RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Carmustine Accord 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks infusioonilahuse kontsentraadi pulbri viaal sisaldab 100 mg karmustiini.

INN. Carmustinum

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist (vt lõik 6.6) sisaldab 1 ml lahust 3,3 mg karmustiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal lahustiga sisaldab 3 ml veevaba etanooli (vastab 2,37 g).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber ja lahusti.

Pulber: helekollased helbed või paakunud pulber.

Lahusti: värvitu läbipaistev vedelik.

Lahjendatud kasutuskõlbliku infusioonilahuse pH ja osmolaarsus on järgmised pH: 3,2…7,0 [pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahuses]. Osmolaalsus: 340…400 mOsmol/kg [pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahuses].

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Karmustiin monoteraapiana või kombinatsioonis teiste antineoplastiliste ainetega ja/või teiste ravimeetoditega (kiiritusravi, kirurgiline ravi) on näidustatud täiskasvanutele järgmiste pahaloomuliste kasvajate korral:

• ajukasvajad (glioblastoom, ajutüve glioomid, medulloblastoom, astrotsütoom ja ependümoom), ajumetastaasid;
• mitte-Hodgkini lümfoomi ja Hodgkini tõve teise valiku ravina;
• gastrointestinaalsed kasvajad;
• pahaloomuline melanoom kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega;
• pahaloomuliste hematoloogiliste haiguste (Hodgkini lümfoom/ mitte-Hodgkini lümfoom) korral enne autoloogset vereloome eellasrakkude siirdamist ettevalmistava ravina.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Carmustine Accordi peavad manustama ainult kemoteraapia kogemusega spetsialistid asjakohase meditsiinilise järelevalve all.

Annustamine

Algannused Eelnevalt ravimata patsientidel on Carmustine Accordi soovitatav annus monoteraapia korral 150...200 mg/m2 intravenoosselt iga 6 nädala tagant. Selle võib manustada üksikannusena või jaotada igapäevasteks infusioonideks, nt 75...100 mg/m2 kahel järjestikusel päeval.

Kui Carmustine Accordi kasutatakse koos teiste müelosupressiivsete ravimpreparaatidega või patsientidel, kelle luuüdi reserv on ammendunud, tuleb annuseid reguleerida vastavalt patsiendi hematoloogilisele profiilile, nagu on näidatud allpool.

Jälgimine ja järgnevad annused Carmustine Accordi korduskuuri ei tohi teha, kuni on taastunud vereringe elementide aktsepteeritav sisaldus (trombotsüüdid üle 100 000/mm3, leukotsüüdid üle 4000/mm3), tavaliselt toimub see kuue nädala jooksul. Tihti tuleb jälgida verenäitajaid ja viivitusega tekkiva hematoloogilise toksilisuse tõttu ei tohi teha korduskuure enne kuut nädalat.

Nii monoteraapias kui ka kombinatsioonravis teiste müelosupressiivsete ravimpreparaatidega tuleb algannusele järgnevaid annuseid kohandada vastavalt patsiendi hematoloogilisele vastusele eelnevale annusele. Järgmine plaan on soovituslik annuse kohandamise juhis.

Tabel 1 Madalaim väärtus pärast eelnevat annust Manustatav eelneva annuse protsent Leukotsüüdid/mm3 Trombotsüüdid/mm3 > 4000 > 100 000 100% 3000...3999 75 000...99 999 100% 2000...2999 25 000...74 999 70% < 2000 < 25 000 50%

Kui madalaim väärtus pärast algannust ei lange leukotsüütide ja trombotsüütide osas samale reale (nt leukotsüüdid > 4000 ja trombotsüüdid < 25 000), tuleb kasutada väärtust, mis on antud eelmise annuse väikseima protsendina (nt trombotsüüdid < 25 000, manustada maksimaalselt 50% eelmisest annusest).

Karmustiiniga ravi kestusele piiranguid ei ole. Kui kasvaja on endiselt ravimatu või ilmnevad rasked või talumatud kõrvaltoimed, tuleb ravi karmustiiniga lõpetada.

Vereloome eellasrakkude siirdamisele eelnev ettevalmistav ravi 300…600 mg/m2 karmustiini kombinatsioonis muude kemoterapeutikumidega manustatakse intravenoosselt pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega patsientidele enne vereloome eellasrakkude siirdamist.

Patsientide erirühmad

Lapsed Karmustiin on vastunäidustatud lastele ja noorukitele vanuses < 18 aastat (vt lõik 4.3). Eakad Üldjuhul tuleb olla eaka patsiendi annuse valimisel ettevaatlik, alustades tavaliselt vahemiku madalamast annusest maksa-, neeru- või südametalitlushäirete suurema esinemissageduse tõttu, arvestades kaasnevat haigust või ravi teiste ravimpreparaatidega. Et eakatel patsientidel on vähenenud neerutalitluse tõenäosus suurem, tuleb olla annuse valimisel ettevaatlik ja jälgida glomerulaarfiltratsiooni kiirust ning vähendada vastavalt sellele annust.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel tuleb vähendada Carmustine Accordi annust, kui

glomerulaarfiltratsiooni kiirus on langenud.

Manustamisviis Intravenoosseks manustamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

Pulbri manustamiskõlblikuks muutmisel kaasasoleva steriilse lahustiga (3 ml viaal) tuleb lahuse valmistamiseks lisada täiendavalt 27 ml steriilset süstevett, tulemuseks on kollakas põhilahus. Põhilahust tuleb edasi lahjendada 500 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 500 ml 5% glükoosi süstelahusega.

Tekkinud kasutusvalmis infusioonilahus tuleb seejärel viivitamatult manustada tilgutiga veeni ühe kuni kahe tunni jooksul valguse eest kaitstuna. Infusioon ei tohi kesta vähem kui üks tund, vastasel juhul põhjustab see süstekohas põletustunnet ja valu. Süstitavat piirkonda tuleb manustamise ajal jälgida.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, teiste nitrosouureate või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Luuüdi raske supressioon.
• Raske (lõppstaadiumis) neerukahjustus.
• Lapsed ja noorukid.
• Imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On teatatud, et pulmonaalne toksilisus, mida iseloomustavad kopsuinfiltraadid ja/või fibroos, esineb sagedusega kuni 30%. See võib esineda ravi järel 3 aasta jooksul ja näib olevat seotud kumulatiivsete annustega 1200...1500 mg/m2, mida seostatakse kopsufibroosi suurema tõenäosusega. Riskiteguriteks on suitsetamine, olemasolev hingamisteede haigus, varasemalt normist erinevad röntgenoloogilised leiud, järjestikune või samaaegne rindkere kiiritus ja seos teiste kopsukahjustusi põhjustavate ainetega. Ravi ajal tuleb teha kopsutalitluse uuringud ja rindkere röntgenuuring koos sagedaste kopsutalitluste analüüsidega. Patsiendid, kelle ravi alguse näitaja on alla 70% ennustatavast forsseeritud vitaalkapatsiteedist (forced vital capacity, FVC) või süsinikmonooksiidi difusioonivõimest (carbon monoxide diffusing capacity, DLCO), on eriti ohustatud. On leitud, et naissoost patsientide jaoks kaasneb ettevalmistava ravi ja vereloome eellasrakkude siirdamist sisaldava raviga suurenenud pulmonaalse toksilisuse risk. Siiani on seda suurenenud riski kirjeldatud ravi endaga kaasnevaks, sh ettevalmistava raviga, mis ei sisalda karmustiini (nt TBI või busulfaan-tsüklofosfamiid) või mis sisaldavad karmustiini (BEAM ehk karmustiin, etoposiid, tsütarabiin ja melfalaan või CBV ehk tsüklofosfamiid, karmustiin ja etoposiid).

Uuringud on näidanud, et suureannuseline ravi karmustiiniga (eriti annusega 600 mg/m2) enne vereloome tüvirakkude siirdamist suurendab pulmonaalse toksilisuse esinemise riski ja raskusastet. Seega tuleb patsientide puhul, kellel esineb muid pulmonaalse toksilisuse riske, kaaluda karmustiini kasutamise kasu võrreldes riskidega.

Suureannuselise karmustiiniga ravi korral suureneb infektsioonide, südame-, maksa-, seedetrakti- ja neerutoksilisuse, närvisüsteemi haiguste ja elektrolüütide ebanormaalse taseme (hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpofosfateemia) esinemise risk ja nende raskusaste.

Kaasuvate haiguste ja halvema haigusseisundiga patsientidel on kõrvaltoimete tekkeks suurem risk. Eriti tuleb seda arvestada eakate patsientide puhul.

Maksa- ja neerutalitlust tuleb kontrollida ka enne ravi ning jälgida korrapäraselt ravi ajal (vt lõik 4.8).

Kemoterapeutikume kasutava ravi ajal võib raviga kaasuva kõrvaltoimena ilmneda neutropeeniline enterokoliit.

Karmustiin on rottidele ja hiirtele kehapindala alusel soovitatavast inimannusest väiksema annuse manustamisel kantserogeenne (vt lõik 5.3).

Luuüditoksilisus on karmustiini sage ja raske toksiline kõrvaltoime. Vähemalt kuue nädala jooksul pärast annuse manustamist tuleb tihti teha täielik vereanalüüs. Kui ringlevate trombotsüütide, leukotsüütide või erütrotsüütide arv on vähenenud eelmise kemoteraapia tõttu või muul põhjusel, tuleb annust kohandada; vt tabel 1, lõik 4.2. Maksa-, neeru- ja kopsutalitlust tuleb kontrollida ning jälgida ravi ajal regulaarselt (vt lõik 4.8). Carmustine Accordi kordusannuseid ei tohi manustada sagedamini kui iga kuue nädala tagant. Karmustiini luuüditoksilisus on kumulatiivne ja seega peab kaaluma annuse kohandamist vastavalt eelnevate annuste järgse vereanalüüsi madalaima väärtuse alusel (vt lõik 4.2).

Karmustiini otsest manustamist unearterisse peetakse eksperimentaalseks ja seda on seostatud okulaarse toksilisusega.

Abiaine hoiatus Ravim sisaldab 2,37 mg alkoholi (etanooli) 3 ml lahusti viaali kohta. Ravimi annuse 600 mg/mg2 manustamisel täiskasvanule kehakaaluga 70 kg on tulemuseks etanooli plasmakontsentratsioon 365,66 mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentratsiooni suurenemist ligikaudu 60,94 mg 100 ml-s. Täiskasvanul, kes on joonud klaasi veini või 500 ml õlut, on veres alkoholi kontsentratsioon tõenäoliselt ligikaudu 50 mg 100 ml-s. Koosmanustamine ravimitega, mis sisaldavad nt propüleenglükooli või etanooli, võib põhjustada etanooli kuhjumist ja kõrvaltoimete teket. Kuna ravimit manustatakse tavaliselt aeglaselt 1…2 tunni jooksul, võib alkoholi toime olla vähene.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fenütoiin ja deksametasoon Kombineeritult kemoterapeutikumidega võib eeldada epilepsiaravimite vähenenud aktiivsust.

Tsimetidiin Samaaegne kasutamine tsimetidiiniga põhjustab karmustiini viivitusega ilmnevat, tugevat, kahtlustatavat, suurenenud toksilist toimet (karmustiini metabolismi inhibeerimise tõttu). Digoksiin Samaaegne kasutamine digoksiiniga põhjustab digoksiini viivitusega ilmnevat, mõõdukat, kahtlustatavat, vähenenud toimet (digoksiini imendumise vähenemise tõttu).

Melfalaan Samaaegsel kasutamisel melfalaaniga kaasneb pulmonaalse toksilisuse suurenenud risk.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/rasestumisvastased meetmed meestel ja naistel Naised peavad kasutama ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppemist rasestumise vältimiseks tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Meespatsientidele tuleb soovitada sobivate rasestumisvastaste vahendite kasutamist karmustiiniga ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppemist.

Rasedus Karmustiini ei tohi manustada rasedatele patsientidele. Kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole tõendatud ja seega tuleb kasu vs toksilisuse riski hoolikalt kaaluda. Karmustiin on embrüotoksiline rottidele ja küülikutele ning teratogeenne rottidele, kui seda antakse inimannusega võrdsetes annustes

(vt lõik 5.3). Kui Carmustine Accordi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient Carmustine Accordi saamise ajal rasestub, tuleb patsienti teavitada võimalikust riskist lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas karmustiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Carmustine Accord on vastunäidustatud imetamise ajal ja kuni seitse päeva pärast ravi (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Karmustiin võib kahjustada meeste viljakust. Mehi tuleb teavitada võimalikust viljatuse riskist ja enne ravi karmustiiniga tuleb nõustada viljatuse/pereplaneerimise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Carmustine Accord ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb arvesse võtta võimalust, et nendes ravimites sisalduv alkoholikogus võib pärssida autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Tabel sisaldab kõrvaltoimeid, mis ilmnesid selle ravimiga ravimise ajal, kuid millel ei pruugi olla ravimpreparaadiga tingimata põhjuslikku seost. Et kliinilised uuringud tehakse väga spetsiifilistes tingimustes, ei tarvitse ilmnenud kõrvaltoimete määrad kajastada kliinilises praktikas täheldatavaid määrasid. Üldjuhul on kõrvaltoimed lisatud, kui neist teatas enam kui 1% patsientidest ravimi monograafias või kesksetes uuringutes ja/või kui otsustati, et need on kliiniliselt olulised. Kui platseebokontrolliga uuringute andmed on saadaval, on kõrvaltoimed lisatud, kui esinemissagedus on ravirühmas ≥ 5% kõrgem.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Järgmine tabel sisaldab karmustiini kõrvaltoimeid, mis on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduste konventsiooni alusel raskusastme vähenemise järjekorras. Väga sage (≥ 1/10). Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Väga harv (< 1/10 000). Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata Oportunistlikud infektsioonid (sh surmaga

Hea-, pahaloomulised ja Sage Äge leukeemia, luuüdi düsplaasia – pärast täpsustamata kasvajad pikaajalist kasutamist (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Müelosupressioon Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Elektrolüütide ebanormaalne tase Närvisüsteemi häired Väga sage Ataksia, pearinglus, peavalu

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Silma kahjustused Väga sage Okulaarne toksilisus, ajutine konjunktiivi Südame häired Väga sage Hüpotensioon lahusti alkoholisisalduse tõttu Vaskulaarsed häired Väga sage Flebiit Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Pulmonaalne toksilisus, interstitsiaalne fibroos mediastiinumi häired (pikaajalise ravi ja kumulatiivse annusega)* Seedetrakti häired Väga sage Emetogeenne potentsiaal. Maksa ja sapiteede häired Sage Pöörduv maksatoksilisus, ilmneb viivitusega Naha ja nahaaluskoe Väga sage Dermatiit paiksel kasutamisel paraneb, kui kahjustused vähendada liitravimi kontsentratsiooni, ajutine Neerude ja kuseteede häired Harv Neerutoksilisus Reproduktiivse süsteemi ja Harv Günekomastia rinnanäärme häired Teadmata Viljatus, teratogeensus * On leitud, et naissoost patsientide jaoks kaasneb ettevalmistava ravi ja vereloome eellasrakkude siirdamist sisaldava raviga suurenenud pulmonaalse toksilisuse risk. Siiani on seda suurenenud riski kirjeldatud ravi endaga kaasnevaks, sh ettevalmistavate ravidega, mis ei sisalda karmustiini (nt TBI või busulfaan-tsüklofosfamiid) või mis sisaldavad karmustiini (BEAM ehk karmustiin, etoposiid, tsütarabiin ja melfalaan või CBV ehk tsüklofosfamiid, karmustiin ja etoposiid).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Müelosupressioon Müelosupressioon on väga sage ja algab 7...14 päeva pärast manustamist; taastumine 42...56 päeva manustamisest. Müelosupressioon on seotud annuse ja kumulatiivse annusega ning on tihti bifaasiline.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Kopsufibroos (fataalne), kopsuinfiltratsioon Pulmonaalset toksilisust on täheldatud kuni 30%-l patsientidest. Kui pulmonaalne toksilisus algas vara (3 raviaasta jooksul), esines kopsuinfiltraate ja/või kopsufibroos, millest mõni juhtum lõppes surmaga.

Patsiendid olid vanuses 22 kuud kuni 72 aastat. Riskitegurid hõlmavad suitsetamist, olemasolevat hingamisteede haigust, varasemaid normist erinevaid radiograafialeide, järjestikust või samaaegset rindkere kiiritust ja samuti koosmanustamist teiste toimeainetega, mis võivad põhjustada kopsukahjustusi. Kõrvaltoimete esinemissagedus on tõenäoliselt seotud annusega; kumulatiivseid annuseid 1200...1500 mg/m2 seostatakse kopsufibroosi suurema tõenäosusega. Ravi ajal tuleb teha korrapäraselt kopsutalitluse analüüse (FVC, DLCO). Patsiendid, kelle ravi alguse näitaja on < 70% ennustatavast forsseeritud vitaalkapatsiteedist või süsinikmonooksiidi difusioonivõimest, on eriti ohustatud.

Lapsepõlves või noorukieas karmustiini saanud patsientidel on kirjeldatud äärmiselt pika viivitusega ilmnevat kopsufibroosi (kuni 17 aastat pärast ravi).

Lapsepõlves pärast ajutuumoreid ellujäänud 17 patsiendi pikaajaline järelvaatlus näitas, et 8 neist suri kopsufibroosi tõttu. Kaks neist 8 surmajuhtumist esines esimese 3 raviaasta jooksul ja 6 neist esines 8...13 aastat pärast ravi. Ravil olles surnud patsientide mediaanvanus oli 2,5 aastat (1...12 aastat); ravil olnud pikaajaliste ellujäänute mediaanvanus oli 10 aastat (5...16 aastat). Kõik patsiendid, kes olid ravi ajal alla 5 aasta vanused, surid kopsufibroosi tõttu; karmustiini annus ega täiendav vinkristiini annus ega seljaaju kiiritusravi ei mõjutanud fataalset lõpptulemust.

Kõikidel teistel ellujäänutel, keda sai kaasata järelkontrolli, diagnoositi kopsufibroos. Karmustiin on vastunäidustatud lastele ja noorukitele vanuses < 18 aastat, vt lõik 4.3.

Pulmonaalne toksilisus ilmnes ka turuletulekujärgses faasis pneumoniidi ja interstitsiaalse kopsuhaigusena. Pneumoniiti täheldatakse annustega > 450 mg/m2 ja interstitsiaalset kopsuhaigust täheldatakse pikaajalise ravi ja kumulatiivse annusega > 1400 mg/m2.

Emetogeenne potentsiaal Emetogeenne potentsiaal on kõrge annustega > 250 mg/m2 ja kõrge kuni mõõdukas annustega ≤ 250 mg/m2. Iiveldus ja oksendamine on tugev ning algab 2...4 h jooksul manustamisest ja kestab 4…6 h.

Neerutoksilisus Neerutoksilisus on harv, kuid esineb kumulatiivsete annustega < 1000 mg/m2.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mürgistuse põhisümptom on müelosupressioon. Peale selle võib esineda järgmisi raskeid kõrvaltoimeid: maksanekroos, interstitsiaalne pneumoniit, entsefalomüeliit. Spetsiaalne antidoot ei ole kättesaadav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, alküülivad ained, nitrosouuread, ATC-kood: L01AD01.

Toimemehhanism Karmustiin on rakutsükli faasi suhtes mittespetsiifiline nitrosouurea tüüpi kasvajavastane aine, mis toimib tuumorite suhtes tsütotoksiliselt mitme mehhanismi kaudu. Alküüliva ainena suudab karmustiin alküülida nukleoproteiinide reaktiivseid kohti, häirides seega DNA ja RNA sünteesi ning DNA

parandamist. Karmustiin suudab luua DNA-s ahelatevahelisi ristsidemeid, mis takistab DNA replikatsiooni ja transkriptsiooni. Lisaks karmustiin teadaolevalt karbamoüülib valkudel lüsiinijääke, põhjustades ensüümide, sealhulgas glutatiooni reduktaasi pöördumatut inaktiveerumist. Tuumoritele avalduva toime poolest peetakse karmustiini karbamoüülimisaktiivsust üldjuhul vähem oluliseks kui alküülimisaktiivsust, kuid karbamoüülimist võib kasutada DNA parandamise inhibeerimiseks.

Farmakodünaamilised toimed Karmustiini kasvajavastane ja toksiline aktiivsus võib olla tingitud tema metaboliitidest. Karmustiin ja seonduvad nitrosouuread on vesilahustes ebastabiilsed ning lagunevad spontaanselt reaktiivseteks vaheühenditeks, mis suudavad alküülida ja karbamoüülida. Arvatakse, et alküülimise vaheühendid põhjustavad karmustiini tuumorivastast toimet. Siiski ollakse eri seisukohtadel karbamoüülivate vaheühendite rolli üle nitrosouureate bioloogiliste toimete vahendajatena. Ühest küljest on teatatud, et karbamüooliv aktiivsus suurendab lähteravimite tsütotoksilisi omadusi, inhibeerides DNA parandamise ensüüme. Teisalt on oletatud, et karbamüoolivad liigid võivad vahendada karmustiini teatud toksilisi toimeid.

Karmustiin ületab hõlpsalt hematoentsefaalbarjääri oma lipofiilse iseloomu tõttu.

Lapsed Carmustine Accordi ei tohi kasutada lastel ja noorukitel pulmonaalse toksilisuse kõrge riski tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Intravenoosselt manustatav karmustiin laguneb kiiresti: 15 minuti pärast ei ole intaktset ainet võimalik tuvastada. Hea lipiidlahustuvuse ja ioniseerimise puudumise tõttu füsioloogilise pH juures läbib karmustiin väga kergesti hematoentsefaalbarjääri. Radioaktiivsuse tase tserebrospinaalvedelikus on plasmas mõõdetavast vähemalt 50% kõrgem. Karmustiini kineetikat inimestel iseloomustab kahekambriline mudel. Pärast intravenoosset infundeerimist 1 h jooksul langeb karmustiini tase plasmas bifaasiliselt. Poolväärtusaeg alfa on 1...4 minutit ja poolväärtusaeg beeta on 18...69 minutit.

Biotransformatsioon Eeldatakse, et karmustiini metaboliidid põhjustavad kasvajavastast ja toksilist aktiivsust.

Eritumine Ligikaudu 60...70% koguannusest eritub uriiniga 96 h jooksul ja ligikaudu 10% respiratoorse CO -na. Ülejäänu olek on määramata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Karmustiin oli embrüotoksiline ja teratogeenne rottidele ning embrüotoksiline küülikutele inimannusega võrdsel annusetasemel. Karmustiin mõjutas isaste rottide viljakust inimannusest suuremates annustes. Karmustiin oli kliiniliselt olulisel annusetasemel rottidele ja hiirtele kantserogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber Abiaineid ei ole.

Lahusti Veevaba etanool

6.2 Sobimatus

Intravenoosne lahus on polüvinüülkloriidist (PVC) pakendites ebastabiilne. Kogu karmustiini infusioonilahusega kokkupuutuv plast (nt infusioonikomplekt jne) peab olema polüvinüülkloriidivaba polüetüleenplast, vastasel juhul tuleb kasutada klaasist vahendeid.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist (manustamiskõlblik põhilahus) Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi (põhilahuse) kasutamisaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C.

Pärast lahjendamist (lahus pärast põhilahuse lahjendamist infusiooniks) Lahuse kasutamisaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast lahjendamist 500 ml naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi süstelahuses, hoitud klaas- või polüpropüleenmahustis, valguse eest kaitstult, on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril 20 °C…25 °C. Need lahused püsivad stabiilsena ka 24 tunni** jooksul külmikus (2 °C…8 °C) ning selle järgselt veel 3 tunni jooksul temperatuuril 20 °C…25 °C, valguse eest kaitstult.

Kui pakendi avamise, preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Lahust tuleb valguse eest kaitsta kuni manustamise lõpuni.

**Lõpliku lahjendatud lahuse 24-tunnine kasutusaeg on karmustiini kogu lahuses olemise aeg, sealhulgas ka manustamiskõlblikuks muudetud ravimi (põhilahus, mis on saadud pulbri 3 ml etanoolis lahustamisel ja sellele järgneval 27 ml süsteveega lahjendamisel ) säilitamise aeg.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2 °C…8 °C). Hoida viaalid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitustingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja täiendavat lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber Merevaikkollane klaasviaal (30 ml), millel on hall bromobutüülkummist punnkork ja alumiiniumümbrisega polüpropüleenist kork.

Lahusti Läbipaistev klaasviaal (5 ml), millel on fluorotek-kattega butüülkummist punnkork ja alumiiniumümbrisega polüpropüleenist kork.

Pakendi suurused Pakend sisaldab ühte viaali 100 mg pulbriga ja ühte viaali 3 ml lahustiga. Pakend sisaldab kümmet viaali 100 mg pulbriga ja kümmet viaali 3 ml lahustiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Karmustiini infusioonilahuse kontsentraadi pulber ei sisalda säilitusaineid ja on mõeldud ainult ühekordseks kasutuseks ega ole ette nähtud korduskasutuseks. Manustamiskõlblikuks muutmine ja täiendavad lahjendused tuleb teha aseptilistes tingimustes.

Karmustiini säilitamine temperatuuril 28 °C või üle selle võib põhjustada aine veeldumist, kuna karmustiini sulamistemperatuur on madal (ligikaudu 28 °C…29 °C). Ereda valguse käes kontrollides on viaali põhjas nähtav õline kile märk ravimi riknemisest (sulamine). Riknenud ravimpreparaati ei tohi kasutada. Avamata viaalides võivad olla nähtavad teravate servade ja tahke massiga helbed, mis ei viita karmustiini lagunemisele.

Infusioonilahuse kontsentraadi pulbri manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine Lahustage karmustiin (100 mg pulbrit) esmases pakendis (pruunis klaasviaalis) kaasasoleva 3 ml steriilse jahutatud etanoollahustiga. Enne steriilse süstevee lisamist peab karmustiin olema etanoolis täielikult lahustunud. Pulbri lahustumine võib aega võtta 3 minutit. Pärast karmustiini etanoolis lahustamist lahjendage alkoholilahus lisades aseptiliselt 27 ml steriilset süstevett. Saadud 30 ml põhilahust tuleb põhjalikult segada.

Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud ravimit (põhilahus) sisaldab 3,3 mg karmustiini 10% etanoolis. Põhilahuse pH on 4,0…6,8.

Kirjeldatud manustamiskõlblikuks muutmine annab kollaka põhilahuse, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.

Saadud 30 ml manustamiskõlblikuks muudetud ravim (põhilahus) tuleb kohe lahjendada, lisades sellele kas 500 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0.9%) süstelahust või 500 ml 5% glükoosi süstelahust.

Põhilahuse lahjendamisel saadud kasutusvalmis lahus tuleb manustada 1…2 tunni jooksul.

Carmustine Accordi vähem kui üks tund kestev infusioon võib põhjustada süstekohas põletustunnet ja valu (vt lõik 4.2).

Tuleb järgida kasvajavastaste ainete ohutu käsitsemise ja kõrvaldamise juhiseid.

Rasedad töötajad ei tohi seda ravimit käsitseda. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

1051322

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.02.2022

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.07.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026