenenud pisaravool), keratiit. Teadmata: konjunktiviit (võib esineda koos nahalööbega).

Südame häired Aeg-ajalt: perikardiit. Väga harv: arütmia. Teadmata: siinusbradükardia.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: pneumoonia, düspnoe, kurguvalu.

Seedetrakti häired Sage: düsfaagia, kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, oraalne/anaalne põletik või haavandumine. Aeg-ajalt: ösofagiit, söögitoru haavandumine, intestinaalne tsüstoidne pneumatoos, nekrotiseeriv koliit, peritoniit. Teadmata: pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Sage: pöörduvad toimed maksale koos suurenenud ensüümisisaldusega. Aeg-ajalt: kollatõbi. Teadmata: maksafunktsiooni häire. Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: pöörduvad naha kõrvaltoimed, nagu erüteem, bulloosne dermatiit, urtikaaria, vaskuliit, alopeetsia (suureannuseline ravi). Aeg-ajalt: naha haavandumine, sügelemine. Teadmata: tedretähnide teke, lööve, palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom, ekriinsete higinäärmete neutrofiilne hidradeniit, aurikulaarne erüteem (nn ara-C [cytosine arabinoside] kõrvad).

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: müalgia, artralgia.

Neerude ja kuseteede häired Sage: neerukahjustus, kusepeetus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: palavik, tromboflebiit süstekohal. Aeg-ajalt: rindkere valu.

Tsütarabiin (Ara-C) sündroom (immuunallergiline toime) On teatatud tsütarabiini sündroomist, millele on iseloomulik palavik, lihase- ja luuvalu, mõnikord rindkerevalu, makulopapuloosne lööve, konjunktiviit ja halb enesetundega. See tekib tavaliselt

6…12 tundi pärast ravimi manustamist. Selle sündroomi ravimisel või ennetamisel on olnud kasu kortikosteroididest. Kui sündroomi sümptomid on piisavalt tõsised ning vajavad ravi, tuleb kaaluda kortikosteroidide kasutamist, samuti tsütarabiiniga ravi lõpetamist.

Suureannuselisest tsütarabiinravist põhjustatud kõrvaltoimed, mis erinevad tavaliste annuste kasutamisel ilmnevatest, on järgmised:

Vere ja lümfisüsteemi häired Avaldub tugeva pantsütopeeniana, mis võib kesta 15...25 päeva koos luuüdi raskema aplaasiaga kui see, mis ilmneb tavaliste annuste kasutamisel.

Infektsioonid ja infestatsioonid Sepsis, maksaabstsess.

Närvisüsteemi häired Pärast ravi suurte tsütarabiini annustega tekivad 8...37% ravitud patsientidest tserebraalsed või tserebellaarsed toimed, nagu isiksuse muutused, erksuse häired, düsartria, ataksia, treemor, nüstagmid, peavalu, segasus, somnolentsus, pearinglus, kooma, krambid jne. Suureannuselise ravi puhul on teatatud ka motoorsetest ja sensoorsetest perifeersetest neuropaatiatest. Eakatel (> 55-aastased) võib esinemissagedus olla suurem. Teised soodustavad faktorid on kahjustunud maksa- ja neerufunktsioon, eelnev KNS-i ravi (nt kiiritusravi) ja alkoholi kuritarvitamine. KNS-i häired on enamikul juhtudel pöörduvad.

KNS-i toksilisuse risk tõuseb, kui tsütarabiiniga ravi, nt suureannuseline i.v. ravi, kombineeritakse teise KNS-ile toksilise raviga, nt kiiritusravi või tsütotoksilise aine suurte annuste kasutamisel.

Silmakahjustused Kirjeldatud on pöörduvat sarvkesta kahjustust ja hemorraagilist konjunktiviiti. Neid ilminguid saab ennetada või vähendada, kui kasutada kortikosteroidsilmatilkasid.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahalööve kuni deskvamatsioonini, alopeetsia.

Tsütarabiini kasutamisega ainsa ravimina või kombineeritult teiste immunosupressiivsete ainetega pärast immunosupressantide annuseid, mis mõjutavad rakulist või humoraalset immuunsust, võib esineda viiruslikke, bakteriaalseid, seente, parasiitide või saprofüütide poolt põhjustatud infektsioone igal pool organismis. Need infektsioonid võivad raskusastmelt olla kerged, kuid võivad olla ka rasked. Seedetrakti häired Lisaks tavalistele sümptomitele võivad eriti tsütarabiini suurte annuste kasutamisel tekkida raskemad reaktsioonid. Teatatud on intestinaalse perforatsiooni või iileusega nekroosi ja peritoniidi tekkest.

Maksa ja sapiteede häired Suurte annuste kasutamise puhul on teatatud maksaabstsesside, hepatomegaalia, Budd-Chiari sündroomi (hepaatiline venoosne tromboos) ja pankreatiidi tekkest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Tekkida võivad kopsuturse/ARDS kliinilised nähud, eriti suurte annuste kasutamise korral. Reaktsioon on tõenäoliselt põhjustatud alveolaarsete kapillaaride kahjustusest. Sageduse hindamine on raskendatud (10...26% erinevates publikatsioonides), sest patsientidel on tavaliselt tekkinud relaps, kus reaktsiooni tekkimist võivad mõjutada muud faktorid.

Muud Tsütarabiiniga ravi järgselt on teatatud kardiomüopaatia ja rabdomüolüüsi tekkest. Teatatud on ühest anafülaksia juhust, mis viis kardiopulmonaalse seiskuseni ja vajas elustamist. Anafülaksia tekkis vahetult pärast tsütarabiini intravenoosset manustamist.

Seedetrakti kõrvaltoimeid on vähem, kui tsütarabiini manustatakse infusioonina. Hemorraagilise konjunktiviidi profülaktikaks on soovitatav kasutada paikseid glükokortikoide.

Amenorröa ja azoospermia (vt lõik 4.6).

Tsütarabiini ei ole soovitatav kasutada intratekaalselt; sellisel kasutamisel on teatatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimetest. Oodatavad süsteemsed reaktsioonid - luuüdi supressioon, iiveldus, oksendamine. Mõnikord on teatatud raskekujulisest seljaaju toksilisusest, mis on viinud isegi tetrapleegia ja paralüüsideni, nekrotiseerivast entsefalopaatiast, pimedaks jäämisest ja muudest üksikutest neurotoksilistest toimetest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamise korral soovitatakse raviks järgmist: ravi katkestamine, järgnevalt luuüdi supressiooni ravi, kaasa arvatud täisvere või trombotsüütide ülekanne ja antibiootikumid vastavalt vajadusele. Kaksteist annust suuruses 4,5 g/m2 intravenoosse infusioonina ühe tunni vältel iga 12 tunni järel põhjustab kesknärvisüsteemi pöördumatu ja fataalse toksilisuse.

Tsütarabiin on elimineeritav hemodialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid, ATC-kood: L01BC01

Tsütarabiin, pürimidiini nukleosiidi analoog, on antineoplastiline aine, mis inhibeerib deoksüribonukleiinhappe sünteesi just rakutsükli S-faasis. Samuti on sellel antiviraalsed ja immunosupresseerivad omadused. Täpsemad tsütotoksilisuse mehhanismi in vitro uuringud viitavad sellele, et tsütarabiini primaarne toime seisneb deoksütsütidiini sünteesi, selle aktiivse trifosfaadi metaboliidi arabinofuranosüültsütosiini trifosfaadi ARA-CTP inhibeerimises, kuigi selle tsütostaatilistes ja tsütotsiidsetes toimetes võib oma osa olla ka tsütidüülsete kinaaside inhibeerimisel ja aine inkorporeerimisel nukleiinhapetesse. Tsütarabiini manustamine suures annuses suudab jagu saada tavalistele annustele enam mitte reageerivate leukeemiliste rakkude resistentsusest. Selle resistentsusega näivad olevat seotud mitmed mehhanismid: substraadi koguse suurenemine; ARA-CTP intratsellulaarse koguse suurenemine, sest ARA-CTP intratsellulaarse retensiooni ja S- faasis olevate rakkude osakaalu vahel on positiivne korrelatsioon.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsütarabiin deamineeritakse maksas ja neerudes arabinofuranosüüluratsiiliks. Pärast intravenoosset manustamist inimesele eritub uriini kaudu 12...24 tunni jooksul ainult 5,8% manustatud annusest muutumatul kujul, 90% annusest eritub inaktiivse deamineeritud ainena arabinofuranosüüluratsiil (ARA-U). Tsütarabiini metabolism näib olevat kiire, peamiselt maksas ning võib-olla ka neerudes. Pärast ühekordsete suurte intravenoossete annuste manustamist alaneb ravimi tase veres enamusel patsientidel mittemääratavatele tasemetele 15 minuti jooksul. Mõnedel patsientidel ei leita tsirkuleerivat ravimit juba 5 minutit pärast süstimist. Ravimi poolväärtusaeg on 10 minutit.

Suures annuses manustatud tsütarabiin saavutab plasmas 200 korda suurema maksimaalse kontsentratsiooni kui tavalistes annustes manustatuna. Inaktiivse metaboliidi ARA-U maksimaalne kontsentratsioon ilmneb suureannuselise raviskeemi kasutamisel juba 15 minuti möödumisel. Suures annuses manustatud tsütarabiini neerukliirens on aeglasem kui tsütarabiini tavalise annuse manustamisel. Pärast tsütarabiini suure annuse 1...3 g/m2 intravenoosset infusiooni saavutatakse ajuvedelikus ravimi tase ligikaudu 100...300 nanogrammi/ml.

Plasmas saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon ligikaudu 20...60 minutit pärast subkutaanset manustamist. Võrreldavate annuste korral on sisaldus plasmas märkimisväärselt väiksem kui intravenoossel manustamisel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tsütarabiin on mitmetel liikidel põhjustanud peri- ja postnataalset toksilisust. Tsütarabiin on embrüotoksiline ja teratogeenne manustamisel närilistele organogeneesi perioodil kliiniliselt asjakohastes annustes. Katseloomadel on tsütarabiin näidanud ajus teratogeenset toimet ning põhjustanud nii in vitro kui ka in vivo närvirakkude apoptoosi. Fertiilsusuuringuid ei ole kirjeldatud, kuigi hiirtel on tsütarabiiniga ravi järgselt täheldatud spermapeade kõrvalekaldeid.

Tsütarabiin oli mittekliinilistes uuringutes mutageenne ja klastogeenne, samuti kantserogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Makrogool 400 Trometamool (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobimatu on karpenitsilliinnaatriumi, tsefalotiinnaatriumi, gentamütsiinsulfaadi, hepariinnaatriumi, hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaadi, tavalise insuliini, metotreksaadi, 5-fluorouratsiili, naftsilliinnaatriumi, oksatsilliinnaatriumi, penitsilliin G naatriumi (bensüülpenitsilliin), metüülprednisoloonnaatriumsuktsinaadi ja prednisoloonsuktsinaadiga. Sobimatus sõltub siiski mitmetest teguritest (nt ravimi kontsentratsioon, konkreetsed kasutatavad lahjendid, lõpp-pH, temperatuur). Konkreetse sobivusteabe saamiseks vt vastavaid viitematerjale.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Valmislahuse stabiilsus: Kasutamisaegne keemiline ja füüsikaline stabiilsus pärast lahjendamist naatriumkloriidi süstelahuses (0,9%) ja glükoosi süstelahuses (5%) on tõestatud kuni 24 tunni vältel säilitamisel temperatuuril kuni 25ºC ja kuni 72 tunni vältel säilitamisel temperatuuril 2...8ºC.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab kasutaja kasutuseelse säilitusaja ja säilitamistingimuste eest, mis ei tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8ºC, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25ºC. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml Süstelahus 2 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist viaalis, mis on suletud 13 mm halli kummikorgi ja 13 mm alumiiniumist äratõmmatava läbipaistva sinise pitseriga/13 mm alumiiniumist äratõmmatava sügavsinise pitseriga.

5 ml Süstelahus 5 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist torukujulises viaalis, mis on suletud 20 mm halli kummikorgi ja 20 mm alumiiniumist äratõmmatava läbipaistva sinise pitseriga/20 mm alumiiniumist äratõmmatava sügavsinise pitseriga.

10 ml Süstelahus 10 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist torukujulises viaalis, mis on suletud 20 mm halli kummikorgi ja 20 mm alumiiniumist äratõmmatava läbipaistva sinise pitseriga/20 mm alumiiniumist äratõmmatava sügavsinise pitseriga.

20 ml Süstelahus 20 ml I tüüpi läbipaistvas klaasist viaalis, mis on suletud 20 mm halli kummist punnkorgi ja 20 mm alumiiniumist äratõmmatava kuningsinise pitseriga.

40 ml Süstelahus 40 ml I tüüpi läbipaistvas valatud klaasist viaalis, mis on suletud 20 mm halli kummist punnkorgi ja 20 mm alumiiniumist äratõmmatava kuningsinise pitseriga.

50 ml Süstelahus 50 ml I tüüpi läbipaistvas valatud klaasist viaalis, mis on suletud 20 mm halli kummist punnkorgi ja 20 mm alumiiniumist äratõmmatava kuningsinise pitseriga.

Pakendi suurused 1 x 1 ml viaal, 5 x 1 ml viaal 1 x 5 ml viaal, 5 x 5 ml viaal 1 x 10 ml viaal 1 x 20 ml viaal 1 x 40 ml viaal 1 x 50 ml viaal Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kui lahus on muutnud värvi või sisaldab nähtavaid osakesi, tuleb see hävitada.

Avamisejärgselt tuleb viaali sisu kohe ära kasutada. Hävitage kogu kasutamata jäänud sisu.

Tsütarabiini infusioonivedelikeks kasutatakse tavaliselt süstevett, 0,9% (mass/maht) soolalahust või 5% (mass/maht) glükoosilahust (vt lõik 6.3). Tsütarabiini ei tohi segada ühegi teise ravimiga, v.a lõigus 6.6 märgitutega.

Tsütotoksiliste ainete käsitsemise juhised

Manustamine

Manustada tohib kvalifitseeritud arst, kellel on kogemused kasvajavastastete kemoterapeutikumide kasutamisel, või tuleb seda teha sellise arsti otsese järelevalve all.

Ettevalmistus

• Kemoterapeutikume tohivad manustamiseks ette valmistada ainult eriala spetsialistid, kes on saanud selle ravimi ohutu kasutamisealase väljaõppe.
• Selliseid toiminguid nagu lahjendamine ja süstlasse tõmbamine tohib läbi viia ainult selleks ettenähtud kohtades.
• Neid protseduure teostav personal peab olema piisavalt kaitstud ning selleks kandma asjakohast riietust, kindaid ja silmakaitset.
• Rasedatel töötajatel soovitatakse kemoterapeutikume mitte käsitseda.

Hävitamine ja saastumine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Hävitamiseks asetada kõrge riskiga (tsütotoksiliste ainete) jäätmete jäätmekotti ja põletada 1100 ºC juures.

Mahaloksumisel piirata saastatud alale juurdepääs, kasutada tuleb asjakohaseid kaitsemeetmeid, kaasa arvatud kindad ja kaitseprillid. Levikuala piirata ja kuivatada imava paberi/materjaliga. Saastunud pindu võib puhastada ka 5% naatriumhüpokloritiga. Saastunud ala tuleb puhastada rohke veega. Saastunud materjal asetada lekkekindlasse tsütotoksiliste ainete jäätmekotti ja põletada 1100 ºC juures.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

679710

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21.04.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026