Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cablivi 10 mg süstelahuse pulber ja lahusti
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal pulbriga sisaldab 10 mg kaplatsizumabi.* Üks süstel lahustiga sisaldab 1 ml süstevett.
* Kaplatsizumab on inimese bivalentne nanokeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil, kasutades Escherichia coli’t.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahuse pulber ja lahusti
Valge lüofiliseeritud pulber. Lahusti on selge värvitu vedelik.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Cablivi on näidustatud täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest, kehakaaluga vähemalt 40 kg, omandatud trombootilise trombotsütopeenilise purpuri (aTTP) episoodi raviks koos vereplasma vahetuse ja immunosupressiooniga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Cablivi’ga peavad alustama ja jälgima trombootiliste mikroangiopaatiate ravikogemusega arstid.
Annustamine Esimene annus
10 mg kaplatsizumabi intravenoosse süstina enne vereplasmavahetust.
Järgmised annused
10 mg kaplatsizumabi subkutaanselt üks kord ööpäevas pärast igat vereplasmavahetuse lõpetamist kogu igapäevase vereplasma vahetusravi kestel; millele järgnevad subkutaansed süstid 10 mg kaplatsizumabi üks kord ööpäevas 30 päeva vältel pärast igapäevase vereplasma vahetusravi lõppu.
Kui selle perioodi lõpus on tõendeid lõplikult paranemata immuunhaigusest, siis on soovitav immunosupressioonravi skeemi optimeerida ning jätkata kaplatsizumabi manustamist 10 mg subkutaanselt üks kord ööpäevas, kuni immuunhaiguse nähud kaovad (st ADAMTS13 aktiivsus normaliseerub püsivalt).
Kliinilises arendusprogrammis on kaplatsizumabi manustatud üks kord ööpäevas kuni 71 ööpäeva järjest. Olemas on andmed ravi kordamise kohta kaplatsizumabiga (vt lõik 5.1).
Vahelejäänud annus
Kaplatsizumabi esimene annus tuleb manustada intravenoosselt enne esmast vereplasmavahetust. Kui kaplatsizumabi esimene intravenoosne annus jääb manustamata ja vereplasmavahetus on juba teostatud, tuleb kaplatsizumabi esimene annus siiski manustada intravenoosselt pärast vereplasmavahetuse lõppemist ja järgmine annus tuleb manustada subkutaanselt järgmisel päeval vastavalt tavalisele annustamisskeemile. Cablivi annuse vahelejäämisel võib selle manustada 12 tunni jooksul. Kui annuse manustamisajast on möödunud üle 12 tunni, siis EI TOHI vahelejäänud annust manustada ja järgmine annus tuleb manustada vastavalt tavalisele annustamisskeemile.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Erisusi raske maksakahjustusega patsientide puhul vt lõik 4.4.
Eakad Kogemused eakate ravist kaplatsizumabiga on piiratud, ent puuduvad tõendid, mis annaksid alust arvata, et eakate puhul on vajalik annuse kohandamine või erilised ettevaatusabinõud (vt lõik 5.2).
Lapsed Kaplatsizumabi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kliinilistes uuringutes tõestatud. Cablivi annustamine noorukitel alates 12 aasta vanusest, kehakaaluga üle 40 kg on sama mis täiskasvanutel (vt lõik 5.2). Cablivi annustamissoovitusi lastele kehakaaluga kuni 40 kg ei saa anda.
Manustamisviis
Cablivi esimene annus tuleb manustada intravenoosse süstina. Edasised annused tuleb manustada subkutaanse süstina kõhupiirkonda.
Vältida tuleb naba ümbrust ja järjestikuseid süste ei tohi teha samasse kõhupiirkonda.
Patsiendid või hooldajad võivad ravimit süstida pärast subkutaanse süstimistehnika nõuetekohast väljaõpet. Cablivi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Veritsus
Cablivi suurendab veritsusriski. Kaplatsizumabi kasutanud patsientidel, peamiselt neil, kes saavad samaaegselt trombotsüütide agregatsiooni vastaseid aineid või antikoagulante, on teatatud suurtest veritsustest, kaasa arvatud eluohtlikud ja surmaga lõppenud veriysused. Kaplatsizumabi tuleb kasutada
ettevaatusega patsientidel, kelle olemasolevad haigusseisundid võivad soodustada suurenenud veritsusriski.
Kliiniliselt olulise veritsuse korral tuleb ravi Cablivi’ga katkestada. Vajadusel tuleb kaaluda von Willebrandi faktori kontsentraadi kasutamist hemostaasi korrigeerimiseks. Ravi Cablivi’ga võib taasalustada üksnes trombootiliste mikroangiopaatiate ravikogemusega arsti soovitusel. Cablivi’ga ravi taasalustamisel tuleb patsienti veritsuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida.
Suukaudsete antikoagulantide, trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete, trombolüütiliste ainete või hepariini samaaegne manustamine Cablivi samaaegne kasutamine teiste hemostaasi ja hüübimist mõjutavate ravimpreparaatidega suurendab veritsusriski. Ravi alustamine või jätkamine suukaudsete antikoagulantidega (nt K-vitamiini antagonistid või otsesed suukaudsed antikoagulandid (DOAC), nagu trombiini inhibiitorid või Xa faktori inhibiitorid), trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainetega, trombolüütiliste ainetega (nagu urokinaas), koe plasminogeeni aktivaator (t-PA) (nt alteplaas) või hepariiniga nõuab hoolikat kaalumist ja patsiendi hoolikalt kliinilist jälgimist.
Koagulopaatiatega patsiendid Kaasuva hüübimishäirega (nt hemofiilia, teiste hüübimisfaktorite vaegus) patsiente peab Cablivi’ga ravi ajal hoolikalt kliiniliselt jälgima.
Kirurgilist ravi saavad patsiendid Plaanilist kirurgilist ravi, invasiivset hambaravi protseduuri või teisi invasiivseid sekkumisi vajavat patsienti peab nõustama, et ta teavitaks arsti või hambaarsti ravist kaplatsizumabiga, ja ravi on soovitatav lõpetada vähemalt 7 päeva enne plaanitud sekkumist. Patsient peab ka ravi kaplatsizumabiga juhendavat arsti plaanilisest protseduurist teavitama. Kui kirurgilise veritsuse risk on lahenenud ning ravi kaplatsizumabiga on taasalustatud, tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsuse nähtude suhtes.
Erakorralise kirurgilise protseduuri vajadusel on soovitatav kaaluda von Willebrandi faktori kontsentraadi kasutamist hemostaasi korrigeerimiseks.
Raske maksakahjustus
Nõuetekohaseid uuringuid kaplatsizumabiga ei ole ägeda või kroonilise raske maksakahjustusega patsientidel läbi viidud ning andmeid nende erirühmade ravist kaplatsizumabiga ei ole. Cablivi kasutamine selles populatsioonis nõuab kasu/riski hindamist ja hoolikalt kliinilist jälgimist. Naatriumi sisaldus
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeuuringuid, mis hindavad kaplatsizumabi kasutamist koos suukaudsete antikoagulantidega (nt K-vitamiini antagonistid, otsesed suukaudsed antikoagulandid, nt trombiini inhibiitorid või Xa faktori inhibiitorid), trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainetega, trombolüütiliste ainetega (nt urokinaas, tPA (nt alteplaas)) või hepariiniga ei ole läbi viidud (vt lõik 4.4, „Suukaudsete antikoagulantide, trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete, trombolüütiliste ainete või hepariini samaaegne manustamine“).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Kaplatsizumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Katsed merisigadega näitasid, et kaplatsizumab ei mõjutanud tiineid emaseid ega looteid (vt lõik 5.3). Ettevaatuse mõttes on eelistatav vältida Cablivi kasutamist raseduse ajal.
Imetamine
Kaplatsizumabi kasutamise kohta imetavatel naistel andmed puuduvad. Ei ole teada, kas kaplatsizumab eritub rinnapiima. Riski lapsele ei saa välistada. Tuleb otsustada rinnapiimaga toitmise katkestamine või ravist hoidumine/ravi katkestamine, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Kaplatsizumabi mõju inimeste viljakusele ei ole teada. Toksikoloogia loomkatsetes ei täheldatud kaplatsizumabi mõju isaste ja emaste fertiilsusnäitajatele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Cablivi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Kõige sagedamad kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes TITAN ja HERCULES olid ninaverejooks, peavalu ja igemete veritsus. Kõige sagedasem tõsine kõrvaltoime oli ninaverejooks.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse määratlus on järgmine: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1. Kõrvaltoimete loetelu uuringutes TITAN ja HERCULES
MedDRA organsüsteemi Väga sage Sage klass Närvisüsteemi häired Peavalu Ajuinfarkt Silma kahjustused Silmaverejooks* Vaskulaarsed häired Hematoom* Respiratoorsed, rindkere ja Epistaksis* Düspnoe, hemoptüüs* mediastiinumi häired Seedetrakti häired Veritsus igemetest* Hematemees*, hematokeesia, meleena*, Naha ja nahaaluskoe Urtikaaria kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia kahjustused Neerude ja kuseteede häired Hematuuria*
Reproduktiivse süsteemi ja Menorraagia*, vaginaalne verejooks* rinnanäärme häired Üldised häired ja Püreksia, kurnatus Süstekoha verejooks*, süstekoha sügelus, manustamiskoha reaktsioonid süstekoha erüteem, süstekoha reaktsioon Vigastus, mürgitus ja Subarahnoidaalne verejooks* protseduuri tüsistused * Veritsusjuhtumid: vt altpoolt Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Veritsus
Kliinilistes uuringutes tekkisid veritsusjuhud erinevates organsüsteemides ega sõltunud ravi kestusest. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud suurtest veritsustest, kaasa arvatud eluohtlikud ja surmaga lõppenud veritsused kaplatsizumabiga ravitud patsientidel, peamiselt neil, kes kasutasid samaaegselt trombotsüütide agregatsiooni vastaseid aineid või antikoagulante. Kliiniliselt olulise aktiivse veritsuse korral kaaluge meetmeid, mida on kirjeldatud lõikudes 4.4 ja 4.9.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise korral on kaplatsizumabi farmakoloogilisest toimest lähtuvalt suurenenud veritsusrisk. Soovitatav on hoolikas jälgimine veritsuse nähtude ja sümptomite osas (vt lõik 4.4.).
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised tromboosivastased ained; ATC-kood: B01AX07.
Toimemehhanism
Kaplatsizumab on humaniseeritud bivalentne nanokeha, koosnedes kahest identsest humaniseeritud ühikust (PMP12A2hum1), mis on geneetiliselt seotud kolm-alaniin linkeriga ning on sihitud von Willebrandi faktori A1-domeenile, pärssides von Willebrandi faktori ja trombotsüütide vahelist vastasmõju. Kaplatsizumab ennetab seetõttu omandatud trombootilisele trombotsütopeenilisele purpurile iseloomulikku ülisuurt trombotsüütide adhesiooni, mida vahendab von Willebrandi faktor. Samuti mõjutab see von Willebrandi faktori vastuvõtlikkust, viies von Willebrandi faktori antigeeni üldtaseme mööduva vähenemiseni ning kaasuvalt FVIII:C taseme vähenemiseni ravi ajal. Farmakodünaamilised toimed
Sihtmärgi pärssimine
Kaplatsizumabi farmakoloogilist toimet sihtmärgi pärssimisele hinnati von Willebrandi faktori aktiivsuse kahe biomarkeriga: ristotsetiin-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon (RIPA) ja ristotsetiini kofaktor (RICO). Von Willebrandi faktori poolt vahendatud trombotsüütide agregatsiooni täielikku pärssimist kaplatsizumabi poolt näitab RIPA ja RICO tasemete vähenemine vastavalt alla 10% ja 20%. Kõik kliinilised uuringud kaplatsizumabiga näitasid RIPA ja/või RICO tasemete kiiret vähenemist pärast ravi alustamist koos taastumisega algtasemele 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamisest. 10 mg subkutaanne manustamine omandatud trombootilise trombotsütopeenilise
purpuriga patsientidele põhjustas von Willebrandi faktori poolt vahendatud trombotsüütide agregatsiooni täieliku pärssumise, mida tõendas RICO < 20% tase läbi kogu raviperioodi.
Sihtmärgi vastuvõtlikkus
Kaplatsizumabi farmakoloogilist toimet sihtmärgi vastuvõtlikkusele mõõdeti, kasutades biomarkeritena von Willebrandi faktori antigeeni ja VIII faktori hüübimisaktiivsust (FVIII:C). Pärast kaplatsizumabi korduvat manustamist täheldati kliinilistes uuringutes von Willebrandi faktori antigeenitaseme 30%…50% vähenemist, mis jõudis maksimumini 1…2 ravipäevaga. Von Willebrandi faktor toimib VIII faktori kandjana, mistõttu oli von Willebrandi faktori antigeenitaseme languse tulemuseks sarnane FVIII:C taseme langus. Von Willebrandi faktori antigeeni ja FVIII:C tasemete vähenemine oli mööduv ja algtasemed taastusid pärast ravi katkestamist.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Kaplatsizumabi efektiivsus ja ohutus aTTP episoodiga täiskasvanutel tehti kindlaks 3 juhuslikustatud kontrolliga uuringus: III faasi uuring ALX0681-C301 HERCULES, III faasi uuring ALX0681-C302 Post-HERCULES ja II faasi uuring ALX-0681-2.1/10 TITAN.
Efektiivsus
Uuring ALX0681-C301 (HERCULES) Selles topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus juhuslikustati omandatud trombootilise trombotsütopeenilise purpuri (aTTP) episoodiga patsiendid suhtes 1:1 manustama kas kaplatsizumabi või platseebot lisaks igapäevastele vereplasma vahetustele ja immunosupressioonile. Enne uuringu esimest vereplasmavahetust said patsiendid ühe intravenoosse boolusinjektsioonina kas 10 mg kaplatsizumabi või platseebot. Sellele järgnesid igapäevased subkutaansed süstid 10 mg kaplatsizumabiga või platseeboga pärast iga vereplasmavahetuse lõpetamist kogu igapäevase vereplasmavahetuse perioodi vältel ja 30 päeva pärast seda. Kui selle raviperioodi lõpus oli tõendeid haiguse aktiivsuse püsimisest (mis otseselt viitab kordumise riskile), võis ravi pikendada nädala kaupa maksimaalselt 4 nädalat koos immunosupressiooni optimeerimisega. Kui uuringuravimi kasutamise ajal ilmnes haiguse taasteke, viidi patsiendid üle avatud ravile kaplatsizumabiga. Neid raviti taas kogu igapäevase vereplasma vahetusperioodi lõpuni ja 30 päeva pärast seda. Kui selle raviperioodi lõpus oli tõendeid haiguse aktiivsuse püsimisest, võis avatud ravi kaplatsizumabiga pikendada nädala maksimaalselt 4 nädalat, optimeerides samas ka immunosupressiooni. Patsiente jälgiti 1 kuu pärast ravi lõpetamist. Kui jälgimisperioodi vältel haigus taastekkis (st pärast kõigi uuringuravimite kasutamise lõpetamist), siis ravi uuringuravimiga ei taasalustatud ning taastekkinud haigust raviti standardraviga. Antud uuringus juhuslikustati 145 aTTP episoodiga patsienti (72 manustasid kaplatsizumabi ja 73 platseebot). Patsientide vanus jäi vahemikku 18...79 aastat, keskmine vanus oli 46 aastat. Pooltel patsientidel oli nende esimene aTTP episood. Haiguse algtaseme näitajad olid aTTP’le iseloomulikud.
Topeltpimemeetodi perioodil oli kaplatsizumabiga ravi mediaankestus 35 päeva.
Ravi tulemusel kaplatsizumabiga vähenes oluliselt trombotsüütide arvu ravivastuse saavutamise aeg (p < 0,01). Kaplatsizumabiga ravitud patsiendid saavutasid igal ajahetkel 1,55 korda suurema tõenäosusega trombotsüütide arvu ravivastuse, võrreldes platseeboravi saanud patsientidega.
Kaplatsizumabiga ravi tulemuseks oli 74% langus liittulemusnäitajas, mis koosnes aTTP-ga seotud põhjusel surnud patsientide (0/72; platseebo 3/73), aTTP ägenemisega patsientide (3/72; platseebo 28/73) või vähemalt ühe suure tromboembooliajuhuga patsientide (6/72; platseebo 6/73) osakaalust uuringuravi vältel (p < 0,0001). Uuringuravi vältel kaplatsizumabi rühmas surmajuhtumeid ei olnud, platseeborühmas oli neid 3.
aTTP taastekkega (ägenemine või relaps) patsientide osakaal kogu uuringuperioodil (k.a 28-päevane järelkontrolli periood pärast uuringuravimi manustamise lõppu) oli kaplatsizumabi rühmas 67% madalam (9/72; taasteke: 6/72) kui platseeborühmas (28/73, taasteke 0/73; p < 0,001).
Ükski kaplatsizumabiga ravitud patsientidest (0/72) ei olnud ravi suhtes refraktaarne (määratletud kui trombotsüütide arvu kahekordistumise puudumine pärast 4-päevast standardravi ja LDH tõus), võrreldes kolme patsiendiga platseeborühmas (3/73).
Ravi kaplatsizumabiga vähendas vereplasmavahetusega päevade keskmist arvu, kasutatud vereplasma mahtu, intensiivraviosakonnas viibimise keskmist kestust ja haiglaravi keskmist kestust uuringuravi ajal.
Tabel 2. Vereplasmavahetusega päevade arvu, kasutatud vereplasma kogumahu, haiglas ja intensiivraviosakonnas viibitud päevade arvu kokkuvõte ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis Vereplasmavahetusega päevade arv Patsientide arv 73 71 Kasutatud vereplasma kogumaht Patsientide arv 73 71 (liitrid) Keskmine (standardviga) 35,93 (4,17) 21,33 (1,62) Haiglaravi kestus (päevad) Patsientide arv 73 71 Aeg intensiivravi osakonnas Patsientide arv 27 28 (päevad) Keskmine (standardviga) 9,7 (2,12) 3,4 (0,40)
Uuring ALX0681-C302 (Post-HERCULES) Uuring Post-HERCULES oli III faasi jätku-uuring kestusega 36 kuud, mis järgnes uuringule HERCULES (põhiuuring), et hinnata pikaajalisi tulemusi ning ohutust ja efektiivsust kaplatsizumabi korduval kasutamisel patsientidel, kellel esines aTTP taasteke. Kokku 104 patsienti 108-st, kes olid läbinud põhiuuringu (75 patsienti, kes said kaplatsizumabi uuringus HERCULES, kellest 49 patsiendil ei olnud esinenud aTTP taasteket enne uuringusse Post-HERCULES kaasamist, ning 29 patsienti, kes said uuringus HERCULES vaid standardravi), sisenes uuringusse Post-HERCULES, milles patsiendid käisid kaks korda aastas visiitidel. Patsiendid võisid saada avatud ravi kaplatsizumabiga aTTP taastekke raviks koos standardraviga.
Kokku esines 19 patsiendil vähemalt 1 aTTP taasteke ning kuuel patsiendil oli 2. taasteke. Patsientidel, kes said taastekke raviks kaplatsizumabi, olid uuringu lõpus kõik aTTP esimese taastekke episoodiga seotud nähud taandunud või taandumas.
Kaplatsizumabi korduva ravi üldine ohutusprofiil oli kooskõlas aTTP teistes kliinilistes uuringutes täheldatuga.
Immunogeensus
Kliinilistes uuringutes tekkisid raviga seoses ravimivastased antikehad kuni 11% patsientidest. Mõju kliinilisele tõhususele ei täheldatud ning tõsiseid kõrvaltoimeid seoses ravimivastaste antikehadega ei leitud.
Lapsed
Teavet kasutamisest lastel vt lõik 4.2 ning mudel- ja simulatsioonuuringute tulemusi lastel vt lõik 5.2. Kliinilised andmed laste kohta puuduvad.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Kaplatsizumabi farmakokineetikat on uuritud tervetel isikutel pärast üht intravenoosset infusiooni ning pärast üht ja korduvat subkutaanset süsti. Farmakokineetikat omandatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuriga patsientidel on uuritud pärast üht intravenoosset ja korduvat subkutaanset süsti.
Kaplatsizumabi farmakokineetika ei ole ilmselt annusest sõltuv, nagu näitab seondumine toime sihtkohaga. Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati kaplatsizumabi subkutaanselt 10 mg ööpäevas, täheldati maksimaalset kontsentratsiooni 6…7 tundi pärast annustamist ning püsikontsentratsioon koos minimaalse kuhjumisega saavutati pärast esimest manustamist.
Imendumine
Pärast subkutaanset manustamist imendub kaplatsizumab süsteemses vereringes kiiresti ja peaaegu täielikult (arvestuslik F > 0,901).
Jaotumine
Pärast imendumist seondub kaplatsizumab toime sihtkohaga ja jaotub läbivoolutatud organitesse hästi. aTTP’ga patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala hinnanguliselt 6,33 l.
Biotransformatsioon ja eritumine
Kaplatsizumabi farmakokineetika sõltub toime sihtkohaks oleva von Willebrandi faktori avaldumisest. Von Willebrandi faktori antigeeni kõrgem tase, nt aTTP’ga patsientidel, suurendab vereringes püsivat ravimi-sihtkoha kompleksi fraktsiooni. Seetõttu on kaplatsizumabi t1/2 sõltuv kontsentratsiooni- ja toime sihtkoha tasemest. Toime sihtkohaga seondunud kaplatsizumab kataboliseerub eeldatavalt maksas, seondumata kaplatsizumabi eritumine toimub eeldatavalt neerude kaudu.
Omadused erirühmades
Kaplatsizumabi farmakokineetika määrati kindlaks, kasutades populatsiooni farmakokineetilist analüüsi. Kehakaal mõjutas kaplatsizumabi farmakokineetikat (vt allpool lõik „Lapsed“). Uuriti erinevate alampopulatsioonide erinevusi. Uuritud populatsioonides ei mõjutanud sugu, vanus, veregrupp ega rass kaplatsizumabi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.
Neeru- või maksakahjustus
Maksa- või neerukahjustuse mõju kaplatsizumabi farmakokineetikale ei ole vormikohaselt uuritud. Populatsiooni farmakokineetika/farmakodünaamika mudelis oli neerutalitlusel (kreatiniini kliirens) statistiliselt oluline mõju, mille tulemuseks oli prognoositud süsteemse saadavuse (AUCss) piiratud tõus raske neerukahjustuse korral. Kliinilises uuringus trombootilise trombotsütopeenilise purpuriga patsientidega ei täheldatud kõrvaltoimete riski suurenemist neerukahjustusega patsientidel. Lapsed
Täiskasvanute kliiniliste uuringute koondandmete põhjal koostati farmakokineetika ja farmakodünaamika populatsioonimudel, mis kirjeldas kaplatsizumabi ja von Willebrandi faktori antigeeni (vWF:Ag) vahelist koosmõju erinevates täiskasvanute populatsioonides pärast kaplatsizumabi erinevate annuste intravenoosset ja subkutaanset manustamist. Selle farmakokinteetika/farmakodünaamika mudeliga tehtud simualtsioonid 2…18-aastaste laste kohta ennustasid, et süsteemne saadavus ja vWF:Ag supressioon on eeldatavasti sarnased täiskasvanute omadega, kui lastele kehakaaluga ≥40 kg manustatav annus on 10 mg/ööpäev ning lastele kehakaaluga <40 kg manustatav annus on 5 mg/ööpäev.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kooskõlas toimemehhanismiga on kaplatsizumabi toksikoloogilised uuringud näidanud suurenenud veritsusriski merisigadel (hemorraagiline nahaaluskude süstekohal) ning jaava makaakidel (hemorraagiline nahaaluskude süstekohal, ninaverejooks, suuremahulisem menstruatsiooniveritsus, hematoomid loomade hooldamise või eksperimentaalprotseduuride läbiviimise asukohtadel, pikemaajalisem veritsus süstekohal). Lisaks täheldati farmakoloogilist von Willebrandi faktori antigeeni ja FVIII:C taseme langust jaava makaakidel ning vähemal määral FVIII:C langust merisigadel.
Embrüofetaalse arengu loomkatsetes merisigadega ei tuvastatud toksilisusilminguid. Toksikokineetiline jätkukatse tiinete merisigadega hindas kaplatsizumabiga kokkupuudet tiinetel emastel ja loodetel. Tulemused näitasid kaplatsizumabiga kokkupuudet emastel ning palju vähemal määral ka loodetel, toimetest loote arengule ei teatatud. Kaplatsizumabiga kokkupuute mõju primaatide ja inimeste loodetele on teadmata, sest Fc-osata valgud ei tungi eeldatavalt vabalt läbi platsentaarbarjääri.
Kaplatsizumabi mutageense potentsiaali hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud, sest sellised analüüsid ei ole bioloogilise toime osas asjakohased. Kartsinogeensusriski hindamise alusel ei loetud spetsiaalseid uuringuid vajalikeks.
Spetsiaalseid loomkatseid kaplatsizumabi toime hindamiseks isaste ja emaste viljakusele ei ole läbi viidud. Korduvannuse toksilisuse testides jaava makaakidega ei täheldatud kaplatsizumabi toimet isaste viljakusparameetritele (munandi suurus, sperma funktsioon, munandite ja munandimanuste histopatoloogiline analüüs) ega emaste viljakusparameetritele (paljunemisorganite histopatoloogiline analüüs, perioodiline vaginaalne tsütoloogia).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Pulber
Sahharoos Veevaba sidrunhape (E 330) Trinaatriumtsitraatdihüdraat (E 331) Polüsorbaat 80 Lahusti
Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi Cablivi’t teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal
5 aastat.
Manustamiskõlblikuks muudetud lahus
Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni vältel temperatuuril 25 °C.
Kui manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Cablivi’t võib säilitada temperatuuril mitte üle 25 °C ühekordse perioodina kuni 2 kuud, aga mitte üle kõlblikkusaja möödumise. Ärge pange Cablivi’t külmkappi tagasi pärast toatemperatuuril hoidmist.
Säilitamistingimusi pärast manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Pulber
Viaal (I tüüpi klaas) punnkorgiga (butüülkumm), kattega (alumiinium) ja korgiga (polüpropüleen), mis sisaldab 10 mg kaplatsizumabi.
Lahusti
Süstel (I tüüpi klaasist kolbampull, mis on suletud bromobutüülkummist punnkorgiga), mis sisaldab 1 ml süstevett.
Pakendi suurus
- Üksikpakend, mis sisaldab 1 viaali pulbriga, 1 süstlit lahustiga, 1 viaaliadapterit, 1 hüpodermilist nõela (30 G) ja 2 alkoholiga immutatud vatipatja.
- Mitmikpakend 7 üksikpakendiga.
- Mitmikpakend, mis sisaldab 7 viaali pulbriga, 7 süstlit lahustiga, 7 viaaliadapterit, 7 hüpodermilist nõela (30 G) ja 14 alkoholiga immutatud vatipatja.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Nii intravenoosse kui ka subkutaanse manustamise puhul tuleb viaalis olev pulber manustamiskõlblikuks muuta, kasutades viaaliadapterit ja süstlis olevat lahustit. Lahusti tuleb lisada aeglaselt ning seda tuleb segada õrnalt, et vältida lahuse vahutamist. Laske süstliga ühendatud viaalil toatemperatuuril seista 5 minutit. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge, värvitu või kergelt kollakas. Veenduge, et lahuses puuduvad osakesed. Kui lahuses on osakesi, ärge seda kasutage.
Kandke kogu manustamiskõlblikuks muudetud lahus tagasi klaassüstlasse ning manustage koheselt kogu süstla maht (vt lõik 6.3).
Cablivi on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1305/001 EU/1/18/1305/002 EU/1/18/1305/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. august 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. aprill 2023
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress Richter BioLogics GmbH (RB) Dengelsberg 24796 Bovenau Saksamaa
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland
Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde Belgia
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
- Riski minimeerimise lisameetmed
Enne Cablivi turustamise algust igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima patsiendi ohutuskaardi sisu ja vormi, k.a teabeedastusmeetodi ja -viisi ning kõik teised aspektid.
Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Cablivi’t turustatakse, varustatakse kõik Cablivi’t kasutada võivad patsiendid/ hooldajad patsiendi hoiatuskaardiga, mis sisaldab järgmist peamist sõnumit:
- teavitada arste tõsise verejooksu episoodi riski leevendamiseks, eriti erakorralistes olukordades (nt õnnetused), et ravim blokeerib von Willebrandi faktorit.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cablivi 10 mg süstelahuse pulber ja lahusti caplacizumabum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pulbriga viaal sisaldab 10 mg kaplatsizumabi. Üks süstel lahustiga sisaldab 1 ml süstevett.
3. ABIAINED
Abiained: sahharoos, veevaba sidrunhape, trinaatriumtsitraatdihüdraat, polüsorbaat 80.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti
Sisu: 1 viaal pulbriga 1 süstel lahustiga 1 steriilne viaaliadapter 1 steriilne nõel 2 alkoholiga immutatud vatipatja
Sisu: 7 viaali pulbriga 7 süstlit lahustiga 7 steriilset viaaliadapterit 7 steriilset nõela 14 alkoholiga immutatud vatipatja
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne ja subkutaanne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Cablivi’t võib hoida toatemperatuuril (mitte üle 25 °C) ühekordse perioodina kuni 2 kuud.
Külmkapist väljavõtmise kuupäev: _____________
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/18/1305/001 EU/1/18/1305/003
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Cablivi
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLINE KARP Mitmikpakk (koos sinises raamis tekstiga)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cablivi 10 mg süstelahuse pulber ja lahusti caplacizumabum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pulbriga viaal sisaldab 10 mg kaplatsizumabi. Üks süstel lahustiga sisaldab 1 ml süstevett.
3. ABIAINED
Abiained: sahharoos, veevaba sidrunhape, trinaatriumtsitraatdihüdraat, polüsorbaat 80.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti
Mitmikpakk: 7 pakki ühekordse annuse komplektiga.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne ja subkutaanne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Cablivi’t võib hoida toatemperatuuril (mitte üle 25 °C) ühekordse perioodina kuni 2 kuud.
Külmkapist väljavõtmise kuupäev: _____________
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/18/1305/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Cablivi
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
SISEMINE KARP Mitmikpakk (ilma sinises raamis tekstita)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cablivi 10 mg süstelahuse pulber ja lahusti caplacizumabum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pulbriga viaal sisaldab 10 mg kaplatsizumabi. Üks süstel lahustiga sisaldab 1 ml süstevett.
3. ABIAINED
Abiained: sahharoos, veevaba sidrunhape, trinaatriumtsitraatdihüdraat, polüsorbaat 80.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti
Sisu: 1 viaal pulbriga 1 süstel lahustiga 1 steriilne viaaliadapter 1 steriilne nõel 2 alkoholiga immutatud vatipatja
Osa mitmikpakist, ei saa müüa eraldi.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne ja subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Cablivi’t võib hoida toatemperatuuril (mitte üle 25 °C) ühekordse perioodina kuni 2 kuud.
Külmkapist väljavõtmise kuupäev: _____________
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/18/1305/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Cablivi
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Cablivi 10 mg süstelahuse pulber caplacizumabum i.v./s.c.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
6. MUU
ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
LAHUSTISÜSTLI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Cablivi lahusti
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
1 ml süstevesi