RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Klosapiin võib põhjustada agranulotsütoosi. Selle kasutamine peab piirduma patsientidega:

• kellel on skisofreenia, mis ei allu ravile antipsühhootikumiga või kui see ravi ei ole talutav, või kellel on Parkinsoni tõvega seotud psühhoos, mille korral muud ravimeetmed ei ole olnud tõhusad (vt lõik 4.1),
• kellel on ravieelselt normaalne neutrofiilide absoluutarv (ANC) ≥1500/mm3(1,5x109/L) üldpopulatsioonis ja ≥1000/mm3(1,0x109/L) healoomulise etnilise neutropeenia diagnoosiga patsientidel ning
• kellel saab neutrofiilide absoluutarvu (ANC) määrata regulaarselt: üks kord nädalas esimesel 18 ravinädalal, seejärel üks kord kuus järgmise 34 nädala jooksul (st kuni esimese raviaasta lõpuni). Kui 12 kuu pärast ei ole esimese aasta jooksul esinenud neutropeeniat, tuleb ANC määramise sagedust vähendada ühe korrani iga 12 nädala järel. 24 kuu pärast tuleb neutrofiilide absoluutarv (ANC) määrata kord aastas, kui viimase kahe aasta jooksul ei ole esinenud neutropeeniat. Kui ravi ajal on esinenud kerget neutropeeniat ning see on seejärel stabiliseerunud ja/või lahenenud, tuleb neutrofiilide absoluutarvu (ANC) jälgida üks kord kuus kogu ravi vältel. Infektsiooni nähtude või sümptomite (nt palavik, kurguvalu, suu-/kurguhaavandid) ilmnemisel tuleb kohe kontrollida neutrofiilide absoluutarvu. Eakatel patsientidel ja pärast valproehappe manustamist koos klosapiiniga tuleb neutrofiilide absoluutarvu täiendavalt kontrollida, eriti ravi alustamise perioodil. (Vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Raviarstid peavad täielikult järgima ettenähtud ohutusmeetmeid. Igal visiidil tuleb klosapiini saavale patsiendile meelde tuletada, et ta võtaks raviarstiga ühendust otsekohe, kui ilmnevad mis tahes tüüpi infektsiooninähud. Erilist tähelepanu tuleb pöörata gripitaolistele sümptomitele, nagu palavik või kurguvalu, ning muudele infektsiooninähtudele, mis võivad viidata neutropeeniale (vt lõik 4.4).

Klosapiini peab määrama range meditsiinilise järelevalve all vastavalt ametlikele soovitustele (vt lõik 4.4).

Müokardiit Klosapiini seostatakse suurenenud riskiga müokardiidi tekkeks, mis on harvadel juhtudel lõppenud surmaga. Müokardiidi tekkerisk on suurim esimesel kahel ravikuul. Harva on kirjeldatud ka surmaga lõppenud kardiomüopaatia juhtusid (vt lõik 4.4).

Müokardiiti või kardiomüopaatiat tuleb kahtlustada patsientidel, kellel tekib püsiv tahhükardia puhkeolekus, eriti kahel esimesel ravikuul, ja/või südamepekslemine, südame rütmihäired, rindkerevalu ja muud südamepuudulikkuse nähud ja sümptomid (nt ebaselge põhjusega väsimus, hingeldus, tahhüpnoe) või müokardiinfarkti meenutavad sümptomid (vt lõik 4.4). Müokardiidi või kardiomüopaatia kahtluse korral tuleb ravi klosapiiniga koheselt lõpetada ja suunata patsient kohe kardioloogi konsultatsioonile (vt lõik 4.4).

Patsiente, kellel tekib klosapiinist tingitud müokardiit või kardiomüopaatia, ei tohi klosapiiniga uuesti ravida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clozapine Accord 25 mg tabletid Clozapine Accord 100 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

25 mg: üks tablett sisaldab 25 mg klosapiini. 100 mg: üks tablett sisaldab 100 mg klosapiini.

INN. Clozapinum

Teadaolevat toimet omav abiaine 25 mg: üks tablett sisaldab 46 mg laktoosi. 100 mg: üks tablett sisaldab 182 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

25 mg: kahvatukollased kuni kollased, ümmargused, ligikaudu 6,0 mm läbimõõduga katmata tabletid, mille ühel küljel on "FC" ja "1" kummalgi pool poolitusjoont ja teine külg on sile. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

100 mg: kahvatukollased kuni kollased, ümmargused, ligikaudu 10,0 mm läbimõõduga katmata tabletid, mille ühel küljel on "FC" ja "3" kummalgi pool poolitusjoon ja teine külg on sile. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravile resistentne skisofreenia Ravile resistentse skisofreenia ravi ning skisofreeniaga patsientidel, kellel esinevad rasked, ravimatud neuroloogilised kõrvaltoimed teiste antipsühhootikumide, kaasa arvatud atüüpiliste antipsühhootikumide suhtes.

Ravile resistentsust defineeritakse kui rahuldava kliinilise paranemise mittesaavutamist hoolimata sellest, et piisava aja jooksul kasutatakse piisavates annustes vähemalt kahte erinevat antipsühhootikumi, kaasa arvatud atüüpilist antipsühhootikumi. Parkinsoni tõve käigus esinev psühhoos Parkinsoni tõve käigus esinevate psühhootiliste häirete ravi juhtudel, kui standardravi ei ole olnud efektiivne.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annustamine on individuaalne, kasutada tuleb minimaalset toimivat annust. Annuste jaoks, mis ei ole teostatavad/praktilised selle tugevusega, on saadaval selle ravimi teised tugevused. Ettevaatlik annuse kohandamine ja jagatud annustega ravirežiim on vajalikud selleks, et minimeerida hüpotensiooni, krambihoogude ja sedatsiooni riski.

Ravi klosapiiniga tohib alustada patsientidel, kellel on neutrofiilide absoluutarv (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l) standardiseeritud normivahemiku piirides.

Annuse korrigeerimine on näidustatud patsientide puhul, kes saavad ka ravimeid, millel on klosapiiniga farmakodünaamilisi ja farmakokineetilisi koostoimeid, nagu bensodiasepiinid või selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (vt lõik 4.5).

Üleminek eelmiselt antipsühhootiliselt ravilt klosapiinile Üldiselt ei soovitata kasutada klosapiini koos teiste antipsühhootikumidega. Kui patsiendil, kes saab suukaudset antipsühhootilist ravi, alustatakse ravi klosapiiniga, on soovitatav esmalt lõpetada teise antipsühhootikumi kasutamine, vähendades annust järk-järgult.

Soovitatavad annused on järgmised:

Ravile resistentse skisofreeniaga patsiendid

Ravi alustamine 12,5 mg üks või kaks korda esimesel päeval, millele järgneb 25 mg üks või kaks korda teisel päeval. Hea taluvuse korral võib annust suurendada aeglaselt, 25...50 mg võrra ööpäevas. 2...3 nädala vältel saavutatakse ööpäevane annus 300 mg, hiljem võib vajadusel ööpäevast annust suurendada 50...100 mg võrra kas poolenädalase või eelistatult nädalase intervalli järel.

Terapeutiline annusevahemik Enamikul patsientidest on psühhoosivastast toimet oodata 200...450 mg ööpäevaste annuste kasutamisel, mis manustatakse väiksemateks annusteks jaotatuna. Ööpäevase koguannuse võib jaotada ebaühtlaselt, manustades suurema osa enne magamaminekut.

Maksimaalne annus Täieliku terapeutilise kasu saamiseks võivad mõned patsiendid vajada suuremaid annuseid, sel juhul on lubatud annuste mõistlik suurendamine (mitte üle 100 mg) kuni 900 mg päevas. Üle 450 mg ööpäevas manustamisel tuleb arvestada suurenenud kõrvaltoimete (eriti krambihood) riskiga.

Säilitusannus Maksimaalse ravitoime saavutamise järel saab paljusid patsiente tõhusalt säilitada väiksemate annustega. Seetõttu on soovitatav tiitrimine ettevaatlikult allapoole. Ravi tuleb jätkata vähemalt 6 kuud. Kui ööpäevane annus ei ületa 200 mg, piisab ühest manustamiskorrast päevas (õhtul).

Ravi lõpetamine Annust on soovitatav vähendada järk-järgult 1...2 nädala vältel. Kui vajalikuks osutub ravi järsk lõpetamine, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ärajätunähtude tekkimise suhtes (vt lõik 4.4).

Ravi taasalustamine Patsientidel, kellel viimasest klosapiini annusest on möödunud üle 2 päeva, tuleb ravi uuesti alustada annusega 12,5 mg üks või kaks korda esimesel päeval. Kui taluvus on hea, võib annuseid suurendada terapeutilise tasemeni kiiremini, kui seda tehti ravi alustamisel. Patsientidel, kellel varasema ravi alustamise korral tekkisid hingamis- või südameseiskus (vt lõik 4.4), kuid kellel õnnestus seejärel annust edukalt tiitrida terapeutilise annuseni, peab annuse uuesti tiitrimisel olema äärmiselt ettevaatlik. Psühhootilised häired Parkinsoni tõve korral, kui standardravi ei olnud efektiivne

Ravi alustamine Algannus ei tohi ületada 12,5 mg ööpäevas, manustatuna õhtul. Järgnevalt tohib annust suurendada 12,5 mg kaupa, maksimaalselt kaks korda nädalas, kuni maksimaalse annuseni 50 mg, milleni ei jõuta enne teise nädala lõppu. Ööpäevane koguannus tuleb eelistatavalt manustada ühekordse annusena õhtul.

Terapeutiline annusevahemik Keskmine efektiivne annus jääb tavaliselt vahemikku 25...37,5 mg ööpäevas. Kui 50 mg annuse kasutamisel vähemalt ühe nädala vältel ei saavutata rahuldavat ravivastust, võib annust ettevaatlikult suurendada 12,5 mg kaupa nädalas.

Maksimaalne annus 50 mg ööpäevast annust tohib ületada ainult erandjuhtudel ning mitte kunagi ei tohi ületada maksimaalset annust 100 mg ööpäevas.

Annuse suurendamisi tuleb piirata või edasi lükata juhul, kui tekib hüpotensioon, ülemäärane sedatsioon või segasus. Esimestel ravinädalatel tuleb kontrollida vererõhku.

Säilitusannus Kui psühhootiliste sümptomite täielik remissioon on püsinud vähemalt 2 nädalat, on võimalik parkinsonismivastase ravimi annuse suurendamine juhul, kui see on näidustatud motoorse seisundi põhjal. Kui selle tagajärjel psühhoosinähud taastuvad, võib klosapiini annust suurendada 12,5 mg kaupa nädalas kuni maksimaalse annuseni 100 mg ööpäevas, manustatuna üheks või kaheks annuseks jaotatuna (vt eespool).

Ravi lõpetamine Ravi lõpetamine: soovitatav on annuse järk-järguline vähendamine 12,5 mg kaupa vähemalt ühe (eelistatavalt kahe) nädala jooksul.

Neutropeenia või agranulotsütoosi tekkimisel tuleb ravi kohe lõpetada (vt lõik 4.4). Antud olukorras on vajalik patsiendi psühhiaatrilise seisundi hoolikas jälgimine, sest sümptomid võivad kiiresti taastekkida.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidele tuleb klosapiini manustada ettevaatlikult jälgides regulaarselt maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 4.4).

Lapsed Uuringuid lastega ei ole läbi viidud. Puuduvad ohutuse ja efektiivsuse andmed lastel ja alla 16-aastastel noorukitel. Ravimit ei tohi antud vanuserühmas kasutada kuni täiendavate andmete selgumiseni.

60-aastased ja vanemad patsiendid Ravi on soovitatav alustada eriti väikese annusega (12,5 mg üks kord ööpäevas esimesel päeval) ja edasi annust suurendada kuni 25 mg ööpäevas.

Manustamisviis Klosapiini manustatakse suukaudselt.

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus klosapiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − Patsiendid, kellele ei saa teha regulaarseid vereanalüüse. − Anamneesis toksiline või idiosünkraatiline granulotsütopeenia/agranulotsütoos (erandiks eelnevast kemoteraapiast põhjustatud granulotsütopeenia/agranulotsütoos). − Anamneesis klosapiinist tingitud agranulotsütoos. − Ravi klosapiiniga ei tohi alustada koos ainetega, millel on märkimisväärne potentsiaal agranulotsütoosi tekkeks; depoo-antipsühhootikumide samaaegsest kasutamisest tuleb hoiduda. − Luuüdi supressioon. − Ravile allumatu epilepsia. − Alkohoolne jm toksilised psühhoosid, ravimmürgistus, komatoosne seisund. − Tsirkulatoorne kollaps ja/või kesknärvisüsteemi depressioon, sõltumata põhjusest. − Rasked neeru- või südamehaigused (nt müokardiit). − Aktiivne maksahaigus, millega kaasnevad iiveldus, isutus või ikterus, progresseeruv maksahaigus, maksapuudulikkus. − Paralüütiline iileus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Agranulotsütoos

Klosapiin võib põhjustada agranulotsütoosi. Agranulotsütoosi esinemissagedus ja agranulotsütoosiga patsientide suremus on märkimisväärselt vähenenud pärast seda, kui võeti kasutusele neutrofiilide absoluutarvu jälgimine. Seetõttu on kohustuslik järgmiste ettevaatusabinõude järgimine vastavalt ametlikele soovitustele.

Klosapiiniga seotud riskide tõttu peab selle kasutamine piirduma patsientidega, kellele ravi on näidustatud vastavalt lõigus 4.1 loetletule ning: − kui ravieelne neutrofiilide absoluutarv (ANC ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109/l)) üldpopulatsioonis ja ≥ 1000/mm3(1,0 × 109/l) healoomulise etnilise neutropeenia diagnoosiga patsientidel jääb normivahemikku ning − neil saab neutrofiilide absoluutarvu määrata kord nädalas esimese 18 ravinädala jooksul ning seejärel seejärel kord kuus järgmise 34 nädala jooksul. Kui 12 kuu pärast ei ole esimese aasta jooksul esinenud neutropeeniat, tuleb neutrofiilide absoluutarvu kontrollida üks kord iga 12 nädala järel. Kui 24 kuu pärast ei ole eelneva kahe aasta jooksul esinenud neutropeeniat, tuleb neutrofiilide absoluutarvu kontrollida ainult üks kord aastas. Kui ravi ajal on esinenud kerget neutropeeniat ning see on seejärel stabiliseerunud ja/või lahenenud, tuleb neutrofiilide absoluutarvu (ANC) jälgida üks kord kuus kogu ravi vältel.

Enne klosapiiniga ravi alustamist tuleb patsientidele teha vereanalüüs (vt „agranulotsütoos“), võtta anamnees ja teha arstlik läbivaatus. Patsiendid, kellel on anamneesis südamehaigus või arstlikul läbivaatusel ilmnevad südametegevuse häired, tuleb suunata spetsialisti juurde täiendavatele uuringutele, mis võivad sisaldada EKG-d, ning ravi tohib alustada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab selgelt võimalikke riske (vt kõik 4.3). Raviarst peab kaaluma ravieelse EKG tegemist.

Raviarstid peavad täielikult järgima ettenähtud ohutusmeetmeid.

Enne ravi alustamist peavad arstid tagama, et nende teadmise ja parima arusaamise järgi ei ole patsiendil varem esinenud klosapiinist tingitud hematoloogilist kõrvaltoimet, mis vajas ravi katkestamist. Ravimit ei tohi määrata kahe vereanalüüsi vahelisest intervallist pikemaks ajaks.

Clozapine Accord’i kasutamine tuleb kohe lõpetada juhul, kui ANC on alla 1000/mm3 (1,0x109/l) mis tahes ajal klosapiiniga ravi jooksul. Patsientidel, kellel on ravi Clozapine Accord’iga lõpetatud ANC languse tõttu, ei tohi ravimit uuesti kasutada.

Igal visiidil tuleb klosapiini saavale patsiendile meelde tuletada, et ta võtaks raviarstiga ühendust kohe, kui ilmnevad mis tahes tüüpi infektsiooninähud. Erilist tähelepanu tuleb pöörata gripitaolistele sümptomitele, nagu palavik või kurguvalu, ning muudele infektsiooninähtudele, mis võivad viidata neutropeeniale. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada sellest, et nimetatud sümptomite ilmnemise korral tuleb kohe teha vereanalüüs. Raviarstid peavad registreerima kõikide vereanalüüside tulemused ning rakendama vajalikke abinõusid, et nendel patsientidel ei kasutataks seda ravimit edaspidi uuesti.

Patsiente, kellel on anamneesis esmased luuüdi häired, tohib ravida ainult juhul, kui kasu ületab riski. Neid patsiente peab enne ravi alustamist klosapiiniga kontrollima hematoloog.

Patsientidel, kellel on madal leukotsüütide arv healoomulise etnilise neutropeenia (BEN) tõttu, tuleb ravi alustamist kaaluda erilise ettevaatusega ning klosapiini kasutamist tohib alustada ainult hematoloogi nõusolekul (vt lõik „Healoomulise etnilise neutropeeniaga (BEN) patsiendid“).

Neutrofiilide absoluutarvu (ANC) jälgimine Leukogrammi tuleb kontrollida 10 päeva jooksul enne klosapiiniga ravi alustamist tagamaks, et ravi saavad ainult ANC ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l)) patsiendid. Pärast ravi alustamist klosapiiniga tuleb neutrofiilide absoluutarvu kontrollida kord nädalas 18 nädala jooksul ning seejärel kord kuus järgmise 34 nädala jooksul. Kui 12 kuu pärast ei ole esimese aasta jooksul esinenud neutropeeniat, tuleb neutrofiilide absoluutarvu kontrollida üks kord iga 12 nädala järel. Kui 24 kuu pärast ei ole eelneva

kahe aasta jooksul esinenud neutropeeniat, tuleb neutrofiilide absoluutarvu kontrollida ainult üks kord aastas. Kui ravi ajal on esinenud kerget neutropeeniat ning see on seejärel stabiliseerunud ja/või lahenenud, tuleb neutrofiilide absoluutarvu (ANC) jälgida üks kord kuus kogu ravi vältel.

Kontrolli tuleb jätkata kogu ravi kestel, nagu on eelnevalt kirjeldatud, ja 4 nädalat pärast klosapiiniga ravi lõpetamist või kuni hematoloogiliste näitajate paranemiseni (vt allpool „Madal ANC“). Igal visiidil tuleb haigele meenutada, et ta pöörduks arsti poole mis tahes tüüpi infektsiooninähtude, palaviku, kurguvalu või muude gripitaoliste sümptomite ilmnemisel. Infektsiooni tekkimisel tuleb kohe kontrollida diferentseeritud verepilti.

Madal ANC Kui ravi ajal klosapiiniga väheneb neutrofiilide absoluutarv vahemikku 1500/mm3 (1,5x109/l) kuni 1000/mm3 (1,0x109/l), tuleb verepilti kontrollida vähemalt kaks korda nädalas, kuni patsiendi ANC stabiliseerub vahemikus 1000...1500/mm3 (1,0...1,5x109/l) või on kõrgem. Pärast stabiliseerumist ja/või lahenemist tuleb neutrofiilide absoluutarvu (ANC) jälgida üks kord kuus kogu ravi vältel.

Clozapine Accord-ravi tuleb kohe lõpetada, kui neutrofiilide absoluutarv on alla 1000/mm3 (1,0x109/l) klosapiiniga ravi jooksul. Diferentseeritud verepilti tuleb seejärel määrata iga päev ning patsiente tuleb hoolega jälgida gripilaadsete sümptomite või infektsioonile viitavate teiste sümptomite suhtes. Hematoloogiliste näitajate kinnitamiseks soovitatakse teha kaks vereanalüüsi kahel järjestikusel päeval; klosapiin tuleb siiski ära jätta pärast esimest vereanalüüsi.

Pärast ravi lõpetamist klosapiiniga peab hematoloogiline kontroll jätkuma kuni verepildi normaliseerumiseni.

Tabel 1. Clozapine Accord’i võetavad meetmed, sõltuvalt üldpopulatsiooni ANC-väärtustest

Vererakkude arv Vajalik tegevus ANC/mm3 (/l) ≥ 1500 (≥ 1,5x109) Jätkata Clozapine Accord’iga ravi ≥ 1000 kuni < 1500 Jätkata Clozapine Accord’iga ravi, teha (≥ 1,0x109 kuni vereanalüüs kaks korda nädalas kuni < 1,5x109) vererakkude arvu stabiliseerumise või < 1000 (< 1,0x109) Lõpetada otsekohe Clozapine Accord’iga

Kui klosapiini ravi on lõpetatud ja neutrofiilide absoluutarv väheneb alla 1000/mm3 (1,0x109/l), peab ravi juhtima kogenud hematoloog.

Healoomulise etnilise neutropeeniaga (BEN) patsiendid Healoomulise etnilise neutropeenia diagnoosiga patsientidel on klosapiini manustamise alustamiseks või jätkamiseks kohandatud ANC-piirväärtus ≥ 1000/mm3 (1,0×109/l). Kui ANC on 500…999/mm3 (0,5…0,9×109/l), peab kontrollima kaks korda nädalas. Klosapiini manustamine tuleb katkestada, kui ANC langeb alla 500/mm3 (0,5×109/l). Tabel 2. Clozapine Accord’i korral võetavad meetmed, sõltuvalt healoomulise etnilise neutropeeniaga patsientide ANC-väärtustest

ANC/mm3 (/l) Vajalik tegevus ≥ 1000 (≥ 1,0×109) Jätkata Clozapine Accord’iga ravi

500…999 (0,5…0,9×109) Jätkata Clozapine Accord’iga ravi, teha vereanalüüs < 500 (< 0,5 × 109) Lõpetada otsekohe Clozapine Accord’iga ravi, teha Ravi katkestamine hematoloogilistel põhjustel Patsientidel, kellel on Clozapine Accord´ga-ravi lõpetatud ANC languse tõttu (vt eespool), ei tohi ravimit uuesti kasutada.

Raviarstid peavad registreerima kõikide vereanalüüside tulemused ning rakendama vajalikke abinõusid, et patsiendil ei kasutataks seda ravimit uuesti. Ravi täieliku katkestamise korral tuleb patsiente jälgida kord nädalas 4 nädala jooksul.

Ravi katkestamine teistel põhjustel Patsientidel, kes on klosapiini saanud üle kahe aasta ilma neutropeeniata ning ravi katkestatakse muudel põhjustel kui neutropeenia, ei pea olenemata katkestuse kestusest jätkama iganädalase jälgimiskavaga, vaid jätkama sellega, mida kasutati enne katkestamist (kontroll kord aastas). Ravi täieliku katkestamise korral ei pea neid patsiente jälgima kord nädalas 4 nädala vältel.

Patsientidel, kes on klosapiini saanud 18 nädalat kuni 2 aastat või kauem kui 2 aastat ja kellel on esinenud kerget neutropeeniat, mis ei põhjustanud ravi katkestamist, või patsientidel, kelle ravi on katkestatud rohkem kui 3 päevaks, kuid vähem kui 4 nädalaks, tuleb neutrofiilide absoluutarvu jälgida kord nädalas veel 6 nädala jooksul. Kui hematoloogilised kõrvalekalded puuduvad, võib jätkata kontrolli intervallide järel, mis ei ületa 4 nädalat. Kui ravi klosapiiniga katkestatakse 4 nädalaks või kauemaks, on järgneva 18 ravinädala jooksul vajalik iganädalane kontroll ning annust tuleb uuesti järk- järgult suurendada (vt lõik 4.2). Ravi täieliku katkestamise korral peab neid patsiente jälgima kord nädalas 4 nädala vältel.

Allpool tabelis 3 on ANC kontrollimise kokkuvõte pärast Clozapine Accordiga ravi katkestamist.

Tabel 3. Neutrofiilide absoluutarvu kontrollimine klosapiini manustamise jätkamisel pärast ravi katkestamist teistel põhjustel (st mitte hematoloogilistel)

Ravi kestus enne Neutropeenia Katkestuse kestus Soovitatav neutrofiilide katkestamist episoodid enne ravi absoluutarvu kontrollimine ≥ 2 aastat Ei Ebaoluline Enne katkestamist kasutatud ≥ 2 aastat Jah 3 päeva kuni Kord nädalas 6 nädala vältel. > 18 nädalat kuni 2 aastat Jah/ei 3 päeva kuni hematoloogilised kõrvalekalded ≥ 2 aastat Jah ≥ 4 nädalat Iga nädal järgmise 18 ravinädala > 18 nädalat kuni 2 aastat Jah/ei ≥ 4 nädalat jooksul, seejärel kord kuus ja Muud ettevaatusabinõud

Ravim sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi

malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Eosinofiilia Eosinofiilia korral on soovitatav ravi klosapiiniga katkestada juhul, kui eosinofiilide arv suureneb üle 3000/mm3(3,0x109/l). Ravi tohib uuesti alustada alles pärast seda, kui eosinofiilide arv on langenud alla 1000/mm3(1,0x109/l).

Trombotsütopeenia Trombotsütopeenia korral on soovitatav ravi klosapiiniga katkestada juhul, kui trombotsüütide arv väheneb alla 50000/mm3(50x109/l).

Kardiovaskulaarsed häired Ravi ajal klosapiiniga võib tekkida ortostaatiline hüpotensioon koos minestusega või ilma. Harva võib kollaps olla sügav ning sellega võib kaasneda südame- ja/või hingamisseiskus. Need seisundid tekivad suurema tõenäosusega bensodiasepiini või mõne muu psühhotroopse aine samaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.5) ja esialgse tiitrimise ajal seoses annuse kiire suurendamisega; väga harvadel juhtudel võivad need tekkida isegi pärast esimest annust. Seetõttu vajavad klosapiiniga ravi alustavad patsiendid hoolikat meditsiinilist jälgimist. Parkinsoni tõvega patsientidel tuleb esimestel ravinädalatel mõõta vererõhku nii seisvas kui lamavas asendis.

Ohutusandmebaaside analüüs näitab, et klosapiini kasutamine on seotud suurenenud riskiga müokardiidi tekkeks, eriti (kuid mitte ainult) esimesel kahel ravikuul. Mõned müokardiidijuhud on lõppenud surmaga. Seoses klosapiini kasutamisega on kirjeldatud ka perikardiidi/perikardi efusiooni ja kardiomüopaatia teket, mis hõlmab ka surmaga lõppenud juhtusid. Müokardiiti või kardiomüopaatiat tuleb kahtlustada patsientidel, kellel tekib püsiv tahhükardia puhkeolekus, eriti kahel esimesel ravikuul, ja/või südamepekslemine, südame rütmihäired, rindkerevalu ja teised südamepuudulikkuse nähud ja sümptomid (nt ebaselge põhjusega väsimus, hingeldus, tahhüpnoe) või müokardiinfarkti meenutavad sümptomid. Teised sümptomid, mis võivad esineda lisaks ülalmainitutele, on gripitaolised sümptomid. Müokardiidi või kardiomüopaatia kahtluse korral tuleb ravi klosapiiniga kohe lõpetada ja suunata patsient otsekohe kardioloogi konsultatsioonile.

Patsientidel, kellel on klosapiini ravi ajal diagnoositud kardiomüopaatia teke, on potentsiaal mitraalklapi puudulikkuse tekkeks. Klosapiini raviga seotud kardiomüopaatia juhtudel on teatatud mitraalklapi puudulikkusest. Nende mitraalklapi puudulikkuse juhtude korral registreeriti kahedimensioonilise ehhokardiograafia (2DEcho) alusel kas kerge või mõõdukas mitraalregurgitatsioon (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel tekib klosapiinist tingitud müokardiit või kardiomüopaatia, ei tohi klosapiiniga uuesti ravida.

Müokardiinfarkt Turuletulekujärgselt on teatatud müokardiinfarkti esinemisest, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumitest. Põhjusliku seose hindamine oli enamusel nimetatud juhtudest raske patsientidel esineva varasema raske südamehaiguse ja võimalike alternatiivsete põhjuste tõttu.

QT-intervalli pikenemine Nagu ka teiste antipsühhootikumide puhul, peab olema ettevaatlik patsientide ravimisel, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus või perekonna anamneesis QT-intervalli pikenemine.

Nagu ka teiste antipsühhootikumide puhul, peab olema ettevaatlik klosapiini määramisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QTc-intervalli pikenemist.

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed Dementsete patsientidega läbi viidud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide puhul täheldatud tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete riski ligikaudu 3-kordset suurenemist. Riski suurenemise mehhanism on teadmata. Riski suurenemist ei saa välistada teiste antipsühhootikumide või teiste patsientide puhul. Klosapiini tuleb ettevaatusega

kasutada patsientidel, kellel esinevad insuldi riskifaktorid.

Trombemboolia risk Kuna klosapiini võib seostada trombemboolia riskiga, tuleb vältida haigete immobiliseerimist. Antipsühhootikumide kasutamisel on kirjeldatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtumeid. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientil on VTE sageli kaasuvaks riskifaktoriks, siis tuleb kõik VTE riskifaktorid välja selgitada enne ravi klosapiiniga ja selle ajal ning vastavad ohutusabinõud kasutusele võtta.

Krambihood Epilepsia anamneesiga patsiente tuleb ravi ajal klosapiiniga hoolikalt jälgida, sest kirjeldatud on annusega seotud krampide teket. Sellistel juhtudel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2) ja vajadusel alustada krambivastast ravi.

Antikolinergilised toimed Klosapiinil on kolinoblokeerv toime, mis võib põhjustada soovimatuid toimeid kogu kehas. Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kellel esineb eesnäärme suurenemine või suletudnurga glaukoom. Arvatavasti antikolinergiliste omaduste tõttu on klosapiini seostatud erineva raskusega sooleperistaltika häiretega, ulatusega kõhukinnisusest kuni soolesulguse, roojapeetuse, paralüütilise iileuse, apenditsiidi, megakooloni ja sooleinfarkti/isheemiani (vt lõik 4.8). Harva on need juhud lõppenud surmaga. Eriline ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes saavad samaaegselt kõhukinnisust põhjustavaid ravimeid (eriti antikolinergiliste omadustega ravimeid, nagu mõned antipsühhootikumid, antidepressandid ja parkinsonismiravimid), kellel on anamneesis jämesoolehaigus või kellele on tehtud kõhuõõne operatsioon, kuna need seisundid võivad olukorda halvendada. Tähtis on kõhukinnisus avastada ja seda aktiivselt ravida.

Palavik Ravi ajal klosapiiniga võib haigel tekkida kehatemperatuuri mööduv tõus üle 38°C, mis on sagedamini ilmnenud ravi esimese 3 nädala vältel. Kehatemperatuuri tõus on enamasti healoomuline, kuid arvestada tuleb ka neutrofiilide absoluutarvu suurenemise või vähenemisega. Palavikuga patsiente tuleb hoolega uurida, et välistada infektsiooni võimalus või agranulotsütoosi teke. Kõrge palaviku esinemise korral tuleb arvestada maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) võimalusega. Kui kinnitatakse MNS diagnoos, tuleb klosapiini manustamine kohe lõpetada ja tarvitusele võtta nõuetekohased meditsiinilised meetmed.

Kukkumised Klosapiin võib põhjustada krambihoogusid, somnolentsust, ortostaatilist hüpotensiooni, motoorset ja sensoorset ebastabiilsust, mis võib viia kukkumiste ning nende tagajärjel luumurdude või muude vigastusteni. Patsientide puhul, kelle haigused, seisundid või kasutatavad ravimid võivad neid mõjusid tugevdada, tuleb hinnata kukkumise riski antipsühhootikumiga ravi alustamisel ja perioodiliselt pikaajalist antipsühhootikumravi saavate patsientide puhul. Metaboolsed muutused Atüüpilisi antipsühhootilisi ravimeid, sealhulgas klosapiini on seostatud metaboolsete muutustega, mis võivad suurendada kardiovaskulaarset/tserebrovaskulaarset riski. Nimetatud metaboolsed muutused võivad olla näiteks hüperglükeemia, düslipideemia ja kehakaalu tõus. Atüüpilised antipsühhootilised ravimid võivad küll põhjustada metaboolseid muutusi, aga igal sellesse klassi kuuluval ravimil on oma iseloomulik riskiprofiil.

Hüperglükeemia Glükoositaluvuse häireid ja/või diabeedi teket või süvenemist on ravi ajal klosapiiniga kirjeldatud harva. Selle võimaliku seose mehhanism ei ole veel kindlaks tehtud. Väga harva on eelneva hüperglükeemia anamneesita patsientidel kirjeldatud rasket hüperglükeemiat koos ketoatsidoosi või hüperosmolaarse koomaga, millest mõned juhud on lõppenud surmaga. Klosapiini ärajätmine viis enamasti glükoositaluvuse häirete taandumiseni ja ravi taasalustamisel tekkisid need uuesti. Patsiente, kellel on diagnoositud diabeet ja kellel alustatakse ravi atüüpiliste antipsühhootikumidega, tuleb glükoositaseme kontrolli halvenemise suhtes korrapäraselt jälgida.

Patsientidel, kellel esinevad diabeedi riskitegurid (nt ülekaalulisus, diabeet perekonnas) ja kes alustavad ravi atüüpiliste antipsühhootikumidega, tuleb ravi alguses ja ravi ajal regulaarselt määrata tühja kõhu vere glükoosisisaldus. Patsientidel, kellel tekivad atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamise ajal hüperglükeemia sümptomid, tuleb määrata tühja kõhu vere glükoosisisaldus. Osadel juhtudel hüperglükeemia taandus pärast atüüpiliste antipsühhootikumide võtmise lõpetamist; osad patsiendid vajasid aga jätkuvat diabeediravi, vaatamata põhjuseks oleva ravimi võtmise lõpetamist. Klosapiini ärajätmist tuleb kaaluda patsientidel, kellel hüperglükeemia aktiivne ravi ei ole olnud tõhus.

Düslipideemia Patsientidel, keda ravitakse atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas klosapiiniga, on täheldatud kõrvalekaldeid lipiidide tasemes. Klosapiini kasutavaid patsiente on soovitatav kliiniliselt jälgida, sealhulgas hinnata nende lipiidide taset ravi alguses ja korrapäraselt pärast seda.

Kehakaalu suurenemine Atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas klosapiini kasutamisel on täheldatud kehakaalu suurenemist. Soovitatav on kehakaalu kliiniline jälgimine.

Tagasilöögiefekt, ärajätunähud Pärast klosapiini kasutamise järsku lõpetamist on teatatud ägedatest ärajätunähtudest, mistõttu on soovitatav ravi lõpetada järk-järgult. Kui ravi klosapiiniga on vaja järsult lõpetada (nt leukopeenia tõttu), tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida psühhootiliste sümptomite kordumise ja kolinergilise tagasilöögiga seotud sümptomite suhtes, nagu profuusne higistamine, peavalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Stabiilsete olemasolevate maksafunktsiooni häiretega patsiendid võivad klosapiini kasutada, kuid neile tuleb regulaarselt teha maksafunktsiooni testid. Maksafunktsiooni testid tuleb teha patsientidele, kellel tekivad ravi ajal klosapiiniga maksafunktsiooni häire võimalikud sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine ja/või isutus. Kui näitajate tõus on kliiniliselt oluline (üle 3 korra kõrgem normivahemiku ülempiirist) või tekivad ikteruse sümptomid, tuleb ravi klosapiiniga katkestada. Seda tohib uuesti alustada (vt lõik 4.2 „Ravi taasalustamine“) ainult juhul, kui maksafunktsiooni testide tulemused on normaalsed. Sellistel juhtudel tuleb pärast klosapiini uuesti kasutusele võtmist hoolikalt kontrollida maksafunktsiooni.

Patsiendid vanuses 60 aastat ja enam Patsientidel vanusega 60 aastat ja vanemad soovitatakse ravi alustada väiksema annusega (vt lõik 4.2). Ravi ajal klosapiiniga võib tekkida ortostaatiline hüpotensioon ning kirjeldatud on tahhükardiat, mis võib olla püsiv. Patsiendid vanuses 60 aastat ja vanemad, eriti kardiovaskulaarse funktsiooni langusega patsiendid, võivad olla nende toimete suhtes tundlikumad.

Patsiendid vanuses 60 aastat ja vanemad võivad olla eriti tundlikud ka klosapiini antikolinergiliste toimete suhtes, nagu uriinipeetus ja kõhukinnisus.

Suurenenud suremus dementsetel eakatel Andmed kahest suurest vaatlusuuringust näitavad, et antipsühhootikume kasutavatel eakatel dementsetel patsientidel on täheldatud vähest suremuse suurenemist, võrreldes antipsühhootikume mitte kasutavate patsientidega. Ei ole piisavalt andmeid, et täpselt hinnata ohu suurust ja suurenenud riski põhjus ei ole teada. Clozapine Accord ei ole näidustatud dementsusega seotud käitumishäirete raviks.

Rasked nahakõrvaltoimed (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) Klosapiiniga seoses on teatatud eluohtlikust või surmaga lõppevast ravimireaktsioonist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic syndrome, DRESS) (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada DRESS-i sümptomitest ja neid tuleb hoolikalt jälgida. Sellele

reaktsioonile viitavate nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb ravi klosapiiniga viivitamatult lõpetada ning kaaluda muud (asjakohast) ravi. Kui patsiendil on klosapiini kasutamisel tekkinud DRESS, siis ei tohi sellel patsiendil enam kunagi taasalustada ravi klosapiiniga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud Ravimid, mis pärsivad luuüdi funktsiooni, ei tohi kasutada samaaegselt Clozapine Accord’iga (vt lõik 4.3).

Pikatoimelisi depoo-antipsühhootikume (millel on müelosupressiivne toime) ei tohi kasutada koos Clozapine Accord’iga, sest need ei ole vajadusel (nt neutropeenia tekkimisel) organismist kiiresti eemaldatavad (vt lõik 4.3).

Koos klosapiiniga ei tohi kasutada alkoholi sedatsiooni võimaliku tugevnemise tõttu.

Ettevaatusabinõud, kaasa arvatud annuse kohandamine Klosapiin võib tugevdada kesknärvisüsteemi pärssivate ravimite (nt narkootilised ained, antihistamiinikumid ja bensodiasepiinid) tsentraalseid toimeid. Eriline ettevaatus on vajalik juhul, kui ravi klosapiiniga alustatakse patsientidel, kes saavad bensodiasepiini või mõnda teist psühhotroopset ravimit. Nendel patsientidel võib olla suurem risk tsirkulatoorse kollapsi tekkeks, mis võib harvadel juhtudel olla sügav ning viia südame- ja/või hingamisseiskuse tekkimiseni. Ei ole selge, kas annuse kohandamine võib ära hoida südame- või hingamisseiskuse.

Aditiivse toime võimaluse tõttu peab olema ettevaatlik antikolinergilise, hüpotensiivse või hingamist pärssiva toimega ainete samaaegsel manustamisel.

Anti-alfa-adrenergiliste omaduste tõttu võib klosapiin vähendada noradrenaliini või teiste peamiselt alfa-adrenergiliste ainete vererõhku tõstvat toimet ja pärssida adrenaliini pressoorset toimet.

Klosapiini sisaldus võib suureneda mõnede tsütokroom P450 isoensüümide aktiivsust pärssiva toimega ainete samaaegsel manustamisel ning kõrvaltoimete vältimiseks võib olla vaja klosapiini annust vähendada. See on oluline CYP1A2 inhibiitorite, nagu kofeiini (vt allpool), perasiini ja selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitori fluvoksamiini puhul. Mõned teised serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, nagu fluoksetiin, paroksetiin ja vähemal määral sertraliin on CYP2D6 inhibiitorid ning seetõttu on olulised farmakokineetilised koostoimed klosapiiniga vähem tõenäolised. Sarnaselt ei ole tõenäolised farmakokineetilised koostoimeid CYP3A4 inhibiitoritega, nagu asooli tüüpi seenevastased ravimid, tsimetidiin, erütromütsiin ja proteaasi inhibiitorid, kuigi mõningaid koostoimeid on kirjeldatud. Hormonaalsed kontratseptiivid (sh östrogeenide ja progesteroonide kombinatsioonid või ainult progesteroon) on CYP1A2, CYP3A4 ja CYP2C19 inhibiitorid. Seetõttu võib hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise alustamine või lõpetamine nõuda klosapiini annuse kohandamist vastavalt individuaalsele meditsiinilisele vajadusele. Kuna klosapiini plasmakontsentratsioon suureneb kofeiini manustamisel ja väheneb peaaegu 50% pärast 5-päevast kofeiinivaba perioodi, võib olla vaja muuta klosapiini annust, kui muudetakse kofeiini tarbimisharjumusi. Järsu suitsetamisest loobumise korral võib klosapiini plasmakontsentratsioon suureneda, põhjustades kõrvaltoimete sagenemist. Kirjeldatud on koostoimet tsitalopraami ja klosapiini vahel, mille tagajärjel võib suureneda risk klosapiiniga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Selle koostoime olemust ei ole täielikult selgeks tehtud.

Tsütokroom P450 ensüüme indutseerivate ainete samaaegsel manustamisel võib väheneda klosapiini sisaldus plasmas, põhjustades toime nõrgenemist. Ained, mis teadaolevalt indutseerivad tsütokroom P450 ensüümide aktiivsust ja mille puhul on kirjeldatud koostoimeid klosapiiniga, on näiteks karbamasepiin (müelosupressiivse toime tõttu ei tohi kasutada koos klosapiiniga), fenütoiin ja rifampitsiin. CYP1A2 teadaolevalt indutseerivad ravimid (nagu omeprasool) võivad viia klosapiini sisalduse vähenemiseni. Klosapiini toime võimaliku nõrgenemisega tuleb arvestada juhul, kui seda kasutatakse kombinatsioonis nimetatud ainetega.

Muud Liitiumi või teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel võib suureneda risk maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) tekkeks.

On teatatud harvaesinevatest, kuid tõsistest krambihoogudest, kaasa arvatud krambihoogude teke mitte- epileptikutel, ja üksikutest deliiriumi juhtudest, kui klosapiini manustati koos valproehappega. Need toimed võivad olla tingitud farmakodünaamilisest koostoimest, mille mehhanism ei ole kindlaks tehtud.

Üheaegne ravi klosapiini ja valproehappega võib suurendada neutropeenia ja klosapiinist tingitud müokardiidi riski. Kui on vaja kasutada klosapiini koos valproehappega, tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi teiste ainetega, mis on tsütokroom P450 isoensüümide inhibiitorid või indutseerijad. Seni ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid tritsükliliste antidepressantide, fenotiasiinide ja Ic klassi antiarütmikumidega, mis teadaolevalt seonduvad tsütokroom P4502D6-ga.

Sarnaselt teiste antipsühhootikumidega peab olema ettevaatlik klosapiini määramisel koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli või põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid.

Allolevas tabelis 4 on toodud klosapiiniga kõige olulisemateks peetavate ravimite koostoimed. Loetelu ei ole lõplik.

Tabel 4. Kõige sagedasemad ravimite koostoimed klosapiiniga.

Ravim Koostoimed Märkused Luuüdi pärssivad ravimid (nt Suureneb luuüdi supressiooni risk Klosapiini ei tohi kasutada koos teiste karbamasepiin, klooramfenikool), ja/või raskus. ainetega, millel on hästi teada luuüdi sulfoonamiidid (nt kotrimoksasool), funktsiooni pärssiv toime (vt lõik 4.3). pürasolooni derivaadid (nt fenüülbutasoon), penitsillamiin, tsütotoksilised ained ja antipsühhootikumide pikatoimelised depoosüstid Bensodiasepiinid Samaaegsel kasutamisel võib Kuigi seda esineb harva, peab nende Antikolinergilised ravimid Klosapiin põhjustab nende Jälgida patsiente antikolinergiliste Antihüpertensiivsed ravimid Klosapiin võib tugevdada nende Klosapiini kasutamisel koos Alkohol, MAO inhibiitorid, Tsentraalsete toimete Ettevaatlik peab olema klosapiini kesknärvisüsteemi (KNS) pärssivad tugevnemine. Aditiivne KNS kasutamisel koos KNS’i mõjutavate ravimid, sh narkootilised ained ja depressioon ning kognitiivsed ja teiste ravimitega. Teavitada patsiente bensodiasepiinid motoorsed häired kasutamisel võimalikust aditiivsest sedatiivsest

Ulatuslikult valkudega seonduvad Klosapiin võib põhjustada nende Patsiente tuleb jälgida nende ravimitega ravimid (nt varfariin ja digoksiin) ravimite plasmakontsentratsiooni seotud kõrvaltoimete suhtes ning Fenütoiin Fenütoiini lisamine klosapiini Kui on vaja kasutada fenütoiini, tuleb Liitium Samaaegsel kasutamisel võib Jälgida MNS’i nähtude ja sümptomite CYP1A2 indutseerivad ravimit (nt Samaaegsel kasutamisel võib Arvestada klosapiini toime võimaliku omeprasool) väheneda klosapiini sisaldus. nõrgenemisega. CYP1A2 inhibeerivad ravimit, nt Samaaegsel kasutamisel võib Kõrvaltoimete sagenemise võimalus. fluvoksamiin, kofeiin, suureneda klosapiini sisaldus. Ettevaatlik peab olema ka CYP1A2 või tsiprofloksatsiin, perasiin või CYP3A4 inhibeerivate ravimite suukaudsed kontratseptiivid samaaegse kasutamise lõpetamisel, sest (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) klosapiini sisaldus võib väheneda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Klosapiini kasutamise kohta raseduse ajal on vähe kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Raseduse ajal tuleb klosapiini määrata ettevaatusega.

Raseduse kolmanda trimestri ajal antipsühhootikumidega (sh klosapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete tekkeks, sh ekstrapüramidaalsed reaktsioonid ja/või ärajätunähud, mis võivad varieeruda raskuse ja kestvuse poolest pärast sünnitust. Teatatud on agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, unisusest, respiratoorsest distressist või söömishäiretest. Sellest tulenevalt on vaja vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine Loomkatsed näitavad, et klosapiin eritub rinnapiima ja mõjutab rinnapiimatoidul imikut; seetõttu ei tohi klosapiini kasutamise ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus Klosapiini toime kohta inimeste viljakusele on andmed piiratud. Klosapiin ei mõjutanud isaste ja emaste rottide fertiilsust, manustatuna kuni 40 mg/kg, mis vastab inimese terapeutilisele annusele 6,4 mg/kg või ligikaudu kolmandikule maksimaalsest lubatud täiskasvanud inimese annusele. Fertiilses eas naised Teistelt antipsühhootikumidelt klosapiinile ülemineku järgselt võib taastuda normaalne menstruaaltsükkel. Seetõttu peavad fertiilses eas naised kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klosapiin võib põhjustada sedatsiooni ja alandab krambiläve, seetõttu tuleb vältida tegevusi,nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine, eriti ravi esimestel nädalatel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Klosapiini kõrvaltoimed on enamasti prognoositavad ravimi farmakoloogiliste omaduste põhjal, välja arvatud agranulotsütoos (vt lõik 4.4). Selle ohu tõttu piirdub ravimi kasutamine ravile resistentse skisofreenia ja 25, 50 ja 100 mg tablettide korral ka Parkinsoni tõvega ilmneva psühhoosi raviga juhtudel, kus standardravi ei ole olnud tõhus. Kuigi verepildi jälgimine on oluline klosapiini saavate patsientide ravist, peab arst olema teadlik teistest harva esinevatest, kuid tõsistest kõrvaltoimetest, mida saab varajastes staadiumides diagnoosida ainult patsiendi hoolika jälgimise ja küsitlemise teel, et vältida haigestumist ja suremust.

Kõige tõsisemad klosapiini manustamisega kaasnevad kõrvaltoimed on agranulotsütoos, krambihood, kardiovaskulaarsed tüsistused ja palavik (vt lõik 4.4). Kõige sagedamad kõrvaltoimed on unisus/sedatsioon, pearinglus, tahhükardia, kõhukinnisus ja hüpersalivatsioon.

Kliiniliste uuringute andmed näitasid, et erinev hulk klosapiiniga ravitud patsiente (7,1...15,6%) katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu, kusjuures arvesse võeti ainult need kõrvaltoimed, mida oli võimalik põhjendatult omistada klosapiinile. Sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida peeti ravi katkestamise põhjusteks, olid leukopeenia, unisus, pearinglus (välja arvatud vertiigo) ja psühhootiline häire.

Vere ja lümfisüsteemi häired Klosapiiniga ravile omaseks riskiks on granulotsütopeenia ja agranulotsütoosi teke. Kuigi agranulotsütoos on ravi lõpetamise järgselt üldjuhul pöörduv, võib see viia sepsise tekkeni ja lõppeda surmaga. Kuna ravi kohene lõpetamine on vajalik eluohtliku agranulotsütoosi tekke vältimiseks, on kohustuslik neutrofiilide absoluutarvu jälgimine (vt lõik 4.4). Tabelis 5 on esitatud agranulotsütoosi hinnanguline esinemissagedus iga klosapiini raviperioodi kohta.

Tabel 5. Agranulotsütoosi hinnanguline esinemissagedus1

Raviperiood Agranulotsütoosi esinemissagedus vaatluse 100 000 isikunädala2 kohta Nädalad 0...18 32,0 Nädalad 19...52 2,3 Nädal 53 ja edasi 1,8

1 Allikas: Ühendkuningriigi klosapiini patsiendi jälgimise talituse (UK Clozapine Patient Monitoring Service) pikaajalise registri andmed vahemikus 1989...2001. 2 Isikuaeg on individuaalsete ajaühikute summa, mille jooksul registrisse kaasatud patsiendid puutusid kokku klosapiiniga enne agranulotsütoosi tekkimist. Näiteks 100 000 isikunädalat saab vaadelda kui 1000 patsienti, kes kaasati registrisse 100 nädalaks (100*100=100 000) või 200 patsienti, kes kaasati registrisse 500 nädalaks (200*500=100 000) enne agranulotsütoosi tekkimist. Ühendkuningriigi klosapiini patsiendi jälgimise talituse pikaajalise registri andmetel on agranulotsütoosi kumulatiivne esinemissagedus (0...11,6 aastat vahemikus 1989...2001) 0,78%. Enamik juhtudest (ligikaudu 70%) ilmneb esimesel 18 ravikuul.

Ainevahetus- ja toitumishäired Ravi ajal klosapiiniga on harva kirjeldatud glükoositaluvuse häireid ja/või diabeedi teket või süvenemist. Väga harva on eelneva hüperglükeemia anamneesita patsientidel ravi ajal klosapiiniga kirjeldatud rasket hüperglükeemiat, mis mõnikord viis ketoatsidoosi/hüperosmolaarse kooma tekkeni. Glükoositase normaliseerus enamikul patsientidest pärast klosapiini ärajätmist ning üksikutel juhtudel hüperglükeemia taastekkis ravi uuesti alustamise järgselt. Kuigi enamikul patsientidest esinesid insuliinsõltumatu diabeedi riskifaktorid, on hüperglükeemiat dokumenteeritud ka teadaolevate riskifaktoriteta patsientidel (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired Väga sageli täheldatud kõrvaltoimed on uimasus/sedatsioon ja pearinglus.

Klosapiin võib põhjustada EEG muutusi, kaasa arvatud terava/aeglase laine komplekside teket. Ravim

alandab annusest sõltuvalt krambiläve ja võib esile kutsuda müokloonilisi tõmblusi või generaliseerunud krambihoogusid. Need sümptomid tekivad suurema tõenäosusega annuse kiire suurendamise korral ja olemasoleva epilepsiaga patsientidel. Sellistel juhtudel tuleb annust vähendada ja vajadusel alustada krambivastast ravi. Karbamasepiinist tuleb hoiduda tema võimaliku luuüdi funktsiooni pärssiva toime tõttu ning teiste antikonvulsantide puhul tuleb arvestada farmakokineetilise koostoime võimalusega. Harvadel juhtudel võib klosapiiniga ravitud patsientidel tekkida deliirium.

Väga harva on klosapiini saavatel, eelnevalt teiste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel kirjeldatud tardiivset düskineesiat. Patsiendid, kellel tardiivne düskineesia tekkis teiste antipsühhootikumide kasutamisel, on klosapiini kasutamise ajal paranenud.

Südame häired Tekkida võib tahhükardia või posturaalne hüpotensioon koos minestusega või ilma, eriti esimestel ravinädalatel. Hüpotensiooni esinemissagedust ja raskust mõjutab annuse tiitrimise kiirus ja ulatus. Klosapiini kasutamisel on kirjeldatud sügava hüpotensiooni tagajärjel tekkinud tsirkulatoorset kollapsit, eriti seoses agressiivse tiitrimisega, mille võimalikeks tõsisteks tagajärgedeks on südame- või hingamisseiskus.

Vähemusel klosapiiniga ravitud patsientidest tekivad teiste antipsühhootikumide puhul täheldatuga sarnased EKG muutused, sealhulgas ST-segmendi depressioon ning T-saki lamenemine või inversioon, mis normaliseeruvad pärast klosapiini ärajätmist. Nende muutuste kliiniline tähtsus ei ole selge. Kuid selliseid kõrvalekaldeid on täheldatud müokardiidiga patsientidel, mida tuleb seetõttu arvesse võtta.

Üksikjuhtudel on kirjeldatud südame rütmihäireid, perikardiiti/perikardi efusiooni ja müokardiiti, millest mõned juhud on lõppenud surmaga. Enamik müokardiidi juhtudest ilmnes esimese 2 kuu jooksul pärast klosapiiniga ravi alustamist. Kardiomüopaatia tekkis üldjuhul hiljem ravi käigus.

Mõnede müokardiidi (ligikaudu 14%) ja perikardiidi/perikardi efusiooni juhtudega samaaegselt on kirjeldatud eosinofiiliat; siiski ei ole teada, kas eosinofiilia on kardiidi usaldusväärne prognostiline näitaja.

Müokardiidi või kardiomüopaatia tunnusteks ja sümptomiteks on püsiv tahhükardia puhkeolekus, südamepekslemine, südame rütmihäired, rindkerevalu ning muud südamepuudulikkuse nähud ja sümptomid (nt ebaselge põhjusega väsimus, hingeldus, tahhüpnoe) või müokardiinfarkti meenutavad sümptomid. Teised sümptomid, mis võivad esineda lisaks ülalmainitutele, on gripitaolised sümptomid.

Ebaselge põhjusega äkksurma juhtusid on teadaolevalt esinenud konventsionaalseid antipsühhootikume saavate psühhiaatriliste patsientide seas, aga ka ravi mittesaanud psühhiaatrilistel patsientidel. Klosapiiniga ravitud patsientidel on selliseid surmajuhtumeid esinenud väga harva. Vaskulaarsed häired Harva on kirjeldatud trombemboolia juhtusid.

Respiratoorsed häired Väga harva on tekkinud hingamisdepressioon või hingamisseiskus koos tsirkulatoorse kollapsiga või ilma (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seedetrakti häired Väga sageli on täheldatud kõhukinnisust ja hüpersalivatsiooni ning sageli iiveldust ja oksendamist. Väga harva võib tekkida iileus (vt lõik 4.4). Harva võib klosapiini ravi olla seotud düsfaagiaga. Düsfaagiaga patsientidel või ägeda üleannustamise tagajärjel võib tekkida söödud toidu aspiratsioon.

Maksa ja sapiteede häired Tekkida võib maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline suurenemine ning harva hepatiit ja kolestaatiline ikterus. Väga harva on kirjeldatud fulminantset maksanekroosi. Ikteruse tekkimisel tuleb ravi klosapiiniga lõpetada (vt lõik 4.4). Harvadel juhtudel on kirjeldatud ägedat pankreatiiti.

Neerude häired Üksikjuhtudel on seoses klosapiini raviga kirjeldatud ägedat interstitsiaalset nefriiti.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harva on kirjeldatud priapismi.

Üldised häired Klosapiini üksinda või kombinatsioonis liitiumi või teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ainetega saavatel patsientidel on kirjeldatud maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) juhtusid.

Kirjeldatud on ägedaid ärajätureaktsioone (vt lõik 4.4).

Vereloome pahaloomulised kasvajad Epidemioloogilised uuringud on näidanud klosapiini ja vereloome pahaloomuliste kasvajate vahelist kumulatiivset annusest ning ajast sõltuvat seost. Suures kohortuuringus oli vereloome pahaloomuliste kasvajate tekkimise absoluutne risk klosapiiniga ravitud patsientidel 61 juhtu 100 000 inimaasta kohta, võrreldes 41 juhuga 100 000 inimaasta kohta teiste antipsühhootikumide kasutajatel, mis vastab 0,7%- le klosapiiniga ravitud patsientidest ja 0,5%-le teise rühma patsientidest keskmise jälgimisperioodi pikkusega 12,3 aastat. Kõrge kumulatiivne klosapiiniannus oli seotud korrigeeritud suhtelise riskiga (aOR) 3,35 (95% CI: 2,22...5,05) ja ravi kestus ≥ 5 aastat aOR-iga 2,94 (95% CI: 2,07...4,17). Kumulatiivsete annuse ja ravivastuse suhet täheldati ka lümfoomi puhul, mille aOR oli 4,06 (95% CI: 2,60...6,33) sama kumulatiivse annuse lävendiga. Ei ole teada, mil määral klosapiiniga ravitud patsientide hematoloogiline jälgimin võib neid hinnanguid mõjutada.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Järgnevas tabelis (tabel 6) on toodud kokkuvõte spontaanselt ja kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimetest.

Tabel 6. Ravist tingitud kõrvaltoimete esinemissageduse andmed spontaansete ja kliinilistest uuringutest saadud teadete põhjal

Kõrvaltoimed on jaotatud esinemissageduse järgi järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata Sepsis* Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Teadmata Vereloome pahaloomulised kasvajad Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Leukopeenia/leukotsüütide arvu langus/neutropeenia, eosinofiilia, Aeg-ajalt Agranulotsütoos Harv Aneemia Väga harv Trombotsütopeenia, trombotsüteemia Immuunsüsteemi häired Teadmata Angioödeem*, leukotsütoklastiline vaskuliit*, ravimilööve eosinofiilia ja Endokriinsüsteemi häired Teadmata Pseudofeokromotsütoom* Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Kehakaalu suurenemine Harv Suhkurtõbi, glükoositaluvuse häired, rasvumine* Väga harv Hüperosmolaarne kooma, ketoatsidoos, raske hüperglükeemia,

Psühhiaatrilised häired Sage Düsartria Aeg-ajalt Düsfeemia Harv Agiteeritus, rahutus Närvisüsteemi häired Väga sage Uimasus/sedatsioon, pearinglus Sage Krambihood/krambid/müokloonilised tõmblused, Aeg-ajalt Maliigne neuroleptiline sündroom Harv Segasus, deliirium Väga harv Tardiivne düskineesia, obsessiiv-kompulsiivsed sümptomid Teadmata Kolinergiline sündroom (pärast järsku ravi lõpetamist)*, muutused EEG-s*, Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine Südame häired Väga sage Tahhükardia Sage EKG muutused Harv Tsirkulatoorne kollaps, arütmiad, müokardiit, perikardiit/perikardi efusioon Väga harv Kardiomüopaatia, südameseiskus Teadmata Müokardiinfarkt*,**, müokardiit*,**, valu rinnus/stenokardia*, kodade Vaskulaarsed häired Sage Minestus, posturaalne hüpotensioon, hüpertensioon Harv Trombemboolia Teadmata Hüpotensioon*, venoosne trombemboolia Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv Toidu aspiratsioon, pneumoonia ja alumiste hingamisteede infektsioon, mis Väga harv Hingamisdepressioon/-seiskus Teadmata Pleuraefusioon*, ninakinnisus* Seedetrakti häired Väga sage Kõhukinnisus, hüpersalivatsioon Sage Iiveldus, oksendamine, isutus, suukuivus Harv Düsfaagia Väga harv Soolesulgus/paralüütiline iileus/roojapeetus, kõrvalsüljenäärme suurenemine Teadmata Megakoolon*,**, sooleinfarkt/isheemia*,**, soole nekroos*,**, Maksa ja sapiteede häired Sage Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Harv Pankreatiit, hepatiit, kolestaatiline ikterus Väga harv Fulminantne maksanekroos Teadmata Maksasteatoos*, maksanekroos*, maksatoksilisus*, maksafibroos*, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv Nahareaktsioonid Teadmata Pigmentatsiooni häired* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Teadmata Rabdomüolüüs*, lihasnõrkus*, lihasspasmid*, lihasvalu*, süsteemne

Neerude ja kuseteede häired Sage Uriinipeetus, uriinipidamatus Väga harv Tubulointerstitsiaalne nefriit Teadmata Neerupuudulikkus*, öine enurees* Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Teadmata Ravimi ärajätusündroom vastsündinul (vt lõik 4.6) Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv Priapism Teadmata Retrograadne ejakulatsioon* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Healoomuline hüpertermia, higistamise/temperatuuri regulatsiooni häired, Väga harv Ebaselge põhjusega äkksurm Teadmata Polüserosiit* Uuringud Harv Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Aeg-ajalt Kukkumised (seotud klosapiini poolt põhjustatud krambihoogude, * Turuletulekujärgsel kogemusel (spontaansed teatised ja kirjandus) põhinevad kõrvaltoimed. ** Need kõrvaltoimed lõppesid mõnikord surmaga. *** Sh perforeerunud apenditsiit Väga harva on täheldatud ventrikulaarset tahhükardiat ja QT-intervalli pikenemist, mis võib olla seotud torsade de pointes’i tekkega, kuigi puudub lõplik põhjuslik seos selle ravimi kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Klosapiini ägeda tahtliku või juhusliku üleannustamise korral, mille tulemus on kättesaadav, on letaalsus olnud ligikaudu 12%. Enamik surmadest olid seotud kardiaalse puudulikkuse või aspiratsiooni pneumooniaga ning esinesid üle 2000 mg annuste korral. Teatatud on patsientidest, kes on paranenud 10000 mg ületavast üleannusest. Mõnedel täiskasvanutel, peamiselt neil, kes enne ei olnud klosapiini kasutanud, põhjustas 400 mg annus eluohtlikku koomat ja ühel juhul ka surma. Lastel on 50...200 mg annus põhjustanud sügavat sedatsiooni või koomat, kuid ei lõppenud surmaga.

Nähud ja sümptomid Uimasus, letargia, arefleksia, kooma, segasus, hallutsinatsioonid, agiteeritus, deliirium, ekstrapüramidaalsümptomid, hüperrefleksia, krambid; hüpersalivatsioon, müdriaas, ähmane nägemine, termolabiilsus; hüpotensioon, kollaps, tahhükardia, südame rütmihäired; aspiratsioonipneumoonia, hingeldus, hingamisdepressioon või -puudulikkus.

Ravi Klosapiini üleannustamise korral puudub kindel antidoot.

Maoloputus ja/või aktiivsöe manustamine esimese 6 tunni vältel pärast ravimi sissevõtmist. Peritoneaal- ja hemodialüüs ei ole tõenäoliselt efektiivsed. Sümptomaatiline ravi pideva südametegevuse ja hingamise jälgimisega, elektrolüütide ja happe-aluse tasakaalu monitooring. Vältida adrenaliini kasutamist hüpotoonia ravimisel võimaliku vastupidise toime tõttu. Jälgimine on vajalik vähemalt 5 päeva jooksul võimalike hilisreaktsioonide tõttu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained; diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid ja oksepiinid, ATC-kood: N05AH02.

Toimemehhanism Klosapiin on psühhoosivastase toimega ravim, mis erineb klassikalistest antipsühhootikumidest.

Loomkatsete andmetel ei põhjusta klosapiin katalepsiat ega väldi apomorfiini või amfetamiini poolt põhjustatud stereotüüpset käitumist. See on nõrk D -, D -, D - ja D -dopamiiniretseptorite blokaator, kuid tugev D -dopamiiniretseptorite blokaator. Farmakodünaamilised toimed Klosapiinil on tugev adreno-, kolino- ja histaminoblokeeriv ning ärritusreaktsiooni pidurdav toime. Täheldatud on ka antiserotoninergilisi omadusi. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliiniliselt avaldab klosapiin kiiret ja tugevat sedatiivset ning tugevat psühhoosivastast toimet (skisofreeniahaigetel, kes on resistentsed teiste ravimite suhtes). Klosapiin leevendab nii positiivseid kui ka negatiivseid skisofreenia sümptome. Avatud kliinilises uuringus, kus osalenud 319 ravile resistentset patsienti said ravi 12 kuu vältel, täheldati kliiniliselt olulist paranemist 37% patsientidest esimesel ravinädalal ja veel 44% 12. kuu lõpuks. Paranemist defineeriti kui lühikese psühhiaatrilise hindamisskaala skoori ligikaudu 20% vähenemist algväärtusest. Lisaks on kirjeldatud kognitiivse düsfunktsiooni mõningate aspektide paranemist.

Võrreldes klassikaliste antipsühhootikumidega põhjustab klosapiin vähem väljendunud ekstrapüramidaalreaktsioone, nagu äge düstoonia, parkinsonismi sarnased kõrvaltoimed ja akatiisia. Erinevalt klassikalistest antipsühhootikumidest põhjustab klosapiin vähe või ei põhjusta üldse prolaktiinitaseme tõusu, hoides seeläbi ära kõrvaltoimed nagu günekomastia, amenorröa, galaktorröa ja impotentsus.

Klosapiiniga ravist tingitud potentsiaalselt tõsised kõrvaltoimed on granulotsütopeenia ja agranulotsütoos, mille hinnanguline esinemissagedus on vastavalt 3% ja 0,7%. Seda riski silmas pidades peab klosapiini kasutamine piirduma patsientidega, kes on ravile resistentsed või Parkinsoni tõve korral esineva psühhoosiga patsientidega, kui muud ravivõimalused ei ole olnud tõhusad (vt lõik 4.1) ja kellele saab regulaarselt teha hematoloogilised uuringud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suu kaudu manustatud klosapiinist imendub 90...95%. Toit ei mõjuta imendumise kiirust ega ulatust. Klosapiin läbib mõõdukalt esmase passaaži metabolismi, mille tulemuseks on absoluutne biosaadavus 50...60%.

Jaotumine Säilitusravi korral (manustamisel 2 korda ööpäevas) saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas keskmiselt 2,1 (0,4...4,2) tunni jooksul. Suhteline jaotuvusruumala on 1,6 l/kg. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 95% ravimist.

Biotransformatsioon/metabolism Klosapiin metaboliseerub peaaegu täielikult CYP1A2 ja CYP3A4 vahendusel, ja mingil määral CYP2C19 ja CYP2D6 vahendusel. Ainult üks põhimetaboliitidest (desmetüülklosapiin) on aktiivne. Tema farmakoloogiline toime sarnaneb klosapiiniga, kuid on tunduvalt nõrgem ja lühiajalisem.

Eritumine Klosapiini eritumine on kahefaasiline keskmise lõpliku poolväärtusajaga 12 tundi (vahemik: 6 kuni 26 tundi). Pärast ühekordse 75 mg annuse manustamist oli keskmine lõplik poolväärtusaeg 7,9 tundi; see tõusis 14,2 tunnini kui jõuti stabiilse seisundini manustades 75 mg ööpäevas vähemalt 7 päeva. Uriinis ja roojas on märgatavad ainult väga väikesed kogused muutumatut ravimit, hinnanguliselt ligikaudu 50% manustatud annusest eritub metaboliitidena uriiniga ja 30% roojaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Stabiilses seisundis viib annuse suurendamine 37,5 mg-lt kuni 75 ja 150 mg-ni kaks korda ööpäevas plasmakontsentratsiooni/aja kõveraaluse ala (AUC) ning plasma kõrgeima ja madalaima kontsentratsiooni lineaarsele annusest sõltuvale suurenemisele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (reproduktsioonitoksilisus vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Povidoon K30 Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on saadaval alumiinium - PVC/PVDC blisterpakendis.

Pakendi suurused: 25 mg: 7, 14, 28, 30, 40, 50, 100 või 500 tabletti blisterpakendis. 100 mg: 14, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 100 või 500 tabletti blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

25 mg: 933517 100 mg: 933617

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.03.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.09.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026