RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Calafos, 750 mg närimistabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab lantaankarbonaatoktahüdraati, mis vastab 750 mg lantaanile.

INN. Lanthanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Närimistablett.

Valge kuni valkjas ümmargune kaldservaga lame tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „M“ ja teisel küljel on „750“ kohal „LC“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 17 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsil või ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil olevatel täiskasvanud patsientidel fosfaati siduva ainena hüperfosfateemia vähendamiseks. Lantaan on näidustatud ka kroonilise neeruhaiguse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei saa dialüüsi, kelle seerumi fosfaaditase on ≥ 1,78 mmol/l ning kellel ei piisa seerumi fosfaaditasemete normaliseerimiseks ainult vähese fosfaadisisaldusega dieedist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Calafos on suukaudseks manustamiseks.

Tabletid tuleb täielikult katki närida, neid ei tohi tervelt alla neelata. Närimise hõlbustamiseks võib tabletid purustada. Patsientidele, kellel on tablettide närimisega raskusi, on saadaval teised ravimvormid.

Täiskasvanud, kaasa arvatud eakad (> 65 aastased) Calafost tuleb võtta söögi ajal või kohe pärast seda, jagades ööpäevase annuse toidukordade vahel. Patsiendid peavad järgima soovitatud dieete, et kontrollida fosfaatide ja vedelike tarbimist. Calafosi ravimvorm on närimistablett, mistõttu ei ole vaja täiendavalt vedelikku tarbida. Tuleb jälgida fosfaadi taset seerumis ja tiitrida Calafosi annust iga 2 kuni 3 nädala järel, kuni saavutatakse vastuvõetav fosfaadi tase seerumis ning seejärel jälgida seda regulaarselt.

Fosfaadi taseme kontrollimine seerumis on näidustatud alates annustest 750 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel uuritud maksimaalne annus on 3750 mg. Lantaani ravile reageerivad patsiendid saavutavad tavaliselt vastuvõetava fosfaadi taseme seerumis annusega 1500...3000 mg lantaani ööpäevas.

Lapsed Calafosi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju Calafosi farmakokineetikale ei ole hinnatud. Ravimi toimemehhanismist tingituna ning kuna see ei metaboliseeru maksas, ei ole vaja maksakahjustuse korral annuseid kohandada, kuid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Hüpofosfateemia.

Soolesulgus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lantaankarbonaadiga läbi viidud loomuuringutes on näidatud lantaani deponeerumist kudedes. Lantaankarbonaadiga ravitud patsientidelt (ravi kestus oli mõnel juhul kuni 4,5 aastat) saadud 105 luubiopsias täheldati aja jooksul lantaanisisalduse suurenemist (vt lõik 5.1). On teatatud lantaani ladestumisest seedetrakti limaskestas, enamasti pärast pikaajalist kasutamist. Lantaani ladestumist gastroduodenaalsesse limaskesta on näidatud endoskoopiliselt erineva suuruse ja kujuga valgete lesioonidena. Samuti tuvastati lantaani ladestumisega seoses gastroduodenaalses limaskestas mitmeid patoloogilisi leide, nagu krooniline või aktiivne põletik, näärme atroofia, regeneratiivsed muutused, foveolaarne hüperplaasia, soole metaplaasia ja neoplaasia.

Lantaankarbonaadi kasutamise kohta kliinilistes uuringutes kauem kui 2 aastat on praegu vähe andmeid, kuid lantaankarbonaadiga kuni 6 aasta jooksul ravi saanud patsientidel ei ole riski/kasu suhe muutunud.

Seoses lantaani kasutamisega on esinenud seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja seedetrakti perforatsiooni juhte, millest mõned vajasid operatsiooni või hospitaliseerimist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on eelsoodumus seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja perforatsiooni tekkimiseks, näiteks kui patsiendil on seedetrakti anatoomilised muutused (nt divertikuliit, peritoniit, anamneesis seedetrakti operatsioon, seedetrakti vähk ja seedetrakti haavandid), hüpomotiilsushäired (nt kõhukinnisus, diabeetiline gastroparees) ning kasutamisel samaaegselt ravimitega, mis neid toimeid teadaolevalt võimendavad, tuleb ravi lantaaniga kasutada ainult pärast hoolikat kaalumist. Olemasoleva soolesulgusega isikutele on ravi lantaaniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kõikide isikute puhul peavad arstid ja patsiendid olema ravi ajal lantaankarbonaadiga valvsad seedetraktiga seotud nähtude ja sümptomite suhtes, eriti kui need avalduvad kõhukinnisusena ja kõhuvaluna/kõhu paisumisena, mis võivad viidata soolesulgusele, iileusele või subiileusele.

Patsientidel, kellel tekivad raske kõhukinnisus või muud rasked seedetraktiga seotud nähud ja sümptomid, soovitatakse ravi lantaankarbonaadiga lõpetada, olenemata soodustavatest seisunditest.

Ägeda peptilise haavandi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või sooleobstruktsiooniga patsiente ei värvatud lantaankarbonaadiga läbi viidud kliinilistesse uuringutesse.

Calafosi tabletid tuleb täiesti puruks närida ning neid ei tohi tervelt alla neelata (vt lõik 4.2). Närimata või puudulikult näritud Calafosi tablettide neelamise tagajärjel on esinenud tõsiseid seedetrakti tüsistusi.

Neerupuudulikkusega patsientidel võib tekkida hüpokaltseemia. Calafos ei sisalda kaltsiumi. Seetõttu tuleb selles patsiendirühmas jälgida regulaarsete intervallidega seerumi kaltsiumisisaldust ja anda sobivaid toidulisandeid.

Maksaensüümid ei metaboliseeri lantaani, vaid see eritub tõenäoliselt sapiga. Haigusseisundid, mille puhul sapieritus on märkimisväärselt langenud, võivad järk-järgult aeglustada lantaani eritumist, mis võib suurendada lantaani plasmakontsentratsioone ning põhjustada deponeerumist kudedes (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Kuna maks on põhiline elund, mille kaudu imendunud lantaan eritub, siis on soovitatav jälgida maksafunktsiooni analüüse.

Kui patsiendil tekib hüpofosfateemia, tuleb Calafosi kasutamine lõpetada.

Abdominaalne röntgenuuring võib lantaankarbonaati kasutavatel patsientidel põhjustada röntgenuuringul kontrastainele iseloomulikke varjustusi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lantaankarbonaathüdraat võib suurendada mao pH-d. On soovitav, et antatsiididega koostoimeid omavate ühendite (nt klorokviin, hüdroksüklorokviin ja ketokonasool) ja Calafosi manustamise vahele jääks 2 tundi.

Tervetel isikutel ei mõjutanud tsitraadi samaaegne manustamine lantaani imendumist ja farmakokineetikat.

Kliinilistes uuringutes ei mõjutanud lantaankarbonaadi manustamine rasvlahustuva A-, D-, E- ja K- vitamiini sisaldust seerumis.

Vabatahtlikel läbi viidud uuringud on näidanud, et lantaankarbonaadi manustamine koos digoksiini, varfariini või metoprolooliga ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi nende ravimite farmakokineetilistes profiilides.

Imiteeritud maomahlas ei moodustanud lantaankarbonaathüdraat lahustumatuid komplekse varfariini, digoksiini, furosemiidi, fenütoiini, metoprolooli ega enalapriiliga, mis näitab vähest võimet nende ravimite imendumist mõjutada.

Siiski on teoreetiliselt võimalikud koostoimed selliste ravimitega, nagu tetratsükliin ja doksütsükliin, ning kui neid ühendeid tuleb koos manustada, soovitatakse, et nende ja Calafosi manustamise vahele jääks 2 tundi. Suukaudse tsiprofloksatsiini biosaadavus vähenes ligikaudu 50% selle kasutamisel koos lantaankarbonaadiga üheannuselises uuringus tervete vabatahtlikega. Soovitatav on võtta floksatsiini suukaudseid ravimvorme vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast Calafosi manustamist.

Fosfaate siduvad ained (sealhulgas lantaankarbonaat) on vähendanud levotüroksiini imendumist. Seega ei tohi kilpnäärme hormoonasendusravi võtta 2 tunni jooksul enne ega pärast Calafosi manustamist ning mõlemat ravimit kasutavatel patsientidel on soovitatav jälgida hoolikamalt TSH tasemeid.

Lantaankarbonaathüdraat ei ole tsütokroom P450 substraat ja ei inhibeeri oluliselt peamiste inimese tsütokroom P450 isoensüümide CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 toimeid in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Lantaankarbonaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Üks uuring rottidel näitas suurtes annustes kasutamisel reproduktiivset fetotoksilisust (silmade avanemise ja seksuaalse küpsemise hilinemine) ja järglaste kehakaalu vähenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Calafost ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas lantaan eritub rinnapiima. Lantaani eritumist piima ei ole loomadel uuritud. Otsuse tegemisel tuleb hoolikalt kaaluda imetamise jätkamist/katkestamist või ravi jätkamist/katkestamist Calafosiga, võttes seejuures arvesse imetamisest tulenevat võimalikku kasu lapsele ning Calafosi ravist tulenevat võimalikku kasu imetavale emale.

Fertiilsus Lantaankarbonaadi mõju kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Rottide toksikoloogilises uuringus lantaankarbonaat viljakust ei kahjustanud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Calafos võib tekitada pearinglust ning peapööritust, mis võib häirida autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, kui välja arvata peavalu ja allergilised nahareaktsioonid, on seedetrakti reaktsioonid, mida saab vähendada Calafosi võtmisel koos toiduga. Pideval manustamisel need üldjuhul mööduvad aja jooksul (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete esinemissageduse liigitamisel kasutati järgmisi sagedusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Gastroenteriit, larüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Eosinofiilia Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Hüperparatüreoidism Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpokaltseemia Aeg-ajalt Hüperkaltseemia, hüperglükeemia, hüperfosfateemia, hüpofosfateemia, Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Aeg-ajalt Pearinglus, maitsetundlikkuse muutus Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage Kõhukinnisus, düspepsia, kõhupuhitus Aeg-ajalt Iileus, subiileus, seedetrakti obstruktsioon, ärritunud soole sündroom, Harv Soole perforatsioon Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Alopeetsia, suurenenud higistamine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Artralgia, müalgia, osteoporoos

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Asteenia, valu rindkeres, väsimus, halb enesetunne, perifeerne turse, Uuringud Aeg-ajalt Vere alumiiniumisisalduse suurenemine, GGT aktiivsuse suurenemine, Teadmata Esineb toote jääke1 1Vt hoiatus lantaani seedekulgla limaskesta ladestumise kohta lõigus 4.4. Turuletulekujärgne kogemus Lantaankarbonaadi turuletulekujärgse kasutamise käigus on teatatud allergiliste nahareaktsioonide juhtumitest (sh nahalööbed, nõgestõbi ja kihelus), mis olid lantaankarbonaadi raviga ajaliselt tihedalt seotud. Kliinilistes uuringutes oli allergiliste nahareaktsioonide esinemissagedus nii lantaankarbonaadi kui ka platseebo/aktiivse võrdlusravimi rühmas väga sage.

Kuigi üksikjuhtudel on esinenud mitmeid täiendavaid kõrvaltoimeid, ei peeta ühtegi neist selles patsientide populatsioonis ootamatuks.

Täheldatud on mööduvaid QT intervalli muutusi, kuid need ei olnud seotud kardiaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisega.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel ei ole täielikult kindlaks tehtud. Eelkõige esineb laste ravi ajal teadmatus luudesse kogunemise ja kasvupeetuse riski osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Suurim lantaani ööpäevane annus, mis manustati tervetele vabatahtlikele I faasi uuringutes, oli 4718 mg 3 päeva jooksul. Täheldatud kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad ning hõlmasid iiveldust ja peavalu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained, ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks, ATC-kood: V03AE03.

Calafos sisaldab lantaankarbonaathüdraati. Lantaankarbonaathüdraadi aktiivsus fosfaadi sidujana sõltub mao happelises keskkonnas karbonaatsoolast vabanevate lantaanioonide kõrgest afiinsusest toidu fosfaadi suhtes. Moodustub lahustumatu lantaanfosfaat, mis vähendab fosfaadi imendumist seedetraktist. Kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus uuriti kokku 1130 kroonilise neerupuudulikkusega patsienti, kes olid säilitusdialüüsil või ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD). Kolm uuringut olid platseebokontrolliga (1 fikseeritud annusega ja 2 tiitritud annusega ülesehitusega) ning üks hõlmas võrdlusravimina kaltsiumkarbonaati. Nende uuringute ajal said 1016 patsienti lantaankarbonaati, 267 kaltsiumkarbonaati ja 176 platseebot.

Kahte platseebokontrolliga randomiseeritud uuringusse hõlmati patsiendid, kes said dialüüsi pärast eelnevate fosfaate siduvate ainete väljaloputusperioodi. Pärast lantaankarbonaadi tiitrimist nii, et esimeses uuringus saavutati seerumi fosfaatide tase 1,3...1,8 mmol/l (annused kuni 2250 mg ööpäevas) ning teises uuringus ≤ 1,8 mmol/l (annused kuni 3000 mg ööpäevas), randomiseeriti patsiendid säilitusraviks lantaankarbonaadi või platseeborühma. Pärast 4-nädalast randomiseeritud platseebokontrollitud faasi tõusis mõlemas uuringus seerumi fosfaadi kontsentratsioon vahemikku 0,5...0,6 mmol/l platseebogrupis võrreldes patsientidega, kes said edasi ravi lantaankarbonaadiga. 61% lantaankarbonaati saavatest patsientidest säilitasid esialgse kontsentratsiooni, võrreldes 23%-ga platseebopatsientidest.

Aktiivne võrdlusuuring näitas, et seerumi fosfaatide tasemed vähenesid 5-nädalase tiitrimisperioodi lõpuks sihttasemele 1,8 mmol/l 51%-l lantaani grupi patsientidest võrreldes 57%-ga kaltsiumkarbonaadi grupi patsientidest. 25. nädalaks oli kontrollitud seerumi fosfaatide tasemega randomiseeritud patsientide protsent mõlemas ravigrupis sarnane: 29% lantaani- ning 30% kaltsiumkarbonaadi grupis (kasutati lähenemist puudumine = negatiivne). Mõlemas ravigrupis vähenes seerumi fosfaadi keskmine tase sarnaselt.

Edasised pikaajalised lisauuringud on näidanud, et mõnedel patsientidel säilib fosfaatide taseme vähenemine lantaankarbonaadi pikaajalise, vähemalt 2-aastase manustamise järgselt.

Hüperkaltseemiast teatas võrdlevates uuringutes 0,4% lantaankarbonaadiga ravitud patsientidest, võrreldes 20,2% kaltsiumil põhinevate sidujatega ravitutest. Seerumi PTH kontsentratsioonid võivad kõikuda sõltuvalt kaltsiumi-, fosfaadi- ja D-vitamiini tasemetest patsiendi seerumis. Ei ole näidatud, et lantaankarbonaadil oleks mingeid otseseid toimeid seerumi PTH kontsentratsioonile.

Pikaajalistes luude uuringutes täheldati keskmiste andmete põhjal kontrollpopulatsioonis suunda luu lantaanikontsentratsioonide suurenemisele aja jooksul, kusjuures mediaan suurenes 24 kuu jooksul 3 korda, võrreldes algtasemega 53 mikrogrammi/kg. Lantaankarbonaadiga ravitud patsientidel suurenes luu lantaanikontsentratsioon lantaankarbonaadiga ravi esimese 12 kuu jooksul mediaanini 1328 mikrogrammi/kg (vahemik 122…5513 mikrogrammi/kg). Mediaanne kontsentratsioon ja vahemikud 18. ja 24. kuul olid sarnased 12 kuu omadega. 54. kuul oli mediaan 4246 mikrogrammi/kg (vahemik 1673...9792 mikrogrammi/kg).

Paaris luubiopsiad (algtasemel ja ühe või kahe aasta pärast) patsientidel, kes randomiseeriti kas lantaankarbonaadi või kaltsiumkarbonaadi rühma ühes uuringus, ja patsientidel, kes randomiseeriti kas lantaankarbonaadi või alternatiivravi rühma teises uuringus, ei näidanud rühmade vahel mingeid erinevusi mineraliseerumisdefektide tekkes. Lapsed Viidi läbi avatud uuring, et uurida lantaankarbonaadi efektiivsust ja ohutust dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega hüperfosfateemilistel lastel. Selles uuringus ei saavutatud algselt kavandatud valimi suurust, mis oli vajalik statistiliseks mitte-halvemuse võrdlemiseks kaltsiumkarbonaadiga, seega tehti lõplike andmete kohta ainult kirjeldav analüüs. FAS-populatsiooni 52 patsienti, kes said lantaankarbonaati rühmades 2b ja 3. Rühma 2b kaasati kokku 51 patsienti ja 10 katkestas; rühma 3 kaasati kokku 42 patsienti ja 7 katkestas; koguekspositsioon oli 26,4 patsientaastat ja vaatlusaeg oli 36,8 patsientaastat.

Pärast 8-nädalast ravi lantaankarbonaadiga vastas 35% esmasesse analüüsi rühma kuuluvatest isikutest Neeruhaiguste Tulemuste Kvaliteedialgatuse (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI) määratud seerumi fosfori sihttasemele (st < 1,94 mmol/l vanuses < 12 aastat; < 1,78 mmol/l vanuses 12 kuni 18 aastat).

Selles uuringus ei tuvastatud lantaankarbonaadiga uusi olulisi ohutusprobleeme kroonilise neeruhaigusega lastel, kes said dialüüsi ja kellele manustati keskmine ööpäevane annus 1705 mg (mediaan 1500 mg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kuna lantaani ja toidu fosfori seondumine toimub mao ja peensoole ülaosa valendikus, ei sõltu lantaankarbonaadi terapeutiline efektiivsus lantaani tasemetest plasmas.

Lantaan esineb ümbritsevas keskkonnas. Tausttasemete mõõtmised lantaankarbonaathüdraadiga mitteravitud kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes andsid kontsentratsiooniks plasmas < 0,05...0,90 ng/ml ja luubiopsia proovides < 0,006...1,0 mikrogrammi/g.

Imendumine Lantaankarbonaathüdraat lahustub vees halvasti (< 0,01 mg/ml pH 7,5 juures) ja imendub pärast suukaudset manustamist minimaalselt. Absoluutne suukaudne biosaadavus hinnatakse inimestel olevat < 0,002%.

Pärast ühekordsete suukaudsete lantaaniannuste 250…1000 mg manustamist suurenes tervetel isikutel plasma AUC ja C annuse funktsioonina, kuid vähem kui proportsionaalselt, mis on kooskõlas max lahustumisega piiratud imendumisega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas oli tervetel isikutel 36 tundi. Neerudialüüsi saavatel patsientidel, kellele manustati 10 päeva jooksul 1000 mg lantaani 3 korda ööpäevas, oli keskmine (± sd) maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,06 (± 1,04) ng/ml ja keskmine AUC oli 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Regulaarne taseme jälgimine veres 1707 neerudialüüsi saaval viimane patsiendil, kes said lantaankarbonaathüdraati kuni 2 aastat, ei näidanud lantaani kontsentratsioonide suurenemist plasmas selle aja jooksul. Jaotumine Lantaan ei kuhju patsientide ega loomade plasmas pärast lantaankarbonaathüdraadi korduvat suukaudset manustamist. Väike osa suukaudselt manustatud lantaanist seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,7%) ja loomkatsetes täheldati laialdast jaotumist süsteemsetesse kudedesse, peamiselt luudesse, maksa ja seedetrakti, sealhulgas mesenteerilistesse lümfisõlmedesse. Pikaajalistes loomkatsetes suurenesid aja jooksul lantaani kontsentratsioonid mitmetes kudedes, sealhulgas seedetraktis, luus ja maksas, tasemeteni, mis olid mitme suurusjärgu võrra üle plasmatasemete. Mõnedes kudedes, nt maksas, saabus lantaani tasakaalukontsentratsioon, sel ajal kui tasemed seedetraktis suurenesid koos ravi kestusega. Pärast ravi lõpetamist olid muutused lantaani tasemetes erinevates kudedes erinevad. Pärast manustamise lõpetamist jäi suhteliselt suur hulk lantaani kudedesse kauemaks kui 6 kuud (luudesse jäänud mediaanne protsent ≤ 100% (rott) ja ≤ 87% (koer) ning maksas ≤ 6% (rott) ja ≤ 82% (koer). Pikaajalistes loomkatsetes lantaankarbonaadi suurte annuste suukaudse manustamisega täheldatud lantaani kudedesse deponeerumisega ei kaasnenud mingeid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3) (teave lantaani kontsentratsioonide muutuste kohta luubiopsiates, mis võeti neerudialüüsi saavatelt patsientidelt pärast üheaastast ravi lantaani sisaldavate või kaltsiumi sisaldavate fosfaadi sidujatega: vt lõik 5.1). Ühekordset lantaankarbonaadi 500 mg annust saavatel lastel (< 12 aastased) olid keskmised lantaani C ja AUC väärtused ligikaudu kolmandiku väiksemad, kui noorukitel (≥ 12 aastased), kes said max viimane 1000 mg lantaankarbonaati (vastavalt keskmine C 0,214 ng/ml versus 0,646 ng/ml ja keskmine AUC 2,57 ng.h/ml versus 8,31 ng.h/ml). viimane Biotransformatsioon Lantaan ei metaboliseeru. Maksakahjustusega kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. III faasi kliinilistesse uuringutesse sisenemise ajal ei olnud kaasuvate maksahäiretega patsientidel tõendeid plasma suuremast eksponeeritusest lantaanile ega maksafunktsioonide halvenemisest pärast kuni 2-aastast ravi lantaankarbonaadiga. Eritumine Lantaan eritub peamiselt väljaheitega, vaid ligikaudu 0,000031% suukaudsest annusest eritub tervetel isikutel uriiniga (neerukliirens ligikaudu 1 ml/min, mis moodustab < 2% totaalsest plasmakliirensist).

Pärast intravenoosset manustamist loomadele eritub lantaan peamiselt väljaheitega (74% annusest), nii sapi kaudu kui ka otsese transpordiga läbi sooleseina. Eritumine neerude kaudu oli minimaalne.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lantaankarbonaathüdraat vähendas farmakoloogilise ohutuse uuringus rottidel maohappesust.

Rottidel, kellele manustati suures annuses lantaankarbonaathüdraati alates 6. tiinuspäevast kuni 20. poegimisjärgse päevani, ei esinenud toimeid emasloomale, kuid järglastel esines vähenenud kehamass ja mõnede arengunäitajate hilinemine (silmade ja tupe avanemine). Küülikutel, kellele manustati tiinuse ajal suures annuses lantaankarbonaathüdraati, täheldati emaslooma toksilisust koos vähenenud toidutarbimisega ja kehamassi suurenemisega, suurenenud implantatsioonieelset ja -järgset kadu ning järglaste vähenenud kehamassi.

Lantaankarbonaathüdraat ei olnud hiirtel ega rottidel kartsinogeenne. Hiirtel täheldati suure annusega rühmas (1500 mg/kg ööpäevas) maoadenoomide suurenemist. Kasvajate tekkimine hiirel arvatakse olevat seotud mao ägenenud spontaansete patoloogiliste muutustega ning peetakse kliiniliselt vähe tähtsaks.

Loomkatsed on näidanud lantaani deponeerumist kudedes, peamiselt seedetraktis, mesenteriaalsetes lümfisõlmedes, maksas ja luudes (vt lõik 5.2). Siiski ei näita tervetel loomadel eluajal läbi viidud uuringud lantaankarbonaadi kasutamise kahjulikke toimeid inimesele. Spetsiifilisi immunotoksilisuse uuringuid ei ole teostatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos ja guarkummi Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Atsesulfaamkaalium [E950] Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel läbipaistmatu polüpropüleenist keeratava korgiga ja alumiiniumist induktsioontihendiga. Purgis on puuvillast adsorbent.

Calafosi pakendis on üks pudel 15 tabletiga või 6 pudelit, igas 15 tabletti (90 tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1018721

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.02.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025